Гемтеро

Склад

діюча речовина: gemcitabine hydrochloride;

1 флакон містить гемцитабіну гідрохлориду в перерахунку на гемцитабін 200 мг 1,0 г

допоміжні речовини: маніт (Е 421) натрію ацетат, тригідрат.

Форма випуску

Ліофілізат для приготування розчину для інфузій (по 200 мг або по 1 г у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці).

Основні фізико-хімічні властивості

Білий або майже білий ліофілізат у флаконах з безбарвного скла.

Фармакодинаміка

Гемцитабін демонструє ціклоспеціфічність, в основному приводячи до загибелі клітин при синтезі ДНК (S-фаза), а також блокуючи ріст клітин в G1 / S-фазі циклу.

Гемцитабін (dFdC) зазнає внутрішньоклітинного метаболізму під дією нуклеозідкіназ з утворенням дифосфатні (dFdCDP) і трифосфатних (dFdCTP) нуклеозидів. Цитотоксичний ефект гемцитабіну обумовлений комбінованою дією дифосфатні та трифосфатних нуклеозидов, що призводить до пригнічення синтезу ДНК. По-перше, дифосфатні нуклеозид пригнічує рибонуклеотидредуктазу, яка каталізує реакції утворення дезоксинуклеозидтрифосфатов, необхідних для синтезу ДНК. Придушення цього ферменту з боку діфосфатнуклеозіду призводить до зниження концентрацій дезоксинуклеотидов, в тому числі dCTP. По-друге, dFdCTP конкурує з dCTP при побудові ДНК (самопотенціювання).

Таким чином, зменшення внутрішньоклітинної концентрації dCTP робить можливим приєднання трифосфатних нуклеозидов в ланцюзі ДНК. Епсілон-ДНК-полімерази можуть усувати гемцитабін і відновлювати ланцюги ДНК, синтезуються. Після приєднання внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну в ДНК, до ланцюгів ДНК, які синтезуються, долучається один додатковий нуклеотид, що призводить до повного пригнічення подальшого синтезу ДНК (приховане закінчення ланцюга) і запрограмованої загибелі клітини, відомої як апоптоз.

Фармакокінетика

Розподіл. Максимальна концентрація в плазмі крові (протягом 5 хв після закінчення інфузії) становить 3,2 - 45,5 мкг/мл.

Період напіввиведення становить 42-94 хв залежно від статі та віку пацієнтів. Для рекомендованої схеми введення виведення гемцитабіну має завершитися протягом 5-11 годин після початку інфузії. При введенні щотижня акумуляція гемцитабина відсутня.

Метаболізм. Гемцитабін швидко метаболізується в печінці, нирках, крові та інших тканинах за участю цитидиндезамінази.

В процесі внутрішньоклітинного метаболізму утворюються моно-, ди-і трифосфати гемцитабина (dFdCMP, dFdCDP і dFdCTP), з яких dFdCDP і dFdCTP мають фармакологічну активність. Ці внутрішньоклітинні метаболіти виявляються в плазмі крові або в сечі.

Висновок. Системний кліренс гемцитабіну варіював від 29,2 до 92,2 л / год / м ² в залежності від статі та віку пацієнта (інтеріндивідуальний варіабельність показників 52,2%). Кліренс у жінок приблизно на 25% нижче, ніж у чоловіків. Кліренс гемцитабина знижується з віком як у жінок, так і у чоловіків, хоча і залишається швидким. При введенні гемцитабіну в рекомендованій дозі 1000 мг / м ² поверхні тіла шляхом 30-хвилинних інфузій немає необхідності знижувати дози для жінок і чоловіків з більш низьким кліренсом.

Рак сечового міхура. Гемцитабін призначають для лікування местнораспространенного або метастатичного раку сечового міхура в комбінації з цисплатином.

Рак підшлункової залози. Гемцитабін призначають для лікування местнораспространенного аденокарциноми підшлункової залози.

Недрібноклітинний рак легенів. Гемцитабін призначають в комбінації з цисплатином як терапію першої лінії у пацієнтів з локальнопрогресуючім або метастатичним недрібноклітинний рак легенів. Можливість застосування монотерапії з гемцитабином можна розглядати для пацієнтів похилого віку або пацієнтів з функціональним статусом 2 за шкалою ECOG.

Рак яєчників. Гемцитабін в поєднанні з карбоплатином призначають для лікування локальнорозповсюдженого або метастатичного епітеліального раку яєчників пацієнтам з рецидивом захворювання після безрецидивного періоду становив не менше 6 місяців, після терапії першої лінії з препаратами платини.

Рак молочної залози. Гемцитабін в поєднанні з паклітакселом призначають для лікування пацієнтів з неоперабельним локальнорецідівуючім або метастатичним раком молочної залози, в яких виник рецидив після попередньої ад'ювантної / неадьювантноі хіміотерапії. Попередня хіміотерапія при відсутності клінічних протипоказань повинна включати антрацикліни.

Підвищена чутливість до гемцитабіну або інших компонентів препарату годування груддю.

ГЕМТЕРО може призначати тільки лікар, який має досвід застосування протиракової хіміотерапії.

Шлях введення. Для внутрішньовенного застосування, після розчинення ліофілізату. Розчин повинен бути безбарвним або злегка жовтого кольору.

Інфузії гемцитабіну пацієнти переносять добре, тому його можна вводити в амбулаторних умовах. У разі екстравазації інфузію негайно припиняють і продовжують введення препарату в іншу вену. Після введення гемцитабіну пацієнт повинен перебувати під наглядом.

Рак сечового міхура (комбіноване застосування)

Рекомендована доза гемцитабіну 1000 мг / м ^2, яку вводять шляхом 30-хвилинної інфузії. Цю дозу слід вводити в 1-й, 8-й і 15-й дні кожного 28-денного циклу у комбінації з цисплатином. Цисплатин вводиться рекомендована доза 70 мг / м ² в 1-й день після гемцитабіну або в 2-й день кожного 28-денного циклу. Потім цей 4-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може залежати від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Рак підшлункової залози

ГЕМТЕРО слід вводити у вигляді інфузії в дозі 1000 мг / м ² протягом 30 хвилин. 1 раз на тиждень протягом 7 тижнів з наступною тижневою перервою. Наступні цикли повинні складатися з ін'єкцій, що проводяться один раз на тиждень протягом 3 тижнів з наступною перервою кожного 4 тижні. Під час кожного циклу або під час будь-якого циклу можна проводити коригування дози залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Недрібноклітинний рак легенів (монотерапія)

Рекомендована доза гемцитабіну становить 1000 мг / м ² і вводиться шляхом 30-хвилинної інфузії 1 раз на тиждень протягом 3 тижнів з наступною тижневою перервою. Чотиритижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може залежати від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Недрібноклітинний рак легенів (комбінована терапія з цисплатином)

Рекомендована доза гемцитабіну становить 1250 мг / м ² площі поверхні тіла і вводиться у вигляді 30-хвилинної інфузії в 1-й і 8-й день циклу (21 день). Під час кожного циклу або під час будь-якого циклу можна проводити коригування дози залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Цисплатин застосовували в дозах 75-100 мг / м ² 1 раз кожні 3 тижні.

Рак молочної залози (комбінована терапія)

ГЕМТЕРО в комбінації з паклітакселом рекомендовано вводити в такому режимі: паклітаксел (175 мг / м ²⁾ вводять в 1-й день протягом 3-годинної інфузії, після нього вводять гемцитабін (1250 мг / м ²⁾ протягом 30-хвилинної інфузії в 1-й і 8-й дні кожного 21-денного циклу. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт. Пацієнти повинні мати абсолютну кількість гранулоцитів, менше 1,5 х10 ^9/1, до початку лікування комбінацією гемцитабін + паклітаксел.

Рак яєчників (комбінована терапія)

ГЕМТЕРО в комбінації з карбоплатином рекомендується вводити в дозі 1000 мг / м ² шляхом 30-хвилинного вливання в 1-й і 8-й дні 21-денного циклу. У 1-й день циклу після гемцитабіну вводять карбоплатин в дозі забезпечує AUC 4 мг/мл / хв. Доза препарату може зменшуватися з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Моніторинг токсичних явищ і корекція доз препарату

Корекція доз у зв'язку з явищами негематологічної токсичності

Для контролю негематологічної токсичності необхідно періодично обстежувати пацієнтів і оцінювати функцію печінки та нирок. Дозу гемцитабіну можна знизити (для всіх курсів або у рамках одного курсу) залежно від інтенсивності токсичних явищ. Зазвичай при розвитку важких (3 або 4 ступеня) явищ негематологічної токсичності, за винятком нудоти / блювоти, лікування гемцитабином припиняють або знижують дозу препарату залежно від призначення лікаря. Лікування гемцитабином можна продовжити тільки після зникнення ознак токсичних ефектів.

Корекція доз у зв'язку з явищами гематологічної токсичності

На початку курсу лікування. Незалежно від показань, перед кожним введенням препарату необхідно визначати кількість тромбоцитів і гранулоцитів в крові. Лікування можна починати, якщо кількість гранулоцитів ≥1,500 (x 10 ⁶ / l), а кількість тромбоцитів - ≥ 100,000 (x 10 ⁶ / l).

Приготування розчину (при необхідності подальшого розведення)

Єдиним дозволеним розчинником для відновлення стерильного порошку гемцитабіну є розчин для ін'єкцій натрію хлориду 9 мг/мл (0,9%) (без консервантів). Для розчинення у флакон, що містить 200 мг гемцитабіну, додають 5 мл стерильного розчину для ін'єкцій натрію хлориду 9 мг/мл (0,9%), не містить консервантів, або 25 мл стерильного розчину для ін'єкцій натрію хлориду 9 мг/мл (0, 9%), не містить консервантів, у флакон, що містить 1000 мг. Загальний обсяг після розчинення становить 5,26 мл (для флакона об'ємом 200 мг) або 26,3 мл (для флакона об'ємом 1000 мг) відповідно. Таким чином, отримують розчин з концентрацією 38 мг/мл, яка враховує обсяг заміщення лиофилизированного порошку. Струшують для розчинення. Можна проводити подальше розведення стерильним розчином для ін'єкцій натрію хлориду 9 мг/мл (0,9%), не містить консервантів. Приготований розчин являє собою прозорий безбарвний або блідо-солом'яного кольору розчин. Перед введенням лікарських засобів для парентерального застосування повинні проходити візуальну оцінку на наявність механічних домішок і зміни кольору. У разі виявлення механічних домішок розчин не вводять. Приготований розчин зберігати 24 години.

Невикористаний препарат або відходи матеріалів повинні знищуватися відповідно до місцевих вимог.

Немає жодного відомого антидоту при передозуванні гемцитабина. Клінічно допустима токсичність спостерігалася при призначенні дози до 5,7 г / м ² шляхом 30-хвилинної інфузії кожні 2 тижні. У разі підозри на передозування пацієнт повинен перебувати під наглядом, що включає відповідний підрахунок формули крові, при необхідності йому слід призначити підтримуючу терапію.

Найпоширеніші побічні реакції, про які повідомлялося і пов'язані із застосуванням гемцитабіну: нудота, що супроводжується або не супроводжується блювотою, висока активність печінкових трансаміназ (АСТ / АЛТ) і лужної фосфатази, які відрізнялися приблизно у 60% пацієнтів; протеїнурія і гематурія відзначалися приблизно у 50% пацієнтів; задишка відзначалася в 10-40% (частіше розвивалася у пацієнтів з раком легенів) алергічні шкірні висипання виникали в приблизно 25% пацієнтів і супроводжувалися сверблячкою у 10% пацієнтів.

Частота і вираженість побічних реакцій залежать від дози, швидкості введення і інтервалів між прийомами. До побічних реакцій, при яких необхідне зниження дози, відносяться зменшення числа тромбоцитів, лейкоцитів, гранулоцитів.

За частотою виникнення побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже часто ≥1 / 10; часто ≥1 / 100 до <1/10; нечасто ≥1 / 1000 до <1/100; рідко ≥1 / 10000 до <1/1000; дуже рідко <1/10000; невідомо (не можна оцінити за наявними даними).

Інформація про побічні реакції на лікарський засіб та їх частоту грунтується на даних клінічних досліджень і післяреєстраційного застосування.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже часто лейкопенія (нейтропенія 3 ступеня в 19,3% хворих, 4 ступеня - у 6% хворих), тромбоцитопенія, анемія.

Пригнічення функцій кісткового мозку переважно помірної і середньої тяжкості та в основному впливає на кількість гранулоцитів.

Часто фебрильная нейтропенія.

Дуже рідко: тромбоцитоз.

З боку імунної системи

Дуже рідко: анафілактоїдні реакції.

Метаболічні порушення і розлади травлення

Часто анорексія.

З боку нервової системи

Часто: головний біль, безсоння, сонливість.

серцеві розлади

Рідко інфаркт міокарда.

З боку судинної системи

Рідко артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Дуже часто: задуха (в більшості випадків легкої тяжкості, яка швидко проходить без лікування).

Часто: кашель, риніт.

Нечасто: інтерстиціальний пневмоніт, бронхоспазм (зазвичай тимчасовий і легкої тяжкості, однак в окремих випадках може знадобитися парентеральная терапія).

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто: нудота, блювота.

Часто: діарея, стоматит і виразки ротової порожнини, запор.

З боку травної системи

Дуже часто: підвищення активності печінкових трансаміназ (АСТ і АЛТ) і лужної фосфатази.

Часто: підвищення рівня білірубіну.

Рідко: підвищення активності гамаглутамілтрансферази (ГГТ).

З боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часто алергічні шкірні висипання, часто зі свербежем, алопеція.

Часто: свербіж шкіри, посилене потовиділення.

Рідко: виразки на шкірі, утворення везикул і уражень шкіри, лущення шкіри.

Дуже рідко: тяжкі шкірні реакції, включаючи десквамацію і бульозні висипання.

З боку кістково-м'язової системи та м'яких тканин

Часто: біль у спині, біль у м'язах.

З боку нирок та сечовидільної системи

Дуже часто: гематурія, протеїнурія легкого ступеня.

Ефекти загального характеру і місцеві реакції

Дуже часто грипоподібні симптоми (найчастіше спостерігаються підвищення температури тіла, головний біль, озноб, біль у м'язах, астенія та анорексія; також повідомлялося про кашель, риніт, нездужання, підвищене потовиділення, порушення сну) набряк / периферичний набряк, включаючи набряк обличчя (в більшості випадків набряки регресують після припинення лікування).

Часто підвищення температури тіла, астенія, озноб.

Рідко реакції в місці введення (переважно легкого ступеня тяжкості).

Травми, отруєння та ускладнення процедур

Повернення токсичних ефектів, викликаних променевою терапією.

Застосування в період вагітності та годування груддю

вагітність

Виходячи з результатів доклінічних досліджень, а також з огляду на механізм дії гемцитабина, препарат не слід призначати в період вагітності, крім як за життєвими показаннями.

Немає достатніх даних щодо застосування гемцитабіну вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність препарату. Пацієнтки повинні запобігати вагітності в період лікування гемцитабином і негайно інформувати лікаря, якщо це все ж сталося.

годування грудьми

Під час лікування гемцитабином годування груддю повинно бути припинене. До сих пір невідомо, виводиться гемцитабін в грудне молоко, тому не можна виключити розвиток небажаних реакцій у дітей, яких годують грудьми.

Діти

ГЕМТЕРО Не рекомендується для застосування у дітей через недостатність даних щодо безпечного та ефективність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Досліджень впливу на здатність керувати автомобілем і використовувати машини не проводили. Однак ГЕМТЕРО викликає легку або помірну сонливість. Пацієнтів слід попередити про неможливість керування автомобілем або роботи з механізмами доти, поки не буде встановлено, що у них немає ознак сонливості.

Специфічних досліджень взаємодії гемцитабіну не проводили.

променева терапія

Супутня (проводиться одночасно з призначенням гемцитабіну або з інтервалом 7 днів).

Розвиток токсичності внаслідок цієї мультимодальной терапії залежить від багатьох різних факторів, в тому числі дози гемцитабіну, частоти введення гемцитабіну, дози опромінення, техніки планування радіотерапії, цільової тканини та цільового обсягу. Доклінічні та клінічні дослідження показали, що гемцитабін має радіосенсібілізуючу дію. Під час одного дослідження, в ході якого гемцитабін вводили в дозі 1000 мг / м ² одночасно із застосуванням терапевтичних доз опромінення грудної клітини протягом 6 тижнів без перерви пацієнтам з недрібноклітинний рак легенів, спостерігалася значна токсичність у формі важкого, потенційно загрожує життю запалення слизових оболонок , езофагіту і пневмоніту, особливо у пацієнтів, які отримували великі обсяги променевої терапії (медіана терапевтичних обсягів 4795 см ^3). Дослідження, проводили через, наприклад дослідження серед пацієнтів з недрібноклітинний рак легенів, свідчать про доцільність застосування гемцитабіну в низьких дозах спільно з променевою терапією з урахуванням прогнозованої токсичності. Опромінення грудної клітини в дозі 66 грудня застосовували одночасно з гемцитабином (600 мг / м ^2, 4 рази) і цисплатином (80 мг / м ^2, двічі) протягом 6 тижнів. Оптимальний режим з точки зору безпечного застосування гемцитабіну спільно з терапевтичними дозами опромінення для всіх типів пухлин на сьогодні не визначений.

Несупутня (проводять з інтервалом> 7 днів).

Аналіз даних не підтверджує посилення проявів токсичності при застосуванні гемцитабіну більше ніж за 7 днів до або через 7 днів після променевої терапії, виняток становить місцева запальна реакція в області, раніше опромінювалася. Дані свідчать про те, що починати введення гемцитабіну можна після того, як проходять гострі променеві реакції, або щонайменше через тиждень після завершення променевої терапії. Спостерігалися променеві ураження цільових тканин (езофагіт, коліт, пневмоніт) незалежно від спільного застосування гемцитабіну.

Інші види взаємодії

Не рекомендується застосовувати вакцини від жовтої лихоманки та інші живі ослаблені вакцини під час лікування гемцитабином через ризик розвитку системного, потенційно смертельного захворювання, особливо у пацієнтів з ослабленим імунітетом.

Зберігати в недоступному для дітей місці, в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C. Чи не заморожувати.

Термін придатності - 2 роки.