Діфорс XL таблетки вкриті плівковою оболонкою 10 мг/160 мг 3 блістера по 10 шт

Фармакодинаміка. діфорс містить два антигіпертензивних компонента з додатковими механізмами контролю пекло у пацієнтів з есенціальною аг: амлодипін належить до класу антагоністів кальцію, а валсартан - до класу антагоністів ангіотензину іі. комбінація цих інгредієнтів виявляє адитивний антигіпертензивний ефект, знижуючи пекло більшою мірою, ніж кожен з компонентів окремо.

Амлодипін. Амлодипін пригнічує трансмембранне проникнення іонів кальцію в гладкі м'язи серця і судин. Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну зумовлений прямим релаксуючим впливом на гладкі м'язи судин, що зумовлює зменшення ОПСС і призводить до зниження артеріального тиску. Експериментальні дані підтверджують, що амлодипін зв'язується в дигідропіридинових і негідропірідінових місцях зв'язування. Скоротливі процеси серцевого м'яза і гладких м'язів судин залежать від проходження позаклітинного кальцію в ці клітини через специфічні іонні канали.

Після введення в терапевтичних дозах пацієнтам на гіпертонічну хворобу амлодипін викликає вазодилатацію, яка призводить до зниження артеріального тиску в положеннях хворого сидячи та стоячи. Таке зниження артеріального тиску не супроводжується істотною зміною швидкості серцевих скорочень або рівнів катехоламінів в плазмі крові при тривалому дозуванні.

Ефект корелює з концентраціями в плазмі крові у пацієнтів молодого та похилого віку.

У пацієнтів з АГ і нормальною функцією нирок терапевтичні дози амлодипіну призводять до зниження ренального судинного опору і підвищення рівня гломерулярної фільтрації, а також ефективного ниркового потоку плазми крові без змін фільтрованої фракції або протеїнурії.

Як і у випадку з іншими блокаторами кальцієвих каналів, вимірювання гемодинаміки серцевої функції в спокої і при навантаженні (або при ходьбі) у пацієнтів з нормальною функцією шлуночків, пролікованих амлодипіном, в цілому показали невелике підвищення серцевого індексу без істотного впливу на dP / dt або на лівошлуночкова і діастолічний тиск або об'єм. У гемодинамічних дослідженнях амлодипін не виявляв негативного інотропного ефекту при застосуванні в терапевтичних дозах у інтактних тварин і людей, навіть при одночасному введенні з блокаторами β-адренорецепторів.

Амлодипін не змінює функцію синусно-передсердного вузла та передсердно-шлуночкової провідності у здорових тварин або людей. При застосуванні амлодипіну в комбінації з блокаторами β-адренорецепторів у пацієнтів на гіпертонічну хворобу або стенокардією змін показників ЕКГ не відзначалося.

Спостерігалися позитивні клінічні ефекти амлодипіну у пацієнтів з хронічною стабільною стенокардією, вазоспастичну стенокардію і ІХС, підтвердженої ангиографически.

Валсартан. Валсартан є активним і специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ, призначеним для внутрішнього застосування. Він діє вибірково на рецептори підтипу АТ _1, які рідко поширені та відповідають за ефекти ангіотензину ІІ. Підвищені рівні ангіотензину II внаслідок блокади АТ _{1-рецепторів} валсартаном можуть стимулювати вільні АТ _{2-рецептори,} що врівноважує ефект АТ _{1-рецепторів.} Валсартан не проявляє будь-якої часткової активності агоніста відносно АТ _{1-рецепторів} і має набагато більшу (приблизно у 20 000 разів) спорідненість з АТ _{1-рецепторів,} ніж до АТ ₂ рецепторів.

Валсартан не пригнічує АПФ, відомий також під назвою кінінази ІІ, який перетворює ангіотензин І в ангіотензин ІІ і руйнує брадикінін.

Відомо, що прийом валсартану знижує рівень госпіталізації пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю (клас II-IV за NYHA). Найбільш значний ефект досягався у пацієнтів, які не отримували інгібітори АПФ або блокатори β-адренорецепторів. Також встановлено, що прийом валсартану знижував серцево-судинну смертність у клінічно стабільних пацієнтів з патологією лівого шлуночка або лівошлуночковою дисфункцією після інфаркту міокарда.

Інші дослідження: подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС).

Відомо, що в двох великих рандомізованих контрольованих дослідженнях вивчали застосування комбінації інгібітора АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину (АРА). У даних дослідженнях при порівнянні з монотерапією не виявлено значних позитивних відмінностей щодо впливу на нирки та / або серцево-судинну систему і смертність, однак було встановлено підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок і / або гіпотензії. З урахуванням схожості фармакокінетичних властивостей дані результати також релевантні для інших інгібіторів АПФ або АРА. Таким чином, не слід одночасно приймати інгібітори АПФ і АРА пацієнтам з діабетичною нефропатією. Не виявлено побічних ефектів, зумовлених брадикініном. Валсартан не вступає у взаємодію і не блокує рецептори інших гормонів або іонні канали, які, як відомо, грають важливу роль в регуляції функцій серцево-судинної системи.

Призначення препарату пацієнтам з АГ призводить до зниження артеріального тиску, не впливаючи при цьому на частоту пульсу.

У більшості пацієнтів після призначення внутрішньо разової дози препарату початок антигіпертензивної активності відзначається в межах 2 год, а максимальне зниження артеріального тиску досягається в межах 4-6 год.

Антигіпертензивний ефект зберігається більше 24 годин після прийому разової дози. За умови регулярного застосування препарату максимальний терапевтичний ефект зазвичай досягається протягом 2-4 тижнів і зберігається на досягнутому рівні в ході тривалої терапії. Раптова відміна валсартану не призводить до відновленню АГ або інших побічних клінічних явищ.

Валсартан / амлодипін. Амлодипін бесилат / валсартан у пацієнтів з АГ спричиняє антигіпертензивний ефект протягом близько 24 год. Раптова відміна препарату не призводить до швидкого підвищення артеріального тиску.

У пацієнтів, у яких АТ адекватно контролюється амлодипіном, при неприйнятних набряках комбінована терапія може забезпечити аналогічний контроль артеріального тиску при зменшенні набряків.

Фармакокінетика

Лінійність. Валсартан і амлодипін проявляють лінійність фармакокінетики.

амлодипін

Всмоктування. Після внутрішнього застосування в терапевтичних дозах амлодипін окремо C _max в плазмі крові досягається протягом 6-12 годин. Розрахована абсолютна біодоступність становить 64-80%. Їжа істотно впливає на біодоступність амлодипіну.

Розподіл. Обсяг розподілу становить близько 21 л/кг. Відомо, що в дослідженнях амлодипіну in vitro доведено, що у пацієнтів на гіпертонічну хворобу близько 97,5% циркулюючого препарату зв'язується з білками плазми крові.

Біотрансформація. Амлодипін інтенсивно (близько 90%) метаболізується в печінці до неактивних метаболітів.

Виведення. Виведення препарату з плазми крові двофазне, з T _½ близько 30-50 год. Рівноважні рівні в плазмі крові досягаються після постійного виведення протягом 7-8 днів. 10% початкового амлодипіну і 60% метаболітів амлодипіну виводяться з сечею.

валсартан

Всмоктування. Після прийому препарату всередину C _max валсартана в плазмі крові досягається протягом 2-4 год. Середня величина абсолютної біодоступності препарату становить 23%. Їжа знижує експозицію валсартану, як показує AUC (концентрація в плазмі крові - час), приблизно на 40%, а C _max в плазмі крові - на 50%, хоча через 8 годин після застосування концентрація валсартану в плазмі крові однакова для групи, яка приймає препарат натщесерце, і групи пацієнтів, що приймають препарат після їди. Зниження AUC не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, тому валсартан можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Рівноважний об'єм розподілу валсартану після в / в введення становить близько 17 л, що вказує на те, що валсартан розподіляється в тканинах неінтенсивно. Валсартан міцно зв'язується з білками плазми крові (94-97%), головним чином з сироватковим альбуміном.

Біотрансформація. Валсартан не трансформується в значній мірі, оскільки тільки 20% дози переходить в метаболіти. У плазмі крові в низьких концентраціях (10% AUC валсартану) ідентифікований Гідроксиметаболіт, який фармакологічно неактивний.

Виведення. Для валсартана характерна мультиекспоненційний кінетика виведення (T _{½ α} 1 ч і T _{½ β} близько 9 год). Валсартан виводиться, головним чином, в незміненому стані з калом (близько 83% дози) і сечею (близько 13% дози). Після в / в введення кліренс валсартану в плазмі крові становить близько 2 л / ч, а його ренальний кліренс - приблизно 0,62 л / год (близько 30% загального кліренсу). T _½ валсартана - 6 ч.

Валсартан / амлодипін. Після перорального застосування препарату Діфорс C _max в плазмі крові валсартана і амлодипіну досягається за 3 і 6-8 годин відповідно. Швидкість і ступінь всмоктування препарату Діфорс еквівалентні біодоступності валсартану і амлодипіну при призначенні окремо.

Особливі популяції пацієнтів

Діти. Дані про фармакокінетику препарату у дітей відсутні.

Пацієнти похилого віку (від 65 років). Час досягнення C _max амлодипіну в плазмі крові приблизно однакове у пацієнтів молодого та похилого віку. У пацієнтів похилого віку кліренс препарату має тенденцію до зниження, що призводить до підвищення AUC і подовження T _½. Средня системна AUC валсартану у осіб похилого віку на 70% вище, ніж у пацієнтів молодого віку, тому необхідно дотримуватися обережності при підвищенні дози.

Ниркова недостатність. Порушення функції нирок істотно не впливають на фармакокінетику амлодипіну. Як і очікувалося щодо з'єднання, нирковий кліренс якого становить лише 30% загального плазмового кліренсу, кореляції між станом функції нирок і системною експозицією валсартану не спостерігалося. Тому пацієнти зі слабкими та помірними порушеннями функції нирок приймають звичайну початкову дозу.

Порушення функції печінки. У пацієнтів з печінковою недостатністю знижується кліренс амлодипіну, що призводить до підвищення AUC приблизно на 40-60%. В середньому у пацієнтів з легкими та помірними хронічними захворюваннями печінки експозиція (визначена по значеннях AUC) валсартану вдвічі перевищує таку у здорових добровольців (відібрані за віком, статтю та масою тіла). Пацієнти із захворюваннями печінки повинні дотримуватися обережності при застосуванні препарату.

Есенціальна аг у пацієнтів, пекло яких не регулюється за допомогою монотерапії амлодипіном або валсартаном.

Пацієнти, у яких пекло не регулюється монопрепарат амлодипіну або валсартану, можуть бути переведені на комбіновану терапію препаратом діфорс. рекомендована доза - 1 таблетка на добу. діфорс приймають незалежно від прийому їжі, запиваючи невеликою кількістю води.

Пацієнтів, які приймають валсартан і амлодипін окремо, можна перевести на Діфорс, що містить ті ж дози компонентів. Перед переходом на комбінацію фіксованих доз рекомендується індивідуальний підбір дози окремих компонентів (тобто амлодипіну і валсартана). У разі клінічної необхідності можна розглянути можливість безпосередньої заміни монотерапії на комбінацію фіксованими дозами.

Максимальна добова доза - 1 таблетка препарату Діфорс 80 або 1 таблетка препарату Діфорс 160, або 1 таблетка Діфорса XL (максимально допустимі дози компонентів препарату - 10 мг за змістом амлодипіну, 320 мг за змістом валсартана).

Дозування в окремих групах пацієнтів

Порушення функції нирок. Препарат Діфорс протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок. Для пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції нирок немає необхідності в корекції дози препарату Діфорс. У пацієнтів з порушеннями функції нирок помірного ступеня тяжкості рекомендується контролювати рівні калію і креатиніну в крові.

Одночасне застосування препарату Діфорс з аліскіреном протипоказано пацієнтам з порушенням функції нирок (СКФ 60 мг/хв / 1,73 м ^2).

Цукровий діабет. Одночасне застосування препарату Діфорс з аліскіреном протипоказано пацієнтам з цукровим діабетом.

Порушення функції печінки. З обережністю слід застосовувати Діфорс у пацієнтів з порушеннями функції печінки або обструктивними захворюваннями жовчних шляхів. Максимальна рекомендована доза для пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції печінки без холестазу становить 80 мг валсартану. Рекомендації з дозування амлодипіну для пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки не розроблені.

Пацієнти похилого віку (старше 65 років). Для пацієнтів похилого віку рекомендовані звичайні дозові схеми, однак слід дотримуватися обережності при підвищенні дози препарату.

Педіатричні популяції. Безпека і ефективність застосування препарату Діфорс у дітей (у віці до 18 років) не дослідили. Дані відсутні.

Діти. Дослідження лікування цим препаратом дітей (віком до 18 років) не проводилися. Тому до отримання більш повної інформації препарат Діфорс не рекомендується застосовувати для лікування дітей.

Підвищена чутливість до активної субстанції, похідним дигідропіридину або будь-якого компонента препарату.

Тяжкі порушення функції печінки, біліарний цироз печінки або холестаз.

Тяжкі порушення функції нирок (швидкість гломерулярної фільтрації (УФС) 30 мл/хв / 1,73 м ^2).

Протипоказано пацієнтам, які перебувають на діалізі.

Протипоказано одночасне застосування АРА, включаючи валсартан, або інгібіторів АПФ з аліскіреном пацієнтам з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (УФС 60 мл/хв / 1,73 м ^2).

Протипоказано вагітним і жінкам, які планують вагітність (див. Застосування в період вагітності та годування груддю).

Тяжка гіпотензія.

Шок (включаючи кардіогенний).

Обструкція вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія і стеноз аорти тяжкого ступеня).

Гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

Побічні реакції, які спостерігалися найбільш часто або були значними або важкими: назофарингіти, грип, гіперчутливість, головний біль, непритомність, ортостатичнагіпотензія, набряки, набряки м'яких тканин, набряки обличчя, периферичні набряки, підвищена втома, почервоніння обличчя, астенія та припливи.

Наведені нижче побічні реакції класифіковані за системами органів і частотою виникнення. Частоту виникнення побічних реакцій оцінювали за такими критеріями: дуже часто (≥1 / 10); часто (1/100-≤1 / 10); нечасто (1/1000-≤1 / 100); рідко (1/10 000-≤1 / 1000); дуже рідко (1/10 000); частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними).

Для кожної частоти в групі побічні реакції наведені в порядку убування значущості.

Інфекції: часто - назофарингіт, грип.

З боку імунної системи: рідко - гіперчутливість.

Порушення харчування та метаболізму: часто - гіпокаліємія; нечасто - анорексія, гіперкальціємія, гіперліпідемія, гіперурикемія, гіпонатріємія.

З боку органу зору: рідко - порушення зору; нечасто - погіршення зору.

З боку психіки: рідко - збудження.

З боку нервової системи: часто - головний біль; нечасто - порушення координації, запаморочення, сонливість, постуральне запаморочення, парестезія.

З боку органів слуху та лабіринту: нечасто - голокруженіе; рідко - шум у вухах.

З боку серця: нечасто - тахікардія, відчуття серцебиття; рідко - непритомність.

З боку судин: нечасто - ортостатичнагіпотензія; рідко - артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи: нечасто - кашель, біль у горлі та гортані.

З боку травної системи: нечасто - абдомінальний дискомфорт і біль у верхніх відділах живота, запор, діарея, нудота, сухість у роті.

З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто - висипання на шкірі, еритема; рідко - підвищене потовиділення, кропив'янка, висип, свербіж.

З боку кістково-м'язової системи: нечасто - припухлість суглобів, біль в спині, артралгія; рідко - м'язові судоми, відчуття тяжкості в м'язах.

З боку нирок та сечовидільної системи: рідко - часте сечовипускання, поліурія, підвищення рівня азоту сечовини в крові.

Порушення репродуктивної системи: рідко - порушення еректильної функції.

Загальні порушення: часто - набряки, набряк м'яких тканин, набряк обличчя, периферичний набряк, підвищена стомлюваність, припливи, астенія, гіперемія.

Додаткова інформація щодо комбінації. Периферичний набряк, відомий побічний ефект амлодипіну, у пацієнтів, які застосовували комбінацію амлодипін / валсартан, в цілому відзначався не так часто (5,1%), ніж на тлі застосування амлодипіну окремо.

Додаткова інформація щодо компонентів препарату. Небажані реакції, які раніше відзначалися при застосуванні одного з компонентів препарату (амлодипін або валсартану), можуть також виникати при застосуванні препарату Діфорс, навіть якщо вони не були відзначені в ході проведених клінічних досліджень або в постмаркетинговий період.

Амлодипін: часто - блювання, сонливість, запаморочення, відчуття серцебиття, абдомінальний біль, нудота, припухлість щиколоток; нечасто - безсоння, зміна настрою (включаючи тривогу), депресія, тремор, дисгевзія, непритомність, гипостезия, порушення зору (включаючи диплопію), шум у вухах, гіпотензія, диспное, риніт, блювання, диспепсія, алопеція, пурпура, зміни кольору шкіри, гіпергідроз, свербіж, висип, біль у м'язах, м'язові судоми, біль, порушення сечовипускання, підвищення частоти мочеіспуканія, імпотенція, гінекомастія, біль у грудній клітці, загальне нездужання, збільшення або зменшення маси тіла; рідко - сплутаність свідомості; дуже рідко - лейкоцитопенія, тромбоцитопенія, алергічні реакції, гіперглікемія, гіпертензія, периферична нейропатія, іноді у пацієнтів, особливо з важкої обструктивної атерокслеротіческой хворобою серця, підвищувалися частота, тривалість і тяжкість стенокардії або гострого інфаркту міокарда на початку застосування блокаторів кальцієвих каналів або при підвищенні їх дози; аритмія (включаючи брадикардію, вентрікулярную тахікардію і фібриляцію передсердь), васкуліт, панкреатит, гастрит, гіперплазія ясен, гепатит, жовтяниця, підвищення рівня ферментів печінки, ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема, кропив'янка, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса - Джонсона, набряк Квінке, фоточутливість , зазвичай пов'язані з холестазом. Відзначалися окремі випадки екстрапірамідного синдрому.

Валсартан. Перелічені нижче додаткові побічні явища визначалися в ході випробувань при монотерапії валсартаном незалежно від причинно-наслідкового зв'язку з препаратом, яка вивчається.

Частота невідома - зниження рівня гемоглобіну, зниження рівня гематокриту, нейтропенія, тромбоцитопенія, підвищення рівня калію в плазмі крові, підвищення рівня печінкових проб, в тому числі концентрації білірубіну в плазмі крові, ниркова недостатність і порушення ниркових функцій, підвищення рівня креатиніну в плазмі крові, ангіоневротичнийнабряк, міалгія, васкуліт, реакції гіперчутливості, в тому числі сироваткова хвороба.

Безпека і ефективність амлодипіну при лікуванні гіпертензивного кризу не встановлені.

Пацієнти з дефіцитом в організмі натрію і / або об'єму циркулюючої крові. У пацієнтів з неускладненій АГ (0,4%) відзначена надмірна гіпотензія. У пацієнтів з активованою РААС (зі зниженим вмістом натрію і / або об'єму циркулюючої крові, які отримують високі дози діуретиків), приймають блокатори ангіотензинових рецепторів, може виникати симптоматична гіпотензія. Рекомендуються корекція цього стану перед застосуванням Діфорса або ретельне медичне спостереження на початку терапії.

При виникненні гіпотензії при застосуванні прапарати Діфорс пацієнта слід покласти на спину і, якщо необхідно, провести в / в інфузію фізіологічного розчину. Лікування продовжувати до стабілізації артеріального тиску.

Гіперкаліємія. Слід з обережністю проводити одночасне лікування калієвими добавками, калійзберігаючимидіуретиками, сольовими замінниками, що містять калій, або іншими препаратами, які можуть підвищувати рівень калію (гепарин та ін.). Якщо застосування лікарського засобу, що впливає на рівень калію, вважається за необхідне в поєднанні з валсартаном, рекомендується контроль рівня калію в плазмі крові.

Стеноз ниркової артерії. Відсутні дані про застосування препарату Діфорс у пацієнтів з одно- або двобічним стенозом ниркової артерії або стенозом єдиної нирки, оскільки рівні сечовини та креатиніну в плазмі крові можуть підвищуватися.

Трансплантація нирки. Немає досвіду безпечного застосування препарату Діфорс у пацієнтів з нещодавно перенесеною трансплантацією нирки.

Порушення функції печінки. Валсартан виводиться головним чином у незміненому вигляді з жовчю. T _½ амлодипіну збільшується і показник AUC (концентрація в плазмі крові - час) вищий у пацієнтів з ураженнями функції печінки; рекомендації щодо дозування не встановлені. Особлива обережність необхідна при застосуванні препарату Діфорс у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого та помірного ступеня тяжкості або обструктивними захворюваннями жовчного міхура. Максимальна рекомендована доза для пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки без холестазу становить 80 мг валсартану.

Порушення функції нирок. Щодо застосування препарату Діфорс у пацієнтів з порушенням функції нирок см. Побічна дія та застосування. Пацієнтам з порушеннями функції нирок легкого або помірного ступеня (СКФ 30 мл/хв / 1,73 м ²⁾ корекція дози не потрібна. При помірних порушеннях ниркових функцій рекомендується контролювати рівні калію і креатиніну в крові. Одночасне застосування антагоністів рецепторів ангіотензину, включаючи валсартан, або інгібіторів АПФ з аліскіреном протипоказано пацієнтам з порушеннями функції нирок (СКФ 60 мг/хв / 1,73 м ^2).

Ангіоневротичний набряк. Набряк Квінке, в тому числі набряк гортані та голосової щілини, які можуть призвести до обструкції дихальних шляхів, і / або набряк обличчя, губ, глотки та / або язика відзначали у пацієнтів, які застосовували валсартан. Деякі з цих пацієнтів мали в анамнезі набряк Квінке при прийомі інших препаратів, в тому числі інгібіторів АПФ. Застосування препарату Діфорс слід негайно припинити при виникненні набряку Квінке, повторне застосування не рекомендовано.

Первинний гіперальдостеронізм. Пацієнтам з первинним гиперальдостеронизмом не слід приймати антагоніст ангіотензину ІІ валсартан, оскільки їх РААС порушена в зв'язку з основними захворюваннями.

Серцева недостатність / після перенесеного інфаркту міокарда. В результаті пригнічення РААС у чутливих пацієнтів можливі порушення функції нирок. У пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю, у яких функція нирок може залежати від активності РААС, застосування інгібіторів АПФ і АРА викликало розвиток олігурії і / або прогресуючою азотемии, а також (в окремих випадках) ОПН і / або смерть. Подібні результати відзначалися при застосуванні валсартану. Пацієнтам із серцевою недостатністю або після перенесеного інфаркту міокарда слід оцінювати функцію нирок. Відомо, що в довгостроковому плацебо-контрольованому дослідженні амлодипіну у пацієнтів з серцевою недостатністю неішемічного походження класу III і IV за класифікацією NYHA при застосуванні амлодипіну частота випадків розвитку набряку легенів була вище в порівнянні з такою при застосуванні плацебо, проте не виявлено значної різниці в появі або погіршенні серцевої недостатності. У пацієнтів із застійною серцевою недостатністю блокатори кальцієвих каналів, включаючи амлодипін, слід застосовувати з обережністю, оскільки вони підвищують ризик серцево-судинних подій, набряку легенів і летальних випадків.

Стеноз аорти та мітрального клапана. Як і при лікуванні іншими вазодилататорами, особливо обережними повинні бути пацієнти, у яких виявлено виражений стеноз аорти невисокого ступеня або стеноз мітрального клапана.

Подвійна блокада РААС. Існують дані, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, АРА або аліскірен підвищує ризик розвитку гіпотензії, гіперкаліємії і зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). Тому не рекомендується проводити подвійну блокаду РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, АРА або аліскірен. Якщо подвійна блокада є абсолютно необхідною, її слід проводити виключно під наглядом фахівця, із здійсненням частого ретельного моніторингу функції нирок, концентрації електролітів і АТ. Не слід одночасно застосовувати інгібітори АПФ і АРА у пацієнтів з діабетичною нефропатією. Застосування препарату Діфорс не вивчалось у пацієнтів з іншими захворюваннями, крім АГ.

Застосування в період вагітності або годування груддю

Вагітність. Діфорс протипоказано застосовувати вагітним і жінкам, які планують завагітніти. Лікарям слід попередити жінок, які планують вагітність, про потенційний ризик для майбутньої дитини при прийомі препарату і призначити таким пацієнткам альтернативну антигіпертензивну терапію з встановленим профілем безпеки щодо застосування в період вагітності. Якщо вагітність встановлена в процесі терапії, прийом Діфорса слід негайно припинити та при необхідності замінити іншим лікарським засобом з встановленим профілем безпеки щодо застосування у вагітних.

Дані епідеміологічних досліджень ризику тератогенності після впливу інгібіторів АПФ в I триместр вагітності не були переконливими; проте деяке підвищення ризику виключати не можна. Відомо, що застосування АРА II в II і III триместр вагітності індукує у плода людини фетотоксичність (зниження функції нирок, олігогідрамніон, затримка осифікації кісток черепа) і неонатальну токсичність (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія).

Якщо з ІІ триместру вагітності застосовували АРА II, рекомендується УЗД функції нирок і стану кісток черепа плода.

Немовлята, матері яких приймали АРА II, повинні перебувати під ретельним наглядом на випадок розвитку гіпотензії.

Період годування груддю. Невідомо, чи проникає валсартан або амлодипін у грудне молоко, тому не рекомендується застосовувати препарат у період годування груддю; бажано застосовувати альтернативні препарати з вивченим профілем безпеки, особливо в разі годування грудьми новонароджених або недоношених дітей. Якщо терапія препаратом необхідна для матері, годування груддю слід припинити.

Фертильність. Клінічні дослідження впливу на фертильність не проводилися.

Валсартан. Відомо, що валсартан не викликав небажаних реакцій з боку репродуктивної системи у самців і самок щурів при пероральному застосуванні в дозах 200 мг/кг/добу. Дана доза в 6 разів перевищує максимальну рекомендовану дозу для людини в перерахунку на мг / м ² (в розрахунках використовувалася доза 320 мг/добу для перорального прийому пацієнтом з масою тіла 60 кг).

Амлодипін. У деяких пацієнтів, які проходили лікування блокаторами кальцієвих каналів, повідомлялося про випадки оборотних біохімічних змін в голівках сперматозоїдів. Клінічних даних щодо впливу амлодипіну на фертильність недостатньо. Відомо, що в одному з досліджень на щурах виявлені небажані реакції з боку фертильності самців.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. У пацієнтів, які приймають Діфорс, можуть виникати запаморочення або відчуття слабкості після прийому препарату, тому вони повинні враховувати це під час керування транспортними засобами та роботи з потенційно небезпечними механізмами.

Амлодипін може слабо або помірно впливати на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами. Якщо пацієнти під час застосування амлодипіну відчувають запаморочення, головний біль, втома або нудоту, їхня реакція може порушуватися.

Медикаментозні взаємодії. дослідження межлекарственних взаємодій препарату діфорс з іншими лікарськими засобами не проводилися.

Лікарські засоби, при одночасному застосуванні яких слід бути уважними

Інші гіпотензивні препарати. Часто застосовуються гіпотензивні препарати (наприклад блокатори α-адреноблокатори, діуретики) та інші лікарські засоби, які можуть викликати появу гіпотензивних небажаних явищ (наприклад трициклічніантидепресанти, блокатори α-адреноблокатори, які застосовуються для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози), можуть посилювати гіпотензивну дію комбінації .

Взаємодії, які пов'язані з амлодипіном

Одночасне застосування не рекомендується

Грейпфрут або грейпфрутовий сік. Не рекомендується застосування амлодипіну з грейпфрутовим соком або з грейпфрутом, оскільки у деяких пацієнтів біодоступність може бути підвищена, що призведе до посилення гіпотензивного ефекту препарату.

Лікарські засоби, при одночасному застосуванні яких слід бути уважними

Інгібітори CYP 3A4. Одночасне застосування амлодипіну з більш-менш потужними інгібіторами CYP 3A4 (інгібіторами протеази, азоловими протигрибковими засобами, макролідами, такими як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може привести до значного посилення системного впливу амлодипіну. Клінічні прояви таких фармакокінетичних змін можуть бути посиленими у пацієнтів похилого віку. Можуть знадобитися клінічний моніторинг і корекція доз.

Індуктори CYP 3A4 (протисудомні препарати (наприклад карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, примідон), рифампіцин, звіробій звичайний (Hypericum perforatum)). Немає досліджень щодо ефектів індукторів CYP 3A4 на амлодипін.

Супутнє застосування індукторів CYP 3A4 (наприклад рифампіцину, звіробою звичайного (Hypericum perforatum)) може привести до зниження концентрації амлодипіну в плазмі крові. Рекомендується з обережністю застосовувати амлодипін з індукторами CYP 3A4.

Симвастатин. Багаторазове застосування доз до 10 мг амлодипіну з 80 мг симвастатину призводить до збільшення експозиції симвастатину на 77% в порівнянні з застосуванням одного симвастатину. Рекомендовано знижувати дозу симвастатину до 20 мг для пацієнтів, які застосовують амлодипін.

Дантролен (інфузії). Відомо, що у тварин відзначали летальні випадки вентрикулярних фибрилляций і кардіоваскулярних колапсів у зв'язку з гіперкаліємією після застосування верапамілу і дантролена в / в. Через ризик розвитку гіперкаліємії рекомендується уникати одночасного застосування блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін, у пацієнтів, схильних до розвитку злоякісної гіпертермії, і при лікуванні злоякісних гіпертермії.

Лікарські засоби, при одночасному застосуванні яких слід бути уважними

Інші. В ході клінічних досліджень, амлодипін не впливав на фармакокінетику аторвастатину, діоксину, варфарину або циклоспорину.

Взаємодії, пов'язані з валсартаном

Одночасне застосування не рекомендовано

Літій. При одночасному застосуванні літію з інгібіторами АПФ або АРА II, включаючи валсартан, Повідомлялося про тимчасове підвищення плазмових концентрацій літію і його токсичності. Одночасне застосування валсартану і літію не рекомендується. Якщо ж застосування такої комбінації необхідно, слід ретельно контролювати рівень літію в плазмі крові. Ризик токсичності літію може бути в подальшому підвищений при одночасному застосуванні препарату Діфорс і діуретиків.

Калійзберігаючі діуретики, калієві добавки, замінники солі, що містять калій, і інші препарати, які можуть підвищувати рівень калію. Якщо лікарські засоби, які впливають на калієві канали, призначають в комбінації з валсартаном, необхідно передбачити частий контроль вмісту калію в плазмі крові.

Лікарські засоби, при одночасному застосуванні яких слід бути уважними

НПЗП, в тому числі селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилова кислота (3 г/добу) і неселективні НПЗП. При супутньому застосуванні антагоністів ангіотензину II і НПЗП можливе послаблення гіпотензивної дії. Також супутнє застосування антагоністів ангіотензину II і НПЗП підвищує ризик погіршення ниркових функцій і підвищення рівня калію в плазмі крові. Тому на початку лікування рекомендується контролювати стан функції нирок, а також забезпечувати належний рівень води в організмі пацієнта.

Інгібітори переносника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або еффлюксного переносника (ритонавір). За результатами досліджень in vitro з тканиною печінки людини показали, що валсартан є субстратом для печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1 / ОАТР1В3 і печінкового еффлюксного транспортера MRP2. Одночасне застосування інгібіторів транспортера захоплення (наприклад рифампіцину, циклоспорину) або транспортера виведення (наприклад ритонавіру) може збільшити системну експозицію валсартану.

Подвійна блокада РААС з АРА, інгібіторами АПФ або аліскіреном. Результати клінічних досліджень показали, що подвійна блокада РААС при комбінованому застосуванні інгібіторів АПФ, АРА або аліскірен призводить до підвищення частоти виникнення таких небажаних ефектів, як гіпотензія, гіперкаліємія і зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), в порівнянні з лікуванням одним лікарським засобом, який впливає на РААС. Тому одночасне застосування АРА - включаючи валсартан - або інгібіторів АПФ з аліскіреном протипоказано пацієнтам з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (СКФ 60 мл/хв / 1,73 м ^2).

Інші. При монотерапії валсартаном не встановлені клінічно значущі лікарські взаємодії з такими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемід, дигоксин, атенолол, індометацин, гідрохлортіазид, амлодипін, глібенкламід.

Симптоми. на сьогодні відсутній досвід вивчення передозування препарату діфорс. далі наведено інформацію щодо діючих речовин препарату.

Основним симптомом передозування валсартану, ймовірно, є виражена артеріальна гіпотензія із запамороченням. Передозування амлодипіну може призвести до наростаючої периферичної вазодилатації і, ймовірно, до рефлекторної тахікардії. При передозуванні амлодипіну повідомлялося про значну і потенційно пролонгованої системної гіпотензії, аж до шоку і летального результату.

Лікування. Якщо препарат прийнятий нещодавно, слід викликати блювання або промити шлунок. Всмоктування амлодипіну значно знижується при застосуванні активованого вугілля відразу або протягом 2 годин після прийому амлодипіну.

Клінічно значуща артеріальна гіпотензія, спричинена передозуванням Діфорса, вимагає активної підтримки стану серцево-судинної системи, включаючи частий контроль серцевої і дихальної функцій, підняття нижніх кінцівок, увагу до ОЦК і сечовипускання. Для відновлення судинного тонусу і АТ можна застосувати судинозвужувальний препарат при відсутності протипоказань для його застосування. При стійкому зниженні АТ, що є наслідком блокади кальцієвих каналів, може бути доцільним в / в введення кальцію глюконату.

Виведення валсартану і амлодипіну за допомогою гемодіалізу малоймовірно.

В оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.

діючі речовини: амлодипіну бесілат та валсартан;

1 таблетка містить амлодипіну бесілату 6,94 мг у перерахуванні на амлодипін 5 мг та 80 мг валсартану або амлодипіну бесілату 6,94 мг у перерахуванні на амлодипін 5 мг та 160 мг валсартану, або амлодипіну бесілату 13,88 мг у перерахуванні на амлодипін 10 мг та 160 мг валсартану;

допоміжні речовини: кальцію гідрофосфат, дигідрат; целюлоза мікрокристалічна; натрію кроскармелоза; гідроксипропілцелюлоза; кремнію діоксид колоїдний безводний; тальк; магнію стеарат; покриття для нанесення оболонки Opadry II White (поліетиленгліколь, спирт полівініловий, тальк, титану діоксид (Е 171)).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: двоопуклі таблетки круглої форми, вкриті плівковою оболонкою білого кольору.

Комбіновані препарати інгібіторів ангіотензину ІІ.

Код АТХ С09D B01.

Фармакодинаміка

Діфорс містить два антигіпертензивні компоненти з додатковими механізмами контролю артеріального тиску у пацієнтів з есенціальною гіпертензією: амлодипін належить до класу антагоністів кальцію, а валсартан – до класу антагоністів ангіотензину ІІ. Комбінація цих інгредієнтів має адитивний антигіпертензивний ефект, знижуючи артеріальний тиск більшою мірою, ніж кожен із компонентів окремо.

Амлодипін.

Амлодипін інгібує трансмембранне проникнення іонів кальцію у гладкі м’язи серця і судин. Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну зумовлений прямим релаксуючим впливом на гладкі м’язи судин, що зумовлює зменшення периферичного судинного опору і призводить до зниження артеріального тиску. Експериментальні дані підтверджують, що амлодипін зв’язується у дигідропіридинових і негідропіридинових місцях зв’язку. Скоротливі процеси серцевого м’яза і гладких м’язів судин залежать від проходження позаклітинного кальцію у ці клітини через специфічні іонні канали.

Після введення терапевтичних доз пацієнтам з артеріальною гіпертензією амлодипін спричиняє вазодилатацію, що призводить до зниження артеріального тиску в положеннях пацієнта лежачи і стоячи. Таке зниження артеріального тиску не супроводжується істотною зміною швидкості серцевих скорочень або рівнів катехоламінів у плазмі крові при тривалому застосуванні.

Ефект корелює з концентраціями у плазмі крові у пацієнтів молодого і літнього віку.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією та нормальною функцією нирок терапевтичні дози амлодипіну призводять до зниження ренального судинного опору і підвищення рівня гломерулярної фільтрації, а також ефективного ниркового потоку плазми без змін фракції, що фільтрується, або протеїнурії.

Як і у випадку з іншими блокаторами кальцієвих каналів, вимірювання гемодинаміки серцевої функції у спокої та при навантаженні (або при ходьбі) у пацієнтів з нормальною функцією шлуночків, пролікованих амлодипіном, у цілому показали невелике підвищення серцевого індексу без істотного впливу на dP/dt або на кінцевий діастолічний тиск, або на об’єм лівого шлуночка. У гемодинамічних дослідженнях амлодипін не виявляв негативного інотропного ефекту при застосуванні терапевтичних доз у інтактних тварин та людей, навіть при сумісному введенні з бета-блокаторами людям.

Амлодипін не змінює функцію синусно-передсердного вузла або передсердно-шлуночкової провідності у здорових тварин або людей. Відомо, що у клінічних дослідженнях при застосуванні амлодипіну в комбінації з бета-блокаторами у пацієнтів з артеріальною гіпертензією або стенокардією змін показників електрокардіограми не відзначено.

Спостерігалися позитивні клінічні ефекти амлодипіну у пацієнтів з хронічною стабільною стенокардією, вазоспастичною стенокардією та ішемічною хворобою, що була підтверджена ангіографічно.

Застосування пацієнтам з артеріальною гіпертензією

Рандомізоване подвійно сліпе дослідження захворюваності і летальності – проведено з метою порівняння нових методів терапії: застосування амлодипіну у дозі 2,5–10 мг на добу (блокатора кальцієвих каналів) або лізиноприлу у дозі 10–40 мг на добу (інгібітору АПФ) як першої лінії терапії у порівнянні із застосуванням тіазидного діуретика хлорталідону у дозі 12,5–25 мг на добу при легкій та помірній артеріальній гіпертензії.

Первинною кінцевою точкою були ішемічна хвороба серця з летальним наслідком або нелетальний інфаркт міокарда. Значущих відмінностей у первинній кінцевій точці при порівнянні терапії амлодипіном та хлорталідоном не спостерігалося. Серед вторинних кінцевих точок кількість випадків розвитку серцевої недостатності була значущо більшою в групі застосування амлодипіну у порівнянні з групою застосування. Однак не було відмічено значущих відмінностей за показником летальності з усіх причин між групами застосування амлодипіну та хлорталідону.

Валсартан.

Валсартан є активним, потужним і специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ, що призначений для внутрішнього застосування. Він діє вибірково на рецептори підтипу АТ1, які є рідко поширені і відповідають за ефекти ангіотензину ІІ. Підвищені рівні ангіотензину II внаслідок блокади АТ1-рецепторів валсартаном можуть стимулювати вільні АТ2-рецептори, що врівноважує ефект АТ1-рецепторів. Валсартан не має будь-якої часткової активності агоніста відносно АТ1-рецепторів і має набагато більшу (приблизно у 20000 разів) спорідненість з АТ1-рецепторами, ніж з АТ2-рецепторами.

Валсартан не пригнічує ангіотензинперетворювальний фермент (АПФ), відомий також під назвою кінінази ІІ, який перетворює ангіотензин І в ангіотензин ІІ і руйнує брадикінін. З огляду на відсутність впливу на АПФ та потенціювання активності брадикініну чи субстанції Р, застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ зазвичай не супроводжується кашлем. У клінічних дослідженнях, де валсартан порівнювався з інгібітором АПФ, частота випадків сухого кашлю була значно меншою (Р 0,05) у пацієнтів, які лікувалися валсартаном, ніж у пацієнтів, які приймали інгібітор АПФ (2,6 % порівняно з 7,9 % відповідно). У пацієнтів, які раніше лікувалися інгібітором АПФ, розвивався сухий кашель. При лікуванні валсартаном це ускладнення було відзначено у 19,5 % випадків, а при лікуванні тіазидним діуретиком – у 19 % випадків, тоді як у групі хворих, які отримували лікування інгібітором АПФ, кашель спостерігався у 68,5 % випадків (Р 0,05). Валсартан не вступає у взаємодію і не блокує рецептори інших гормонів або іонні канали, які, як відомо, відіграють важливу роль у регуляції функцій серцево-судинної системи.

Призначення препарату пацієнтам з артеріальною гіпертензією призводить до зниження артеріального тиску, не впливаючи при цьому на частоту пульсу.

У більшості пацієнтів після призначення внутрішньо разової дози препарату початок антигіпертензивної активності відзначається в межах 2 годин, а максимальне зниження артеріального тиску досягається в межах 4–6 годин.

Антигіпертензивний ефект зберігається більше 24 годин після прийому разової дози. За умови регулярного застосування препарату максимальний терапевтичний ефект зазвичай досягається протягом 2–4 тижнів і утримується на досягнутому рівні в ході тривалої терапії. Раптова відміна валсартану не призводить до відновлення артеріальної гіпертензії або до інших побічних клінічних явищ.

Встановлено, що прийом валсартану значно знижує рівень госпіталізації пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю (NYHA класу II–IY). Більш значущий ефект досягався у пацієнтів, які не отримували інгібітори АПФ або бета-блокатори. Також встановлено, що прийом валсартану знижував серцево-судинну летальність у клінічно стабільних пацієнтів з патологією лівого шлуночка або лівошлуночковою дисфункцією після інфаркту міокарда.

Інші дослідження: подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС).

Відомо, що у двох великих рандомізованих контрольованих дослідженнях вивчали застосування комбінації інгібітору АПФ та АРА. У даних дослідженнях при порівнянні з монотерапією не було виявлено значущих позитивних відмінностей щодо впливу на нирки та/або серцево-судинну систему та летальність, тоді як був встановлений підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотензії. З урахуванням подібності фармакокінетичних властивостей дані результати також релевантні для інших інгібіторів АПФ та АРА. Таким чином, не слід сумісно застосовувати інгібітори АПФ та АРА пацієнтам із діабетичною нефропатією.

Відомо, що проводилося дослідження, метою якого було виявлення користі додавання аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ чи АРА у пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу та хронічною хворобою нирок, серцево-судинним захворюванням чи поєднанням останніх. Дослідження було припинено на ранній стадії через підвищений ризик виникнення ускладнень терапії. Летальність з причини серцево-судинної патології та інсульти чисельно були більш частими у групі застосування аліскірену, ніж у групі плацебо, при цьому у групі застосування аліскірену порівняно з групою плацебо також більш часто повідомлялося про розвиток небажаних явищ та серйозних небажаних явищ особливого значення (гіперкаліємія, гіпотензія та порушення функції нирок).

Валсартан/амлодипін.

Комбінація амлодипін/валсартан у пацієнтів з артеріальною гіпертензією спричиняє антигіпертензивний ефект упродовж приблизно 24 годин. Раптова відміна препарату не призводить до швидкого підвищення артеріального тиску.

У пацієнтів, у яких артеріальний тиск адекватно контролюється амлодипіном, при неприйнятних набряках комбінована терапія може забезпечити аналогічний контроль артеріального тиску при зменшенні набряків.

Фармакокінетика

Лінійність. Валсартан і амлодипін проявляють лінійність фармакокінетики.

Амлодипін.

Всмоктування. Після внутрішнього застосування терапевтичних доз амлодипіну окремо максимальна концентрація (Сmax) у плазмі крові досягається протягом 6-12 годин. Розрахована абсолютна біодоступність становить від 64 до 80 %. Їжа істотно впливає на біодоступність амлодипіну.

Розподіл. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Відомо, що у дослідженнях амлодипіну in vitro доведено, що у пацієнтів, хворих на есенціальну гіпертензію, приблизно 97,5 % циркулюючого препарату зв’язується з білками плазми.

Біотрансформація. Амлодипін інтенсивно (приблизно 90 %) метаболізується у печінці до неактивних метаболітів.

Виведення. Виведення амлодипіну з плазми крові двофазне, з періодом напіввиведення приблизно 30-50 годин. Рівноважні рівні у плазмі крові досягаються після постійного введення протягом 7-8 днів. 10 % початкового амлодипіну і 60 % метаболітів амлодипіну виводяться із сечею.

Валсартан.

Всмоктування. Після прийому препарату внутрішньо пік концентрації (Сmax) валсартану у плазмі досягається протягом 2-4 годин. Середня величина абсолютної біодоступності препарату становить 23 %. Їжа знижує експозицію валсартану, як показує AUC (концентрація у плазмі – час), приблизно на 40 %, а пік концентрації у плазмі (Сmах) – на 50 %, хоча через 8 годин після застосування концентрація валсартану у плазмі однакова для групи, яка приймала препарат натще, і групи пацієнтів, яка приймала препарат після їди. Зниження AUC не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, тому валсартан можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Рівноважний об’єм розподілу валсартану після внутрішньовенного введення становить приблизно 17 л, що вказує на те, що валсартан розподіляється у тканинах неінтенсивно. Валсартан міцно зв’язується з білками плазми (94-97 %), головним чином із сироватковим альбуміном.

Біотрансформація. Валсартан значною мірою не трансформується, оскільки тільки 20 % дози переходить у метаболіти. У плазмі крові в низьких концентраціях (менше 10 % від AUC валсартану) ідентифікований гідроксиметаболіт, який фармакологічно неактивний.

Виведення. Для валсартану характерна багатоекспоненціальна кінетика виведення (час напіввиведення Т1/2a 1 години і Т1/2b приблизно 9 годин). Валсартан виводиться головним чином у незміненому стані з калом (приблизно 83 % від дози) і сечею (близько 13 % від дози). Після внутрішньовенного введення кліренс валсартану у плазмі крові становить приблизно 2 л/год, а його ренальний кліренс – приблизно 0,62 л/год (приблизно 30 % від загального кліренсу). Період напіввиведення валсартану – 6 годин.

Валсартан/амлодипін.

Після перорального застосування препарату Діфорс пік концентрації (Сmax) у плазмі крові валсартану і амлодипіну досягається за 3 і 6-8 годин відповідно. Швидкість і ступінь всмоктування препарату Діфорс еквівалентні біодоступності валсартану та амлодипіну при призначенні окремо.

Особливі популяції.

Діти.

Дані про фармакокінетику препарату у дітей відсутні.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років).

Час досягнення Сmax амлодипіну у плазмі крові приблизно однаковий у пацієнтів молодшого віку і пацієнтів літнього віку. У пацієнтів літнього віку кліренс амлодипіну має тенденцію до зниження, що призводить до зростання AUC і подовження періоду напіввиведення. Середня системна AUC валсартану в осіб літнього віку на 70 % вища, ніж у пацієнтів молодшого віку, тому необхідно дотримуватися обережності при підвищенні дози.

Ниркова недостатність.

Порушення функції нирок істотно не впливають на фармакокінетику амлодипіну. Як і очікувалося стосовно до сполуки, нирковий кліренс якої становить лише 30 % загального плазмового кліренсу, кореляції між станом функції нирок і системною експозицією валсартану не відзначалося.

Порушення функції печінки.

У пацієнтів з печінковою недостатністю знижується кліренс амлодипіну, що призводить до підвищення AUC приблизно на 40-60 %. У середньому у пацієнтів із легкими і помірними хронічними захворюваннями печінки експозиція (визначена за значеннями AUC) валсартану в середньому вдвічі перевищує таку у здорових добровольців (відібрані за віком, статтю та масою тіла). Пацієнти, які мають захворювання печінки, повинні бути обережними при застосуванні препарату.

Есенціальна гіпертензія у пацієнтів, артеріальний тиск яких не регулюється за допомогою монотерапії амлодипіном або валсартаном.

· Підвищена чутливість до активної субстанції, похідних дигідропіридину або до будь-якого з компонентів препарату.

· Тяжкі порушення функції печінки, біліарний цироз печінки або холестаз.

· Одночасне застосування антагоністів рецепторів ангіотензину (АРА), включаючи валсартан, або інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) з аліскіреном пацієнтам із цукровим діабетом або порушенням функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) 2).

· Вагітні або жінки, які планують завагітніти (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

· Тяжка гіпотензія.

· Шок (включаючи кардіогенний шок).

· Обструкція вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад, гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія і стеноз аорти тяжкого ступеня).

· Гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

Медикаментозні взаємодії.

Дослідження міжлікарських взаємодій препарату Діфорс з іншими лікарськими засобами не проводили.

Лікарські засоби, при супутньому застосуванні яких слід бути уважними.

Інші гіпотензивні препарати.

Часто застосовувані гіпотензивні препарати (наприклад, альфа-блокатори, діуретики) та інші лікарські засоби, які можуть спричиняти появу гіпотензивних небажаних явищ (наприклад, трициклічні антидепресанти, альфа-блокатори, що застосовуються для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози), можуть посилювати гіпотензивну дію комбінації.

Взаємодії, пов’язані з амлодипіном.

Супутнє застосування не рекомендоване.

Грейпфрут або грейпфрутовий сік.

Не рекомендується застосування амлодипіну з грейпфрутовим соком або з грейпфрутом, оскільки у деяких пацієнтів біодоступність може бути збільшена, що призведе до посилення гіпотензивного ефекту препарату.

Лікарські засоби, при супутньому застосуванні яких слід бути уважними.

Інгібітори CYP3A4.

Супутнє застосування амлодипіну з більш чи менш потужними інгібіторами CYP3A4 (інгібіторами протеази, азоловими протигрибковими, макролідами, такими як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може призвести до значного посилення системного впливу амлодипіну. Клінічні прояви таких фармакокінетичних змін можуть бути посиленими у пацієнтів літнього віку. Можуть бути необхідними клінічний моніторинг та корекція доз.

Індуктори CYP3A4 (протисудомні препарати (наприклад карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, фосфенітоїн, примідон), рифампіцин, звіробій звичайний (Hypericum perforatum).

При супутньому застосуванні індукторів CYP3A4 концентрація амлодипіну в плазмі може змінюватися. Отже, слід контролювати артеріальний тиск і регулювати дозування під час і після супутнього застосування, особливо у разі потужних індукторів CYP3A4 (наприклад рифампіцину, Hypericum perforatum).

Симвастатин.

Багаторазове застосування доз 10 мг амлодипіну з 80 мг симвастатину призводить до збільшення експозиції симвастатину на 77 % порівняно із застосуванням одного симвастатину. Рекомендовано знижувати добову дозу симвастатину до 20 мг для пацієнтів, які застосовують амлодипін.

Дантролен (інфузії).

Відомо, що у тварин спостерігалися летальні випадки вентрикулярних фібриляцій та кардіоваскулярних колапсів у зв’язку з гіперкаліємією після застосування верапамілу та дантролену внутрішньовенно. Через ризик гіперкаліємії рекомендується уникати супутнього застосування блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін, пацієнтам, схильним до розвитку злоякісної гіпертермії та при лікуванні злоякісних гіпертермій.

Лікарські засоби, при супутньому застосуванні яких слід бути уважними

Інші.

У ході клінічних досліджень амлодипін не впливав на фармакокінетику аторвастатину, діоксину, варфарину або циклоспорину.

Взаємодії, пов’язані з валсартаном.

Супутнє застосування не рекомендоване.

Літій.

При одночасному застосуванні літію з інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ, включаючи валсартан, відзначалося оборотне підвищення сироваткових концентрацій літію і його токсичності. Супутнє застосування валсартану і літію не рекомендується. Якщо ж застосування такої комбінації необхідне, слід ретельно контролювати рівень літію в сироватці крові. Ризик підвищення токсичності літію може бути надалі підвищений при сумісному застосуванні препарату Діфорс із діуретиками.

Калійзберігаючі діуретики, калієві добавки, замінники солі, що містять калій, та інші препарати, які можуть підвищувати рівень калію.

Якщо лікарські засоби, що впливають на калієві канали, призначають у комбінації з валсартаном, слід передбачити частий контроль вмісту калію у плазмі.

Лікарські засоби, при супутньому застосуванні яких слід бути уважними.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), у тому числі селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилова кислота (>3 г/добу) і неселективні НПЗП.

При супутньому застосуванні антагоністів ангіотензину II і НПЗП можливе послаблення гіпотензивної дії. Також супутнє застосування антагоністів ангіотензину II і НПЗП підвищує ризик погіршення ниркових функцій та підвищення рівня калію в сироватці крові. Тому на початку лікування рекомендується контролювати стан функції нирок, а також забезпечувати належний рівень рідини в організмі пацієнта.

Інгібітори переносника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюксного переносника (ритонавір).

Результати досліджень in vitro з тканиною печінки людини показали, що валсартан є субстратом печінкового переносника накопичення OATP1B1 та печінкового ефлюксного переносника MRP2. Супутнє застосування інгібіторів переносника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюксного переносника (ритонавір) можуть збільшувати системну експозицію валсартану.

Подвійна блокада РААС з АРА, інгібіторами АПФ або аліскіреном.

Результати клінічних досліджень показали, що подвійна блокада РААС при комбінованому застосуванні інгібіторів АПФ, АРА чи аліскірену призводить до збільшення частоти виникнення таких небажаних явищ, як гіпотензія, гіперкаліємія та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), порівняно з лікуванням одним лікарським засобом, що впливає на РААС. Тому супутнє застосування АРА – включаючи валсартан – або інгібіторів АПФ з аліскіреном протипоказане пацієнтам з цукровим діабетом або порушеннями функції нирок (ШКФ 2).

Інші.

При монотерапії валсартаном не встановлені клінічно значущі лікарські взаємодії з такими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемід, дигоксин, атенолол, індометацин, гідрохлоротіазид, амлодипін, глібенкламід.

Безпека та ефективність амлодипіну при лікуванні гіпертензивного кризу не встановлені.

Пацієнти з дефіцитом в організмі натрію та/або об’єму циркулюючої крові.

У пацієнтів з неускладненою артеріальною гіпертензією (0,4 %) спостерігалася надмірна гіпотензія.

У пацієнтів з активованою ренін-ангіотензиновою системою (зі зниженим вмістом натрію та/або об’ємом циркулюючої крові, які одержують високі дози діуретиків), які приймають блокатори ангіотензинових рецепторів, може виникати симптоматична гіпотензія. Рекомендовано корекцію цього стану перед застосуванням препарату Діфорс або ретельний медичний нагляд на початку терапії.

При виникненні артеріальної гіпотензії при застосуванні препарату Діфорс пацієнта слід покласти на спину і, якщо необхідно, провести внутрішньовенну інфузію фізіологічного розчину. Після стабілізації артеріального тиску можна продовжити лікування.

Гіперкаліємія.

Слід з обережністю проводити одночасне лікування калієвими добавками, калійзберігаючими діуретиками, сольовими замінниками, що містять калій, або іншими препаратами, які можуть підвищувати рівень калію (гепарин та інші), а також необхідний частий контроль рівня калію у плазмі крові.

Стеноз ниркової артерії.

Препарат Діфорс слід застосовувати з обережністю для лікування гіпертензії у пацієнтів з однобічним або двобічним стенозом ниркової артерії або стенозом єдиної нирки, оскільки рівні сечовини та креатиніну в сироватці крові можуть збільшуватися.

Трансплантація нирки.

Немає досвіду безпечного застосування препарату Діфорс пацієнтам з нещодавно перенесеною трансплантацією нирки.

Порушення функції печінки.

Валсартан виводиться головним чином у незміненому стані з жовчю. Період напіввиведення амлодипіну подовжується та показник AUC (концентрація у плазмі – час) вищий у пацієнтів з ушкодженнями функції печінки; рекомендації щодо дозувань не встановлені. Особлива обережність необхідна при застосуванні препарату Діфорс пацієнтам з порушенням функції печінки легкого та помірного ступеня тяжкості або обструктивними захворюваннями жовчного міхура. Максимальна рекомендована доза для пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції печінки без холестазу становить 80 мг валсартану.

Порушення функції нирок.

Пацієнтам з порушеннями функції нирок легкого або помірного ступеня (ШКФ > 30 мл/хв/1,73 м²) корекція дози не потрібна. При помірних порушеннях ниркових функцій рекомендується контролювати рівні калію і креатиніну в крові.

Супутнє застосування антагоністів рецепторів ангіотензину, включаючи валсартан, або інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту з аліскіреном протипоказано пацієнтам з порушеннями функції нирок (ШКФ 2).

Ангіоневротичний набряк.

Набряк Квінке, у тому числі набряк гортані та голосової щілини, що можуть призвести до обструкції дихальних шляхів, та/або набряк обличчя, губ, глотки та/або язика, спостерігався у пацієнтів, які застосовували валсартан. Деякі із цих пацієнтів мали в анамнезі набряк Квінке при прийомі інших препаратів, у тому числі інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ). Застосування препарату Діфорс слід негайно припинити при виникненні набряку Квінке, повторне застосування не рекомендоване.

Первинний гіперальдостеронізм.

Пацієнтам з первинним гіперальдостеронізмом не слід приймати антагоніст ангіотензину II валсартан, оскільки їх ренін-ангіотензинова система порушена у зв’язку з основним захворюванням.

Серцева недостатність/після перенесеного інфаркту міокарда.

Внаслідок пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи у чутливих пацієнтів можливі порушення функцій нирок. У пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю, у яких функції нирок можуть залежати від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) та антагоністів рецепторів ангіотензину спричиняло розвиток олігурії та/або прогресуючої азотемії, а також (у рідкісних випадках) гостру ниркову недостатність та/або летальний наслідок. Подібні результати відзначалися при застосуванні валсартану. Пацієнтам із серцевою недостатністю або після перенесеного інфаркту міокарда слід оцінювати функцію нирок. Відомо, що у довгостроковому плацебо-контрольованому дослідженні амлодипіну у пацієнтів із серцевою недостатністю неішемічного походження класу III і IV за класифікацією NYHA (Нью-Йоркської кардіологічної асоціації) при застосуванні амлодипіну частота випадків розвитку набряку легень була вищою порівняно з такою при застосуванні плацебо, однак не було значної різниці у появі або погіршенні серцевої недостатності.

Пацієнтам із застійною серцевою недостатністю блокатори кальцієвих каналів, включаючи амлодипін, слід застосовувати з обережністю, оскільки вони можуть підвищувати ризик серцево-судинних подій та летальних випадків. Стеноз аорти і мітрального клапана.

Як і при лікуванні іншими вазодилататорами, особливо обережними повинні бути пацієнти, у яких констатовано виражений стеноз аорти невисокого ступеня або стеноз мітрального клапана.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС).

Існують дані, що сумісне застосування інгібіторів АПФ, АРА або аліскірену підвищує ризик розвитку гіпотензії, гіперкаліємії та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). Тому не рекомендується проводити подвійну блокаду РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, АРА або аліскірену.

Якщо подвійна блокада є абсолютно необхідною, її слід проводити винятково під наглядом спеціаліста зі здійсненням частого ретельного моніторингу функції нирок, концентрацій електролітів та артеріального тиску. Не слід сумісно застосовувати інгібітори АПФ та АРА пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Застосування препарату Діфорс не вивчали у пацієнтів з іншими захворюваннями, крім артеріальної гіпертензії.

Вагітність.

Діфорс протипоказано застосовувати вагітним або жінкам, які планують завагітніти.

Якщо вагітність встановлена у процесі терапії, прийом препарату Діфорс слід негайно припинити та при необхідності замінити іншим лікарським засобом зі встановленим профілем безпеки щодо застосування вагітним.

Дані епідеміологічних досліджень ризику тератогенності після впливу інгібіторів АПФ протягом І триместру вагітності не були переконливими; проте деяке зростання ризику виключати не можна. Хоча дані контрольованих епідеміологічних досліджень антагоністів рецепторів ангіотензину II (АРАII) відсутні, подібний ризик може виникати при застосуванні препаратів цього класу. Відомо, що застосування АРА II протягом ІІ і ІІІ триместрів вагітності, як відомо, чинить токсичну дію на плід у людини (зниження ниркової функції, олігогідрамніон, затримка осифікації кісток черепа) та новонародженого (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія).

Якщо з ІІ триместру вагітності застосовували АРА II, рекомендується ультразвукове дослідження ниркової функції та стану кісток черепа плода.

Немовлята, матері яких приймали АРА II, повинні перебувати під ретельним наглядом щодо розвитку артеріальної гіпотензії.

Період годування груддю.

Амлодипін виділяється в грудне молоко. Частка материнської дози, отриманої немовлям, оцінюється з інтерквартильним діапазоном 3–7%, максимум 15%. Вплив амлодипіну на немовлят невідомий.

Оскільки інформація про застосування препарату Діфорс у період годування груддю відсутня, препарат не рекомендується застосовувати в період годування груддю; бажано застосовувати альтернативні препарати з вивченим профілем безпеки, особливо в разі годування груддю новонароджених або недоношених дітей.

Фертильність.

Клінічних досліджень впливу на фертильність не проводили.

Валсартан.

Відомо, що валсартан не спричиняв небажаних реакцій з боку репродуктивної системи у самців та самок щурів при пероральному застосуванні у дозах до 200 мг/кг на добу. Дана доза у 6 разів перевищує максимальну рекомендовану дозу для людини у перерахуванні на мг/м² (у розрахунках використовувалася доза 320 мг на добу для перорального прийому пацієнтом масою 60 кг).

Амлодипін.

У деяких пацієнтів, які проходили лікування блокаторами кальцієвих каналів, повідомлялося про випадки оборотних біохімічних змін у голівках сперматозоїдів. Клінічних даних з приводу впливу амлодипіну на фертильність недостатньо. Відомо, що в одному з досліджень на щурах були виявлені небажані реакції з боку фертильності самців.

У пацієнтів, які застосовують Діфорс, може виникати запаморочення або відчуття слабкості після прийому препарату, тому вони повинні враховувати це під час керування автотранспортом та роботі з потенційно небезпечними механізмами.

Амлодипін може слабко або помірно впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Якщо пацієнти під час застосування амлодипіну відчувають запаморочення, головний біль, втому або нудоту, їх реакція може порушуватися.

Пацієнти, у яких артеріальний тиск не регулюється монопрепаратами амлодипіну або валсартану, можуть бути переведені на комбіновану терапію препаратом Діфорс. Рекомендована доза ‒ 1 таблетка на добу. Діфорс приймати незалежно від прийому їжі, запиваючи його невеликою кількістю води.

Пацієнтів, які приймають валсартан і амлодипін окремо, можна перевести на Діфорс, що містить ті ж самі дози компонентів. Перед переходом на комбінацію фіксованих доз рекомендується індивідуальний підбір дози окремих компонентів (тобто амплодипіну і валсартану). У разі клінічної необхідності можна розглянути можливість безпосередньої заміни монотерапії на комбінацію фіксованими дозами.

Максимальна добова доза – 1 таблетка препарату Діфорс 80 або 1 таблетка препарату Діфорс 160, або 1 таблетка препарату Діфорс XL (максимально допустимі дози компонентів препарату – 10 мг за вмістом амлодипіну, 320 мг за вмістом валсартану).

Дозування в окремих групах пацієнтів.

Порушення функції нирок.

Немає доступних клінічних даних щодо застосування пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок.

Для пацієнтів із легкими і помірними порушеннями функції нирок немає необхідності у коригуванні дози препарату Діфорс.

У пацієнтів з порушеннями функції нирок помірного ступеня тяжкості рекомендується контролювати рівні калію і креатиніну у крові.

Супутнє застосування препарату Діфорс з аліскіреном протипоказано пацієнтам з порушеннями функції нирок (ШКФ 2).

Цукровий діабет.

Супутнє застосування препарату Діфорс з аліскіреном протипоказано пацієнтам з цукровим діабетом.

Порушення функції печінки.

Препарат Діфорс протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки.

З обережністю слід застосовувати Діфорс пацієнтам з порушеннями функції печінки або обструктивними захворюваннями жовчних шляхів.

Максимальна рекомендована доза для пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції печінки без холестазу становить 80 мг валсартану.

Рекомендації з дозування амлодипіну пацієнтам з легким або помірним порушенням функції печінки не розроблені. При переведенні таких пацієнтів з артеріальною гіпертензією (див. розділ «Показання») і порушенням функції печінки на амлодипін або препарат Діфорс необхідно призначати найменшу з рекомендованих доз амлодипіну в монотерапії або у складі комбінованої терапії.

Пацієнти літнього віку (від 65 років).

Для пацієнтів літнього віку рекомендовані звичайні дозові схеми, однак слід дотримуватися обережності при підвищенні дози препарату. При переведенні таких пацієнтів з артеріальною гіпертензією (див. розділ «Показання») і порушенням функції печінки на амлодипін або препарат Діфорс необхідно призначати найменшу з рекомендованих доз амлодипіну в монотерапії або у складі комбінованої терапії.

Педіатрична популяція.

Безпека та ефективність застосування препарату Діфорс дітям (віком до 18 років) не досліджена. Дані відсутні.

Діти.

Дослідження лікування цим препаратом дітей (віком до 18 років) не проводили. Тому до отримання більш повної інформації препарат Діфорс не рекомендується застосовувати для лікування дітей.

Симптоми.

Дотепер немає досвіду вивчення передозування препаратом Діфорс. Основним симптомом передозування валсартану, ймовірно, є виражена артеріальна гіпотензія із запамороченням. Передозування амлодипіну може призвести до наростаючої периферичної вазодилатації і, ймовірно, до рефлекторної тахікардії. Повідомляли про значну і потенційно пролонговану системну гіпотензію, аж до шоку і летального наслідку.

Лікування.

Якщо препарат прийнято нещодавно, слід викликати блювання або промити шлунок. Всмоктування амлодипіну значно знижується при застосуванні активованого вугілля одразу або впродовж 2 годин після прийому амлодипіну.

Клінічно значуща артеріальна гіпотензія, спричинена передозуванням препаратом Діфорс, вимагає активної підтримки стану серцево-судинної системи, включаючи частий контроль серцевої і дихальної функцій, підняття нижніх кінцівок, увагу до об'єму циркулюючої рідини і сечовипускання. Для відновлення судинного тонусу та артеріального тиску можна застосовувати судинозвужувальний препарат при відсутності протипоказань для його застосування. При стійкому зниженні артеріального тиску, яке є наслідком блокади кальцієвих каналів, може бути доцільним внутрішньовенне введення кальцію глюконату.

Виведення валсартану та амлодипіну за допомогою гемодіалізу малоймовірне.

Відомо, що безпека застосування комбінації амлодипін/валсартан була оцінена у ході 5 контрольованих клінічних досліджень за участю 5175 пацієнтів, 2613 з яких отримували валсартан у комбінації з амлодипіном. Побічні реакції, що спостерігалися найчастіше або були значними чи тяжкими: назофарингіти, грип, гіперчутливість, головний біль, непритомність, ортостатична гіпотензія, набряки, набряки м’яких тканин, набряки обличчя, периферичні набряки, підвищена втомлюваність, почервоніння обличчя, астенія та припливи.

Наведені нижче побічні реакції класифіковані за системами органів та частотою виникнення. Частоту виникнення побічних реакцій оцінювали за такими критеріями:

дуже часто (> 1/10); часто (> 1/100 – ≤ 1/10); нечасто (> 1/1000 – ≤ 1/100); рідко (> 1/10000 – ≤ 1/1000); дуже рідко (

* В основному пов’язано з холестазом.

Додаткова інформація щодо компонентів препарату.

Небажані реакції, що раніше відзначалися при застосуванні одного з компонентів препарату (амлодипіну або валсартану), можуть також виникати і при застосуванні препарату Діфорс, навіть якщо вони не були відмічені у ході проведення клінічних досліджень або у постмаркетинговий період.

Додаткова інформація щодо комбінації.

Периферичний набряк, відомий побічний ефект амлодипіну, у пацієнтів, які застосовували комбінацію амлодипін/валсартан, в цілому відзначався з меншою частотою, ніж на тлі застосування амлодипіну окремо. У ході проведення подвійних сліпих контрольованих клінічних досліджень середня частота периферичного набряку, рівномірно розподілена в усьому інтервалі доз, становила 5,1 % для комбінації амлодипіну/валсартану.

Амлодипін.

Часто: сонливість, запаморочення, відчуття серцебиття, абдомінальний біль, нудота, припухлість щиколотки.

Нечасто: безсоння, зміни настрою (включаючи занепокоєння), депресія, тремор, дисгевзія, непритомність, гіпестезія, порушення зору (включаючи диплопію), шум в вухах, гіпотензія, диспное, риніт, блювання, диспепсія, алопеція, пурпура, зміна забарвлення шкіри, гіпергідроз, свербіж, екзантема, міалгія, м’язові судоми, біль, сечові порушення, збільшення частоти сечовипускання, імпотенція, гінекомастія, біль у грудній клітці, загальне нездужання, збільшення або зменшення маси тіла.

Рідко: сплутаність свідомості.

Дуже рідко: лейкоцитопенія, тромбоцитопенія, алергічні реакції, гіперглікемія, гіпертонія, периферична невропатія, інфаркт міокарда, аритмія (включаючи брадикардію, вентрикулярну тахікардію та фібриляцію передсердь), васкуліт, панкреатит, гастрит, гіперплазія ясен, гепатит, жовтяниця, підвищення рівнів ферментів печінки, зазвичай пов’язане з холестазом, ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема, кропив’янка, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона, набряк Квінке, фоточутливість.

Частота невідома: токсичний епідермальний некроліз.

Відзначалися окремі випадки екстрапірамідного синдрому.

Валсартан.

Нижчезазначені додаткові побічні явища відзначали у ході клінічних випробувань при монотерапії валсартаном незалежно від причинно-наслідкового зв’язку з препаратом, що вивчається.

Частота невідома: зниження рівня гемоглобіну, зниження рівня гематокриту, нейтропенія, тромбоцитопенія, підвищення рівня калію в сироватці крові, підвищення значення печінкових проб, у тому числі концентрації білірубіну в сироватці крові, ниркова недостатність і порушення ниркових функцій, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові, ангіоневротичний набряк, міалгія, васкуліт, реакції гіперчутливості, у тому числі сироваткова хвороба.

2 роки.

Зберігати в недоступному для дітей місці, в оригінальній упаковці, при температурі не вище 25 °C.

По 10 таблеток у блістері; по 1 або по 3 блістери в картонній пачці.

За рецептом.

ТОВ «Фарма Старт».

Україна, 03124, м. Київ, бульвар Вацлава Гавела, 8.

У разі виникнення побічних ефектів та запитань щодо безпеки застосування лікарського засобу просимо звертатися до відділу фармаконагляду ТОВ «АСІНО УКРАЇНА» за адресою: бульвар Вацлава Гавела, 8, м. Київ, 03124, тел/факс: +38 044 281 2333