Еверолімус

Склад

діюча речовина: everolimus;

1 таблетка містить 2,5 мг або 5 мг або 10 мг еверолімусу;

Допоміжні речовини: бутилгідрокситолуол (Е 321), гіпромелоза, лактоза, лактоза моногідрат, кросповідон, магнію стеарат.

Форма випуску

За 5 таблеток в блістері, по 6 блістерів у картонній коробці.

Купити Еверолімус при раку молочної залози можна за допомогою сайту МІС Аптека 9-1-1 за привабливою вартістю.
Актуальна ціна на медикамент вказана у каталозі сайту МІС Аптека 9-1-1.

Фармакодинаміка

Еверолімус - селективний інгібітор mTOR (мішені рапаміцину у ссавців). mTOR являє собою основну серин-треонінкіназу, активність якої підвищується при розвитку багатьох видів онкологічних захворювань людини.

Еверолімус зв'язується з внутрішньоклітинним білком FKBP-12, утворюючи комплекс, пригнічує активність комплексу 1 mTOR (mTORC1). Пригнічення сигнального шляху mTORC1 перешкоджає трансляції та синтезу білків шляхом зниження активності рибосомальной протеїнкінази S6 (S6K1) і еукаротічного фактора елонгації 4E-зв'язуючого білка (4EBP-1), що регулює білки, задіяні в клітинному циклі, ангіогенезі та гликолизе. Вважається, що S6K1 фосфорилирует домен 1 активационной функції рецептора естрогену, який відповідає за ліганд-незалежну активацію рецепторів. Еверолімус знижує рівень фактора росту ендотелію судин (VEGF), який підсилює процеси ангіогенезу пухлини. У пацієнтів з Туберозний-склерозним комплексом (ТСК) лікування еверолімусом призводить до підвищення концентрації VEGF-A і зниження VEGF-D.В пробірці той в природних умовах.

Фармакокінетика

абсорбція

У пацієнтів з солідними пухлинами на пізній стадії максимальні концентрації (C max) еверолімусу досягається через медіану часу, рівний 1:00, після щоденного застосування 5 або 10 мг еверолімусу натщесерце або з легкою нежирною їжею. Значення C max пропорційне дозі в діапазоні від 5 до 10 мг. Еверолімус відноситься до субстратів і помірних інгібіторів PgP.

вплив їжі

У здорових добровольців їжа з високим вмістом жирів знижувала системну експозицію 10 мг еверолімусу (виміряний за допомогою AUC) на 22%, а C max - на 54%. Нежирна їжа знижувала AUC на 32%, а C max - на 42%. Однак їжа не повинна очевидного впливу на профіль «концентрація-час» для постабсорбційноі фази.

Відносна біодоступність / біоеквівалентність

У дослідженні відносної біодоступності значення AUC 0- inf при прийомі таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг у вигляді водної суспензії було еквівалентно відповідному значенню при прийомі інтактних таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг. Значення C max при прийомі таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг у вигляді суспензії склало 72% від відповідного значення при прийомі інтактних таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг.

розподіл

Співвідношення кров / плазма для еверолімусу, залежить від концентрації в діапазоні від 5 до 5000 нг / мл, становить від 17 до 73%. Кількість еверолімусу, що міститься в плазмі становить приблизно 20% від загальної концентрації в крові, спостерігається у хворих на рак, застосовують еверолімус по 10 мг/добу. Зв'язування з білками плазми становить близько 74% як у здорових добровольців, так і у пацієнтів з помірними порушеннями функції печінки.

У пацієнтів з прогресуючими солідними пухлинами Vd становив 191 л для видимих центральних частин і 517 л-для видимих периферичних частин.

метаболізм

Еверолімус - субстрат CYP3A4 і Р-глікопротеїну (PgP). Після перорального застосування еверолімус є основним циркулюючим компонентом в крові людини. У крові людини були виявлені 6 основних метаболітів еверолімусу, включаючи 3 моногідроксільовані метаболіти, 2 гідроксильованих продукти з відкритим кільцем і фосфатіділхоліновій кон'югат еверолімусу. Ці метаболіти були також виявлені у тварин, на яких проводились дослідження токсичності. Активність цих метаболітів була майже в 100 разів менше активність еверолімусу. Отже, еверолімус грає головну роль в загальній фармакологічної активності.

виведення

Середнє значення CL / F еверолімусу після щоденної дози 10 мг у пацієнтів з солідними пухлинами на пізній стадії дорівнювало 24,5 л / год. Середній елімінаційний період напіввиведення еверолімусу становить приблизно 30 годин.

Спеціальних досліджень виведення з участю онкопацієнтів не проводилося, проте дані досліджень за участю пацієнтів, які перенесли трансплантацію. Після прийому одноразової дози еверолімусу, міченого радіоактивним ізотопом, разом з циклоспорином 80% радіоактивності виводилося з калом, а 5% - з сечею. У калі та сечі вихідна речовина виявлена не була.

Лікування в комбінації з екземестаном прогресуючого гормон-рецептор-позитивного, HER2-негативного раку молочної залози у жінок в постменопаузальному періоді, в яких відсутні Швидкопрогресуючий захворювання внутрішніх органів, якщо попередня терапія нестероїдними інгібіторами ароматази привела до рецидиву або прогресування.

Лікування пацієнтів з нирково-клітинного карциномою на пізній стадії, у яких захворювання прогресує на тлі або після VEGF-терапії (спрямованої на фактор росту ендотелію судин).

Лікування неоперабельних або метастатичних, добре або помірно диференційованих нейроендокринних пухлин підшлункової залози у дорослих пацієнтів з прогресуючим захворюванням.

Лікування пацієнтів з субепендімальною гигантоклеточная астроцитоми (СЕГА), пов'язаної з Туберозний-склерозним комплексом (ТСК), що вимагає терапевтичного втручання, за винятком хірургічного.

Доказом ефективності лікування є зміни в обсязі СЕГА. Подальше клінічний результат, такий як поліпшення пов'язаних з захворюванням симптомів, не виявлено.

Лікування дорослих пацієнтів з нирковою ангіоміоліпома, пов'язаної з ТСК, в яких існує ризик ускладнень (наприклад, розмір пухлини, наявність аневризми, наявність декількох пухлин або двосторонні пухлини), які не потребують хірургічного втручання.

Доказом ефективності лікування є аналіз змін в сумарному обсязі ангіоміоліпоми.

Лікування пацієнтів з нейроендокринними пухлинами шлунково-кишкового тракту або легенів. Препарат Еверолімус призначений для лікування неоперабельних або метастатичних, добре диференційованих (ступеня 1 або ступеня 2) нефункціонуючих нейроендокринних пухлин шлунково-кишкового тракту або легенів у дорослих з прогресивним захворюванням.

Підвищена чутливість до діючої речовини, інших похідних рапаміціна або до якої допоміжної речовини препарату. Чутливість до сиролімусу.

Лікування еверолімус слід починати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної терапії, з метою проведення повного клінічного моніторингу застосування лікарського засобу.

доза

Пацієнти з НКК на пізній стадії, неоперабельними або метастатичними, добре або помірно диференційованими НЕП і гормон-рецептор-позитивним на рак молочної залози

Рекомендована доза еверолімусу становить 10 мг 1 раз на добу. Лікування повинно тривати до тих пір, поки спостерігається клінічний ефект або до появи неприйнятних проявів токсичності.

Якщо прийом препарату пропущений, не слід застосовувати додаткову дозу, але необхідно прийняти звичайну призначену наступну дозу.

Досвід передозування у людини дуже обмежений. У пацієнтів одноразові дози до 70 мг приводили до чутливого профілю гострої переносимості.

У разі підозри на передозування важливо виміряти концентрацію еверолімусу в крові. У всіх випадках передозування слід почати загальні підтримуючі заходи. Вважається, що еверолімус не піддається діалізу в якийсь істотного рівня (протягом 6:00 гемодіалізу було виведено менше 10% прийнятої дози препарату).

Додатково пацієнти з ангіоміоліпома нирки, пов'язаної з ТСК, пацієнти з СЕГА, пов'язаної з ТСК

Вважається, що еверолімус не піддається діалізу в якийсь істотного рівня (протягом 6:00 гемодіалізу було виведено менше 10% прийнятої дози еверолімусу).

Згідно об'єднаними даними з безпеки, найбільш поширеними побічними ефектами (частота виникнення ≥1 / 10) були (у порядку убування): стоматит, висип, втома, діарея, інфекції, нудота, зниження апетиту, анемія, порушення смакових відчуттів, пневмоніт, гіперглікемія, зниження маси тіла, свербіж, астенія, периферичні набряки, гіперхолестеринемія, носова кровотеча, кашель і головний біль.

Найбільш поширеними побічними ефектами 3-4 ступеня тяжкості (частота ≥1 / 100 і <1/10) були стоматит, анемія, гіперглікемія, втома, інфекції, пневмоніт, діарея, астенія, тромбоцитопенія, нейтропенія, задишка, лімфопенія, протеїнурія, кровотеча, гипофосфатемия, висип, артеріальна гіпертензія, пневмонія, підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) та цукровий діабет. Ступеня тяжкості вказані за CTCAE версії 3.0 і 4.03.

Частими небажаними реакціями (кількість випадків становила ≥ 1/10, останні розцінювалися дослідником як такі, що ставлення до лікування) із загальних об'єднаних даних з безпеки були (в порядку убування частоти): стоматит, аменорея, інфекції верхніх дихальних шляхів, гіперхолестеринемія, назофарингіт, акне, порушення менструального циклу, синусит, отит середнього вуха і пневмонія.

Частими небажаними реакціями 3-4 ступеня (частота ≥1%) були стоматит, пневмонія, нейтропенія, аменорея, пірексія і вірусний гастроентерит і целюліт.

Неінфекційний пневмоніт.

Неінфекційний пневмоніт є клас-ефектом для похідних рапаміцину, включаючи еверолімус. Неінфекційний пневмоніт (включаючи інтерстиціальне захворювання легенів) спостерігався у пацієнтів, які застосовували еверолімус, зокрема у пацієнтів, які застосовували еверолімус за показанням (НКК) на пізній стадії. Деякі випадки були тяжкими, рідко спостерігалися летальні наслідки. У пацієнтів з неспецифічними респіраторними симптомами та такими симптомами, як гіпоксія, випіт у плевральну порожнину, кашель або диспное, у яких у результаті відповідних досліджень були виключені причини інфекційного, пухлинного або іншого немедичного генезу, можливий неінфекційний пневмоніт. У пацієнтів із НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози слід виключити із диференціальної діагностики неінфекційного пневмоніту опортуністичні інфекції, такі як пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP). Пацієнтам рекомендовано негайно повідомляти про всі нові та посилення вже наявних респіраторних симптомів.

Пацієнти, у яких на рентгенівських знімках виявлені зміни, що вказують на неінфекційний пневмоніт, та які мають незначну кількість симптомів або зовсім їх не мають, можуть продовжувати застосування еверолімусу без корекції дози.

Якщо симптоми помірні (ступінь 2) або тяжкі (ступінь 3), може бути показано застосування кортикостероїдів до зникнення клінічних симптомів.

– Пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов’язаною з ТСК, пацієнти із СЕГА, пов’язаною з ТСК.

У разі розвитку тяжких симптомів неінфекційного пневмоніту терапію еверолімусом відміняють та призначають кортикостероїди до регресії клінічних симптомів. Повторне застосування еверолімусу розпочинають зі зменшеної на 50 % добової дози, що була призначена залежно від індивідуальної клінічної картини.

– Пацієнти з НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози.

У разі розвитку тяжких або середньої тяжкості симптомів неінфекційного пневмоніту терапію еверолімусом відміняють та призначають кортикостероїди до регресії клінічних симптомів. Повторне застосування еверолімусу розпочинають з дози 5 мг на добу.

Для пацієнтів, які потребують застосування кортикостероїдів для лікування неінфекційного пневмоніту, може бути доцільне проведення профілактики пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Інфекції.

Еверолімус має імуносупресивні властивості і може сприяти розвитку в пацієнта бактеріальних, грибкових, вірусних або протозойних інфекцій, включаючи інфекції, спричинені умовно-патогенними мікроорганізмами. У пацієнтів, які застосовували еверолімус, спостерігався розвиток місцевих та системних інфекцій, включаючи пневмонію, інші бактеріальні інфекції, інвазивні грибкові інфекції, такі як аспергільоз, кандидоз або пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), та вірусні інфекції, включаючи реактивацію вірусу гепатиту В. Деякі з цих інфекцій були тяжкими (наприклад, призвели до сепсису, респіраторної або печінкової недостатності), а іноді летальними.

Лікарі та пацієнти повинні пам’ятати про посилений розвиток інфекцій при застосуванні еверолімусу. Пацієнтам з інфекціями слід призначити відповідну терапію, і ці інфекції повинні повністю регресувати до початку лікування еверолімусом. Під час застосування еверолімусу слід уважно спостерігати за можливою появою ознак та симптомів розвитку інфекцій. У разі діагностування інфекційного захворювання негайно призначають адекватне лікування, а також переривають застосування або зовсім відміняють еверолімус.

У разі діагностування інвазивної системної грибкової інфекції еверолімус відміняють негайно, а пацієнту призначають відповідну протигрибкову терапію.

Були повідомлення про випадки пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), іноді з летальнім наслідком, у пацієнтів, які застосовували еверолімус. Розвиток PJP/PCP може бути пов’язаний із супутнім застосуванням кортикостероїдів або інших імунодепресантів. Може потребуватися проведення профілактики PJP/PCP у разі необхідності одночасного застосування з кортикостероїдами або іншими імунодепресантами.

– Пацієнти з НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози.

Були повідомлення про випадки пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), у пацієнтів, які застосовували еверолімус. Розвиток PJP/PCP може бути пов’язаний із супутнім застосуванням кортикостероїдів або інших імунодепресантів. Може бути потрібна профілактика PJP/PCP у разі одночасного застосування з кортикостероїдами або іншими імунодепресантами.

Серйозні та опортуністичні інфекції.

Пацієнти, які застосовують імунодепресанти, у тому числі еверолімус, мають підвищений ризик опортуністичних інфекцій (бактеріальних, грибкових, вірусних і протозойних), серед них BK-вірусасоційована нефропатія і JC-вірусасоційована прогресуюча розсіяна лейкоенцефалопатія. Ці інфекції часто пов’язані з високим загальним імуносупресивним навантаженням і можуть призвести до серйозних ускладнень або до летального наслідку, що повинні враховувати лікарі при диференційній діагностиці пацієнтів з ослабленим імунітетом і погіршенням функції нирок або неврологічними симптомами.

Лімфоми або інші злоякісні новоутворення.

У пацієнтів, які застосовують імуносупресанти, включаючи еверолімус, може бути підвищений ризик розвитку лімфом або інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Передбачається, що абсолютний ризик скоріше пов’язаний із тривалістю та інтенсивністю імуносупресії, ніж із застосуванням певного лікарського засобу. Пацієнтам необхідно регулярно обстежуватися на наявність новоутворень шкіри, рекомендовано обмежувати вплив сонячного світла та ультрафіолетових променів, слід використовувати відповідний сонцезахисний крем.

Гіперліпідемія.

Сумісне застосування еверолімусу і мікроемульсії циклоспорину або такролімусу пацієнтам, які перенесли трансплантацію, було пов’язано зі збільшенням рівня холестерину і тригліцеридів у сироватці крові, що може потребувати відповідного лікування. Пацієнтам, яким призначено еверолімус, потрібно контролювати рівень ліпідів і у разі необхідності провести терапію, що включає препарати, які знижують рівень ліпідів, і призначити відповідну дієту. Відносно пацієнтів із наявною гіперліпідемією перед початком імуносупресивної терапії, включаючи еверолімус, слід зважити потенційну користь від лікування препаратом і можливий ризик. Так само необхідно ще раз зважити користь і ризик продовження терапії еверолімусом для пацієнтів із тяжкою стійкою гіперліпідемією.

Пацієнтам, які застосовують еверолімус у поєднанні з інгібітором ГМК-КоА-редуктази і/або фібратом, слід контролювати можливий розвиток побічних ефектів.

Тромботична мікроангіопатія/тромботична тромбоцитопенічна пурпура/гемолітичний уремічний синдром.

Одночасне застосування еверолімусу з інгібітором кальциневрину (ІКН) збільшує ризик ІКН-індукованого гемолітичного уремічного синдрому/тромботичної тромбоцитопенічної пурпури/тромботичної мікроангіопатії.

Чоловіче безпліддя.

У медичній літературі повідомляється про оборотну азооспермію та олігоспермію у пацієнтів, які застосовували інгібітори mTOR. Доклінічні токсикологічні дослідження показали, що еверолімус може зменшити сперматогенез, необхідно враховувати ризик чоловічого безпліддя внаслідок тривалої терапії.

Реакції підвищеної чутливості.

При застосуванні еверолімусу спостерігалися реакції підвищеної чутливості, що проявлялися, але не були обмежені такими симптомами, як анафілаксія, диспное, припливи, гіперемія, біль у грудях або ангіоневротичний набряк (наприклад, набряк дихальних шляхів або язика з порушенням дихання або без нього).

Сумісне застосування з інгібіторами АПФ.

Пацієнти, які паралельно приймають інгібітор АПФ (наприклад раміприл), мають підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку (проявляється у вигляді набряку дихальних шляхів чи язика, з порушенням функції дихання або без такого).

Утворення виразок у ротовій порожнині.

Стоматит, в т. ч. виразки у роті та мукозит ротової порожнини, є найчастішою побічною реакцією у пацієнтів, які отримували лікування еверолімусом. Стоматит частіше виникає на протязі перших 8 тижнів лікування. Неконтрольоване дослідження за участю жінок у постменопаузному періоді з раком молочної залози, які отримували лікування еверолімусом і ексеместаном, показало, що безалкогольний кортикостероїдний оральний розчин, що застосовують у вигляді ополіскувача для порожнини рота протягом перших 8 тижнів лікування, може знижувати частоту розвитку та ступінь тяжкості стоматиту. У таких випадках рекомендовано призначати профілактично і/або з метою лікування засоби для місцевого застосування, таких як пероральний розчин кортикостероїдів без спирту в якості рідини для полоскання рота. Однак слід уникати ополіскувачів, що містять спирт або перекис водню, йод та похідні чебрецю, оскільки вони можуть погіршити стан. Рекомендується моніторинг і лікування грибкової інфекції, особливо у пацієнтів, які отримують препарати на основі стероїдів. Протигрибкові засоби не застосовують до встановлення діагнозу грибкової інфекції.

Випадки ниркової недостатності.

Випадки ниркової недостатності (у тому числі гострої ниркової недостатності), деякі з них з летальним наслідком, спостерігалися у пацієнтів, які застосовували еверолімус. Слід проводити моніторинг функції нирок у пацієнтів з додатковими факторами ризику, які можуть ще більше погіршити функцію нирок.

Лабораторні аналізи та моніторинг.

Функція нирок.

У процесі клінічних досліджень повідомлялося про підвищення сироваткового рівня креатиніну, зазвичай незначне. До початку терапії еверолімусом та періодично потому проводять моніторинг функції нирок, включаючи вимірювання азоту сечовини крові (BUN), білків у сечі або сироваткового креатиніну.

Рівень глюкози у крові.

У клінічних дослідженнях повідомлялося про розвиток гіперглікемії. До початку терапії еверолімусом та періодично потому проводять моніторинг сироваткового рівня глюкози в крові натще. Більш частий моніторинг рекомендується, якщо еверолімус застосовують супутньо з іншими лікарськими засобами, що можуть спричинити гіперглікемію. По можливості пацієнт повинен досягти оптимального глікемічного контролю до початку застосування еверолімусу.

Рівень ліпідів у крові.

Зареєстровані випадки дисліпідемії (у тому числі гіперхолестеринемії та гіпертригліцеридемії). До початку терапії еверолімусом та періодично під час його застосування рекомендується контролювати рівні холестерину та тригліцеридів у крові, а також регулювати їх за допомогою належної медикаментозної терапії.

Показники крові.

У ході клінічних досліджень повідомлялося про зниження рівня гемоглобіну, лімфоцитів, нейтрофілів та тромбоцитів. До початку терапії еверолімусом та періодично потому рекомендовано проводити моніторинг показників загального клінічного аналізу крові.

Взаємодії.

Слід уникати одночасного застосування з інгібіторами та індукторами CYP3A4 та/або ефлюксним насосом PgP. Якщо сумісного застосування помірного інгібітора або індуктора CYP3A4 та/або PgP уникнути неможливо, дозу еверолімусу коригують на основі прогнозованої AUC.

Одночасне застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 призводить до суттєвого підвищення плазмових концентрацій еверолімусу. Дотепер немає достатньої кількості даних щодо режиму дозування у такій ситуації. Тому одночасне лікування еверолімусом та потужними інгібіторами CYP3A4 не рекомендоване.

Слід з обережністю застосовувати еверолімус у комбінації із субстратами CYP3A4 для перорального застосування, які мають вузький терапевтичний індекс, через можливу взаємодію між цими лікарськими засобами. Якщо еверолімус застосовують із субстратами CYP3A4 для перорального застосування з вузьким терапевтичним індексом (наприклад, пімозидом, терфенадином, астемізолом, цизапридом, хінідином або похідними алкалоїдів ріжків), за пацієнтом слід спостерігати щодо появи небажаних явищ, описаних в інструкції із застосування субстратів CYP3A4 для перорального застосування.

Порушення функції печінки.

Пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов’язаною з ТСК, пацієнти із СЕГА, пов’язаною з ТСК

Не рекомендується застосовувати препарат ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА пацієнтам:

• із нирковою ангіоміоліпомою, пов’язаною з ТСК, та супутніми тяжкими порушеннями функції печінки (клас C за Чайлдом-П’ю), крім випадків, коли потенційна користь переважає ризик;

• віком ≥18 років із СЕГА та супутніми тяжкими порушеннями функції печінки (клас C за Чайлдом-П’ю);

• віком

Пацієнти з НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози

Експозиція еверолімусу зростала у пацієнтів із легкими (клас А за Чайлдом-П’ю), середньої тяжкості (клас В за Чайлдом-П’ю) та тяжкими (клас С за Чайлдом-П’ю) порушеннями функції печінки.

Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлдом-П’ю) еверолімус рекомендується застосовувати тільки тоди, коли можлива користь перевищує ризик.

Дотепер немає жодних даних клінічних досліджень ефективності або безпеки, які б дозволили рекомендувати корекцію дози для лікування небажаних реакцій у пацієнтів із порушеннями функції печінки.

Вакцинація.

Під час лікування еверолімусом вакцинацію живими вакцинами не проводять.

Пацієнтам дитячого віку із СЕГА у разі відсутності потреби у негайному лікуванні рекомендується до початку терапії пройти серію дитячих щеплень живими вірусними вакцинами згідно з місцевими рекомендаціями.

Лактоза.

Пацієнтам із рідкісними спадковими станами, такими як непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа або порушення всмоктування глюкози-галактози, не можна призначати цей лікарський засіб.

Ускладнення при загоєнні ран.

Порушення загоєння ран є характерним для такого класу препаратів, як похідні рапаміцину, включаючи еверолімус. Тому протягом передопераційного періоду еверолімус слід застосовувати з обережністю.

– Пацієнти з НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози

Карциноїдні пухлини.

Під час рандомізованого, подвійного сліпого, багатоцентрового дослідження за участю пацієнтів із карциноїдними пухлинами еверолімус плюс октреотид-депо був порівнянний із плацебо плюс октреотид-депо. Результати дослідження не задовольняли первинну кінцеву точку ефективності застосування еверолімусу (виживаність без прогресування), а проміжний аналіз загальної виживаності у числовому відношенні віддавав перевагу групі плацебо плюс октреотид-депо. Тому безпека та ефективність застосування еверолімусу для пацієнтів із карциноїдними пухлинами не були доведені.

Прогностичні фактори розвитку нейроендокринних пухлин шлунково-кишкового тракту або легень.

У пацієнтів із нефункціонуючими нейроендокринними пухлинами шлунково-кишкового тракту або легень та хорошими прогностичними базовими факторами, наприклад клубовою кишкою як первинної пухлини та нормальними значеннями хромограніну A або без ураження кісткового мозку, індивідуальну оцінку співвідношення користь/ризик слід проводити до початку терапії препаратом ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА. Обмежені докази переваг оцінки виживаності без прогресування були отримані у підгрупі пацієнтів із клубовою кишкою як первинної пухлини.

– Пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов’язаною з ТСК, пацієнти із СЕГА, пов’язаною з ТСК.

Кровотечі.

Серйозні випадки кровотеч, деяких із летальним наслідком, були зареєстровані у пацієнтів, які застосовували еверолімус за наявності онкологічної патології. Серйозних випадків ниркової кровотечі не було зареєстровано при застосуванні при ТСК.

Слід бути обережними пацієнтам, які застосовують препарат ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА, особливо під час одночасного застосування з діючими речовинами, що впливають на функцію тромбоцитів або можуть збільшити ризик кровотечі, а також пацієнтам із порушеннями згортання крові в анамнезі. Лікарі та пацієнти повинні бути уважними щодо ознак і симптомів кровотечі протягом усього періоду лікування, особливо у разі комбінування факторів ризику кровотеч.

Застосування в період вагітності та годування груддю

вагітність

Дані щодо застосування еверолімусу вагітним жінкам відсутні або обмежені. Досліди на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність, включаючи ембріотоксичність і фетотоксичність. Потенційний ризик для людини невідомий. Еверолімус не призначають під час вагітності, якщо потенційна користь для жінки не перевищує потенційний ризик для плоду.

Еверолімус не рекомендується жінкам репродуктивного віку, які не використовують засобів контрацепції.

У пацієнтів чоловічої статі немає перешкод для планування батьківства.

Період годування грудьми

Невідомо, що проникає еверолімус в грудне молоко. Однак дослідження дії еверолімусу і / або його метаболітів на тваринах виявили, що ці речовини потрапляють в молоко лактуючих тварин. Тому жінки, які застосовують еверолімус, не повинні годувати дитину грудьми.

Діти

Безпека і ефективність застосування препарату еверолімусом дітям (віком до 18 років) не встановлені. Ніяких даних немає.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дослідження впливу на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами не проводилися. Еверолімус може надати незначне або помірне вплив на здатність керувати автотранспортом і працювати з механізмами. Якщо під час лікування еверолімусом пацієнти відчувають втому, то вони повинні утримуватися від керування автомобілем і роботи зі складними механізмами.

Еверолімус є субстратом CYP3A4, а також субстратом і помірним інгібітором PgP. Отже, на абсорбцію і подальшу елімінацію еверолімусу можуть впливати речовини, що діють на CYP3A4 і / або PgP. In vitro еверолімус є конкурентним інгібітором CYP3A4 і змішаним інгібітором CYP2D6.

Відомі й потенційні взаємодії з деякими інгібіторами та індукторами CYP3A4 і PgP зазначені в таблиці 1.

Інгібітори CYP3A4 і PgP, що підвищують концентрацію еверолімусу

Речовини, які інгібують CYP3A4 або PgP, можуть підвищувати концентрацію еверолімусу в крові, сповільнюючи метаболізм або ефлюкс еверолімусу з клітин кишечника.

Індуктори CYP3A4 і PgP, що знижують концентрацію еверолімусу

Речовини, індукують CYP3A4 або PgP, можуть знижувати концентрацію еверолімусу в крові, прискорюючи метаболізм або ефлюкс еверолімусу з клітин кишечника.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) і правастатин (субстрат Pg).

Одноразове застосування еверолімусу здоровими добровольцями одночасно з аторвастатином або правастатином не впливало на фармакокінетику аторвастатину, правастатину і еверолімусу і на загальну біореактівність HMG-Co-редуктази в плазмі крові клінічно значущого ступеня. Однак ці результати не можуть екстраполюватися на інші інгібітори HMG-Co-редуктази.

Пацієнтів необхідно перевірити по розвитку рабдоміолізу та інших побічних ефектів.

Мідазолам (субстрат CYP3A4A).

В процесі двоперіодного перехресного дослідження лікарської взаємодії фіксованої послідовності 25 здорових добровольців застосовували перорально разову дозу 4 мг мідазоламу в період 1. В період 2 вони застосовували еверолімус 10 мг 1 раз на добу протягом 5 днів і одноразову дозу 4 мг мідазоламу з останньої дозою еверолімусу. C max мідазоламу збільшилася в 1,25 рази (90% ДІ, 1,14-1,37), AUC∞ збільшилася в 1,30 рази (1,22-1,39). Період напіввиведення мідазоламу залишався незмінним. Це дослідження показало, що еверолімус є слабким інгібітором CYP3A4.

Потужні інгібітори CYP3A4 / PgP

Не рекомендується одночасне застосування еверолімусу і потужних інгібіторів.

Помірні інгібітори CYP3A4 / PgP

Якщо застосування помірних інгібіторів CYP3A4 або PgP уникнути не можна, слід проявляти обережність.

Пацієнти з ангіоміоліпома нирки, пов'язаної з ТСК: якщо пацієнт потребує одночасного застосування помірного CYP3A4 або PgP інгібітору, можна розглянути доцільність зниження дози до 5 або 2,5 мг на добу.

Однак клінічні дані щодо такої корекції дози відсутні. У зв'язку з межсуб'ектних варіабельністю рекомендована корекція дози може не бути оптимальною для всіх пацієнтів, тому рекомендується проводити ретельний моніторинг побічних ефектів. Якщо застосування помірного інгібітору припиняють, слід враховувати, що період виведення препарату з організму становить не менше 2-3 дня (середній період виведення для більшості помірних інгібіторів), і тільки після його закінчення можна знову застосовувати препарат Еверолімус в дозі, яку пацієнт приймав в початку супутньої терапії.

Пацієнти з СЕГА, пов'язаної з ТСК: якщо пацієнтам необхідне одночасне застосування помірних інгібіторів CYP3A4 або PGP, дозу знижують на 50%. Зниження дози рекомендується для усунення небажаних реакцій. Мінімальна концентрація еверолімусу в цілісній крові повинна оцінюватися приблизно через 2 тижні після спільного вживання помірних інгібіторів CYP3A4 або PgP. У разі скасування застосування помірних інгібіторів CYP3A4 або PgP слід враховувати, що період виведення препарату з організму становить не менше 2-3 дня (середній період виведення для більшості помірних інгібіторів), і тільки після його закінчення можна знову застосовувати препарат в дозі, яка була до початку застосування помірних інгібіторів CYP3A4 або PgP, а мінімальну концентрацію еверолімусу в крові потрібно оцінити приблизно через 2 тижні після будь-якої зміни дози.

Пацієнти з нирково -клеточной карциномою (НКК), нейроендокринними пухлинами підшлункової залози (НЕП) і гормон-рецептор-позитивним на рак молочної залози:

якщо пацієнт потребує одночасного застосування помірного інгібітору CYP3A4 або PgP дозу знижують до 5 або 2,5 мг 1 раз на добу.

Однак клінічних даних щодо такої Корек ції дози немає. Через межсуб'ектних варіабельність рекомендована корекція дози може виявитися неприйнятною для всіх пацієнтів, тому рекомендується уважно стежити за виникненням побічних ефектів. Якщо застосування помірного інгібітору припиняють, слід враховувати, що період виведення препарату з організму становить не менше 2-3 дня (середній період виведення для більшості помірних інгібіторів), і тільки після його закінчення можна знову застосовувати еверолімус в дозі, яку пацієнт приймав до початку супутньої терапії.

Грейпфрутовий сік або інші харчові продукти, що впливають на CYP3A4 / PgP

Слід уникати цієї комбінації.

Потужні та помірні індуктори CYP3A4

Не слід одночасно застосовувати потужні індуктори CYP3A4.

Пацієнти з ангіоміоліпома нирки, пов'язаної з ТСК: якщо пацієнт потребує одночасного застосування потужного індуктора CYP3A4, слід розглянути доцільність підвищення дози з 10 мг на добу до 20 мг на добу, поетапно підвищуючи дозу на 5 мг четвертий і 8- е добу після початку застосування індуктора .

Передбачається, що така доза коригує показник AUC до діапазону, що спостерігається без застосування індукторів. Однак клінічні дані щодо такої корекції дози відсутні. При припиненні прийому індуктора, слід враховувати, що період виведення препарату з організму становить 3-5 днів (достатній термін, щоб стимуляція ферментів значним чином пройшла), і тільки після закінчення цього періоду можна знову застосовувати препарат в дозі, яку застосовували до початку одночасного застосування препаратів .

Пацієнти з СЕГА, пов'язаної з ТСК: пацієнти, які застосовують потужні індуктори CYP3A4, можуть зажадати підвищення дози еверолімусу для досягнення такої ж експозиції, як і у пацієнтів, які не застосовують потужних індукторів. Дозування слід титрувати до досягнення концентрацій 5-15 нг / мл. Якщо концентрації менше 5 нг / мл, добову дозу можна збільшувати на 2,5 мг кожні 2 тижні, перевіряючи концентрацію еверолімусу і оцінюючи його переносимість перед збільшенням дози.

При припиненні прийому потужного індуктора слід враховувати, що період виведення препарату з організму становить 3-5 днів (достатній термін, щоб стимуляція ферментів значним чином пройшла), і тільки після закінчення цього періоду можна знову застосовувати препарат Еверолімус, доза повинна бути такою ж, як і до застосування потужного індуктора CYP3A4. Концентрацію еверолімусу потрібно оцінити приблизно через 2 тижні після будь-якої зміни дози.

Пацієнти з НКК, НЕП і гормон-рецептор-позитивним на рак молочної залози якщо пацієнт потребує одночасного застосування потужного індуктора CYP3A4 дозу еверолімусу підвищують від 10 мг до 20 мг на добу, додаючи по 5 мг четвертий день і восьмий день від початку застосування індуктора. Вважається, що така доза еверолімусу призведе до значення AUC, що спостерігається без застосування індукторів. Однак клінічних даних щодо такої корекції дози немає. При припиненні лікування індуктором слід враховувати, що період виведення препарату з організму становить 3-5 днів (достатній період, щоб стимуляція ферментів значним чином пройшла), і тільки після його закінчення знову можна застосовувати еверолімус в дозі, яку пацієнт приймав до початку супутньої терапії.

Звіробій (Hypericum perforatum)

Під час терапії еверолімусом не слід застосовувати препарати, що містять звіробій.

Препарати на плазмову концентрацію яких може вплинути еверолімус

З огляду на результати in vitro, малоймовірно, що системні концентрації, отримані після щоденного перорального застосування препарату Еверолімус в дозі 10 мг, приведуть до придушення PgP, CYP3A4 і CYP2D6. Однак не виключається пригнічення CYP3A4 і PgP в кишечнику. Дослідження взаємодії у здорових добровольців показало, що одночасне застосування перорального мідазоламу, чутливого субстратного зонда CYP3A, з еверолімусом призводило до зростання C max мідазоламу на 25%, AUC (0- inf) - на 30%. Це вплив, ймовірно, пов'язаний з пригніченням кишкового CYP3A4 під дією еверолімусу. Отже, еверолімус може впливати на біодоступність при одночасному застосуванні з препаратами, які є субстратами CYP3A4 і / або PgP.

Однак клінічно значимого впливу на експозицію субстратів CYP3A4, що застосовуються системно, не очікується.

Пацієнти з НКК, НЕП і гормон-рецептор-позитивним на рак молочної залози

Одночасне застосування еверолімусу і депо октреотида збільшив мінімальну концентрацію C min октреотида із середнім геометричним співвідношенням (еверолімус / плацебо) 1,47. Клінічно значущого впливу на ефективність відповіді на еверолімус у пацієнтів з прогресуючими нейроендокринними пухлинами встановити не вдалося.

Одночасне застосування еверолімусу і екземестану збільшувало C min і C2h екземестану на 45% і 64% відповідно. Однак відповідні рівні естрадіолу в рівноважному стані (4 тижні) не відрізнялися в двох групах лікування. Збільшення частоти небажаних ефектів, пов'язаних із застосуванням екземестану, не спостерігалося серед пацієнток з гормон-рецептор-позитивним прогресуючим раком молочної залози, які отримували комбінацію препаратів. Збільшення рівнів екземестану навряд чи вплине на ефективність або безпеку.

Одночасне застосування інгібіторів АПФ (АПФ)

Пацієнти, попутно застосовують інгібітор АПФ (наприклад, раміприл), мають підвищений ризик виникнення ангіоневротичного набряку.

вакцинація

Імунна відповідь на вакцини може змінюватися, тому під час лікування еверолімусом ефективність вакцинації може знизитися. Під час лікування еверолімусом слід уникати щеплення живими вакцинами. Приклади живих вакцин: интраназальная вакцина проти грипу, вакцина проти кору, паротиту, краснухи, пероральна вакцина проти поліомієліту, БЦЖ (бацила Кальметта-Герена), вакцина проти жовтої лихоманки, вітряної віспи та тифозні вакцини TY21a.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C в недоступному для дітей місці. Термін придатності - 2 роки.