Дексмедетомідин

Склад

діюча речовина: дексмедетомідін;

дозування - 1 мл 118,2 мкг дексмедетомідіну гідрохлориду, що еквівалентно 100 мкг дексмедетомідіну;

допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін'єкцій.

Форма випуску

По 2 мл в ампулі; по 5 або 25 ампул в картонній коробці.

По 2 мл у флаконі; по 5 флаконів у картонній коробці.

За 4 мл у флаконі, по 4 або 5 флаконів у картонній коробці.

По 10 мл у флаконі, по 4 або 5 флаконів у картонній коробці.

Фармакодинаміка

Дексмедетомідін є селективним агоністом α2-адренорецепторів з широким спектром фармакологічних властивостей. Володіє симпатолитическим ефектом завдяки зниженню вивільнення норадреналіну з закінчень симпатичних нервів. Седативний ефект обумовлений зниженням збудження в блакитному плямі стовбура головного мозку (ядро з переважанням норадренергических нейронів). Дексмедетомідін гідрохлорид має аналгетичну і анестетик / анальгетіксберегающім ефектами. Серцево-судинні ефекти носять дозозалежний характер - при низькій швидкості інфузії переважає центральний ефект, що призводить до зниження ЧСС і артеріального тиску, а при використанні високих доз переважає периферична вазоконстрикція, що призводить до підвищення ОПСС, АТ і подальшого посилення брадикардії. Дексмедетомідін практично не має здатність пригнічувати дихання при застосуванні в якості монотерапії здоровими пацієнтами.

У плацебо-контрольованих дослідженнях у пацієнтів, що знаходяться в післяопераційному відділенні інтенсивної терапії, раніше інтубірованних і седірованних за допомогою мідазоламу або пропофолу, дексмедетомідін значно знижував потреба в додатковій седації (мідазолам або пропофол) і опіоїдах протягом 24 год. Більшість пацієнтів, які отримували дексмедетомідін, не потребували додаткової седації. Пацієнти могли бути успішно екстубіровать без припинення інфузії дексмедетомідіна. Дослідження, проведені поза відділення інтенсивної терапії, підтвердили, що дексмедетомідін можна безпечно вводити пацієнтам без інтубації трахеї при наявності умов для адекватного моніторингу.

Дексмедетомідін був схожим з мідазоламом (відношення ризиків 1,07; 95% ДІ: 0,971; 1,176) і пропофолом (відношення ризиків 1; 95% ДІ: 0,922; 1,075) за часом перебування в цільовому діапазоні седації у переважно терапевтичних пацієнтів відділення інтенсивної терапії, які потребують тривалої від легкого до помірного седації (від 0 до -3 за шкалою збудження-седації Річмонда, RASS) протягом 14 днів; скорочував тривалість ШВЛ в порівнянні з мідазоламом і час до екстубаціі трахеї в порівнянні з пропофолом і мідазоламом. Пацієнти, які отримували дексмедетомідін, легше прокидалися, краще співпрацювали з персоналом і повідомляли про інтенсивність болю в порівнянні з пацієнтами, які отримували мідазолам або пропофол.

У пацієнтів, які отримували дексмедетомідін, частіше розвивалася артеріальна гіпотензія і брадикардія, але рідше - тахікардія в порівнянні з пацієнтами, які отримували мідазолам; частіше розвивалася тахікардія, але частота розвитку артеріальної гіпотензії була схожа в порівнянні з пацієнтами, які отримували пропофол. Частота розвитку делірію, що оцінюється за допомогою шкали CAM-ICU (метод оцінки сплутаність свідомості у відділенні інтенсивної терапії), в дослідженні була нижчою в порівнянні з мідозаламом, а небажані явища, пов'язані з делірієм, розвивалися рідше в групі дексмедетомідіна в порівнянні з пропофолом. Пацієнти, яким припинили седацию в зв'язку з недостатнім її рівнем, були переведені на пропофол або мідазолам.

Ризик недостатнього рівня седації був вище у пацієнтів, які важко піддавалися седації стандартними методами негайно, в порівнянні з пацієнтами, які переключалися на інший седативний метод.

Докази ефективності у дітей від 1 міс до <17 років були виявлені в дозоконтроліруемом дослідженні в відділенні інтенсивної терапії на великий послеоперацінной популяції. Приблизно 50% пацієнтів, які отримували дексмедетомідін, не вимагали додаткової седації за допомогою мідазоламу протягом лікувального періоду в 20,3 ч, але не перевищує 24 год. Дані щодо застосування дексмедетомідіна понад 24 год недоступні. Дані для новонароджених (28-44 тижнів вагітності) дуже обмежені та охоплюють лише використання низьких доз (<0,2 мкг/кг / год). Новонароджені можуть бути особливо чутливими до брадікардіческіе ефекту дексмедетомідіна при наявності гіпотермії і стану, коли серцевий викид залежить від частоти серцевих скорочень.

У подвійних сліпих контрольованих порівняльних дослідженнях дексмедетомідіна в відділенні інтенсивної терапії частота виникнення пригнічення кори надниркових залоз у пацієнтів, які отримували дексмедетомідін (N = 778), становила 0,5% в порівнянні з 0% у пацієнтів, які отримували або мідазолам (N = 338), або пропофол (N = 275). Це небажане явище було відзначено як легке в 1 випадку та середньої тяжкості - в 3 випадках.

Фармакокінетика

Розподіл. Дексмедетомідін підпорядковується двухкамерной моделі розподілу.

У здорових добровольців він піддається швидкій фазі розподілу з Т1 / 2α, рівним 6 хв. Середнє значення термінального Т1 / 2 приблизно дорівнює 1,9-2,5 ч (мінімум - 1,35; максимум - 3,68 ч) і середнє значення Vss - приблизно 1,16-2,15 л/кг (90-151 л). Середнє значення плазмового кліренсу - 0,46-0,73 л / год / кг (35,7-51,1 л / год). Середня маса тіла, характерна для зазначених Vss і кліренсу, дорівнювала 69 кг.

Плазмова фармакокінетика дексдеметомідіна у пацієнтів відділення інтенсивної терапії після введення протягом> 24 год порівнянна. Розрахункові фармакокінетичніпараметри: Т1 / 2 приблизно дорівнює 1,5 год, Vss - приблизно 93 л і кліренс - приблизно 43 л/кг. В діапозоні доз від 0,2 до 1,4 мкг/кг / год фармакокінетика дексмедетомідіна лінійна, він не акумулюється при лікуванні тривалістю до 14 днів. Зв'язок з білками плазми - 94%. Ступінь зв'язування з білками плазми постійна в діапазоні концентрацій від 0,85 до 85 нг / мл. Дексмедетомідін зв'язується як з сироватковим альбуміном людини, так і з α1-кислим глікопротеїном; сироватковий альбумін є основним білком, з яким дексмедетомідін зв'язується в плазмі крові.

Метаболізм і виведення. Дексмедетомідін повністю метаболізується в печінці. Початковий метаболізм протікає за трьома метаболічним шляхам: пряме N-глюкуронирование, пряме N-метилювання і опосередковане цитохромом Р450 окислення. Переважаючими метаболітами дексмедетомідіна в кровотоці є два ізомерних N-глюкуроніду.

Метаболіт Н1 (N-метил-3-гідроксіметілдексмедетомідіна О-глюкуронід) також є основним циркулюючим продуктом біотрансформації дексмедетомідіна. Цитохром Р450 каталізує утворення двох другорядних циркулюючих метаболітів: 3-гідроксіметілдексмедетомідін утворюється шляхомгідроксилювання по 3-метильной групі дексмедетомідіна і H3 утворюється за рахунок окислення имидазольного кільця. Згідно наявної інформації, освіту окислених метаболітів відбувається за участю ряду ізоферментів цитохрому Р450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 і CYP2C19). Ці метаболіти не мають значної фармакологічної активності. Після в / в введення радіоактивно міченого дексмедетомідіна через 9 днів приблизно 95% радіоактивності виявлялося в сечі та 4% в фекаліях. Основними метаболітами в сечі є два ізомерних N-глюкуроніду, складові 34% введеної дози, і N-метил-З-гідроксіметілдексмедетомідіна О-глюкуронід, що становить 14,51% дози. Другорядні метаболіти - дексмедетомідін-карбонова кислота, 3-гідроксіметілдексмедетомідін і його О-глюкуронід - складають 1,11-7,66% дози. Менше 1% незміненого дексмедетомідіна виявляється в сечі. Близько 28% метаболітів в сечі є невстановленими другорядними.

• Седация дорослих пацієнтів, які перебувають у відділеннях інтенсивної терапії, в анестезіології та реанімації і потребують рівня седації не глибше, ніж пробудження у відповідь на голосову стимуляцію (відповідає діапазону від 0 до -3 балів за шкалою RASS).
• Седация неінтубірованих дорослих пацієнтів до і / або під час діагностичних або хірургічних процедур, які вимагають седації, тобто процедурна седація із збереженням свідомості.

• Підвищена чутливість до дексмедетомідіну або до компонентів препарату.
• Блокада II-III ступеня (при відсутності штучного водія ритму).
• Неконтрольована артеріальна гіпотензія.
• Гостра цереброваскулярна патологія.

Дексмедетомідін призначений для застосування в умовах анестезіології, реанімації та інтенсивної терапії, його застосування в інших умовах не рекомендується. Індивідуальну дозу препарату визначає лікар в умовах стаціонару. Лікарський препарат можна купити за допомогою сайту МІС Аптека 9-1-1.

Симптоми передозування. Інструкція повідомляє про декілька випадків передозування дексмедетомідіну під час клінічних досліджень і післяреєстраційного застосування. Найвища швидкість введення в цих випадках досягала 60 мкг/кг / год протягом 36 хвилин і 30 мкг/кг / год протягом 15 хвилин в 20-місячної дитини та дорослого відповідно. При передозуванні найчастіше відзначалися такі побічні реакції як брадикардія, артеріальна гіпотензія, надмірна седація, сонливість і зупинка серця.

Лікування при передозуванні. У разі передозування з клінічними симптомами швидкість інфузії дексмедетомідіну слід зменшити або припинити введення. Очікуються переважно серцево-судинні ефекти, які слід лікувати за клінічними показаннями. При високих дозах артеріальна гіпертензія може бути більш вираженою, ніж артеріальна гіпотензія. Під час клінічних досліджень зупинка синусового вузла проходила самостійно або піддавалася лікуванню атропіном і глікопіролатом. У рідкісних випадках тяжкого передозування, яке викликало зупинку серця, були необхідні реанімаційні заходи.

Найбільш частими повідомляються небажаними лікарськими реакціями у відповідь на введення дексмедетомідіна є зниження або підвищення артеріального тиску і брадикардія, що виникають відповідно приблизно у 25, 15 і 13% пацієнтів. Зниження артеріального тиску і брадикардія також були найбільш частими зумовленими дексмедетомідіном серйозними небажаними реакціями, що виникали відповідно у 1,7 і 0,9% рандомізованих пацієнтів відділення інтенсивної терапії.

Небажані реакції, перераховані нижче, отримані за результатами клінічних досліджень у 3137 рандомізованих пацієнтів відділення інтенсивної терапії (1879 пацієнтам вводили дексмедетомідін, 864 - активний контроль і 394 - плацебо).

Небажані реакції згруповані за частотою виникнення з використанням наступної градації: дуже часто (≥1 / 10); часто (≥100, <1/10); нечасто (≥1 / 1000, <1/100); рідко (≥1 / 10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000).

З боку обміну речовин і харчування: часто - гіперглікемія, гіпоглікемія; нечасто - метаболічний ацидоз, гіпоальбумінемія.

Порушення психіки: часто - ажитація; нечасто - галюцинації.

З боку серця: дуже часто - брадикардія; часто - ішемія або інфаркт міокарда, тахікардія; нечасто - AV-блокада I ступеня, зниження серцевого викиду.

З боку судин: дуже часто - зниження або підвищення артеріального тиску.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто - пригнічення дихання; нечасто - задишка, апное.

З боку травної системи: часто - нудота, блювота, сухість слизової оболонки порожнини рота; нечасто - здуття живота.

Загальні порушення і порушення в місці введення: часто - синдром відміни, гіпертермія; нечасто - неефективність ЛЗ, спрага.

Опис окремих небажаних реакцій

Клінічно значущі зниження артеріального тиску і брадикардія повинні купироваться, як зазначено в розділі «Запобіжні заходи».

У відносно здорових осіб, які не перебували у відділенні інтенсивної терапії, введення дексмедетомідіна іноді призводило до зупинки синусового вузла. Симптоми купіровалілсь при підйомі ніг (вище рівня голови) і введенні м-холіноблокаторів, таких як атропін і глікопірронія бромід.

В окремих випадках у пацієнтів з попередньою брадикардією вона прогресувала до епізодів асистолії. Підвищення артеріального тиску було пов'язано з введенням дози навантаження, тому його можна запобігти, будуть допускати використання навантажувальної дози або зменшуючи швидкість інфузії або навантажувальну дозу.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Адекватні дані про застосування дексмедетомідіна у вагітних жінок відсутні.

У дослідженнях у тварин виявлено репродуктивна токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий. Дексмедетомідін може застосовуватися під час вагітності, якщо тільки це вкрай необхідно.

Згідно з наявними даними, дексмедетомідін або його метаболіти проникають у грудне молоко щурів. Не виключений ризик для знаходяться на грудному вигодовуванні дітей. Беручи до уваги користь грудного вигодовування для дитини та користь лікування для матері, необхідно або відмовитися від грудного вигодовування, або припинити введення дексмедетомідіна.

Діти

Проводилась оцінка лікування дітей віком до 1 міс, переважно після операції, тривалістю до 24 год у відділенні інтенсивної терапії, був продемонстрований профіль безпеки, який можна порівняти зі спостережуваним у дорослих.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дексмедетомідін призначається тільки в умовах стаціонару.

Одночасне застосування дексмедетомідіна з ЛЗ для анестезії, седативними, снодійними ЛЗ і наркотичними анальгетиками призводить до посилення їх ефектів, таких як седація, анестезія, аналгезія та кардіореспіраторний ефекти. Цільові дослідження підтвердили посилення ефектів при застосуванні з ізофлураном, пропофолом, алфентанілом і мідазоламом. Фармакокінетичних взаємодій між дексмедетомідіном і ізофлураном, пропофолом, алфентанілом і мідазоламом не виявлено.

Однак внаслідок можливих фармакодинамических взаємодій при їх одночасному застосуванні з дексмедетомідіном може знадобитися зниження дози дексмедетомідіна або одночасно застосовуваних ЛЗ для анестезії, седативних, снодійних ЛЗ або наркотичних анальгетиків. Інгібування ензимів CYP, включаючи CYP2B6, за допомогою дексмедетомідіна було досліджено при інкубації мікросомальних клітин печінки людини. Згідно з дослідженнями in vitro, існує потенційна можливість взаємодії in vivo між дексмедетомідіном і субстратами, переважно CYP2B6.

За результатами досліджень in vitro, дексмедетомідін може індукувати ізоферменти CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 і CYP3A4, така можливість в умовах in vivo не виключається. Клінічна значущість невідома.

У пацієнтів, які застосовують ЛЗ, що викликають зниження артеріального тиску і брадикардію, наприклад, β-адреноблокатори, слід враховувати можливість посилення зазначених ефектів (проте додаткове посилення цих ефектів в дослідженні з есмололом було помірним).

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C в недоступному для дітей місці. Термін придатності - 2 роки.