Енап 20 HL таблетки 2 блістера по 10 шт

Фармакодинаміка. препарат є комбінацією інгібітору апф (еналаприлу малеат) і діуретика (гідрохлоротіазид).

Еналаприлу малеат. АПФ - це пептіділовая дипептидаза, що каталізує перетворення ангіотензину І в прессорное речовина ангіотензин ІІ. Після абсорбції еналаприл гідролізується до еналаприлату, який пригнічує АПФ. Пригнічення АПФ призводить до зниження рівня ангіотензину ІІ в плазмі крові, що призводить до підвищення активності реніну в плазмі крові (через пригнічення негативного зворотного зв'язку при вивільненні реніну) і зменшення секреції альдостерону.

АПФ ідентичний кініназу ІІ. Еналаприл може також блокувати розпад брадикініну, який є потужним вазодепрессорного пептидом. Однак роль цього факту в терапевтичних ефектах еналаприлу залишається невідомою. У той час як механізм зниження АТ еналаприлу насамперед пов'язують з пригніченням активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, який грає основну роль в регуляції артеріального тиску, еналаприл може виявляти антигіпертензивний ефект навіть у пацієнтів з низькореніновою АГ.

Гідрохлортіазид - це сечогінний і антигіпертензивний засіб, який підвищує активність реніну в плазмі крові.

Еналаприлу малеат / гідрохлоротіазид. Антигіпертензивні ефекти двох компонентів є адитивними та, як правило, тривають 24 год. Незважаючи на те що окремо еналаприл проявляє гіпотензивну дію навіть у пацієнтів з низькореніновою АГ, одночасне застосування з гідрохлоротіазидом у таких пацієнтів призводить до більш вираженого зниження артеріального тиску. Енапрілу в складі препарату, як правило, зменшує виведення калію, спричинене прийомом гідрохлоротіазиду.

Фармакокінетика.

Еналаприлу малеат. Після перорального прийому еналаприл швидко абсорбується, досягаючи C _max в плазмі крові протягом 1 ч. Базуючись на показнику виведення з сечею, абсорбція еналаприлу при пероральному застосуванні становить близько 60-70%.

Після абсорбції еналаприл швидко і екстенсивно гідролізується до еналаприлату - потужного інгібітора АПФ. C _max еналаприлату в плазмі крові досягаються через 3-4 години після перорального застосування еналаприлу малеату. Виділяється еналаприл в основному нирками. Основним речовиною в сечі є еналаприлат - близько 40% дози, і еналаприл в незміненому вигляді. За винятком перетворення в еналаприлат, немає ознак істотного метаболізму еналаприлу. Профіль концентрації еналаприлату в плазмі крові характеризується пролонгованою термінальною фазою, що, ймовірно, обумовлено зв'язуванням АПФ. У осіб з нормальною функцією нирок рівноважна концентрація еналаприлату в плазмі крові досягається на 4-й день перорального застосування еналаприлу. Ефективний Т _½ еналаприлату після багаторазового перорального застосування еналаприлу становить 11 годин. Прийом їжі не впливає на абсорбцію еналаприлу в шлунково-кишковому тракті. Обсяг абсорбції і гідроліз еналаприлу є подібними при прийомі різних доз в межах рекомендованого терапевтичного діапазону.

Гідрохлортіазид. При моніторингу рівнів в плазмі крові протягом принаймні 24 год Т _½ з плазми крові становив 5,6-14,8 год. Гідрохлортіазид не метаболізується, але швидко виводиться через нирки. При пероральному застосуванні як мінімум 61% дози виводиться в незміненому вигляді протягом 24 год. Гідрохлортіазид проникає через плацентарний бар'єр і не проникає через гематоенцефалічний бар'єр.

Еналаприл / гідрохлоротіазид. Одночасне багаторазове застосування еналаприлу та гідрохлоротіазиду незначно або взагалі не впливає на біодоступність цих речовин. Таблетка, що містить комбінацію двох речовин, біоеквівалентною окремих її компонентів, які застосовуються одночасно.

Артеріальна гіпертензія у пацієнтів, яким показана комбінована терапія.

Артеріальна гіпертензія. таблетки з фіксованою комбінацією еналаприлу малеату і гідрохлоротіазиду призначають пацієнтам, у яких пекло недостатньо контролюється застосуванням тільки еналаприлу.

Застосування фіксованої комбінації еналаприлу малеату і гідрохлоротіазиду не підходить для початкової терапії і зазвичай рекомендується після титрування доз окремих компонентів. При клінічній доцільності можна переходити відразу від монотерапії до фіксованої комбінації.

Режим дозування встановлюють індивідуально залежно від стану хворого і ступеня тяжкості АГ. Лікування починають з низьких доз препарату з поступовим підвищенням дозування. Препарат застосовують внутрішньо, незалежно від їжі. Встановлену добову дозу слід приймати вранці, запиваючи великою кількістю рідини.

Зазвичай доза становить 1 таблетку, яку застосовують 1 раз на добу. При необхідності доза може бути підвищена до 2 таблеток на добу в один прийом.

Таблетки з фіксованою комбінацією 10 мг / 25 мг і 20 мг / 12,5 мг можуть замінити терапію, що складається з прийому окремо 10 або 20 мг еналаприлу та 25 або 12,5 мг відповідно, у пацієнтів, стан яких стабілізовано лікуванням окремими компонентами.

Попереднє лікування діуретиками: симптоматична гіпотензія може виникати на початку терапії препаратом. Найчастіше виявляють у пацієнтів, у яких попередня терапія діуретиками викликала порушення водно-електролітного балансу. Терапія діуретиками повинна бути припинена за 2-3 дня до початку терапії препаратами Енап-H, Енап-HL і Енап-20 HL.

Дозування при порушенні функції нирок. Кліренс креатиніну 30 мл/хв. Для пацієнтів з порушеннями нирок з кліренсом креатиніну ≥30 мл/хв перед переходом до фіксованої комбінації необхідна корекція дози еналаприлу шляхом титрування. Для таких пацієнтів петльові діуретики більш прийнятні, ніж тіазиди. Доза еналаприлу та гідрохлоротіазиду повинна бути найнижчою. Необхідний періодичний контроль калію і креатиніну, наприклад, кожні 2 міс при стабілізації стану пацієнта.

Кліренс креатиніну 30 мл/хв. Застосування препарату протипоказано.

Особливі популяції. Для пацієнтів з дефіцитом електролітів / рідини початкова доза еналаприлу становить ≤5 мг і рекомендують титрування монокомпонентів.

Дозування для пацієнтів похилого віку. Застосування препарату у пацієнтів похилого віку здійснюють в тій же дозі, що й у молодих. У разі фізіологічної ниркової недостатності перед переходом до фіксованої комбінації необхідна корекція дози еналаприлу шляхом титрування.

Немає обмеження в часі щодо тривалості лікування.

Підвищена чутливість до еналаприлу та інших інгібіторів апф, гідрохлортіазиду та інших похідних сульфонамідів або до інших компонентів препаратів енап-h або енап-hl; наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку, пов'язаного з попереднім лікуванням інгібіторами апф; спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк; пацієнти з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30 мл/хв або рівень креатиніну в сироватці крові перевищує 265 мкмоль/л (3 мг / 100 мл); стеноз ниркової артерії; проведення гемодіалізу; клінічний стан після трансплантації нирки; тяжкі порушення функції печінки; анурія, первинний гіперальдостеронізм; резистентна до лікування може спостерігатися гіпокаліємія або гіперкаліємія; рефрактерная гіпонатріємія; симптомно гіперурикемія (подагра); вагітні або жінки, які планують завагітніти (див. застосування в період вагітності та годування груддю); не слід застосовувати еналаприл з препаратами, що містять аліскірен, у пацієнтів з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (СКФ 60 мл/хв / 1,73 м2).

Найбільш частими побічними реакціями були запаморочення і підвищена стомлюваність, які зазвичай зникали при зниженні дози та рідко вимагали відміни препарату.

Іншими побічними реакціями (1-2%) були м'язові судоми, нудота, астенія, ортостатичні ефекти, включаючи гіпотензію; головний біль, кашель та імпотенція.

Включені побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні одного еналаприлу або одного гідрохлортіазиду або під час клінічних досліджень, або після виходу препарату на ринок.

з боку серцево-судинної системи: ортостатична гіпотензія, посилене серцебиття, тахікардія, біль у грудній клітці.

З боку шлунково-кишкового тракту: панкреатит, діарея, блювання, диспепсія, біль у животі, пептичні виразки, метеоризм, запор, сухість у роті, афтозні виразки.

З боку нервової системи / психіки: непритомність, безсоння, сонливість, парестезії, запаморочення, стомлюваність, нездужання, нервозність, парез (внаслідок гіпокаліємії).

З боку органів дихання: задишка, алергічний альвеоліт.

З боку шкіри: синдром Стівенса - Джонсона, висип, свербіж, підвищене потовиділення, гіпергідроз, фотосенсибілізація або інші дерматологічні реакції.

З боку крові: зниження рівня гемоглобіну, гематокриту, а також зменшення кількості тромбоцитів і лейкоцитів, рідко - нейтропенія, тромбоцитопенія, пригнічення функції кісткового мозку.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: порушення функції нирок, ниркова недостатність, протеїнурія.

З боку репродуктивної системи: зниження лібідо.

Метаболічні порушення: подагра.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: шум у вухах.

Інші. Повідомлялося про симптомокомплекс, який може включати кілька або всі наступні симптоми: лихоманка, серозит, васкуліт, міалгія / міозит і артралгія / артрит, позитивний тест на антинуклеарні антитіла (АНА), збільшення ШОЕ, еозинофілія, лейкоцитоз.

Реакції гіперчутливості: рідко повідомлялося про випадки ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та / або гортані (див. Особливості застосування). Дуже рідко повідомлялося про интестинальном ангіоневротичний набряк при застосуванні інгібіторів АПФ, включаючи еналаприл.

Зміни лабораторних показників: гіперглікемія, гіперурикемія, гіпокаліємія. Відзначали підвищення рівня азоту, сечовини та креатиніну сироватки крові, підвищення рівня печінкових ферментів і / або білірубіну в сироватці крові. Ці симптоми, як правило, носять оборотний характер при відміні препарату. Відзначалися випадки гіперкаліємії, гіпохлоремічний алкалоз, гіпомагніємії, гіперкальціємії, підвищення рівня холестерину і тригліцеридів крові.

Вплив на результати наступних лабораторних показників:

• препарат може знижувати рівень зв'язаного з білками йоду в плазмі крові;
• препарат здатний підвищувати концентрацією вільного білірубіну в сироватці крові;
• через вплив на обмін кальцію тіазиди можуть впливати на результати оцінки функції паращитовидних залоз, тому перед обстеженням оцінки їх функції лікування слід припинити.

Додаткові побічні реакції, які спостерігалися при застосуванні окремих компонентів препарату і можуть бути потенційними побічними ефектами препарату Енап-H, Енап-HL або Енап-20HL.

еналаприл

З боку травної системи: ілеус, анорексія, зміна смакових відчуттів, стоматит, глосит, нудота.

З боку гепатобіліарної системи: печінкова недостатність, гепатит (гепатоцелюлярний або холестатичний), холецистит, печінковий некроз, холестаз.

З боку нервової системи / психіки: депресія, сплутаність свідомості, розлади сну, аномальні сновидіння, астенія.

З боку органів дихання: легеневі інфільтрати, бронхоспазм / астма, біль в горлі та охриплість голосу, ринорея.

З боку серцево-судинної системи: порушення серцевого ритму, стенокардія, ортостатична гіпотензія, інфаркт міокарда або інсульт (можливо, внаслідок надмірної гіпотензії у пацієнтів групи високого ризику), феномен Рейно.

З боку шкіри та слизових оболонок: фотосенсибілізація, алопеція, еритродермія, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, пухирчатка.

З боку крові: апластична і гемолітична анемія, гіпонатріємія.

З боку імунної системи: кропив'янка, анафілактичний шок, аутоімунні порушення.

Метаболічні порушення: гіпоглікемія.

Інші: нечіткість зору, лімфаденопатія, олігурія, синдром порушення секреції АДГ, м'язові судоми.

Гідрохлортіазид

З боку серцево-судинної системи: аритмія.

З боку гепатобіліарної системи: жовтяниця (внутрішньопечінковий, холестатична), печінковий некроз, холестаз, холецистит.

З боку травної системи: анорексія, подразнення шлунка, сіалоденіт, зміна смакових відчуттів, нудота.

Метаболічні порушення: глюкозурія, гіпохлоремічний алкалоз (що може індукувати печінкову енцефалопатію або печінкову кому), гіперурикемія (що може провокувати напади подагри у пацієнтів з асимптомним перебігом захворювання), гіпоглікемія, зниження глюкозотолерантний (що може викликати маніфестацію латентного цукрового діабету).

З боку крові: лейкопенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, апластична і гемолітична анемія.

З боку імунної системи: анафілактичні реакції, кропив'янка.

З боку шкіри та слизових оболонок: світлочутливість, некротизуючий ангіїт (васкуліт), токсичний епідермальний некроліз.

З боку органу зору: ксантопсія, минуще порушення зору.

З боку органів дихання: респіраторний дистрес (включаючи пневмонію і набряк легенів).

З боку нервової системи / психіки: занепокоєння, дезорієнтація, зміни настрою, виснаження.

Зміни лабораторних показників: електролітний дисбаланс (включаючи гіпонатріємію).

Інші: лихоманка, інтерстиціальний нефрит, спазми м'язів, судоми, спрага, статеві розлади.

Еналаприл і гідрохлортіазид

Артеріальна гіпотензія і дисбаланс електролітів. Симптоматичну гіпотензію рідко спостерігається у пацієнтів з неускладненою гіпертензією. У пацієнтів з АГ, які застосовують препарат, артеріальна гіпотензія розвивається частіше при дефіциті електролітів / рідини, наприклад внаслідок терапії діуретиками, обмеження вживання солі, діалізу, діареї або блювоти. Необхідно проводити регулярний контроль рівня електролітів у плазмі крові у таких пацієнтів. Симптоматична артеріальна гіпотензія розвивалася частіше у пацієнтів з тяжкими формами серцевої недостатності, які застосовували максимальні дози петльових діуретиків, з гіпонатріємією або порушеннями функції нирок. У таких пацієнтів лікування препаратом слід починати під наглядом лікаря.

Пацієнтів необхідно обстежити щодо клінічних ознак водного та електролітного дисбалансу, таких як дегідратація, гіпонатріємія, гіпохлоремічний алкалоз, який може індукувати печінкову енцефалопатію або печінкову кому; гіпомагніємія або гіпокаліємія, які можуть виникати внаслідок діареї або блювоти. У таких пацієнтів слід періодично контролювати рівень електролітів у сироватці крові.

Особливо уважним повинен бути підхід до лікування пацієнтів з ішемічною хворобою серця або цереброваскулярними захворюваннями, оскільки надмірне зниження артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.

При розвитку артеріальної гіпотензії пацієнта слід покласти на спину і, якщо необхідно, ввести в / в 0,9% р-р натрію хлориду. Транзиторна артеріальна гіпотензія при прийомі препарату не є протипоказанням для лікування, яке можна продовжувати після нормалізації артеріального тиску та відновлення об'єму рідини.

У деяких пацієнтів з серцевою недостатністю і нормальним або зниженим АТ препарат може додатково знижувати артеріальний тиск. Таку реакцію на прийом препарату можна очікувати та її не слід розцінювати як підставу для припинення лікування. У тих випадках, коли артеріальна гіпотензія резистентна до лікування, слід знизити дозу і / або припинити лікування діуретиком і / або препаратом Енап-H, Енап-HL і Енап-20HL.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Подвійна блокада (наприклад при додаванні інгібітора АПФ до антагоніста рецептора ангіотензину II) повинна обмежуватися тільки окремими випадками з ретельним контролем АТ, функції нирок і рівня електролітів. Під час декількох досліджень повідомлялося, що у пацієнтів з встановленим атеросклеротичним ураженням судин, серцевою недостатністю або діабетом з кінцевим ураженням органів подвійна блокада РААС пов'язана з високою частотою артеріальної гіпотензії, непритомністю, гіперкаліємією і погіршенням функції нирок (в тому числі гострої ниркової недостатності) у порівнянні з такою при застосуванні одного препарату, що діє на РААС. Не слід застосовувати еналаприл з аліскіреном у пацієнтів з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації 60 мл/хв / 1,73 м ²⁾ (див. Побічна дія або Особливості застосування).

Порушення функції нирок. Повідомлялося про порушення функції нирок, викликаному еналаприлом, особливо у пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю або захворюваннями нирок, включаючи стеноз ниркової артерії. Якщо діагноз встановлено швидко і проведено відповідне лікування, ниркова недостатність, пов'язана з терапією еналаприлом, може бути оборотною.

У деяких пацієнтів з АГ без попередньої ниркової недостатності при прийомі еналаприлу з діуретиком виявляють підвищення сечовини та креатиніну в плазмі крові. Можуть знадобитися зниження дози еналаприлу і / або припинення прийому діуретиків. В такому випадку необхідно враховувати можливість існування стенозу ниркових артерій у пацієнта.

Гіперкаліємія. При застосуванні комбінації еналаприлу і діуретика в низьких дозах може виникати гіперкаліємія.

Літій. Одночасний прийом еналаприлу і літію зазвичай не рекомендують.

Пацієнти похилого віку. Ефективність і переносимість еналаприлу малеату і гідрохлоротіазиду при одночасному прийомі подібні до таких у молодих дорослих пацієнтів з АГ.

Застосування у дітей. Безпека і ефективність застосування препарату у дітей не встановлені.

еналаприл

Аортальний або мітральний стеноз / гіпертрофічна кардіоміопатія. Як і всі вазодилататори, інгібітори АПФ необхідно з обережністю застосовувати у пацієнтів із стенозом мітрального клапана і блокадою відтоку з лівого шлуночка. Їх застосування слід уникати в разі кардіогенного шоку і обструкції вихідного отвору лівого шлуночка.

Реноваскулярна гіпертензія. Для пацієнтів з двостороннім стенозом ниркових артерій або зі стенозом артерії єдиної нирки, які приймають інгібітори АПФ, властивий високий ризик розвитку артеріальної гіпотензії. Навіть при незначних змінах креатиніну в плазмі крові може погіршитися функція нирок. У цих пацієнтів лікування слід починати під пильним медичним контролем, з низьких доз і при ретельній корекції доз і контролі функції нирок.

Пацієнти, що знаходяться на гемодіалізі. У пацієнтів, які перебувають на діалізі з використанням мембран з високою проникністю (наприклад AN 69) та одночасним лікуванням інгібіторами АПФ, в деяких випадках розвивалися анафілактоїдні реакції. Тому у таких пацієнтів рекомендують застосування діалізних мембран іншого типу або антигіпертензивних засобів іншої групи.

Трансплантація нирки. Немає досвіду застосування препарату у пацієнтів з нещодавно перенесеною пересадкою нирки. Тому лікування препаратом для них не рекомендують.

Порушення функції печінки. Дуже рідко із застосуванням інгібіторів АПФ пов'язують синдром, що починається з холестатичної жовтяниці та прогресуючий до некрозу печінки, іноді з летальним результатом. Механізм цього синдрому невідомий. У пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ, при виникненні жовтяниці або при значному підвищенні печінкових ферментів слід припинити прийом останніх і розпочати відповідне лікування.

Нейтропенія / агранулоцитоз. Були повідомлення про розвиток нейтропенії / агранулоцитозу, тромбоцитопенії та анемії у пацієнтів, які отримують терапію інгібіторами АПФ. Нейтропенія рідко виникає у пацієнтів з нормальною функцією нирок і без особливих факторів ризику. Еналаприл слід дуже обережно застосовувати у пацієнтів з колагенозом, при іммунонодепрессівной терапії, при лікуванні алопуринолом або прокаїнамідом, або при комбінації вищевказаних чинників ризику, особливо при раніше встановленому порушенні функції нирок. У деяких з таких пацієнтів розвиваються тяжкі інфекції, які іноді резистентні до інтенсивної терапії антибіотиками.

При застосуванні еналаприлу у таких хворих рекомендують періодичний моніторинг кількості лейкоцитів, а пацієнта слід попередити щодо інформування лікаря про будь-які ознаки інфекції.

Гіперкаліємія. У деяких пацієнтів при прийомі інгібіторів АПФ, включаючи еналаприл, відмічено підвищення концентрації калію в плазмі крові. До факторів ризику виникнення гіперкаліємії відноситься ниркова недостатність або зниження функції нирок, вік (старше 70 років), цукровий діабет, інтеркурентних стану, такі як дегідратація, гостра серцева недостатність, метаболічний ацидоз і одночасне застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад, спіронолактон, еплеренон, триамтерен або амілорид ), харчових добавок, які містять калій, або замінників солі з калієм; або інших препаратів, що викликають підвищення концентрації калію в плазмі крові (наприклад, гепарин). Застосування харчових добавок, що містять калій, калійзберігаючих діуретиків або замінників солі з калієм, особливо у пацієнтів з порушеннями функції нирок, може призвести до значного підвищення рівня калію в плазмі крові. Гіперкаліємія може спричинити виникнення серйозної, іноді летальної аритмії. При одночасному застосуванні препарату і будь-якого із зазначених коштів слід регулярно контролювати рівень калію в плазмі крові (див. Взаємодія з іншими лікарськими).

Гіпоглікемія. У пацієнтів з цукровим діабетом, які приймають пероральні антидіабетичні препарати або інсулін, необхідний ретельний глікемічний контроль, особливо в перший місяць лікування інгібіторами АПФ.

Підвищена чутливість / ангіоневротичний набряк. У пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ, включаючи Енап-Н, Енап-HL або Енап 20 HL, в деяких випадках виникала ангіоневротичний набряк обличчя, кінцівок, губ, язика, гортані, звуження голосової щілини. Він може виникати в будь-який час протягом лікування. У такому випадку застосування препарату необхідно негайно припинити та встановити постійне спостереження за пацієнтом до повного зникнення симптомів. Навіть якщо відзначають тільки набряк мови при відсутності дихального дистрес-синдрому, пацієнту може знадобитися тривале спостереження, оскільки лікування антигістамінними та кортикостероїдними засобами може бути недостатнім.

Дуже рідко повідомлялося про летальний ангіоневротичний набряк гортані або язика. При виникненні набряку язика, гортані, звуження голосової щілини ймовірне виникнення обструкції дихальних шляхів, особливо у пацієнтів, які перенесли операцію на органах дихання. У цих випадках необхідне застосування невідкладної терапії, яка може включати п / к введення розчину адреналіну 1: 1000 (0,3-0,5 мл) і / або заходи для забезпечення вільної прохідності дихальних шляхів.

У представників негроїдної раси, які застосовували інгібітори АПФ, частіше виникав ангіоневротичний набряк порівняно з пацієнтами інших рас.

У пацієнтів, в анамнезі яких є вказівка на ангіоневротичнийнабряк, не пов'язаний із застосуванням інгібіторів АПФ, підвищений ризик його виникнення і при застосуванні інгібіторів АПФ.

Анафілактоїдні реакції при проведенні десенсибілізуючої терапії. Іноді у пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, під час проведення десенсибілізації алергеном з отрути перетинчастокрилих комах, розвивалися анафілактоїдні реакції, які могли бути загрозливими для життя. Подібних реакцій можна уникнути, якщо до початку гіпосенсибілізації тимчасово припинити прийом інгібітора АПФ.

Анафілактоїдні реакції при аферезу ліпопротеїнів низької щільності. Рідко при аферезу ліпопротеїнів низької щільності з допомогою декстрансульфатом у пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, можуть виникати небезпечні для життя анафілактоїдні реакції. Таких реакцій можна уникнути за допомогою тимчасової відміни терапії інгібітором АПФ перед кожним аферезом.

Кашель. Повідомлялося про виникнення кашлю при лікуванні інгібіторами АПФ. Зазвичай кашель непродуктивний, стійкий і припиняється після відміни препарату. Кашель, пов'язаний з прийомом інгібіторів АПФ, необхідно враховувати при диференціальної діагностики кашлю.

Хірургічні операції / анестезія. Під час великих хірургічних операцій або при анестезії із застосуванням препаратів, що викликають артеріальну гіпотензію, еналаприл блокує утворення ангіотензину ІІ вдруге до компенсаторного вивільнення реніну. Якщо при цьому розвивається артеріальна гіпотензія, яку можна пояснити цими механізмами взаємодії, вона коригується шляхом збільшення об'єму рідини.

Расовий фактор. Як повідомлялося для інших інгібіторів АПФ, еналаприл може бути менш ефективний щодо зниження артеріального тиску у пацієнтів негроїдної раси з АГ, ніж у пацієнтів іншої раси, що, можливо, пояснюється низьким рівнем реніну в крові цих пацієнтів.

Гідрохлортіазид

Порушення функції нирок. Тіазиди можуть виявитися недостатньо ефективними діуретиками для лікування пацієнтів з порушенням функції нирок, а також коли рівень кліренсу креатиніну ≤30 мл/хв (тобто при помірній або вираженій нирковій недостатності).

Препарат Енап-Н, Енап-HL або Енап 20 HL не слід призначати пацієнтам з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 80 мл/хв), поки за допомогою титрування доз окремих компонентів не буде доведено доцільність застосування доз, що містяться в комбінованому препараті.

Порушення функції печінки. Тіазиди слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з порушенням функції печінки або прогресуючим захворюванням печінки, оскільки навіть при незначних порушеннях водно-електролітного балансу може розвинутися печінкова кома.

Метаболічні та ендокринні ефекти. Терапія тіазидами може змінювати толерантність до глюкози. Може знадобитися корекція доз антидіабетичних препаратів, включаючи інсулін.

Тіазиди можуть знижувати рівні натрію, магнію і калію в плазмі крові.

Підвищення рівнів холестерину і тригліцеридів може асоціюватися з терапією тіазиднимидіуретиками; однак при застосуванні в низьких дозах (12,5 мг) повідомлялося про мінімальний ефект або про його відсутність.

Тіазиди можуть знижувати виділення кальцію з сечею і викликати періодичне незначне підвищення рівня кальцію в плазмі крові.

Виражена гіперкальціємія може бути проявом прихованого гіперпаратиреоїдизму. Застосування тіазидів слід припинити перед проведенням тестів функції щитоподібної залози.

Терапія тіазидами може викликати гіперурикемію та / або загострення подагри у деяких пацієнтів. Однак еналаприл може підвищувати рівень сечової кислоти в сечі та, таким чином може послабити гіперурикемічний ефект гідрохлоротіазиду.

Незважаючи на відсутність даних контрольованих клінічних досліджень у пацієнтів, що приймають препарат Енап Н, Енап НL, Енап 20 НL, як і у пацієнтів, які приймають діуретики, слід регулярно контролювати рівні електролітів в плазмі крові через певні проміжки часу.

Тіазиди (включаючи гідрохлортіазид) можуть викликати дисбаланс рідини та електролітів (гіпокаліємія, гіпонатріємія і гіпохлоремічний алкалоз). Небезпечними ознаками порушення водно-електролітного балансу є ксеростомія, спрага, слабкість, летаргічний сон, сонливість, втомлюваність, біль у м'язах або судоми, м'язова слабкість, артеріальна гіпотензія, олігурія, тахікардія, порушення з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, блювота).

Хоча протягом застосування тіазидних діуретиків може виникати гіпокаліємія, поєднана терапія з еналаприлом може зменшити гіпокаліємію, спричинену застосуванням діуретика. Ризик гіпокаліємії може підвищуватися у пацієнтів з цирозом печінки, підвищеним діурезом, недостатнім вживанням електролітів і в осіб, які одночасно отримували терапію кортикостероїдами або АКТГ.

У спекотну погоду у пацієнтів, схильних до розвитку набряків, може виникати гіпонатріємія. Дефіцит хлоридів зазвичай помірний і не потребує лікування.

Тіазиди підвищують виведення магнію з сечею, що може призвести до гіпомагнезіємії.

Препарат може впливати на результати наступних лабораторних аналізів:

• препарат може знижувати рівень зв'язаного з білками йоду в плазмі крові;
• лікування слід припинити перед проведенням лабораторного обстеження для оцінки функції паращитовидних залоз;
• препарат здатний підвищувати концентрацію вільного білірубіну в сироватці крові;
• гидрохлоротіазід, який може давати позитивний результат в антидопінговому тесті.

Підвищена чутливість. У пацієнтів, схильних до алергії, або у хворих на бронхіальну астму в анамнезі можуть виникати реакції підвищеної чутливості до гідрохлортіазиду.

При застосуванні тіазидних діуретиків відзначали загострення або активацію системного червоного вовчака.

Особливі попередження щодо неактивних компонентів препарату. Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями: галактазной недостатністю, лактазной недостатністю Лаппа або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовувати цей препарат.

Період вагітності та годування груддю. Інгібітори АПФ протипоказано застосовувати у вагітних і жінок, які планують вагітність (див. Побічна дія).

Пацієнток, які планують вагітність, слід перевести на альтернативне антигіпертензивне лікування, яке має затверджений профіль безпеки застосування в період вагітності. Якщо вагітність встановлена, лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити та, якщо це можливо, альтернативну терапію.

Епідеміологічні висновки щодо ризику тератогенності після впливу інгібіторів АПФ в I триместр вагітності неоднозначні; однак не можна виключати деякого підвищення ризику. Відомо, що застосування інгібіторів АПФ у II і III триместр вагітності може викликати розвиток фетотоксичності (зниження функції нирок, олігогідрамніон, ретардацією окостеніння черепа) і неонатальної токсичності (ниркова недостатність, гіпотензія, гіперкаліємія).

При призначенні препарату необхідно інформувати пацієнтку відносно потенційної шкоди для плода.

Якщо застосування інгібіторів АПФ в період вагітності необхідно, слід проводити періодичні УЗД для оцінки інтраамніотичного простору. Однак лікарю і пацієнту необхідно знати про те, що олігоамніону може розвинутися вже після виникнення у плода незворотних ушкоджень.

При застосуванні інгібіторів АПФ у ІІ триместр вагітності рекомендують провести УЗД нирок і черепа ембріона.

Новонароджених, матері яких приймали інгібітори АПФ, слід ретельно обстежити щодо виникнення артеріальної гіпотензії, олігурії і гіперкаліємії. Еналаприл проникає через плаценту, але його можна частково вивести з організму новонародженого шляхом перитонеального діалізу; теоретично його можна вивести шляхом обмінного переливання крові, хоча немає досвіду щодо проведення останньої процедури.

Гідрохлортіазид. Досвід застосування гідрохлоротіазиду в період вагітності, особливо в першому триместрі, обмежений. Досліджень на тваринах недостатньо. Гідрохлортіазид проникає через плацентарний бар'єр. При застосуванні в II і III триместр вагітності гідрохлортіазид може порушити фетоплацентарну кровообіг і викликати жовтяницю у плода або у новонародженого, електролітний дисбаланс і тромбоцитопенія.

Гідрохлортіазид не можна застосовувати для лікування набряків, АГ або прееклампсії у вагітних, оскільки замість благотворного впливу на перебіг захворювання він підвищує ризик зменшення обсягу плазми крові та погіршує плацентарний кровопостачання.

Гідрохлортіазид не слід використовувати для лікування есенціальної АГ у вагітних.

Гідрохлортіазид не можна застосовувати в період вагітності.

Годування грудьми

Еналаприл. Обмежені фармакокінетичні дані свідчать про дуже низьких концентраціях в грудному молоці (див. Фармакокінетика). Хоча такі концентрації і вважаються клінічно незначними, застосування препаратів Енап-H або Енап-HL не рекомендується в період годування грудьми новонароджених, оскільки існує гіпотетичний ризик ефектів з боку серцево-судинної системи та нирок, а також з-за недостатнього досвіду такого застосування.

Гідрохлортіазид. Гідрохлортіазид проникає в грудне молоко; його застосування в період годування груддю протипоказано. Якщо його застосування вкрай необхідно, годування груддю слід припинити.

Діти. Безпека і ефективність застосування препарату у дітей не встановлені.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами слід враховувати ймовірність виникнення побічних ефектів з боку нервової системи, таких як запаморочення або сонливість.

Еналаприлу малеат і гідрохлоротіазид

Інші антигіпертензивні препарати. Одночасне застосування блокаторів β-адренорецепторів, метилдопи, блокаторів кальцієвих каналів може підвищувати гіпотензивний ефект препарату. Одночасне застосування нітрогліцерину та інших нітратів або вазодилататорів може додатково знизити артеріальний тиск.

Блокатори гангліо- або блокаторами, при одночасному застосуванні з еналаприлом, слід вводити тільки під ретельним наглядом за станом пацієнта.

Літій. При одночасному застосуванні літію та інгібіторів АПФ оборотно підвищується концентрація літію в плазмі крові та його токсичність. При одночасному застосуванні з тіазиднимидіуретиками можуть додатково підвищуватися рівні літію та ризик літієвої токсичності, викликаної інгібіторами АПФ. Застосування препарату з літієм не рекомендують, але при обгрунтованості одночасного застосування слід ретельно контролювати концентрації літію в плазмі крові.

НПЗП, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, можуть знижувати ефект діуретиків та інших антигіпертензивних засобів. Таким чином, антигіпертензивний ефект антагоністів ангіотензину ІІ, інгібіторів АПФ і діуретиків може бути знижений.

При одночасному прийомі НПЗП, включаючи селективні інгібітори, і антагоністів ангіотензину ІІ або інгібіторів АПФ додатково підвищуються рівні калію в плазмі крові та може знижуватися функція нирок. Зазвичай ці явища оборотні.

Рідко може виникати гостра ниркова недостатність, особливо у пацієнтів з порушеннями функції нирок. Такі ефекти, як правило, оборотні. Тому препарат слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з порушеннями функції нирок. Пацієнти повинні вживати достатню кількість рідини та перебувати під ретельним контролем функції нирок на початку супутньої терапії та періодично протягом такого лікування.

еналаприл

Калійзберігаючі діуретики та калієві добавки. Інгібітори АПФ зменшують виведення калію. Калійзберігаючі діуретики (наприклад, спіронолактон, еплеренон, триамтерен або амілорид), калієві добавки або солі, що містять калій, можуть призводити до значного підвищення рівня калію в плазмі крові. При необхідності одночасного застосування з приводу встановленої гіпокаліємії їх слід застосовувати з обережністю і проводити регулярний моніторинг рівня калію в плазмі крові (див. Особливості застосування).

Діуретики (тіазидні або петльові діуретики). Попередня терапія високими дозами діуретиків може призвести до зниження ОЦК і ризику розвитку артеріальної гіпотензії на початку терапії еналаприлом (див. Особливості застосування). Гіпотензивний ефект можна зменшити відміною діуретика, підвищенням ОЦК або вживанням солі, або починаючи лікування з низьких доз препарату.

Трициклічніантидепресанти / антипсихотичні засоби / наркотики. Одночасне застосування анестетиків, трициклічних антидепресантів і антипсихотичних засобів з інгібіторами АПФ може призводити до подальшого зниження артеріального тиску.

Препарати золота. Окремі реакції, подібні до таких на нітрити (симптоми вазодилатації, в тому числі припливи, набряк обличчя, запаморочення, нудота, блювота і артеріальна гіпотензія), відзначали у пацієнтів при застосуванні ін'єкційних препаратів золота (натрію ауротіомалат) у поєднанні з інгібітором АПФ, у тому числі еналаприлом .

Симпатоміметики. Симпатоміметики можуть зменшити вираженість антигіпертензивного ефекту інгібіторів АПФ.

Алкоголь. Алкоголь потенціює гіпотензивний ефект інгібіторів АПФ.

Антидіабетичні препарати. Епідеміологічні дослідження вказують на те, що при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ і протидіабетичних засобів (інсулін, пероральні гіпоглікемічні засоби) може підвищуватися гіпоглікемічну дію з ризиком розвитку гіпоглікемії. Розвиток такого ефекту найімовірніше протягом перших тижнів сумісного застосування препаратів і у пацієнтів з порушенням функції нирок.

Ацетилсаліцилова кислота, тромболітики, блокатори β-адренорецепторів. Еналаприл можна з обережністю застосовувати одночасно з ацетилсаліциловою кислотою (коли її застосовують як тромболітичну засіб), тромболітиками та блокаторами β-адренорецепторів.

Супутня терапія інгібітором АПФ і антагоністом рецепторів ангіотензину. Повідомлялося, що у пацієнтів з підтвердженою атеросклеротичної хворобою, серцевою недостатністю або цукровим діабетом з ураженням кінцевого органу супутня терапія інгібітором АПФ і антагоністом рецепторів ангіотензину асоціюється з високою частотою розвитку артеріальної гіпотензії, синкопе, гіперкаліємії і погіршенням функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) у порівнянні з такою при застосуванні тільки антагонтіста реццепторов ангіотензину. Подвійна блокада (наприклад комбінування інгібітору АПФ з антагоністом рецепторів ангіотензину II) повинна обмежуватися індивідуально певними випадками та супроводжуватися ретельним моніторингом функції нирок, рівня калію та АТ.

Гідрохлортіазид. Наступні лікарські засоби можуть взаємодіяти з тіазиднимидіуретиками при їх одночасному застосуванні.

Недеполяризуючі міорелаксанти. Тіазиди можуть посилити ефект тубокурарину.

Алкоголь, барбітурати, наркотичні анальгетики. Може виникати потенціювання ортостатичної гіпотензії.

Антидіабетичні препарати (пероральні протидіабетичні препарати та інсулін). На тлі лікування тіазидами можливе зниження толерантності до глюкози. Може виникнути потреба у зміні дози. Метформін слід застосовувати з обережністю через ризик виникнення лактатацидозу внаслідок можливої ниркової недостатності, пов'язаної з прийомом гідрохлоротіазиду.

Холестирамін і смоли колестипола. Аніонообмінні смоли можуть зменшити всмоктування гідрохлортіазиду. При одноразовому прийомі холестираміну або смол колестипола знижується всмоктування гідрохлортіазиду в шлунково-кишковому тракті на 85 і 43% відповідно.

Подовження інтервалу Q-T (наприклад прокаїнамід, аміодарон, соталол). Підвищений ризик розвитку тахікардії типу пірует.

Серцеві глікозиди. Гіпокаліємія може підвищити чутливість або клінічний відповідь серця на токсичність дигіталісу (наприклад підвищена шлуночкова збудливість).

Амфотерцін В, кортикостероїди, АКТГ, смілірующіе проносні засоби або глициризин. Гідрохлортіазид може посилювати порушення електролітного балансу, зокрема гипокалиемию.

Калійуретіческіе діуретики (наприклад фуросемід), карбеноксолон або зловживання проносними засобами. Гідрохлортіазид може викликати підвищення виведення калію і / або магнію.

Пресорні аміни (наприклад адреналін). Тіазиди можуть знизити реакцію на вазопресорні аміни, але недостатньо для того, щоб виключати одночасний прийом.

Цитотоксичні препарати (наприклад, циклофосфамід, метотрексат). Тіазиди, включаючи гідрохлортіазид, можуть зменшувати виділення цитотоксичних лікарських засобів нирками та посилити їх пригнічують функцію кісткового мозку ефекти.

Інгібітори простагландінсінтетази. У деяких пацієнтів їх застосування може знижувати діуретичний, натрійуретичного і антигіпертензивного ефекту діуретиків.

Лікарські засоби, що застосовуються для лікування подагри (пробенецид, сульфінпіразон і алопуринол). Може виникнути потреба в регулюванні доз лікарських засобів, що сприяють виведенню сечової кислоти, оскільки гідрохлортіазид може підвищувати концентрацію сечової кислоти в сироватці крові. Може виникнути необхідність у підвищенні дози пробенециду або сульфинпиразона. Одночасний прийом тіазидів може підвищувати частоту виникнення випадків гіперчутливості до алопуринолу.

Саліцилати. У разі прийому високих доз саліцилатів гідрохлоротіазид може посилювати їх токсичну дію на центральну нервову систему.

Метилдопа. Є окремі повідомлення про виникнення гемолітичної анемії при одночасному застосуванні гідрохлортіазиду і метилдопи.

Циклоспорин. При одночасному застосуванні циклоспорину може посилюватися гіперурикемія і зростати ризик ускладнень начебто подагри.

Антихолінергічні засоби (наприклад атропін, біпериден). Збільшують біодоступність тіазидних діуретиків внаслідок зниження моторики шлунково-кишкового тракту і швидкості випорожнення шлунка.

Алкоголь (етанол), барбітурати, наркотичні засоби або антидепресанти. Можуть призводити до посилення ортостатичноїгіпотензії.

Інші гіпотензивні засоби. Адитивний ефект.

Глікозиди наперстянки. Гіпокаліємія або гіпомагніємія, індукована прийомом тиазидов, може привести до розвитку серцевої аритмії, викликаної глікозидами наперстянки.

Лікарські препарати, на які впливає зміна вмісту калію в плазмі крові. Періодичний контроль вмісту калію в плазмі крові та ЕКГ рекомендовані при одночасному прийомі лозартану / гідрохлортіазиду з лікарськими засобами, на які впливає зміна вмісту калію в сироватці крові (наприклад глікозиди наперстянки та антиаритмічні препарати), а також з наступними засобами (в тому числі з антиаритмічними) , які викликають тахікардію типу пірует, при цьому гіпокаліємія є сприятливим фактором тахікардії типу пірует (шлуночкова тахікардія):

• антиаритмічні препарати класу Ia (наприклад хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);
• антиаритмічні препарати класу III (аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід);
• деякі антипсихотичні засоби (наприклад, тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, тріфлупіразін, ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульприд, тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол);
• інші препарати (наприклад бепридил, цизаприд, дифеманіл, еритроміцин для в / в введення, галофантрин, мізоластин, пентамідин, терфенадин, вінкаміцін для в / в введення).

Солі кальцію. Тіазиди можуть збільшувати вміст кальцію в плазмі крові внаслідок зниження його виведення. При необхідності призначення препаратів кальцію дозу слід підбирати під контролем вмісту кальцію в плазмі крові.

Вплив на результати лабораторних досліджень. Завдяки впливу на метаболізм кальцію тіазиди можуть впливати на результати оцінки функції паращитовидних залоз (див. Особливості застосування).

Карбамазепін. З огляду на ризик симптоматичної гіпонатріємії, необхідно здійснювати клінічний і біологічний моніторинг.

Йодовмісні контрастні засоби. У разі індукованої діуретиками дегідратації підвищується ризик розвитку гострої ниркової недостатності, переважно при застосуванні високих доз контрастних засобів. Пацієнтам потребують регідратації до введення йодовмісних препаратів.

НПЗП, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилову кислоту 3 г/добу і неселективні НПЗП. При одночасному застосуванні НПЗП можуть послаблювати антигіпертензивний ефект гідрохлоротіазиду і посилювати вплив гідрохлортіазиду на рівень калію в сироватці крові.

Блокатори β-адренорецепторів і діазоксид. Одночасне застосування тіазидних діуретиків, у тому числі гідрохлортіазиду, з блокаторами β-адренорецепторів може підвищувати ризик гіперглікемії. Тіазиди, включаючи гідрохлортіазид, можуть посилювати гіперглікемічний ефект диазоксида.

Амантадин. Тіазиди, включаючи гідрохлортіазид, можуть підвищувати ризик побічних ефектів, амантадина.

Лікування - симптоматичне і підтримуюче. застосування препарату слід припинити та ретельно обстежити пацієнта. запропоновані заходи включають: провокування блювання, якщо препарат був прийнятий нещодавно, а також корекцію дегідратації, електролітного дисбалансу і гіпотензії за допомогою загальноприйнятих заходів.

Еналаприлу малеат. Основним проявом передозування є виражена артеріальна гіпотензія, яка виникає протягом 6 годин після прийому препарату і супроводжується блокадою ренінангіотензинової системи та ступором. Симптоми, пов'язані з передозуванням інгібіторами АПФ, можуть включати циркулярний шок, електролітний дисбаланс, гіпервентиляцію легких, тахікардію, прискорене серцебиття, запаморочення, тривожність і кашель. Рівні еналаприлу в плазмі крові, які в 100 і 200 разів перевищують максимальні рівні, досягаються при прийомі терапевтичних доз, за повідомленнями, реєструвалися після прийому відповідно 300 мг і 440 мг еналаприлату. При появі гіпотензії можна розглянути необхідність інфузій ангіотензину II і / або введення катехоламінів.

Рекомендованим лікуванням при передозуванні є введення 0,9% розчину натрію хлориду. Еналаприл може бути виведений з системного кровообігу за допомогою гемодіалізу.

При брадикардії, яка резистентна до терапевтичних засобів, показана терапія за допомогою кардіостимулятора.

Гідрохлортіазид. Частими ознаками та симптомами є прояви гіпокаліємії, гипохлоремии, гіпонатріємії і дегідратації внаслідок надмірного діурезу. Якщо також застосовувати препарат наперстянки, гіпокаліємія може посилити прояви серцевої аритмії. Також проявами передозування можуть бути тахікардія, артеріальна гіпотензія, шок, слабкість, сплутаність свідомості, запаморочення, спазми м'язів, парестезії, виснаження, порушення свідомості, нудота, блювота, спрага, поліурія, олігурія, анурія, алкалоз, підвищений рівень азоту сечовини в крові ( в основному ниркова недостатність).

Слід постійно контролювати важливі показники життєдіяльності, концентрації електролітів і рівень креатиніну в сироватці крові.

В оригінальній упаковці для захисту від вологи.

діюча речовина: 1 таблетка містить еналаприлу малеату 20 мг і гідрохлоротіазиду 12,5 мг;

допоміжні речовини: натрію гідрокарбонат, лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, крохмаль прежелатинізований, тальк, магнію стеарат.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі плоскі таблетки білого кольору зі скошеним краєм та насічкою з одного боку.

Комбіновані препарати інгібіторів АПФ. Еналаприл і діуретики. Код АТХ С09В А02.

Фармакодинаміка

Енап^® 20 HL є комбінацією інгібітора ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) (еналаприлу малеат) і діуретика (гідрохлоротіазид).

Еналаприлу малеат

АПФ – це пептидилова дипептидаза, що каталізує перетворення ангіотензину І у пресорну субстанцію ангіотензин ІІ. Після абсорбції еналаприл гідролізується до еналаприлату, який пригнічує АПФ. Пригнічення АПФ призводить до зменшення рівня у плазмі крові ангіотензину ІІ, що веде до збільшення активності реніну плазми крові (через пригнічення негативного оборотного зв’язку при вивільненні реніну) і зменшення секреції альдостерону.

АПФ ідентичний кініназі ІІ. Еналаприл може також блокувати розпад брадикініну, який є потужним вазодепресорним пептидом. Однак роль цього факту у терапевтичних ефектах еналаприлу залишається невідомою. У той час як механізм, за яким еналаприл знижує артеріальний тиск, передусім пов’язують із пригніченням активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), що відіграє основну роль у регуляції артеріального тиску, еналаприл може виявляти антигіпертензивний ефект навіть у пацієнтів із низькореніновою гіпертензією.

Два великих рандомізованих контрольованих дослідження (ONTARGET (Поточне міжнародне дослідження застосування телмісартану окремо і в комбінації з раміприлом), VA NEPHRON-D (Дослідження нефропатії при діабеті, що проводилось департаментом США у справах ветеранів) вивчали застосування комбінації інгібітора АПФ з блокатором рецептора ангіотензину II.

ONTARGET – дослідження, проведене за участю пацієнтів із серцево-судинними або цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі або хворих на цукровий діабет II типу, який супроводжувався ознаками ураження органів-мішеней. VA NEPHRON-D – дослідження, проведене за участю пацієнтів із цукровим діабетом II типу та діабетичною нефропатією.

Ці дослідження не показали суттєвого сприятливого впливу на результати з боку нирок та/або серцево-судинної системи та смертність, у той же час спостерігався підвищений ризик гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотензії порівняно з монотерапією. З огляду на аналогічні фармакодинамічні властивості, ці результати також можна віднести до інших інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II.

Таким чином, інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину II не слід застосовувати одночасно пацієнтам з діабетичною нефропатією.

ALTITUDE (Дослідження аліскірену при діабеті II типу із застосуванням кінцевих точок, пов’язаних із серцево-судинними та нирковими захворюваннями) – дослідження, призначене для перевірки переваги додавання аліскірену до стандартної терапії інгібіторами АПФ або блокаторами рецепторів ангіотензину II у пацієнтів із цукровим діабетом II типу та хронічними захворюваннями нирок або серцево-судинної системи, або обома патологіями. Дослідження було припинено передчасно через підвищений ризик несприятливих результатів. Смертність через серцево-судинні захворювання та інсульт у групі аліскірену була вищою, ніж у групі плацебо, а зазначені побічні явища та серйозні побічні явища (гіперкаліємія, гіпотензія та порушення функції нирок) частіше спостерігалися в групі аліскірену, ніж у групі плацебо.

Гідрохлоротіазид – це сечогінний та антигіпертензивний засіб, що підвищує активність реніну плазми крові.

Немеланомний рак шкіри (НМРШ)

На підставі наявних даних епідеміологічних досліджень спостерігався кумулятивний дозозалежний зв’язок між гідрохлоротіазидом та НМРШ. Одне дослідження включало популяцію, що складалася з 71533 випадків базальноклітинної карциноми (БКК) та 8629 випадків плоскоклітинної карциноми (ПКК), яку порівнювали з 1430833 та 172426 особами контрольної популяції відповідно. Високі дози гідрохлоротіазиду (≥ 50000 мг кумулятивна доза) асоціювалися з корегованим ВР 1,29 (95 % ДІ: 1,23-1,35) для БКК та 3,98 (95 % ДІ: 3,68-4,31) для ПКК. Спостерігався чіткий взаємозв’язок між кумулятивною дозою та відповіддю для БКК та ПКК. Інше дослідження показало можливий зв’язок між раком губи (ПКК) та впливом гідрохлоротіазиду: 633 випадки раку губи порівнювали з 63067 особами контрольної популяції, використовуючи стратегію випадкової вибіркової сукупності. Співвідношення кумулятивна доза-відповідь було продемонстровано з корегованим ВР 2,1 (95 % ДІ: 1,7-2,6), який збільшувався до ВР 3,9 (3,0-4,9) для високих доз (~ 25000 мг) та ВР 7,7 (5,7-10,5) для найвищої кумулятивної дози (~ 100000 мг) (див. розділ «Особливості застосування»).

Еналаприлу малеат – гідрохлоротіазид

Антигіпертензивні ефекти двох компонентів є адитивними і зазвичай тривають 24 години. Хоча один еналаприл чинив гіпотензивну дію навіть у пацієнтів із низькореніновою гіпертензією, одночасне застосування з гідрохлоротіазидом у таких пацієнтів призводить до більшого зниження артеріального тиску.

Компонент еналаприлу у препараті зазвичай послабляє зменшення калію, спричинене прийомом гідрохлоротіазиду.

Фармакокінетика

Еналаприлу малеат

Після перорального застосування еналаприл швидко абсорбується, досягаючи максимальної концентрації (Сmax) у сироватці крові протягом 1 години. Базуючись на показнику виведення із сечею, об’єм абсорбції еналаприлу при пероральному застосуванні становить приблизно 60-70 %.

Після абсорбції еналаприл швидко та екстенсивно гідролізується до еналаприлату – потужного інгібітора АПФ. Сmax еналаприлату у сироватці крові досягається через 3-4 години після перорального застосування еналаприлу малеату. Виводиться еналаприл головним чином нирками. Основними компонентами у сечі є еналаприлат, що становить приблизно 40 % від дози, та еналаприл у незміненому вигляді, за винятком перетворення в еналаприлат ознак істотного метаболізму еналаприлу немає. Профіль концентрації еналаприлату у сироватці крові характеризується пролонгованою термінальною фазою, що, імовірно, пов’язано зі зв’язуванням АПФ. В осіб із нормальною функцією нирок рівноважний стан концентрації еналаприлату у сироватці крові досягається на 4-й день перорального застосування еналаприлу. Ефективний напівперіод кумуляції еналаприлату після багаторазового перорального застосування еналаприлу становить 11 годин. Вживання їжі не впливає на абсорбцію еналаприлу у шлунково-кишковому тракті. Об’єм абсорбції і гідроліз еналаприлу є подібними при прийомі різних доз у межах рекомендованого терапевтичного діапазону.

Гідрохлоротіазид

При моніторингу рівня гідрохлоротіазиду у плазмі крові протягом принаймні 24 годин період напіввиведення становив 5,6-14,8 години. Гідрохлоротіазид не метаболізується, але швидко виводиться нирками. При пероральному застосуванні як мінімум 61 % дози виводиться у незміненому вигляді протягом 24 годин. Гідрохлоротіазид проникає через плацентарний і не проникає через гематоенцефалічний бар’єр.

Еналаприлу малеат/гідрохлоротіазид

Одночасне багаторазове застосування еналаприлу і гідрохлоротіазиду незначним чином або взагалі не впливає на біодоступність цих препаратів. Комбінована таблетка є біоеквівалентною до окремих її компонентів, що застосовуються одночасно.

Артеріальна гіпертензія у пацієнтів, яким показана комбінована терапія.

- Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату або до інших препаратів, що є похідними сульфонамідів.

- Наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку, пов’язаного із попереднім лікуванням інгібіторами АПФ, а також спадковим або ідіопатичним ангіоневротичним набряком.

- Тяжкі порушення функції печінки.

- Стеноз ниркових артерій.

- Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну ≤30 мл/хв).

- Анурія.

- Резистентна до лікування гіпокаліємія або гіперкаліємія.

- Рефрактерна гіпонатріємія.

- Симптомна гіперурикемія (подагра).

- Вагітні або жінки, які планують завагітніти (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

- Одночасне застосування з препаратами, що містять аліскірен, пацієнтам із цукровим діабетом або порушеннями функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) 2) (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Особливості застосування»).

- Одночасне застосування із терапією сакубітрилом/валсартаном через підвищений ризик ангіоневротичного набряку. Енап^Ò 20 НL не слід застосовувати протягом 36 годин після останнього прийому сакубітрилу/валсартану - препарату, що містить інгібітор неприлізину, або після переходу з нього на інший препарат (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Еналаприлу малеат – гідрохлоротіазид

Подвійна блокада РААС

У клінічних дослідженнях було продемонстровано, що подвійна блокада РААС при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену пов’язана з підвищеним ризиком побічних явищ, таких як гіпотензія, гіперкаліємія і погіршення функції нирок (у тому числі гостра ниркова недостатність), порівняно із прийомом одного препарату, що блокує РААС (див. розділи «Фармакодинаміка», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Інші антигіпертензивні засоби

Супутній прийом цих препаратів може посилити гіпотензивний ефект еналаприлу. Супутній прийом з нітрогліцерином, іншими нітратами або іншими вазодилататорами може додатково знизити артеріальний тиск.

Комбінація еналаприлу малеату та бета-адреноблокаторів, метилдопи або блокаторів кальцієвих каналів покращує ефективність зниження артеріального тиску.

Гангліоблокатори або адреноблокатори у комбінації з еналаприлом слід застосовувати тільки за умови ретельного спостереження за станом пацієнта.

Літій

Повідомлялося про оборотне підвищення концентрації літію у сироватці крові та токсичності при одночасному застосуванні літію та інгібіторів АПФ. Одночасне застосування тіазидних діуретиків та інгібіторів АПФ може додатково підвищувати рівень літію та збільшувати ризик токсичної дії літію.

Застосування препарату одночасно з препаратами літію не рекомендовано, але якщо така комбінація необхідна, потрібно ретельно контролювати рівень літію у сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2), ацетилсаліцилову кислоту > 3 г/добу і неселективні НПЗП

НПЗП, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, можуть послаблювати ефекти діуретиків та інших антигіпертензивних препаратів. З цієї причини антигіпертензивний ефект антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ, інгібіторів АПФ або діуретиків може бути ослаблений при застосуванні НПЗП, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2.

Одночасне застосування НПЗП (включаючи інгібітори ЦОГ-2) та антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ або інгібіторів АПФ демонструє додатковий ефект щодо збільшення рівня калію у сироватці крові та може призводити до порушення функції нирок. Ці ефекти зазвичай оборотні. Рідко може розвиватися ниркова недостатність, зокрема у пацієнтів із порушеннями функції нирок (наприклад, у пацієнтів літнього віку або пацієнтів з дегідратацією, включаючи пацієнтів, які отримують діуретики). Тому таку комбінацію препаратів слід з обережністю призначати пацієнтам з ослабленою функцією нирок.

Еналаприл

Калійзберігаючі діуретики або добавки з калієм або замінники солі калію

Хоча рівень калію в сироватці крові зазвичай залишається в межах норми, у деяких пацієнтів, які отримують еналаприл, може виникати гіперкаліємія. Застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад, спіронолактону, еплеренону, тріамтерену або амілориду), а також застосування харчових добавок або замінників солі, що містять калій, може призвести до істотного підвищення рівня калію у сироватці крові. Слід також дотримуватися обережності при спільному застосуванні еналаприлу з іншими препаратами, що підвищують рівень калію в сироватці крові, наприклад триметоприм і котрімоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), оскільки відомо, що триметоприм діє як калійзберігаючий діуретик подібно до амілориду. Тому комбінація еналаприлу з вищезазначеними препаратами не рекомендується. Якщо наведені вище засоби показані у зв’язку з гіпокаліємією, їх слід застосовувати з обережністю, регулярно визначаючи рівень калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Діуретики (тіазидні або петльові діуретики)

Попереднє лікування діуретиками у великих дозах може призвести до зниження об’єму циркулюючої крові та підвищення ризику артеріальної гіпотензії на початку терапії еналаприлом (див. розділ «Особливості застосування»). Гіпотензивні ефекти можна зменшити шляхом припинення прийому діуретика, збільшення об’єму споживання солі або якщо розпочати терапію з низької дози еналаприлу.

Трициклічні антидепресанти/нейролептики/анестетики/снодійні

Супутній прийом певних анестетиків, трициклічних антидепресантів та нейролептиків з інгібіторами АПФ може призвести до додаткового зниження артеріального тиску (див. розділ «Особливості застосування»).

Препарати золота

Повідомлялося про рідкісні нітритоїдні реакції (почервоніння обличчя, нудота, блювання та артеріальна гіпотензія) у пацієнтів, які отримували ін’єкційні препарати золота (натрію ауротіомалат) одночасно з інгібітором АПФ, у тому числі еналаприлом.

Інгібітори мішені рапаміцину у ссавців (mTOR)

Супутній прийом з інгібіторами mTOR (такими як темсиролімус, сиролімус, еверолімус) може підвищувати ризик виникнення ангіоневротичного набряку (див. розділ «Особливості застосування»).

Інгібітори неприлізину

Одночасне застосування з інгібіторами неприлізину (наприклад, сакубітрил, рацекадотрил) може підвищувати ризик виникнення ангіоневротичного набряку. Застосування сакубітрилу/валсартану не можна починати до 36 годин після прийому останньої дози терапії еналаприлом. Терапію еналаприлом не можна починати до 36 годин після останньої дози сакуцитрилу/валсартану (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Циклоспорин. При одночасному застосуванні циклоспорину може посилюватися гіперурикемія, що може провокувати подагричні напади у пацієнтів з асимптомним перебігом захворювання.

Симпатоміметики

Симпатоміметики можуть зменшити антигіпертензивні ефекти інгібіторів АПФ.

Алкоголь

Алкоголь потенціює гіпотензивний ефект інгібіторів АПФ.

Антидіабетичні препарати (пероральні цукрознижувальні препарати та інсулін)

Результати епідеміологічних досліджень вказують на те, що одночасне застосування інгібіторів АПФ та антидіабетичних препаратів (інсуліни, пероральні гіпоглікемічні засоби) може призвести до зниження рівня глюкози у крові з ризиком розвитку гіпоглікемії. Такий ефект, імовірно, матиме місце протягом перших тижнів супутнього лікування та у пацієнтів із порушеннями функції нирок (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Ацетилсаліцилова кислота, тромболітики та β-блокатори

Еналаприл можна безпечно застосовувати супутньо з ацетилсаліциловою кислотою (в кардіологічних дозах), тромболітиками та β-блокаторами.

Гідрохлоротіазид

Недеполяризуючі м’язові релаксанти

Тіазиди можуть посилювати сприйнятливість до тубокурарину.

Алкоголь, барбітурати або наркотичні аналгетики потенціюють розвиток ортостатичної гіпотензії.

Антихолінергічні засоби (наприклад, антропін, біпериден)

Через ослаблення моторики шлунково-кишкового тракту та зменшення швидкості евакуації зі шлунка біодоступність діуретиків тіазидного типу зростає.

Карбамазепін

З огляду на ризик симптомної гіпонатріємії необхідно здійснювати клінічний та біологічний моніторинг.

Антидіабетичні препарати (пероральні цукрознижувальні препарати та інсулін)

На тлі лікування тіазидами можливе зниження глюкозотолерантності. При застосуванні антидіабетичних препаратів та тіазидних діуретиків може виникнути потреба у зміні дозування антидіабетичного препарату. Метформін слід застосовувати з обережністю, враховуючи ризик виникнення лактоацидозу через можливу функціональну ниркову недостатність, пов’язану з гідрохлоротіазидом.

Антиподагричні засоби (пробенецид, сульфінпіразон, алопуринол)

Може виникнути потреба у корекції дози урикозуричних засобів, оскільки гідрохлоротіазид може збільшувати рівень сечової кислоти в сироватці крові. Імовірна поява необхідності у збільшені дози пробенециду або сульфінпіразону. При одночасному застосуванні тіазидів можливе підвищення частоти реакцій гіперчутливості до алопуринолу.

Смоли колестираміну і колестиполу

Абсорбція гідрохлоротіазиду зменшується при наявності аніонно-обмінних смол. Разова доза препарату колестирамінової або колестиполової смоли зв’язується з гідрохлоротіазидом і знижує його абсорбцію зі шлунково-кишкового тракту на 85 % і 43 % відповідно.

Інгібітори простагландинсинтази – у деяких пацієнтів їх застосування може зменшувати діуретичні, натрійуретичні та антигіпертензивні ефекти діуретиків.

Подовження інтервалу QT (наприклад, хінідин, прокаїнамід, аміодарон, соталол)

Підвищують ризик тахікардії піруетного типу.

Лікарські засоби, які спричиняють зміни рівня калію в сироватці крові

Рекомендується періодичний моніторинг рівня калію в сироватці крові та ЕКГ-обстеження, якщо гідрохлоротіазид приймати одночасно з препаратами, які спричиняють зміни рівня калію в сироватці крові (наприклад, глікозиди наперстянки та антиаритмічні лікарські засоби), та препаратів, які спричиняють поліморфну тахікардію піруетного типу (шлуночкову тахікардію), оскільки гіпокаліємія є фактором, що спричиняє розвиток піруетної тахікардії шлуночків:

– антиаритмічні засоби класу Іа (хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);

– антиаритмічні засоби класу ІІІ (аміодарон, сотало, дофетилід, ібутилід);

– деякі нейролептики (тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульпірид, тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол);

– інші лікарські засоби (бепридил, цизаприд, дифеманіл, еритроміцин для внутрішньовенного введення, галафантрин, мізоластин, пентамідин, терфенадин, вінкамін для внутрішньовенного введення).

Глікозиди наперстянки

Гіпокаліємія може активізувати або посилювати реакцію з боку серця на токсичні ефекти наперстянки (наприклад, підвищення вентрикулярної збудливості).

Кортикостероїди, АКТГ

Посилюється електролітний дисбаланс, зокрема гіпокаліємія.

Калійуретичні діуретики (наприклад, фуросемід), карбеноксолон або зловживання проносними засобами

Гідрохлоротіазид може збільшувати втрати калію та/або магнію.

Пресорні аміни (наприклад, адреналін)

Ефект пресорних амінів може бути знижений (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Цитостатичні препарати (наприклад, циклофосфамід, метотрексат)

Тіазиди можуть зменшувати виведення цитотоксичних лікарських засобів нирками та посилювати їхні мієлосупресивні ефекти.

Саліцилати

При застосуванні високих доз саліцилатів гідрохлоротіазид може посилювати їх токсичний вплив на центральну нервову систему.

Метилдопа

Повідомлялося про окремі випадки виникнення гемолітичної анемії при одночасному застосуванні гідрохлоротіазиду та метилдопи.

Солі кальцію

Тіазидні діуретики підвищують рівень кальцію в сироватці крові за рахунок зменшення його виведення. Якщо необхідне призначення кальційвмісних харчових добавок, слід здійснювати моніторинг рівня кальцію в сироватці і відповідно до нього коригувати дозу кальцію.

Йодовмісні контрастні засоби

У випадку індукованої діуретиками дегідратації підвищується ризик розвитку гострої ниркової недостатності, переважно при застосуванні високих доз йодовмісних контрастних засобів. Пацієнти потребують регідратації до введення йодовмісних препаратів.

Амфотерицин В (для парентерального введення), стимулюючі проносні засоби

Гідрохлоротіазид посилює порушення електролітного балансу, переважно гіпокаліємію.

β-блокатори та діазоксид

Одночасне застосування тіазидних діуретиків, у тому числі гідрохлоротіазиду, з β-блокаторами може підвищувати ризик гіперглікемії. Тіазидні діуретики можуть посилювати гіперглікемічний ефект діаксозиду.

Амантадин

Тіазиди, в тому числі гідрохлоротіазид, можуть збільшувати ризик побічних ефектів, спричинених амантадином.

Діти

Дослідження лікарських взаємодій проводили тільки за участю дорослих пацієнтів.

Еналаприлу малеат – гідрохлоротіазид

Подвійна блокада РААС

Подвійна блокада (наприклад, при додаванні інгібітора АПФ до антагоніста рецептора ангіотензину ІІ) повинна обмежуватися тільки окремими випадками з ретельним контролем артеріального тиску, функції нирок і рівня електролітів. Під час декількох досліджень повідомлялося, що у пацієнтів зі встановленим атеросклеротичним ураженням судин, серцевою недостатністю або діабетом з кінцевим ураженням органів подвійна блокада РААС пов’язана з вищою частотою артеріальної гіпотензії, непритомних станів, гіперкаліємії і погіршення функції нирок (у тому числі гострою нирковою недостатністю) порівняно з такою при застосуванні одного препарату, діючого на РААС. Не слід застосовувати еналаприл з аліскіреном пацієнтам із цукровим діабетом або із порушеннями функції нирок (ШКФ 2) (див. розділи «Протипоказання» або «Особливості застосування»).

Не слід одночасно застосовувати інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину II пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Артеріальна гіпотензія та електролітний/водний дисбаланс

Як і при застосуванні інших антигіпертензивних препаратів, у деяких пацієнтів можливий розвиток симптоматичної артеріальної гіпотензії. Симптоматичну гіпотензію спостерігали й у пацієнтів із серцевою недостатністю, яка супроводжувалася або не супроводжувалася нирковою недостатністю. Симптоматична гіпотензія розвивалася частіше у пацієнтів з більш тяжкими формами серцевої недостатності, яким застосовували вищі дози петльових діуретиків, з гіпонатріємією або порушеннями функції нирок. Таким пацієнтам застосування препарату слід починати під наглядом лікаря.

Пацієнтів слід обстежувати щодо клінічних ознак водного та електролітного дисбалансу, таких як дегідратація, гіпонатріємія, гіпохлоремічний алкалоз, що може індукувати печінкову енцефалопатію або печінкову кому; гіпомагніємія або гіпокаліємія, що можуть виникати внаслідок діареї або блювання. У таких пацієнтів слід періодично перевіряти рівень електролітів у сироватці крові.

Особливо уважним повинен бути підхід до лікування пацієнтів з ішемічною хворобою серця або цереброваскулярними захворюваннями, оскільки надмірне зниження артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда або інсульту. При розвитку артеріальної гіпотензії пацієнта слід покласти на спину і, якщо необхідно, ввести внутрішньовенно 0,9 % розчин натрію хлориду. Тимчасова артеріальна гіпотензія не є протипоказанням до застосування наступних доз препарату. Лікування препаратом можна розпочинати лише після ефективної нормалізації об’єму циркулюючої крові та артеріального тиску, а терапія може бути відновлена у зменшених дозах або із застосуванням кожного з компонентів препарату окремо.

У деяких пацієнтів із серцевою недостатністю з нормальним або зниженим артеріальним тиском препарат Енап^® 20 HL може додатково знизити рівень артеріального тиску. Така реакція на прийом препарату є очікуваною та зазвичай не є підставою для припинення лікування. У разі, коли артеріальна гіпотензія стає резистентною до лікування, слід зменшити дозу та/або припинити лікування діуретиком та/або препаратом.

Порушення функції нирок

Повідомлялося про порушення функції нирок, спричинене еналаприлом, особливо у пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю або захворюваннями нирок, включаючи стеноз ниркових артерій. Якщо діагноз встановлено швидко і проведено відповідне лікування, ниркова недостатність, пов’язана з терапією еналаприлом, зазвичай оборотна.

У деяких пацієнтів з артеріальною гіпертензією без раніше існуючою нирковою недостатністю при прийомі еналаприлу разом із діуретиком спостерігається підвищення сечовини і креатиніну у сироватці крові. Може знадобитися зменшення дози еналаприлу та/або припинення прийому діуретиків. У такому разі необхідно враховувати можливість існування стенозу ниркових артерій.

Гіперкаліємія

При комбінованому застосуванні еналаприлу і діуретика в низьких дозах не можна виключити можливість розвитку гіперкаліємії.

Літій

Супутній прийом еналаприлу та літію зазвичай не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти

Безпека та ефективність застосування препарату дітям не встановлені.

Еналаприлу малеат

Аортальний стеноз/гіпертрофічна кардіоміопатія

Як і всі вазодилататори, інгібітори АПФ слід призначати з обережністю пацієнтам з обструкцією вихідного отвору лівого шлуночка та обструкцією шляху відтоку; їхнього прийому слід уникати у разі кардіогенного шоку та гемодинамічно значної обструкції.

Порушення функції нирок

Повідомлялося про розвиток ниркової недостатності, пов’язаної із застосуванням еналаприлу, що спостерігалася переважно у пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю або основним захворюванням нирок, включаючи стеноз ниркових артерій. При своєчасній діагностиці та відповідному лікуванні ниркова недостатність, пов’язана із застосуванням еналаприлу, зазвичай оборотна (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Реноваскулярна гіпертензія

У деяких пацієнтів із двобічним стенозом ниркової артерії або стенозом артерії єдиної нирки при застосуванні інгібіторів АПФ спостерігалося підвищення рівня сечовини крові і креатиніну сироватки крові, що зазвичай є оборотним при відміні препарату. Терапія таких пацієнтів повинна бути розпочата під пильним медичним спостереженням з малих доз, ретельного титрування і моніторингу функції нирок.

Пацієнти, яким проводять гемодіаліз

Застосування еналаприлу протипоказано пацієнтам, яким необхідне проведення діалізу при нирковій недостатності. Анафілактоїдні реакції спостерігалися у пацієнтів, які знаходилися на діалізі з використанням мембран з високою пропускною здатністю (наприклад, AN 69®) і отримували одночасно інгібітори АПФ. Для таких пацієнтів необхідно використовувати діалізні мембрани іншого типу або гіпотензивні препарати інших класів.

Трансплантація нирки

Немає досвіду щодо застосування препарату пацієнтам, які нещодавно перенесли операцію з трансплантації нирки. Тому цим пацієнтам не рекомендовано лікування еналаприлом.

Печінкова недостатність

Рідко застосування інгібіторів АПФ супроводжувалося синдромом, який починається з холестатичної жовтяниці або гепатиту та прогресує до фульмінантного некротичного гепатиту (іноді) з летальним наслідком. Механізм цього синдрому невідомий. Пацієнтам, які приймають інгібітори АПФ і у яких виникла жовтяниця або значне збільшення рівнів ферментів печінки, слід відмінити інгібітор АПФ та встановити відповідний медичний нагляд.

Нейтропенія/агранулоцитоз

Повідомляли про нейтропенію/агранулоцитоз, тромбоцитопенію та анемію у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ. У пацієнтів з нормальною функцією нирок та при відсутності інших ускладнюючих факторів нейтропенія виникає рідко. Еналаприл слід дуже обережно призначати пацієнтам із колагенозом судин, які проходять імуносупресивну терапію, лікування алопуринолом або прокаїнамідом, або при комбінації цих ускладнюючих факторів, особливо якщо вже існує порушення функції нирок. У деяких таких пацієнтів розвивалися серйозні інфекції, які у деяких випадках не відповідали на інтенсивну терапію антибіотиками. При призначенні еналаприлу таким пацієнтам рекомендується періодичний моніторинг кількості лейкоцитів, і пацієнти повинні повідомляти про будь-який прояв інфекції.

Гіперкаліємія

У деяких пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, в тому числі еналаприл, спостерігалося підвищення рівня калію в сироватці крові. До факторів розвитку гіперкаліємії належать ниркова недостатність, зниження функції нирок, вік >70 років, цукровий діабет, інтеркурентні стани, зокрема зневоднення, гостра серцева декомпенсація, метаболічний ацидоз і супутнє застосування калійзберігаючих діуретиків (таких як спіронолактон, еплеренон, тріамтерен або амілорид), харчових добавок або сольових замінників, що містять калій, або інші препарати, які можуть підвищити рівень калію в сироватці крові (наприклад, гепарин, триметоприм або ко-тримоксазол, також відомий як триметоприм/сульфаметоксазол та особливо антагоністи альдостерону або блокатори ангіотензинрецепторів). Застосування добавок калію, калійзберігаючих діуретиків або замінників солі, які містять калій, або інших препаратів, які можуть підвищити рівень калію в сироватці крові, зокрема пацієнтам із порушеннями функції нирок, може призводити до значного підвищення рівня калію в сироватці крові. Гіперкаліємія може стати причиною серйозної і навіть летальної аритмії. Якщо одночасне застосування периндоприлу та будь-якої з вищезазначених речовин вважається доцільним, їх слід застосовувати з обережністю, ретельно контролюючи функції нирок та рівень калію у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гіпоглікемія

Пацієнтам із цукровим діабетом, які приймають пероральні антидіабетичні препарати або інсулін та починають приймати інгібітор АПФ, слід рекомендувати ретельно перевіряти рівень цукру в крові, особливо протягом першого місяця комбінованої терапії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гіперчутливість/ангіоневротичний набряк

При лікуванні інгібіторами АПФ‚ включаючи еналаприл‚ спостерігалися випадки ангіоневротичного набряку обличчя‚ кінцівок‚ губ‚ язика‚ голосової щілини та/або гортані. Ці реакції можуть виникати в будь-який час протягом лікування. У таких випадках необхідно негайно припинити лікування препаратом Енап^® 20 HL і встановити ретельний нагляд за станом пацієнта з метою повного усунення симптомів до виписки пацієнта. Навіть у випадках, коли спостерігається лише набряк язика без респіраторного дистресу, необхідний тривалий нагляд за станом пацієнта, оскільки лікування антигістамінними препаратами і кортикостероїдами може бути недостатнім.

Дуже рідко повідомлялося про летальні випадки внаслідок ангіоневротичного набряку, який супроводжувався набряком гортані або язика. У пацієнтів з набряком язика, голосової щілини або гортані можливе виникнення обструкції дихальних шляхів, особливо у пацієнтів з хірургічним лікуванням дихальних шляхів в анамнезі. У випадках набряку язика‚ голосової щілини або гортані‚ який може призвести до обструкції дихальних шляхів‚ слід негайно ввести підшкірно розчин адреналіну 1:1000 (0,3–0,5 мл) та/або здійснити інші заходи зі звільнення дихальних шляхів.

У чорношкірих пацієнтів, які приймали АПФ, частіше виникав ангіоневротичний набряк порівняно з іншими пацієнтами.

Пацієнти‚ у яких раніше виникав ангіоневротичний набряк‚ не пов’язаний із прийомом інгібіторів АПФ‚ можуть бути більшою мірою схильні до виникнення ангіоневротичного набряку під час терапії інгібіторами АПФ (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування інгібіторів АПФ зі сакуцитрилом/валсартаном протипоказано у зв’язку з підвищеним ризиком виникнення ангіоневротичного набряку. Застосування сакубітрилу/валсартану не можна починати до 36 годин після прийому останньої дози терапії еналаприлом. Терапію еналаприлом не можна починати до 36 годин після останньої дози сакуцитрилу/валсартану (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Супутнє застосування інгібіторів АПФ з рацекадотрилом, інгібіторами mTOR (наприклад, сиролімус, еверолімус, темсиролімус) і вілдагліптину може призвести до підвищеного ризику розвитку ангіоневротичного набряку наприклад набряк дихальних шляхів або язика з порушенням дихання або без нього (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Необхідно дотримуватися обережності на початку застосування рацекадотрилу, інгібіторів mTOR (наприклад, сиролімусу, еверолімусу, темсиролімусу) і вілдагліптину пацієнтам, які вже приймають інгібітор АПФ.

Анафілактоїдні реакції під час проведення десенсибілізації отрутою перетинчастокрилих

Зрідка у пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ, розвивалися анафілактоїдні реакції, що загрожували життю, під час проведення десенсибілізації отрутою перетинчастокрилих. Подібних реакцій можна уникнути, якщо до початку проведення десенсибілізації тимчасово припинити прийом інгібітора АПФ.

Анафілактоїдні реакції під час проведення аферезу ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ)

У пацієнтів, які застосовували інгібітори АПФ під час проведення аферезу ЛПНЩ з декстрану сульфатом, рідко виникали анафілактоїдні реакції, що загрожували життю. Подібних реакцій можна уникнути, тимчасово припинивши застосування інгібітора АПФ перед проведенням кожного сеансу аферезу.

Кашель

Спостерігалися випадки кашлю під час терапії інгібіторами АПФ. Зазвичай кашель носить непродуктивний, постійний характер і припиняється після відміни препарату. Кашель, що виникає внаслідок застосування інгібіторів АПФ, слід враховувати при диференційному діагнозі кашлю.

Хірургічні втручання/анестезія

Під час великих хірургічних втручань або під час анестезії із застосуванням засобів, які спричиняють гіпотензію, еналаприл блокує утворення ангіотензину II вторинно до компенсаторного вивільнення реніну. Гіпотензію, яка пояснюється подібним механізмом, можна коригувати збільшенням об’єму рідини (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вагітність

Не слід розпочинати прийом інгібіторів АПФ у період вагітності. Якщо продовження терапії інгібіторами АПФ не вважається важливим, пацієнток, які планують вагітність, слід перевести на альтернативні антигіпертензивні препарати, які мають затверджений профіль безпеки для застосування у період вагітності. Якщо вагітність встановлена, лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити та, якщо це необхідно, слід розпочати альтернативну терапію (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Етнічні відмінності

Як і при застосуванні інших інгібіторів АПФ, еналаприл є менш ефективним щодо зниження артеріального тиску у пацієнтів негроїдної раси порівняно з пацієнтами інших рас. Можливо, це пояснюється більш високим показником превалювання низькоактивної ренінової системи серед пацієнтів негроїдної раси, хворих на гіпертензію.

Гідрохлоротіазид

Порушення функції нирок

Тіазиди можуть виявитися недостатньо ефективними діуретиками для пацієнтів із порушеннями функції нирок і неефективні при рівні кліренсу креатиніну 30 мл/хв і нижче, тобто, при помірній або тяжкій нирковій недостатності (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Енап^® 20 HL не слід призначати пацієнтам із порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну ≤ 80 мл/хв), доки титрування окремих компонентів не досягне дози препарату в комбінованій таблетці.

Захворювання печінки

Тіазиди слід з обережністю застосовувати пацієнтам із порушеннями функції печінки або прогресуючим захворюванням печінки, оскільки ці препарати можуть викликати внутрішньопечінковий холестаз, а навіть мінімальні зміни водно-сольового балансу здатні спровокувати розвиток печінкової коми. Гідрохлоротіазид протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.

Метаболічні на ендокринні розлади

Терапія тіазидами може знижувати толерантність до глюкози. У деяких випадках може бути потрібна корекція доз антидіабетичних препаратів, включаючи інсулін.

На тлі терапії тіазидами може проявлятися латентний цукровий діабет.

Тіазиди можуть знижувати рівень натрію, магнію та калію в сироватці крові.

Підвищення рівнів холестерину та тригліцеридів може асоціюватися з терапією тіазидними діуретиками, проте при застосуванні гідрохлоротіазиду в дозі 12,5 мг, що міститься в препараті Енап^® 20 HL, повідомлялося про мінімальні ефекти або їх відсутність. Крім того, у клінічних дослідженнях гідрохлоротіазиду в дозі 6 мг не спостерігалося клінічно значущого впливу на показники глюкози, холестерину, тригліцеридів, натрію, магнію або калію.

Тіазиди можуть зменшити екскрецію кальцію із сечею та викликати переривчасте і незначне підвищення рівня кальцію в сироватці крові за відсутності відомих порушень метаболізму кальцію. Значна гіперкальціємія може бути свідченням латентного гіперпаратиреозу. Перед перевіркою функції паращитовидних залоз прийом тіазидів слід припинити.

Терапія тіазидами може спричиняти гіперурикемію та/або загострення подагри у деяких пацієнтів. Цей вплив на гіперурикемію є дозозалежним. Крім того, еналаприл може підвищувати рівень сечової кислоти у сечі та таким чином може послабити гіперурикемічний ефект гідрохлоротіазиду.

У пацієнтів, які отримують діуретичну терапію, слід регулярно вимірювати рівень електролітів у сироватці крові через відповідні інтервали часу.

Тіазиди (включаючи гідрохлоротіазид) можуть спричиняти порушення водно-електролітного балансу (гіпокаліємія, гіпонатріємія і гіпохлоремічний алкалоз). Небезпечними ознаками порушення водно-електролітного балансу є ксеростомія, спрага, слабкість, летаргічний сон, сонливість, підвищена втомлюваність, біль у м’язах або судоми, м’язова слабкість, артеріальна гіпотензія, олігурія, тахікардія, порушення з боку шлунково-кишкового тракту, такі як нудота та блювання.

Хоча під час застосування тіазидних діуретиків може виникнути гіпокаліємія, сумісна терапія з еналаприлом може зменшити гіпокаліємію, спричинену застосуванням діуретика. Ризик гіпокаліємії може підвищуватися у пацієнтів із цирозом печінки, у пацієнтів з підвищеним діурезом, з недостатнім пероральним застосуванням електролітів та у пацієнтів, які одночасно отримують терапію кортикостероїдами або адренокортикотропним гормоном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У спекотну погоду у пацієнтів, схильних до набряків, може виникнути гіпонатріємія. Дефіцит хлоридів зазвичай помірний та не потребує лікування.

Тіазиди можуть збільшувати виведення магнію із сечею, що може призвести до гіпомагніємії.

Гідрохлоротіазид може впливати на результати лабораторних аналізів:

- препарат може знизити рівень зв’язування йоду з білками плазми;

- лікування препаратом слід припинити до проведення лабораторного обстеження, яке оцінює функцію паращитовидних залоз;

- препарат може підвищити рівень вільного білірубіну в сироватці крові;

- гідрохоротіазид може дати позитивний аналітичний результат в антидопінговому тесті.

Гіперчутливість

Під час прийому тіазидів реакції підвищеної чутливості можуть виникати у пацієнтів з алергією або бронхіальною астмою в анамнезі, або без таких. Повідомлялося про випадки загострення або реактивації системного червоного вовчака під час застосування тіазидів.

Немеланомний рак шкіри

Під час двох епідеміологічних досліджень, проведених на базі Датського національного реєстру раку, спостерігався підвищений ризик розвитку НМРШ (БКК та ПКК) із впливом підвищених кумулятивних доз гідрохлоротіазиду. Фотосенсибілізуюча дія гідрохлоротіазиду може бути потенційним механізмом розвитку НМРШ.

Пацієнтів, які приймають гідрохлоротіазид, слід проінформувати про ризик розвитку НМРШ, їм слід рекомендувати регулярно перевіряти їхню шкіру на наявність нових уражень та негайно повідомляти про будь-які підозрілі ураження шкіри. Рекомендовано можливі запобіжні заходи, такі як обмежений вплив сонячного світла та ультрафіолетових променів, а в разі впливу пацієнтам слід порадити відповідні заходи захисту, щоб мінімізувати ризик розвитку раку шкіри. Підозрілі ураження шкіри слід негайно досліджувати, включаючи гістологічні дослідження методом біопсії. Доцільність застосування гідрохлоротіазиду також слід повторно оцінити у пацієнтів, які раніше перенесли НМРШ (див. розділ «Побічні реакції»).

Особливі попередження щодо неактивних компонентів

Препарат містить лактозу, тому пацієнтам із рідкісними спадковими формами, непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовувати препарат.

Вагітність

Лікарський засіб протипоказаний вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо під час лікування препаратом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування у вагітних.

Період годування груддю

Еналаприл і тіазидні діуретики проникають у грудне молоко. Застосування препарату у період годування груддю протипоказано.

Під час керування автотранспортом або іншими механізмами слід враховувати, що іноді може виникнути запаморочення або втома (див. розділ «Побічні реакції»).

Артеріальна гіпертензія

Лікування гіпертензії ніколи не ініціюється комбінацією препаратів. Спочатку необхідно встановити адекватні дози окремих компонентів. Дозу призначає лікар індивідуально для кожного пацієнта залежно від його стану.

Призначати по 1 таблетці 1 раз на добу. Максимальна доза становить 2 таблетки 1 раз на добу.

Таблетки слід приймати внутрішньо цілими, під час або після їди, запиваючи рідиною. Препарат необхідно приймати в один і той же час протягом кожного дня. Якщо своєчасний прийом таблетки пропущений, то її слід прийняти якомога скоріше, але не приймати, якщо до наступного прийому залишилося декілька годин. У цьому випадку треба зачекати та прийняти лише дозу за розкладом. Не можна приймати дві дози одночасно.

Для більшості пацієнтів 20 мг (винятково 40 мг) еналаприлу або 50 мг гідрохлоротіазиду на добу достатньо для контролю гіпертензії, тому не рекомендується приймати більше 2 таблеток препарату Енап^® 20 HL на добу. Якщо задовільного відповіді не досягнуто, рекомендується додати третій препарат або змінити терапію.

Попереднє лікування діуретиками

На початку лікування препаратом може статися симптоматична гіпотензія, яка частіше спостерігається у пацієнтів із порушенням водного або сольового балансу внаслідок попереднього застосування діуретиків. Терапію діуретиками слід припинити за 2-3 дні до початку застосування препарату Енап^® 20 HL.

Тривалість лікування не обмежується часом.

Дозування при порушенні функції нирок

Тіазиди можуть виявитися недостатньо ефективними у пацієнтів із порушеннями функції нирок і є неефективними при кліренсі креатиніну від 30 мл/хв і нижче або з рівнем креатиніну в сироватці крові менше ніж 265 мкмоль/л (3 мг/100 мл) (тобто при помірному або вираженому порушенні функції нирок).

Пацієнтам із кліренсом креатиніну у діапазоні від > 30 до ® 20 HL можна застосовувати тільки після попереднього підбору доз кожного із компонентів. Рекомендована початкова доза еналаприлу малеату, що застосовується окремо, при легкому порушенні функції нирок становить від 5 до 10 мг.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям не встановлені.

Конкретна інформація щодо лікування передозування препарату Енап^® 20 HL відсутня. Лікування – симптоматичне і підтримуюче. Застосування препарату слід припинити і ретельно обстежити пацієнта. Запропоновані заходи включають: провокування блювання, якщо препарат було прийнято нещодавно, а також корекцію дегідратації, електролітного дисбалансу та артеріальної гіпотензії за допомогою загальноприйнятих заходів.

Еналаприлу малеат

Основним проявом передозування є виражена артеріальна гіпотензія, що виникає протягом 6 годин після прийому препарату і супроводжується блокадою РААС та ступором. Симптоми, пов’язані з передозуванням інгібіторами АПФ, можуть включати циркулярний шок, електролітний дисбаланс, гіпервентиляцію легенів, тахікардію, прискорене серцебиття, запаморочення, тривожність та кашель. Рівні еналаприлату у плазмі крові, які перевищують у 100 і 200 разів максимальні рівні, що досягаються при прийомі терапевтичних доз, за повідомленнями, реєструвалися після прийому відповідно 300 мг і 440 мг еналаприлу. Після прийому більшої кількості таблеток рекомендується припинення прийому препарату, контроль життєвих показників в медичному закладі, промивання шлунка, активоване вугілля та проносне. Лікування симптоматичне. При появі артеріальної гіпотензії рекомендовано внутрішньовенне введення фізіологічного розчину. Зазвичай достатньо помістити пацієнта в положенні лежачи на низькій подушці. У більш тяжких випадках слід ввести інфузію фізіологічного розчину і, якщо це можливо, слід розглянути питання про інфузійне введення ангіотензину ІІ та/або внутрішньовенне введення катехоламінів.

Слід постійно контролювати артеріальний тиск, пульс, дихання, рівні електролітів та креатиніну в сироватці крові, а також діурез.

У більш тяжких випадках токсичну кількість еналаприлу та/або еналаприлату слід вивести з кровообігу гемодіалізом (див. розділ «Особливості застосування»). При брадикардії, резистентній до проведеної терапії, показане застосування кардіостимулятора. Слід постійно контролювати основні показники життєдіяльності організму, рівні електролітів та креатиніну в сироватці крові.

Гідрохлоротіазид

Найчастішими поширеними ознаками та симптомами, які спостерігаються, є зниження кількості електролітів (гіпокаліємія, гіпохлоремія, гіпонатріємія) і дегідратації внаслідок надмірного діурезу. Якщо також застосовувати препарат дигіталісу, гіпокаліємія може посилити прояви серцевої аритмії. Також проявами передозування може бути тахікардія, артеріальна гіпотензія, шок, слабкість, сплутаність свідомості, запаморочення, спазми м’язів, парестезія, виснаження, розлади свідомості, нудота, блювання, спрага, поліурія, олігурія, анурія, алкалоз, підвищений рівень азоту сечовини в крові (в основному ниркова недостатність).

Слід постійно контролювати важливі показники життєдіяльності, концентрації електролітів та рівень креатиніну в сироватці крові.

Енап^® 20 HL зазвичай добре переноситься. Найчастішими побічними реакціями були головний біль та кашель, які мали минущий характер і не вимагали припинення терапії.

Про наступні побічні реакції повідомляли при застосуванні препарату, монотерапії еналаприлом або гідрохлоротіазидом.

¹⁾Спостерігалися тільки при застосуванні гідрохлоротіазиду в дозах 12,5 і 25 мг.

²⁾Показник частоти був порівнянним з таким у групах плацебо і активного контролю в клінічних дослідженнях.

³⁾Немеланомний рак шкіри: на підставі наявних даних епідеміологічних досліджень спостерігався кумулятивний дозозалежний зв’язок між застосуванням гідрохлоротіазиду та НМРШ (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Особливості застосування»).

⁴⁾Частота реакції «м’язові судоми» визначена як «часто» для гідрохлоротіазиду в дозах 12,5 і 25 мг, хоча частота цієї реакції для гідрохлоротіазиду в дозі 6 мг визначена як «нечасто».

Додаткові побічні реакції, що спостерігалися при застосуванні окремих компонентів:

Еналаприл. Анафілактичний шок, астенія, холестаз.

Гідрохлоротіазид. Аритмія, холестаз, сіалоденіт, ксантопсія, некротизуючий ангіїт (васкуліт), анафілактична реакція, неспокій, спазми м’язів, дезорієнтація, зміни настрою, транзиторне порушення зору; відчуття спраги, глюкозурія, зниження глюкозотолерантності, що може зумовити маніфестацію латентного цукрового діабету, статеві розлади, виснаження; гіпохлоремічний алкалоз, що може індукувати печінкову енцефалопатію або печінкову кому; гіперурикемія, що може провокувати подагричні напади у пацієнтів з асимптомним перебігом захворювання.

Звіт про підозрювані побічні реакції

Звіт про передбачувані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу вести безперервне спостереження балансу «користь/ризик» лікарського засобу. Спеціалісти галузі охорони здоров’я зобов’язані подавати інформацію про будь-які передбачувані побічні реакції за допомогою національної системи звітності.

5 років.

Для лікарського засобу не потрібні спеціальні температурні умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії вологи. Зберігати в недоступному для дітей місці.

10 таблеток у блістері; по 2 або по 3, або по 6, або по 10 блістерів у картонній коробці.

За рецептом.

КРКА, д. д., Ново место, Словенія/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia. Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності. Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.