Іритеро

Склад

діюча речовина: іринотекан;

1 мл концентрату містить іринотекану гідрохлориду тригідрату 20 мг

1 флакон з концентратом для приготування розчину для інфузій містить 40 мг або 100 мг іринотекану гідрохлориду тригідрату;

допоміжні речовини: сорбіт (Е 420), кислота молочна, вода для ін'єкцій.

Форма випуску

Концентрат для приготування розчину для інфузій.

По 2 мл (40 мг) або по 5 мл (100 мг) у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

Фармакодинаміка

Іринотекан є напівсинтетичній похідною камптотецину. Це протипухлинний препарат, який діє як специфічний інгібітор ДНК-топоізомерази I. У більшості тканин іринотекану гідрохлорид за допомогою карбоксилестерази метаболізується до метаболіту SN-38, що перевищує за своєю активністю іринотекан і більш цитотоксическим, ніж іринотекан, щодо деяких клітинних ліній пухлин. Пригнічення ДНК-топоізомерази I іринотеканом або SN-38 пошкоджує одноцепочечной ДНК, що, в свою чергу, блокує реплікацію ДНК і відповідає за цитотоксичность іринотекану. Було виявлено, що ця цитотоксична активність залежить від часу і є специфічною щодо S-фази мітозу.

Крім протипухлинної активності іринотекану, найбільш значущий фармакологічний ефект іринотекану полягає в придушенні ацетилхолінестерази.

Фармакокінетика

Після введення іринотекану в дозі 100-750 мг / м 2 шляхом 30-хвилинної інфузії кожні 3 тижні спостерігається дво- або трифазний плазмова елімінація іринотекану. Середній кліренс - 15 л / год / м 2, об'єм розподілу в рівноважному стані (Vss) - 157 л / 2. Період напіввиведення під час першої фази трифазного моделі склав 12 хв, під час другої фази - 2,5 години, під час третьої фази - 14,2 години. Плазмова елімінація SN-38 була двухфазная із середнім кінцевим періодом напіввиведення 13,8 години.

Зв'язування з білками плазми становить близько 65% для іринотекану гідрохлориду та 95% для метаболіту SN-38.

Більше 50% дози іринотекану, введеного внутрішньовенно, виводиться в незміненому вигляді, 33% виділяється з калом, в основному через жовч, 22% - з сечею.

Кліренс іринотекану зменшується майже на 40% у пацієнтів з билирубинемии (концентрація загального білірубіну в сироватці крові в 1,5-3 рази вище верхньої межі норми). У цих пацієнтів доза іринотекану 200 мг / м 2 призводить до експозиції препарату в плазмі крові, порівнянна з такою при дозі 350 мг / м 2 у хворих на рак з нормальними показниками функції печінки.

Інтенсивність найбільш виражених токсичних ефектів іринотекану (наприклад лейконейтропеніі та діареї) пов'язана з впливом (площа під кривою «концентрація-час») незміненому іринотекану і його метаболіти SN-38. Істотна взаємозв'язок спостерігався між гематологічної токсичності (зменшення кількості лейкоцитів і нейтрофілів до мінімуму) або інтенсивністю діареї і величинами площі під кривою «концентрація-час» іринотекану і його метаболіти SN-38 при монотерапії.

Лікування поширеного колоректального раку:

в комбінації з 5-фторурацилом і Фолієва кислотою у пацієнтів, які не отримували попередньої хіміотерапії;

в якості монотерапії в разі, якщо встановлено режим лікування із застосуванням 5-фторурацилу виявився неефективним.

У поєднанні з цетуксимабом Ірітеро застосовують для лікування метастатичного колоректального раку з диким типом гена KRAS, експресує рецептори до епідермального фактора росту, пацієнтам, які раніше не отримували лікування від метастатичного раку або для яких цитотоксическое лікування із застосуванням іринотекану виявилося неефективним.

У комбінації з 5-фторурацилом, Фолієва кислотою і бевацизумабом Ірітеро застосовують як терапію першої лінії у пацієнтів з метастатичним карциномами товстої або прямої кишки.

У комбінації з капецитабіном (з додаванням бевацизумабу або без нього) Ірітеро застосува як терапію першої лінії у пацієнтів з метастатичним колоректальний рак.

Хронічні запальні захворювання кишечника і / або обструкція кишечника;

наявність в анамнезі тяжких реакцій гіперчутливості до іринотекану гідрохлориду тригідрату або до будь-якого з допоміжних компонентів препарату Ірітеро;

рівень білірубіну в крові, в 3 рази перевищує верхню межу норми;

виражене пригнічення кістково-мозкового кровотворення;

загальний стан пацієнта> 2 (за класифікацією ВООЗ)

період годування груддю

спільне застосування з препаратами звіробою;

спільне застосування з вакцинами проти жовтої лихоманки (ризик летального генералізованої реакції на вакцину).

У разі комбінованого застосування з цетуксимабом, бевацизумабом або капецитабіном см. Додатково протипоказання, наведені в інструкціях по застосуванню відповідних лікарських засобів.

Препарат призначений для лікування тільки дорослих пацієнтів. Розчин для інфузій необхідно вводити в периферичну або центральну вену.

Рекомендовані дози.

В якості монотерапії препарат Ірітеро звичайно треба призначати 1 раз в 3 тижні. У той же час пацієнтам, які потребують більш ретельного нагляду або належать до групи підвищеного ризику розвитку тяжкої нейтропенії, може бути прийнятна щотижнева схема застосування препарату.

Монотерапія (для пацієнтів, які раніше лікувалися) рекомендована доза становить 350 мг / м 2 поверхні тіла, введених шляхом інфузії тривалістю 30-90 хв через кожні 3 тижні.

Комбінована терапія (для пацієнтів, які раніше не отримували лікування): ефективність та безпеку застосування препарату в комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) і Фолієва кислотою (ФК) оцінювали за такою схемою дозування: іринотекан і 5-ФУ / ФК через кожні 2 тижні. Рекомендована доза іринотекану становить 180 мг / м 2 поверхні тіла, введених шляхом інфузії тривалістю 30-90 хв 1 раз в 2 тижні з подальшим введенням шляхом інфузії фолінієвої кислоти або 5-фторурацилу. Зазвичай слід застосовувати таку ж дозу іринотекану, як і під час останніх циклів лікування із застосуванням іринотекану. Іринотекан слід вводити не раніше ніж через 1:00 після закінчення інфузії цетуксимабу.

Були отримані повідомлення про передозування, які можуть мати летальний результат, при застосуванні доз препарату, приблизно вдвічі перевищують рекомендовану терапевтичну дозу. Найбільш значущими побічними реакціями є тяжка нейтропенія і тяжка діарея. Для лікування передозування іринотекану немає жодного відомого антидоту. Слід почати інтенсивне підтримуючу терапію для того, щоб запобігти дегідратації внаслідок діареї, а також для лікування інфекційних ускладнень.

Описані в цьому розділі побічні реакції відносяться до іринотекану. Інформація про вплив цетуксимабу на профіль безпеки іринотекану чи подібних вплив іринотекану на цетуксимаб відсутня. Додаткові побічні реакції, які були зареєстровані при одночасному застосуванні іринотекану з цетуксимабом, відповідали таким побічних реакцій, що очікувалися при застосуванні цетуксимабу (наприклад, вугрі 88%).

Артеріальна гіпертензія 3-го ступеня була основним істотним фактором ризику, який супроводжував додавання бевацизумабу в схему лікування болюсним іринотеканом / 5-ФУ / ФА. Також при застосуванні цієї схеми декілька збільшувалася частота діареї та лейкопенії 3/4 ступенів тяжкості в порівнянні з пацієнтами, які отримували тільки Болюсное иринотекан / 5-ФУ / ФА без додавання бевацизумабу.

При лікуванні пацієнтів комбінацією капецитабіну і іринотекану побічні реакції на лікарський препарат, описані в таких пацієнтів додатково або з більшою частотою, ніж характерно для монотерапії капецитабіном, включали:

Дуже часто, побічні реакції всіх ступенів тяжкості: тромбоз / емболія.

Часто, побічні реакції всіх ступенів тяжкості: реакції гіперчутливості, ішемія / інфаркт міокарда.

Часто, побічні реакції 3-4 ступеня тяжкості: фебрильна нейтропенія.

Повну інформацію про побічних реакцій на капецитабин см. В інструкції для медичного застосування капецитабіну.

Побічні реакції 3 і 4 ступеня тяжкості, про які повідомлялося при лікуванні капецитабіном в комбінації з іринотеканом і бевацизумабом додатково або з більшою частотою, ніж характерно для монотерапії капецитабіном, включали:

Часто, побічні реакції 3 і 4 ступеня тяжкості: нейтропенія, тромбоз / емболія, артеріальна гіпертензія і ішемія / інфаркт міокарда.

Про перераховані нижче побічні реакції, розцінені як можливо або ймовірно пов'язані з застосуванням іринотекану, повідомлялося для 765 пацієнтів, які отримували препарат в якості монотерапії в рекомендованій дозі 350 мг / м 2 поверхні тіла, і для 145 пацієнтів, які отримували іринотекан в поєднанні з 5 ФУ або ФК кожні 2 тижні в рекомендованій дозі 180 мг / м 2 поверхні тіла.

Шлунково-кишковий тракт.

Відстрочена діарея.

Діарея, що виникає більш ніж через 24 години після застосування препарату, є проявом токсичності, лімітуючим дозу Ірітеро.

Монотерапія діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 20% пацієнтів, які дотримувалися рекомендацій по лікуванню діареї. Протягом циклів лікування, піддавалися оцінці, діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 14% пацієнтів. Медіана розвитку першого епізоду рідкого стільця становила 5 днів з моменту введення іринотекану.

Комбінована терапія: діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 13,1% пацієнтів, дотримувалися рекомендацій по лікуванню діареї. Протягом циклів лікування, піддавалися оцінці, діарея тяжкого ступеня спостерігалася у 3,9% пацієнтів.

Були описані поодинокі випадки розвитку псевдомембранозного коліту, 1 з них отримав бактеріологічне підтвердження (Clostridium difficile).

Нудота і блювання.

Монотерапія: нудота і блювота тяжкого ступеня спостерігалися приблизно у 10% пацієнтів, які отримували антіблювотні кошти.

Комбінована терапія: спостерігалася низька частота розвитку нудоти та блювоти тяжкого ступеня (2,1% і 2,8% пацієнтів відповідно).

Зневоднення.

Були описані випадки зневоднення, зазвичай було пов'язано з діареєю і / або блюванням. У пацієнтів із зневодненням, що асоціювалося з діареєю і / або блюванням мали місце поодинокі випадки ниркової недостатності, гіпотензії або недостатності кровообігу і серцевої діяльності.

Інші розлади з боку шлунково-кишкового тракту.

Випадки розвитку запорів, пов'язаних із застосуванням іринотекану і / або лопераміду, спостерігалися з наступною частотою:

монотерапія: менш ніж у 10% пацієнтів;

комбінована терапія 3,4% пацієнтів.

Повідомлялося про нечасті випадки обструкції кишкового тракту, кишкової непрохідності або шлунково-кишкової кровотечі, а також про поодинокі випадки коліту (у тому числі тифліту), ішемічного і виразкового коліту. Повідомлялося про поодинокі випадки перфорації кишечника. Інші реакції легкого ступеня тяжкості включали анорексію, біль в животі та мукозит. З терапією іринотеканом асоціювалися рідкісні випадки симптоматичного і безсимптомного панкреатиту.

З боку системи крові.

Нейтропенія є проявом токсичності, лімітуючим дозу. Нейтропенія мала зворотний і некумулятивні характер. Медіана досягнення мінімального рівня нейтрофілів становила 8 днів як при монотерапії, так і при комбінованій терапії.

Монотерапія: нейтропенія спостерігалася в 78,7% пацієнтів; при цьому в 22,6% від зазначеної кількості пацієнтів нейтропенія була тяжкого ступеня (рівень нейтрофілів <500 клітин / мм 3). Протягом циклів лікування, піддавалися оцінці, в 18% пацієнтів число нейтрофілів знижувалося нижче рівня 1000 клітин / мм 3, а в 7,6% - нижче рівня 500 клітин / мм 3. Зазвичай повне одужання наступало в 22-й день. Про розвиток лихоманки з тяжкою нейтропенією повідомлялося для 6,2% пацієнтів в 1,7% циклів лікування. Інфекційні захворювання розвивалися приблизно в 10,3% пацієнтів (2,5% циклів лікування). Приблизно в 5,3% пацієнтів (1,1% циклів лікування) інфекційні захворювання були пов'язані з тяжкою нейтропенією і в 2 випадках призвели до летального результату. Приблизно для 58,7% пацієнтів повідомлялося про анемію (в 8% рівень гемоглобіну був менше 8 г/дл, а в 0,9% - менше 6,5 г/л). У 7,4% пацієнтів (1,8% циклів) спостерігалася тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів <100000 / мм 3) в 0,9% пацієнтів (0,2% циклів) кількість тромбоцитів знижувалася до ≤ 50000 / мм 3. Майже у всіх пацієнтів одужання наступало в 22 дня.

Комбінована терапія: нейтропенія спостерігалася у 82,5% пацієнтів, при цьому у 9,8% із зазначеної кількості пацієнтів нейтропенія була тяжкого ступеня (рівень нейтрофілів <500 клітин / мм 3). Протягом циклів лікування, піддавалися оцінці, в 67,3% пацієнтів число нейтрофілів знижувалося нижче рівня 1000 клітин / мм 3, а в 2,7% - нижче рівня 500 клітин / мм 3. Зазвичай повне одужання наступало до 7-8 дня. У 3,4% пацієнтів і в 0,9% циклів лікування виникала лихоманка з тяжкою нейтропенією. Інфекційні захворювання розвивалися приблизно у 2% пацієнтів (0,5% циклів лікування) приблизно в 2,1% пацієнтів (0,5% циклів лікування) інфекційні захворювання були пов'язані з тяжкою нейтропенією і в одному випадку привели до летального результату. У 97,2% пацієнтів повідомлялося про анемію (в 2,1% рівень гемоглобіну був менше 8 г/дл). Тромбоцитопенія (<100 000 тромбоцитів / мм 3) спостерігалася у 32,6% пацієнтів і в 21,8% циклах лікування. Випадків важкої тромбоцитопенії (рівень тромбоцитів <50000 / мм 3) не спостерігалося.

У постмаркетинговий період застосування було отримано повідомлення про 1 випадок розвитку периферичної тромбоцитопенії з утворенням антитіл до тромбоцитів.

Інфекції та інвазії.

У пацієнтів з сепсисом мали місце поодинокі випадки ниркової недостатності, гіпотензії або недостатності кровообігу і серцевої діяльності.

Системні порушення та реакції в місці проведення інфузії.

Гострий холінергічний синдром.

Тимчасовий гострий холінергічний синдром важкого ступеня спостерігався у 9% пацієнтів, при монотерапії, і в 1,4% пацієнтів при комбінованій терапії. Основними симптомами цього синдрому були рання діарея і різні інші симптоми, такі як біль в животі, кон'юнктивіт, риніт, артеріальна гіпотензія, розширення судин, підвищена пітливість, озноб, нездужання, запаморочення, порушення зору, міоз, посилене сльозо і слиновиділення, які виникали під час інфузії або протягом 24 годин після інфузії іринотекану. Ці симптоми зникали після введення атропіну.

Астенія тяжкого ступеня спостерігалася у 10% пацієнтів при монотерапії і в 6,2% пацієнтів при комбінованій терапії. Чітко встановленого причинного взаємозв'язку із застосуванням іринотекану не було. Лихоманка при відсутності інфекційного захворювання і супутньої нейтропенії тяжкого ступеня була зареєстрована у 12% пацієнтів при монотерапії, і в 6,2% пацієнтів при комбінованій терапії. Реакції в місці інфузії виникали нечасто і були легкого ступеня.

З боку серця.

Повідомлялося про поодинокі випадки розвитку артеріальної гіпертензії під час інфузії або після її завершення.

З боку дихальної системи.

При застосуванні іринотекану випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів, проявляється у вигляді утворення інфільтратів в легенях, зустрічалися нечасто. Повідомлялося про розвиток такого раннього ефекту, як задишка.

З боку шкіри та підшкірних тканин.

Алопеції зворотного характеру виникала дуже часто. Нечасто повідомлялося про розвиток шкірних реакцій легкого ступеня.

З боку імунної системи.

Повідомлялося про розвиток алергічних реакцій легкого ступеня і про поодинокі випадки анафілактичних / анафілактоїдних реакцій.

З боку кістково-м'язової системи.

Повідомлялося про такі ранні ефекти, як м'язові скорочення або судоми, і парестезії.

Результати лабораторних досліджень.

При монотерапії при відсутності прогресуючих метастазів в печінку спостерігалося підвищення рівнів трансаміназ (9,2% пацієнтів), лужної фосфатази (8,1% пацієнтів) або білірубіну (1,8% пацієнтів) в сироватці крові. Таке підвищення було легкого або помірного ступеня тяжкості та мало тимчасовий характер.

У 7,3% пацієнтів спостерігалося тимчасове підвищення рівня креатиніну в сироватці крові (від легкого до помірного ступеня тяжкості).

При комбінованої терапії при відсутності прогресуючих метастазів в печінку спостерігалося підвищення рівнів АЛТ (15% пацієнтів), АСТ (11% пацієнтів), лужної фосфатази (11% пацієнтів) або білірубіну (10% пацієнтів) в сироватці крові. Таке підвищення характеризувалося 1 або 2 ступеня тяжкості та мало тимчасовий характер. Тимчасове підвищення 3 ступеня спостерігалося, відповідно, в 0%, 0%, 0% і 1% пацієнтів. Випадків підвищення 4 ступеня для будь-якого показника не спостерігалося. Дуже рідко повідомлялося про випадки підвищення активності амілази та / або ліпази.

Повідомлялося про поодинокі випадки гіпокаліємії і гіпонатріємії, переважно були пов'язані з діареєю і блювотою.

Розлади нервової системи.

У постмаркетинговомуу періоді були отримані дуже рідкісні повідомлення про тимчасові розлади мови, пов'язані із застосуванням іринотекану.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Період вагітності.

Даних щодо застосування іринотекану вагітним жінкам немає. У дослідженнях на тваринах було показано, що іринотекан надає ембріотоксичну і тератогенну дію. З огляду на результати досліджень на тваринах і механізм дії іринотекану, не слід застосовувати Ірітеро в період вагітності, за винятком необхідності.

Жінки репродуктивного віку.

Жінкам репродуктивного віку слід вживати ефективних заходів для запобігання вагітності під час лікування і 1 місяця після лікування. Чоловіки повинні використовувати надійні методи контрацепції під час лікування і 3-х місяців після закінчення курсу лікування.

Період годування груддю.

Мічений 14 С иринотекан був виявлений в молоці самок щурів. Невідомо, чи проникає іринотекан в грудне молоко. Відповідно, через можливість виникнення побічних реакцій у дітей, яких годують грудьми, на час лікування Ірітеро годування груддю слід припинити.

Вплив на репродуктивну функцію.

Інформація про вплив іринотекану на репродуктивну функцію людини відсутня. У дослідженнях на тваринах були документально зареєстровані випадки негативного впливу іринотекану на репродуктивну функцію у потомства.

Діти

Препарат призначений для лікування тільки дорослих пацієнтів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Необхідно попереджати пацієнтів про можливості розвитку запаморочення або порушень зору протягом 24 годин після застосування препарату Ірітеро і рекомендувати їм при виникненні вищезгаданих симптомів не управляти автотранспортом але не працювати з механізмами.

Взаємодія між іринотекану і блокаторами нервово-м'язової передачі не може бути виключена. Оскільки іринотекан має антихолінестеразну активність, можливе збільшення тривалості нервово-м'язової блокади при застосуванні суксаметонію, а також можлива антагоністична взаємодія з нервово-м'язової передачі при одночасному застосуванні з недеполяризуючими миорелаксантами.

Одночасне застосування протисудомних препаратів, які індукують СYРЗА (наприклад карбамазепіну, фенобарбіталу або фенітоїну), призводить до зменшення ефективності іринотекану, SN-38, глюкуроніду SN-38 і зниження фармакодинамічної ефекту. Слід з обережністю призначати лікування антиконвульсантами, що не індукують ферменти, щонайменше за тиждень до початку лікування іринотеканом.

Було встановлено, що одночасне застосування кетоконазолу призводило до зниження AUC метаболіту APC на 87%, а AUC метаболіту SN-38 росла на 109% в порівнянні з застосуванням іринотекану в якості монотерапії.

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні інгібіторів (кетоконазол) або індукторів (рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал або фенітоїн) препаратів, які метаболізуються системою цитохрому P450 3A4. Одночасне застосування іринотекану і індукторів / інгібіторів цього метаболічного шляху може призводити до зміни інтенсивності метаболізму іринотекану.

Звіробій (Hypericum perforatum).

У невеликому дослідженні фармакокінетики, де иринотекан в дозі 350 мг / м 2 поверхні тіла вводили в поєднанні зі звіробоєм (Hypericum perforatum) в дозі 900 мг, спостерігалося зниження концентрації SN-38, активного метаболіту іринотекану, в плазмі крові на 42%. Звіробій знижує рівень SN-38 в плазмі крові. Тому не слід застосовувати звіробій одночасно з іринотеканом.

Одночасне застосування 5-фторурацилу / фолієвої кислоти в комбінованої терапії з іринотеканом не змінює фармакокінетику останнього.

Атазанавіра сульфат.

Одночасне застосування атазанавіру сульфату, інгібітора СYРЗА4 і UGT1A1, може збільшити системні експозицію активного метаболіту іринотекану SN-38. Лікарі повинні брати це до уваги, коли призначають комбінацію зазначених препаратів.

Взаємодії, характерні для всіх цитотоксичних препаратів

У пацієнтів з пухлинами існує підвищений ризик розвитку тромбоемболічних явищ. Тому таким пацієнтам зазвичай слід застосовувати антикоагулянти. При наявності показань до застосування антикоагулянтів антагоністів вітаміну К необхідно частіше, ніж зазвичай, контролювати показник міжнародного нормалізованого відношення. Це пов'язано з вузьким терапевтичним діапазоном цих препаратів, високою індивідуальною варіабельністю показників тромбогенностью крові та можливістю взаємодії антикоагулянтів для прийому всередину і протиракових хіміотерапевтичних препаратів.

Одночасне застосування заборонено

Вакцини проти жовтої лихоманки: ризик летального генералізованої реакції на вакцину.

Одночасне застосування не рекомендується

Живі ослаблені вакцини (крім вакцини проти жовтої лихоманки): ризик системного, можливо летального, захворювання (наприклад інфекцій). Цей ризик підвищується у пацієнтів, імунітет яких пригнічений головним захворюванням. В такому випадку слід використовувати інактивовану вакцину (поліомієліт).

Фенітоїн: ризик загострення судом внаслідок зниження інтенсивності поглинання фенітоїну в травному тракті під впливом цитотоксичної препарату або через ризик посилення токсичності внаслідок зростання інтенсивності печінкового метаболізму під впливом фенітоїну.

Лікарські засоби, одночасне застосування яких вимагає обережності

Циклоспорин, такролімус: надмірне пригнічення імунітету з ризиком проліферації лімфоцитів.

Не існує доказів впливу цетуксимабу на профіль безпеки іринотекану або навпаки.

Результати специфічного дослідження взаємодії між лікарськими засобами не продемонстрували значного впливу бевацизумабу на фармакокінетику іринотекану і його активного метаболіту SN-38. Однак це не виключає будь-якого підвищення токсичності внаслідок їх фармакологічних властивостей.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C в недоступному для дітей місці. Чи не заморожувати. Термін придатності - 3 роки.