Інфорс

Склад

діюча речовина: sildenafil;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить силденафілу цитрату 70,24 мг, що еквівалентно силденафілу 50 мг

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить силденафілу цитрату 140,48 мг, що еквівалентно силденафілу 100 мг

Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кальцію гідрофосфат безводний, повідон, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, «Опадрай блю 0ЗА205003» [гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, макрогол стеарат, титану діоксид (Е 171), діамантовий синій (Е 133)], поліетиленгліколь.

Форма випуску

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою:

• по 4 або по 10 таблеток у блістері, по 1 блістеру в картонній пачці;
• по 4 або по 10 таблеток у блістері, по 2 блістери в картонній пачці;
• по 4 таблетки в блістері, по 3 блістери в картонній пачці

Основні фізико-хімічні властивості

Таблетки блакитного кольору, овальні, двоопуклі, з рискою з обох сторін. Таблетку можна розділити на дві рівні частини.

Фармакодинаміка

Механізм дії. Силденафіл є пероральним препаратом, застосовують для лікування порушень ерекції у чоловіків. При статевому збудженні препарат відновлює знижену еректильну функцію шляхом посилення припливу крові до пеніса.

Фізіологічний механізм, що призводить до ерекцію, включаючи вивільнення окису азоту (NO) в кавернозних тілах під час статевого збудження. Місце, що звільнилося оксид азоту активує фермент гуанілатциклазу, що стимулює підвищення рівня циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), що, в свою чергу, викликає розслаблення гладкої мускулатури кавернозних тіл, сприяючи притоку крові.

Силденафіл є потужним і селективним інгібітором цГМФ-специфічної фосфодіестерази 5 (ФДЕ5) в кавернозних тілах, де ФДЕ5 відповідає за розпад цГМФ. Ефекти силденафілу на ерекцію мають периферичний характер. Силденафіл не чинить безпосереднього релаксирующей дії на ізольовані кавернозні тіла людини, але потужно підсилює розслаблюючу дію NO на цю тканину. При активації метаболічного шляху NO / цГМФ, що відбувається при статевої стимуляції, пригнічення силденафілом ФДЕ5 призводить до підвищення рівня цГМФ у кавернозних тілах. Таким чином, для того, щоб силденафіл викликав потрібен фармакологічний ефект, необхідне статеве збудження.

Фармакокінетика

Абсорбція. Силденафіл швидко всмоктується. Максимальні плазмові концентрації препарату досягається протягом 30-120 хвилин (з медіаною 60 хвилин) після його перорального застосування натщесерце. Середня біодоступність після перорального застосування становить 41% (з діапазоном значень від 25 до 63%). У рекомендованому діапазоні доз (від 25 до 100 мг) показники AUC і С _max силденафілу після його перорального застосування підвищується пропорційно дозі.

При застосуванні силденафілу під час прийому їжі ступінь абсорбції знижується із середнім подовженням T _max до 60 хвилин і середнім зниженням C _max на 29%.

Розподіл. Середній рівноважний об'єм розподілу (V _d) становить 105 літрів, що свідчить про розподіл препарату в тканинах організму. Після одноразового прийому всередину силденафілу в дозі 100 мг середня максимальна загальна плазмова концентрація силденафілу становить приблизно 440 нг / мл (коефіцієнт варіації становить 40%). Оскільки зв'язування силденафілу та його головного N-десметил-метаболіти з білками плазми досягає 96%, середня максимальна плазмова концентрація вільного силденафілу досягає 18 нг / мл (38 нмоль). Ступінь зв'язування з білками плазми крові не залежить від загальних концентрацій силденафілу.

У здорових добровольців, які отримували силденафіл одноразово в дозі 100 мг, через 90 хвилин в еякуляті визначалося менше 0,0002% (у середньому 188 нг) дози.

Метаболізм. Метаболізм силденафілу здійснюється головним чином за участю мікросомальних ізоферментів печінки CYP3A4 (основний шлях) та CYP2C9 (другорядний шлях). Головний циркулюючий метаболіт утворюється шляхом N-деметилювання силденафілу. Селективність метаболіту щодо ФДЕ5 порівнянна з селективністю силденафілу, а активність метаболіту щодо ФДЕ5 становить приблизно 50% активності вихідної речовини. Плазмові концентрації цього метаболіту становлять приблизно 40% концентрації силденафілу в плазмі крові. N-деметильованого метаболіт піддається подальшому метаболізму, а період його напіввиведення становить приблизно 4:00.

Виведення. Загальний кліренс силденафілу становить 41 л / год, викликаючи період його напіввиведення тривалістю 3-5 годин. Як після прийому, так і після застосування екскреція силденафілу у вигляді метаболітів здійснюється головним чином з калом (близько 80% прийнятої внутрішньо дози) і меншою мірою з сечею (приблизно 13% прийнятої внутрішньо дози).

Препарат рекомендується застосовувати чоловікам з еректильною дисфункцією, яка визначається як нездатність досягти або підтримати ерекцію статевого члена, необхідну для успішного статевого акту.

Для ефективної дії препарату необхідне статеве збудження.

Підвищена чутливість до силденафілу або будь-якої з допоміжних речовин препарату. Одночасне застосування з донорами оксиду азоту (такими як амилнитрит) або нітратами в будь-якій формі протипоказано, оскільки відомо, що силденафіл впливає на шляху метаболізму оксиду азоту циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) та потенціює гіпотензивну дію нітратів.

Стану, при яких статева активність небажана (тяжкі серцево-судинні розлади, такі як нестабільна стенокардія або серцева недостатність тяжкого ступеня).

Прийом препарату протипоказаний пацієнтам, які втратили зір на одному оці внаслідок неартеріальноі передньої ішемічної нейропатії зорового нерва незалежно від того, пов'язана ця патологія з попереднім застосуванням інгібіторів фосфодіестерази-5 чи ні.

Наявність таких захворювань, як порушення функції печінки тяжкого ступеня, артеріальна гіпотензія (артеріальний тиск нижче 90/50 мм рт. Ст.), Нещодавно перенесений інсульт або інфаркт міокарда і відомі спадкові дегенеративні захворювання сітківки, такі як пігментний ретиніт (невелика кількість таких пацієнтів має генетичні розлади ФДЕ сітківки) - безпека силденафілу не досліджувалася в таких підгрупах пацієнтів.

Одночасне застосування шнгібіторів ФДЕ5 (в тому числі силденафілу) з етілбуляторами гуанілатциклази, такими як ріоцігуат, протипоказано, оскільки може привести до симптоматичної гіпотензії.

Препарат застосовувати перорально.

Дорослі. Рекомендована доза становить 50 мг, застосовувати в разі потреби приблизно за 1:00 до статевої активності. Залежно від ефективності та переносимості препарату дозу можна збільшити до 100 мг або зменшити до 25 мг. Максимальна рекомендована доза становить 100 мг. Частота застосування максимальної рекомендованої дози препарату становить 1 раз на добу. При застосуванні препарату під час прийому їжі дія препарату може наступати пізніше, ніж при його застосуванні натщесерце.

Пацієнти похилого віку. Потреба у регулюванні дози пацієнтам похилого віку (≥ 65 років) відсутній.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Для пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв) рекомендована доза така ж, як зазначено вище в розділі «Дорослі»

Оскільки у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну <30 мл/хв) кліренс силденафілу знижений, слід розглянути можливість застосування дози 25 мг. Залежно від ефективності та переносимості препарату при необхідності дозу можна поступово збільшити до 50 мг і до 100 мг.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Оскільки у пацієнтів з печінковою недостатністю (наприклад, цирозом) кліренс силденафілу знижений, слід розглянути можливість застосування дози 25 мг. Залежно від ефективності та переносимості препарату при необхідності дозу можна поступово збільшити до 50 мг і до 100 мг.

Пацієнти, які застосовують інші лікарські засоби. Якщо пацієнти одночасно інгібітори CYP3A4 (див. Розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), слід розглянути можливість застосування початкової дози 25 мг (за винятком ритонавіру, застосування якого одночасно з силденафілом не рекомендується, див. Розділ «Особливості застосування» ).

З метою мінімізації ризику розвитку постуральної гіпотензії у пацієнтів, що приймають блокатори α-адреноблокатори, їх стан потрібно стабілізувати за допомогою блокаторів α-блокаторами до початку застосування силденафілу. Також слід розглянути можливість застосування початкової дози 25 мг.

При застосуванні разової дози силденафілу до 800 мг побічні реакції були подібні до тих, які спостерігалися при застосуванні силденафілу в більш низьких дозах, але зустрічалися частіше і були більш важкими. Застосування силденафілу в дозі 200 мг не призводило до підвищення ефективності, але викликало зростання кількості випадків розвитку побічних реакцій (головного болю, припливів, запаморочення, диспепсії, закладеності носа, порушень з боку органів зору).

У разі передозування при необхідності слід вдаватися до звичайних підтримуючих заходів. Прискорення кліренсу силденафілу при гемодіалізі малоймовірне через високий ступінь зв'язування препарату з білками плазми крові та відсутність елімінації силденафілу з сечею.

Найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції, як головний біль, припливи, диспепсія, закладеність носа, біль у спині, запаморочення, нудота, припливи жару, порушення зору, ціанопсія і затуманення зору.

Всі клінічно значущі побічні реакції, які спостерігалися під час клінічних досліджень частіше, ніж при застосуванні плацебо, наведені нижче системами органів і частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10), нечасто ( ≥ 1000 - <1/100) і рідко (≥ 1/10000 - <1/1000). За частотою побічні реакції наведені в порядку зменшення їх серйозності.

Інфекційні та інвазивні захворювання.

Нечасто риніт.

З боку імунної системи.

Нечасто гіперчутливість.

З боку нервової системи.

Дуже часто головний біль.

Часто запаморочення.

Нечасто сонливість, гіпестезія.

Рідко інсульт, транзиторна ішемічна атака, судоми *, рецидиви судом *, синкопе.

З боку органів зору.

Часто порушення сприйняття кольорів **, розладу зору, затуманення зору.

Нечасто розлади сльозотеча ***, біль в очах, світлобоязнь, фотопсія, гіперемія очей, яскравість зору, кон'юнктивіт.

Рідко неартеріальна передня ішемічна нейропатія зорового нерва * оклюзія судин сітківки * ретинальний крововилив, артеріосклеротічна ретинопатія, порушення з боку сітківки, глаукома, дефекти поля зору, диплопія, зниження гостроти зору, міопія, астенопія, плаваючі помутніння склоподібного тіла, порушення з боку райдужної оболонки, мідріаз, поява світних кіл навколо джерела світла (гало) в поле зору, набряк очей, припухлість очей, порушення з боку очей, гіперемія кон'юнктиви, подразнення очей, аномальні відчуття в очах, набряк повік, знебарвленого ня склери.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату.

Нечасто вертиго, дзвін у вухах.

Рідко глухота.

З боку серця.

Нечасто тахікардія, посилене серцебиття.

Рідко раптова серцева смерть *, інфаркт міокарда, шлуночкова аритмія *, фібриляція передсердь, нестабільна стенокардія.

З боку судин.

Часто приплив крові до обличчя, приливи жару.

Нечасто артеріальна гіпертензія / гіпотензія.

З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння.

Часто закладеність носа.

Нечасто носова кровотеча, закладеність придаткових пазух носа.

Рідко відчуття стиснення в горлі, набряк слизової оболонки носа, сухість в носі.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Часто нудота, диспепсія.

Нечасто гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, блювота, біль у верхній частині живота, сухість у роті.

Рідко гіпестезія ротової порожнини.

З боку шкіри та підшкірної тканини.

Нечасто висипання.

Рідко синдром Стівенса - Джонсона *, токсичний епідермальний некроліз *.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини.

Нечасто міалгія, біль в кінцівках.

З боку сечовидільної системи.

Нечасто гематурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз.

Рідко кровотеча зі статевого члена, пріапізм * гематоспермія, тривала ерекція.

Загальні розлади.

Нечасто біль в грудях, підвищена стомлюваність, відчуття жару.

Рідко роздратування.

Обстеження.

Нечасто підвищена частота серцевих скорочень.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Препарат не призначений для застосування жінкам.

Діти

Препарат показаний для застосування особам до 18 років.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Досліджень впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами не проводились. Оскільки в ході клінічних досліджень застосування силденафілу повідомлялося про випадки запаморочення та порушення з боку органів зору, перед тим як сідати за кермо транспортного засобу або працювати зі складними механізмами, пацієнтам необхідно з'ясувати, яка їхня індивідуальна реакція на застосування препарату.

Ефекти інших лікарських засобів на силденафіл.

Дослідження in vitro. Метаболізм силденафілу відбувається переважно за участю ізоформи ЗА4 (основний шлях) та ізоформи 2С9 (другорядний шлях) цитохрому Р450 (CYP). Тому інгібітори цих ізоферментів можуть знижувати кліренс силденафілу, а індуктори цих ізоферментів можуть підвищувати кліренс силденафілу.

Дослідження in vivo. Популяційний фармакокінетичний аналіз даних клінічних досліджень продемонстрував зниження кліренсу силденафілу при одночасному застосуванні з інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, еритроміцин, циметидин). Хоча при одночасному застосуванні силденафілу та інгібіторів CYP3A4 зростання частоти побічних явищ не спостерігалося, слід розглянути можливість застосування початкової дози силденафілу 25 мг.

Одночасне застосування інгібітора протеази ВІЛ, дуже потужного інгібітора Р450, в стані рівноважної концентрації (500 мг 1 раз на добу) і силденафілу (разова доза 100 мг) призводило до підвищення C _max силденафілу на 300% (в 4 рази) і підвищення плазмової AUC силденафілу на 1000% (в 11 разів). Через 24 години плазмові рівні силденафілу все ще становили приблизно 200 нг / мл в порівнянні з рівнем приблизно 5 нг / мл, характерним для застосування силденафілу окремо, що відповідає значному впливу ритонавіру на широкий спектр субстратів Р450. Силденафіл не впливає на фармакокінетику ритонавіру. З огляду на ці фармакокінетичні дані одночасне застосування силденафілу та ритонавіру не рекомендується (див. Розділ «Особливості застосування»); доза силденафілу в якому разі не повинна перевищувати 25 мг протягом 48 годин.

Одночасне застосування інгібітору ВІЛ-протеази саквінавіру, інгібітора CYP3A4, в дозі, забезпечує рівноважну концентрацію (1200 мг 3 рази на добу) і силденафілу (100 мг одноразово) призводило до підвищення C _max силденафілу на 140% і збільшення системної експозиції (AUC) силденафілу на 210%. Не виявлено впливу силденафілу на фармакокінетику саквінавіру (див. Розділ «Спосіб застосування та дози»). Передбачається, що більш потужні інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол та ітраконазол, будуть мати більш виражений вплив.

При застосуванні силденафілу (100 мг одноразово) і еритроміцину, помірного інгібітору CYP3A4, в рівноважному стані (500 мг 2 рази на добу протягом 5 днів) спостерігалося підвищення системної експозиції силденафілу на 182% (АUC). У здорових добровольців чоловічої статі не спостерігалося впливу азитроміцину (500 мг протягом 3 діб) на AUC, С _max, T _max, константу швидкості елімінації і подальший період напіввиведення силденафілу або його основного циркулюючого метаболіту. Циметидин (інгібітор цитохрому Р450 та неспецифічний інгібітор CYP3A4) у дозі 800 мг при одночасному застосуванні з силденафілом в дозі 50 мг у здорових добровольців підвищував плазмові концентрації силденафілу на 56%.

Грейпфрутовий сік є слабким інгібітором CYP3A4 в стінці кишечника і може призвести до помірне підвищення рівнів силденафілу в плазмі крові.

Одноразове застосування антацидів (магнію гідроксиду / алюмінію гідроксиду) не впливало на біодоступність силденафілу.

Хоча досліджень специфічної взаємодії з усіма лікарськими засобами не проводилося, за даними популяційного фармакокінетичного аналізу, фармакокінетика силденафілу не змінювалася при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що належать до групи інгібіторів CYP2C9 (толбутамід, варфарин, фенітоїн), групи інгібіторів CYP2D6 (таких як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти), групи тіазидних і тіазидоподібних діуретиків, петльових і калійзберігаючих діуретиків, інгібіторів ангіотенз нперетворювального ферменту, антагоністів кальцію, антагоністів β-блокатори або індукторів метаболізму CYP450 (таких як рифампіцин, барбітурати).

Одночасне застосування антагоніста ендотеліну босентан (помірний індуктор CYP3A4, CYP2C9 і, можливо, CYP2C19) в рівноважному стані (125 мг двічі на добу) і силденафілу в рівноважному стані (80 мг 3 рази на добу) призводило до зниження AUC і C _max силденафілу на 62 6% і 55,4% відповідно. Тому одночасне застосування таких потужних індукторів CYP3A4, як рифампіцином може призводити до більш вираженого зниження концентрації силденафілу в плазмі крові.

Нікорандил є гібридом активатора кальцієвих каналів та нітрату. Нітратний компонент зумовлює можливість його серйозної взаємодії з силденафілом.

Ефекти силденафілу на інші лікарські засоби.

Дослідження in vitro. Силденафіл - слабкий інгібітор ізоформ 1А2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та ЗА4 Р450 (ІК _50> 150 мкмоль). Оскільки пікові плазмові концентрації силденафілу рівні приблизно 1 мкмоль, вплив препарату на кліренс субстратів цих ізоферментів малоймовірний.

Відсутні дані про взаємодію силденафілу і таких неспецифічних інгібіторів фосфодіестерази, як теофілін та дипіридамол.

Дослідження in vivo. Відомо, що силденафіл впливає на метаболізм оксиду азоту циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ). Було встановлено, що силденафіл потенціює гіпотензивну дію нітратів, тому його одночасне застосування з донорами оксиду азоту або нітратами в будь-якій формі протипоказано (див. «Протипоказання»).

Одночасне застосування силденафілу і блокаторів α-блокаторів може призвести до розвитку симптоматичної артеріальної гіпотензії в деяких схильних до цього пацієнтів. Така реакція часто виникала протягом 4:00 після застосування силденафілу (див. Розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). В ході досліджень специфічної взаємодії лікарських засобів блокатор α-адреноблокатори доксазозин (4 мг і 8 мг) і силденафіл (25 мг, 50 мг і 100 мг) застосовували одночасно пацієнтам з доброякісну гіперплазію передміхурової залози, стабілізація стану яких була досягнута при застосуванні доксазозину. У цих популяціях спостерігалося середнє додаткове зниження артеріального тиску в положенні лежачи на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. і 8/4 мм рт. ст. і середнє зниження артеріального тиску в положенні стоячи на 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст., 4/5 мм рт. ст. відповідно. При одночасному застосуванні силденафілу і доксазозину у пацієнтів, стабілізація стану яких була досягнута при застосуванні доксазозину, іноді повідомлялося про розвиток симптоматичної ортостатичної гіпотензії. У цих повідомленнях говорилося про випадки запаморочення та стан перед непритомністю, але без синкопе.

Чи не спостерігалося жодних значущих взаємодій при одночасному застосуванні силденафілу (50 мг) і толбутаміду (250 мг) або варфарином (40 мг), які метаболізуються CYP2C9.

Силденафіл (50 мг) не призводив до збільшення часу кровотечі, спричиненої застосуванням ацетилсаліцилової кислоти (150 мг).

Силденафіл (50 мг) НЕ потенціював гіпотензивну дію алкоголю у здорових добровольців при середніх максимальних рівнях етанолу в крові 80 мг/дл.

У пацієнтів, які отримували силденафіл, не спостерігалося жодних відмінностей профілю побічних ефектів у порівнянні з плацебо при одночасному застосуванні таких класів гіпотензивних лікарських засобів, як діуретики, блокатори β-адренорецепторів, інгібітори АПФ, антагоністи ангіотензину II, антигіпертензивні лікарські засоби (судинорозширювальні та центральної дії) , блокатори адренергічних нейронів, блокатори кальцієвих каналів і блокатори α-адреноблокатори. У спеціальному дослідженні взаємодії при одночасному застосуванні силденафілу (100 мг) та амлодипіну пацієнтам з артеріальною гіпертензією спостерігалося додаткове зниження систолічного артеріального тиску в положенні лежачи на 8 мм рт. ст. Зниження діастолічного артеріального тиску склало 7 мм рт.ст. За величиною ці додаткові зниження артеріального тиску можна було порівняти з тими, що спостерігалися при застосуванні тільки силденафілу у здорових добровольців.

Силденафіл у дозі 100 мг не впливав на фармакокінетичні показники інгібіторів протеази ВІЛ, саквінавіру та ритонавіру, які є субстратами CYP3A4.

У здорових добровольців чоловічої статі застосування силденафілу в рівноважному стані (80 мг з рази на добу) призводило до підвищення AUC і C _max босентан (125 мг 2 рази на добу) на 49,8% 42% відповідно.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла при температурі не вище 30 °C. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 3 роки.