Ібранс

Склад

діюча речовина: палбоцікліб;

1 капсула містить 75 мг, 100 мг або 125 мг палбоцікліба;

Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактоза, натрію крохмалю (тип А), кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат, желатин, заліза оксид червоний (Е172), заліза оксид жовтий (Е172), титану діоксид (Е 171), шелаку Glaze 45% розчин в етанолі, спирт ізопропіловий, амонію гідроксид 28%, спирт N-бутиловий, пропіленгліколь, симетикон.

Форма випуску

Капсули (по 7 капсул у блістері, по 3 блістери в картонній коробці).

Основні фізико-хімічні властивості

• капсули по 75 мг - непрозорі тверді капсули розміру № 2 з корпусом світло-оранжевого кольору (з написом білого кольору «PBC 75») і кришкою світло-оранжевого кольору (з написом білого кольору «Pfizer»); капсула містить порошок від білого до жовтого кольору
• капсули по 100 мг - непрозорі тверді капсули розміру № 1 з корпусом світло-оранжевого кольору (з написом білого кольору «PBC 100») і кришкою карамельного кольору (з написом білого кольору «Pfizer»); капсула містить порошок від білого до жовтого кольору
• капсули по 125 мг - непрозорі тверді капсули розміру № 0 з корпусом карамельного кольору (з написом білого кольору «PBC 125») і кришкою карамельного кольору (з написом білого кольору «Pfizer»); капсула містить порошок від білого до жовтого кольору.

Механізм дії

Палбоцікліб є інгібітором циклінзалежної кінази 4 і 6. Циклін D1 і циклін-залежні кінази 4 і 6 є компонентами, які сходять сигнальних шляхів, які активують клітинну проліферацію. In vitro палбоцікліб знижує проліферацію клітин ліній раку молочної залози з позитивним статусом рецепторів естрогену (ER-позитивний), блокуючи перехід клітин від фази G1 у фазу S клітинного циклу. Обробка клітинних ліній раку молочної залози комбінацією палбоцікліба і антиестрогенов призводить до зниження фосфорилювання білка ретинобластоми, що, в свою чергу, призводить до зниження експресії і сігналювання E2F і до збільшення затримки росту в порівнянні з лікуванням кожним з цих лікарських засобів окремо. In vitro обробка клітинних ліній ER-позитивного раку молочної залози за допомогою комбінації палбоцікліба і антиестрогенов призводить до посиленого старіння клітин, яке триває до 6 днів після припинення застосування препарату. In vivo дослідження на моделі з застосуванням ксенотрансплантата, отриманого у пацієнта з ER-позитивним на рак молочної залози, показали, що комбінація палбоцікліба і летрозола підсилює пригнічення фосфорилювання білка ретинобластоми, спадні сигнали та зростання пухлини в порівнянні із застосуванням кожного з цих лікарських засобів окремо.

Фармакодинаміка

електрофізіологія серця

Вплив палбоцікліба на інтервал QTс оцінювалася в 184 пацієнтів з поширеним раком. Значні зміни (наприклад,> 20 мс) інтервалу QTc не було виявлено при середній максимальної рівноважної концентрації палбоцікліба, що спостерігалася після застосування препарату відповідно до терапевтичної схемою (наприклад, 125 мг/добу протягом 21 дня поспіль з подальшою 7-денною перервою, щоб утворити повний цикл з 28 доби).

Фармакокінетика

Фармакокінетика палбоцікліба оцінювалася у пацієнтів з солідними пухлинами, в тому числі з поширеним раком молочної залози, і у здорових добровольців.

абсорбція

Середнє значення C _max палбоцікліба зазвичай досягається через 6-12 годин (час досягнення максимальної концентрації, T _max) після перорального застосування. Середня абсолютна біодоступність Ібранс після перорального застосування дози 125 мг становить 46%. При застосуванні доз в діапазоні від 25 мг до 225 мг AUC і C _max росли в цілому пропорційно дозі. Насичення була досягнута протягом 8 діб після повторного застосування препарату один раз на добу. При повторному застосуванні один раз на добу палбоцікліб накопичувався з середнім коефіцієнтом кумуляції 2,4 (діапазон 1,5-4,2).

Вплив їжі. Абсорбція і експозиція палбоцікліба при застосуванні натщесерце були дуже низькими приблизно у 13% пацієнтів. Прийом їжі підвищував експозицію палбоцікліба в цій невеликій підгрупі пацієнтів, але не приводив до клінічно значущих змін експозиції палбоцікліба в інших пацієнтів. Таким чином, прийом їжі знизив межсуб'ектних варіабельність експозиції палбоцікліба, що свідчить на користь застосування препарату Ібранс під час їжі. У порівнянні із застосуванням препарату Ібранс вранці натщесерце, середні значення AUC _inf і C _max палбоцікліба збільшилися на 21% і 38% відповідно при застосуванні з їжею з високим вмістом жиру і високою калорійністю (приблизно 800-1000 калорій, з яких 150, 250 і 500 - 600 калорій доводиться на білки, вуглеводи та жири відповідно), на 12% і 27% відповідно при застосуванні з їжею з низьким вмістом жиру і низькій калорійності (приблизно 400-500 калорій, з яких 120, 250 і 28-35 калорій доводиться на білки, вуглеводи та жири відповідно) і на 13% і 24% відповідно, якщо їду з помірним вмістом жиру і стандартної калорійності (приблизно 500-700 калорій, з яких 75-105, 250-350 і 175-245 калорій доводиться на білки, вуглеводи та жири відповідно) брали за 1:00 до і через 2:00 після застосування дози Ібранс.

розподіл

Зв'язування палбоцікліба з білками плазми крові людини in vitro становить приблизно 85% і не залежить від концентрації в діапазоні від 500 нг / мл до 5000 нг / мл. Середнє геометричне уявного об'єму розподілу становить 2583 л (коефіцієнт варіації 26%).

метаболізм

Дослідження in vivo та in vitro продемонстрували, що у людини палбоцікліб метаболізується в печінці. Після прийому одноразового застосування ^[14 C] палбоцікліба в дозі 125 мг у людини основними метаболічними шляхами були окислення і сульфирования, а допоміжними - ацилирование і глюкуронування. Палбоцікліб був основний (23%) циркулюючої речовиною в плазмі, вивільнилася з лікарського засобу. Основним циркулюючим метаболітом був глюкуронідний кон'югат палбоцікліба, хоча в екскрементах він склав усього 1,5% дози. Палбоцікліб екстенсивно метаболізувався, при цьому частка незміненого речовини становила 2,3% і 6,9% радіоактивності в калі та сечі відповідно. У калі основним метаболітом лікарського засобу був кон'югат сірчаної кислоти та палбоцікліба, на нього припадало 26% дози. Дослідження in vitro із застосуванням гепатоцитів людини, печінкових цитозольних і S9 фракцій і рекомбінантних ферментів сульфотрансферази показали, що в основному CYP3A і SULT2A1 беруть участь у метаболізмі палбоцікліба.

виведення

Середнє геометричне уявного загального кліренсу (CL / F) палбоцікліба склало 63,1 л / год (29% КВ), і середнє геометричне (± стандартне відхилення) періоду напіввиведення крові склало 29 (± 5) ч у пацієнтів з поширеним раком молочної залози. У 6 здорових добровольців чоловічої статі, отримали одноразову перорально дозу ^[14 C] палбоцікліба, в середньому 91,6% застосованої радіоактивної дози була виведена протягом 15 діб; в основному з калом (74,1% дози), 17,5% дози виводились із сечею. Більша частина препарату була виведена у вигляді метаболітів.

Ібранс показаний для лікування гормон-рецептор-позитивного (HR-позитивного), негативного по рецептором епідермального фактора росту людини 2 (HER2) поширеного або метастатичного раку молочної залози у комбінації з:

• летрозолом як початкова гормональна терапія у жінок в постменопаузі;
• фулвестрант у жінок з прогресуванням захворювання після ендокринної терапії.

Показання до застосування в комбінації з летрозолом затверджений відповідно до прискореної процедури затвердження на підставі показника виживання без прогресування захворювання. Повна процедура затвердження для цього показання можлива тільки за умови перевірки та опису клінічної користі в підтверджує випробуванні.

Відсутні.

Рекомендована доза Ібранс становить 1 капсула по 125 мг, що застосовується перорально 1 раз на добу протягом 21 дня поспіль з подальшою 7-денною перервою, щоб створити повний цикл з 28 днів. Ібранс необхідно приймати з їжею.

При одночасному застосуванні з палбоціклібом рекомендована доза летрозолу становить 2,5 мг 1 раз на добу безперервно протягом циклу з 28 днів. Для отримання більш докладної інформації див. Інструкцію із застосування летрозолу.

При одночасному застосуванні з палбоціклібом рекомендована доза Фулвестрант становить 500 мг, застосовують в день 1-й, 15-й, 29-й день лікування, а потім 1 раз на місяць. Для отримання більш докладної інформації див. Інструкцію по застосуванню Фулвестрант.

Пацієнтам слід рекомендувати приймати дозу Ібрансу приблизно в один і той же час кожен день.

Якщо пацієнта знудило або він пропустив дозу, додаткову дозу приймати не потрібно. Наступну призначену дозу слід прийняти у звичайний час. Капсули Ібранс слід ковтати цілими (не розжовуючи, не ламаючи та не відкриваючи їх перед проковтуванням). Не слід приймати капсули, якщо вони зламані, тріснуті або мають інші пошкодження.

Жінки в перед / періменопаузному періоді, які отримують лікування комбінацією препарату Ібранс і Фулвестрант, повинні отримувати агоністи рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону у відповідності з поточними стандартами клінічної практики.

Рекомендована корекція дози в разі виникнення побічних реакцій вказані в таблицях.

Рекомендована модифікація дози в разі виникнення побічних реакцій

До початку лікування препаратом Ібранс і на початку кожного циклу, а також на 14-й день перших 2 циклів і в разі клінічної необхідності необхідний загальний аналіз крові.

У разі розвитку токсичності см. Рекомендації по корекції дози в інструкції для медичного застосування лікарського засобу гормональної терапії застосовується одночасно і іншу релевантну інформацію з безпеки та протипоказань.

Модифікація дози в разі застосування з потужними інгібіторами CYP3A

Слід уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A і розглянути альтернативні лікарські засоби для одночасного застосування, які не пригнічують або мінімально пригнічують CYP3A. Якщо пацієнту необхідно одночасно застосовувати потужний інгібітор CYP3A, дозу Ібранс слід знизити до 75 мг один раз на добу. Якщо застосування потужного інгібітора припиняється, дозу препарату Ібранс необхідно підвищити (по закінченні 3-5 періодів напіврозпаду інгібітору) дозі, яка застосовувалася до початку застосування потужного інгібітора CYP3A.

Антидоту для препарату Ібранс немає. Лікування передозування препаратом Ібранс повинен складатися із загальних підтримуючих заходів.

Оскільки клінічні випробування проводяться в різних умовах, частоту виникнення побічних реакцій, які спостерігаються неможливо безпосередньо порівняти з частотою виникнення в інших випробуваннях, також вона може не відображати частоту, спостерігається в клінічній практиці.

Дослідження 1. Комбінована терапія препаратом Ібранс і летрозолом

Початкова ендокринна терапія у пацієнтів з ER-позитивним, HER2-негативним поширеним або метастатичним раком молочної залози

Безпека застосування препарату Ібранс (125 мг/добу) з летрозолом (2,5 мг/добу) в порівнянні з застосуванням летрозола окремо оцінювалася в дослідженні 1. Описані нижче дані відображають реакції в 83 пацієнтів, які отримували по крайней мере 1 дозу препарату Ібранс, з 160 пацієнтів з ER-позитивним і HER2-негативним поширеним раком молочної залози в дослідженні 1. медіана тривалості лікування для препарату Ібранс склала 13,8 місяця, а медіана тривалості лікування летрозолом в групі, застосовувала тільки летрозол, становила 7,6 місяця.

Через виникнення побічних реакцій будь-якого ступеня дозу зменшували в 36% пацієнтів, які отримували препарат Ібранс з летрозолом. У дослідженні 1 було заборонено зменшувати дозу летрозола.

Повністю припинено лікування в зв'язку з виникненням побічної реакції у 7 з 83 (8%) пацієнтів, які отримували препарат Ібранс з летрозолом, і в 2 з 77 (3%) пацієнтів, які отримували тільки летрозол. Побічні реакції, які привели до припинення лікування у пацієнтів, які отримували препарат Ібранс з летрозолом, включали нейтропенію (6%), астенії (1%) і стомлюваність (1%).

Найбільш поширеними побічними реакціями (частота виникнення ≥10%) будь-якого ступеня, про які повідомлялося в групі пацієнтів, які отримували препарат Ібранс з летрозолом, були нейтропенія, лейкопенія, стомлюваність, анемія, інфекції верхніх дихальних шляхів, нудота, стоматит, алопеція, діарея, тромбоцитопенія , зниження апетиту, блювота, астенія, периферична нейропатія та носова кровотеча.

Найчастіше повідомлялося про такі важкі побічні реакції у пацієнтів, які отримували препарат Ібранс в поєднанні з летрозолом: тромбоемболія легеневої артерії (3 з 83, 4%) і діарея (2 з 83, 2%).

Підвищена частота виникнення інфекцій спостерігалася в групі пацієнтів, які отримували Ібранс в поєднанні з летрозолом (55%) у порівнянні з групою пацієнтів, які отримували тільки летрозол (34%). Повідомлялося про фебрильною нейтропенією при клінічних досліджень препарату Ібранс, однак жодного випадку не спостерігалося в дослідженні 1. нейтропенія ≥ 3 ступеня контролювали шляхом зниження дози та / або перенесення застосування дози або тимчасового припинення лікування, при цьому частота абсолютного припинення лікування через нейтропенія становила 6%.

Дослідження 2. Комбінована терапія препаратом Ібранс і Фулвестрант

Пацієнти з HR-позитивним, HER2-негативним поширеним або метастатичним раком молочної залози, у яких спостерігалося прогресування захворювання протягом або після попередньої ад'ювантної або ендокринної терапії метастатичної пухлини

У дослідженні 2 оцінювалася безпека застосування препарату Ібранс (125 мг/добу) і Фулвестрант (500 мг) в порівнянні з застосуванням плацебо і Фулвестрант. Описані нижче дані відображають реакції в 345 пацієнтів, які отримували як мінімум 1 дозу препарату Ібранс, зі 517 пацієнтів з HR-позитивним, HER2-негативним поширеним або метастатичним раком молочної залози в дослідженні 2.

Через побічну реакцію будь-якого ступеня дозу знижували в 36% пацієнтів, які отримували Ібранс і фулвестрант. У дослідженні 2 було заборонено знижувати дозу Фулвестрант.

Повністю припинено застосування препарату в зв'язку з виникненням побічної реакції у 19 з 345 (6%) пацієнтів, які отримували Ібранс і фулвестрант, і у 6 з 172 (3%) пацієнтів, які отримували плацебо і фулвестрант. Побічні реакції, які привели до припинення лікування пацієнтів, які отримували Ібранс і фулвестрант, включали підвищену стомлюваність (0,6%), інфекції (0,6%) і тромбоцитопенія (0,6%).

Найбільш поширені побічні реакції (≥ 10%) будь-якого ступеня, що були зареєстровані у пацієнтів, що приймали препарат Ібранс і фулвестрант, включали нейтропенію, лейкопенію, інфекції, підвищену стомлюваність, нудоту, анемію, стоматит, головний біль, діарею, тромбоцитопенія, запор, блювання , алопеція, висип, зниження апетиту і пірексія.

У пацієнтів, які отримували препарат Ібранс і фулвестрант, найчастіше повідомлялося про такі серйозні побічні реакції, як інфекції (3%), пірексія (1%), нейтропенія (1%) і тромбоемболія легеневої артерії (1%).

Застосування в період вагітності та годування груддю

вагітність

Дані щодо застосування вагітним жінкам відсутні, тому ризики, пов'язані із застосуванням препарату, невідомі. Грунтуючись на результатах, отриманих в дослідженнях на тварин, а також на механізмі дії, препарат Ібранс може пошкодити плоду при застосуванні вагітним жінкам. Вагітних необхідно інформувати про можливий ризик для плоду.

Розрахунковий фоновий ризик значних вроджених вад і викидня в популяції, якій показано лікування, невідомо. Для загальної популяції США розрахунковий фоновий ризик значних вроджених вад і викидня для клінічно підтверджених вагітностей становить 2-4 і 15-20% відповідно.

Жінкам репродуктивного віку необхідно рекомендувати застосовувати ефективні засоби контрацепції в період лікування Ібранс і протягом не менше 3 тижнів після прийому останньої дози. Через можливу генотоксичность слід порадити пацієнтам-чоловікам, використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування препаратом Ібранс і протягом як мінімум 3 тижнів після прийому останньої дози.

Годування грудьми

Інформація про наявність палбоцікліба в грудному молоці людини, впливу препарату на вироблення молока і на немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, відсутня. З огляду на потенційний ризик виникнення важких побічних реакцій у немовлят, яких годують груддю, жінкам слід рекомендувати припинити годування груддю під час лікування Ібранс і протягом 3 тижнів після прийому останньої дози.

фертильність

Грунтуючись на даних, отриманих в дослідженнях на тварин, фертильність у самців може бути порушена при застосуванні палбоцікліба. Тому чоловікам слід розглянути доцільність консервації сперми до початку застосування препарату Ібранс.

Діти

Безпека і ефективність застосування препарату Ібранс дітям досліджувалися.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Препарат Ібранс має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Однак через ризик виникнення втоми слід рекомендувати пацієнтам бути обережними під час керування автотранспортом або роботи з механізмами.

Палбоцікліб метаболізується за допомогою CYP3A і ферменту сульфотрансферази SULT2A1. In vivo палбоцікліб є інгібітором CYP3A, активність якого змінюється в часі. In vitro палбоцікліб не є інгібітором CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, і 2D6, не є індуктором CYP1A2, 2B6, 2C8 і 3A4 в клінічно значущих концентраціях.

Лікарські засоби, які можуть підвищувати концентрацію палбоцікліба в плазмі

Вплив інгібіторів CYP3A

Дані досліджень взаємодії з іншими лікарськими засобами за участю здорових добровольців (N = 12) вказують на те, що спільне багаторазове застосування дози ітраконазолу 200 мг щодня і одноразове застосування дози Ібрансу 125 мг підвищує AUC _inf і C _max палбоцікліба приблизно на 87% і 34% відповідно в порівнянні з одноразовим застосуванням дози Ібранс 125 мг окремо.

Слід уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A (наприклад з кларитроміцином, індинавіром, ітраконазол, кетоконазол, лопінавір / ритонавіром, саквінавіром, телапревір, телітроміцином і вориконазолом). Під час лікування Ібранс слід уникати вживання грейпфрутів або грейпфрутового соку. Якщо неможливо уникнути одночасного застосування Ібранс з потужним інгібітором CYP3A, дозу Ібранс слід знизити.

Лікарські засоби, які можуть знижувати концентрацію палбоцікліба в плазмі

Дані, отримані в дослідженні взаємодії за участю здорових добровольців (N = 15), показують, що одночасне застосування багаторазових доз 600 мг рифампіну 1 раз на добу, який є сильним індуктором CYP3A, і разової дози Ібранс 125 мг знижувало показники AUC _inf і C _max палбоцікліба на 85 і 70% відповідно в порівнянні з монотерапією препаратом Ібранс в дозі 125 мг. Також в дослідженні за участю здорових добровольців (N = 14) спільне багаторазове застосування помірного індуктора CYP3A модафініла в дозі 400 мг і разової дози Ібранс 125 мг знижувало AUC _inf і C _max палбоцікліба приблизно на 32% і 11% відповідно в порівнянні з одноразовим застосуванням дози Ібранс 125 мг окремо. Слід уникати одночасного застосування з потужними індукторами CYP3A (наприклад фенітоїном, рифампіном, карбамазепіном, ензалутамідом і звіробоєм продірявленим).

Лікарські засоби, що підвищують pH шлунка. У дослідженні взаємодії з іншими лікарськими засобами за участю здорових добровольців спільне одноразове застосування препарату Ібранс 125 мг і багаторазове застосування інгібітора протонної помпи (ІПП) рабепразолу після їжі знижувало C _max палбоцікліба на 41%, проте мало обмежений вплив на AUC _inf (зниження на 13% ) в порівнянні з одноразовим застосуванням дози Ібранс. З огляду на мінімальний вплив на pH шлунка антагоністів рецепторів H2 і місцевих антацидів, в порівнянні з інгібіторами протонної помпи, очікується, що вплив цих лікарських засобів, що знижують кислотність, в дію палбоцікліба за умови застосування після їжі буде мінімальним. За умови застосування після їжі не спостерігається клінічно значимого впливу інгібіторів протонної помпи, антагоністів рецепторів H2 або місцевих антацидів на дію палбоцікліба. В іншому дослідженні за участю здорових добровольців спільне одноразове застосування препарату Ібранс і багаторазове застосування інгібітора протонної помпи рабепразолу натщесерце знижувало AUC _inf і C _max на 62% і 80% відповідно в порівнянні з одноразовим застосуванням препарату Ібранс окремо.

Летрозол. Дані, отримані в клінічному дослідженні за участю пацієнтів з раком молочної залози, продемонстрували відсутність взаємодії між палбоціклібом і летрозолом при їх спільному застосуванні.

Фулвестрант. Дані, отримані в клінічному дослідженні за участю пацієнтів з раком молочної залози, показали, що клінічно значуща взаємодія між палбоціклібом і Фулвестрант при одночасному застосуванні цих лікарських засобів відсутній.

Гозерелін. Дані, отримані в клінічному дослідженні за участю пацієнтів з раком молочної залози, показали, що клінічно значуща взаємодія між палбоціклібом і гозереліна при одночасному застосуванні цих лікарських засобів відсутній.

Вплив палбоцікліба на транспортні білки. Оцінювання, проведеного in vitro, продемонструвало, що палбоцікліб має низький потенціал інгібування активності транспортерів P-глікопротеїну, білка резистентності раку молочної залози, транспортера органічних аніонів (OAT) 1, OAT3, транспортера органічних катіонів (OCT) 2 і транспортного поліпептиду органічних аніонів (OATP ) 1B1, OATP1B3 в клінічно значущих концентраціях.

Вплив транспортних білків на палбоцікліб. Згідно з даними досліджень in vitro, P-глікопротеїн і транспортний білок резистентності раку молочної залози, достовірно не впливають на ступінь абсорбції палбоцікліба при пероральному застосуванні в терапевтичних дозах.

Зберігати в недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі нижче 30 °C.

Термін придатності - 3 роки.