АТОРВАСТЕРОЛ КОМБІ

Склад

діючі речовини: 1 таблетка містить:

аторвастатину кальцію тригідрату у кількості, що еквівалентна аторвастатину 10 мг, та езетимібу 10 мг або

аторвастатину кальцію тригідрату у кількості, що еквівалентна аторвастатину 20 мг, та езетимібу 10 мг, або

аторвастатину кальцію тригідрату у кількості, що еквівалентна аторвастатину 40 мг, та езетимібу 10 мг;

допоміжні речовини:

шар 1 (аторвастатину): целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, лактози моногідрат, кальцію карбонат (тип L), гідроксипропілцелюлоза (100сР), полісорбат 80, целюлоза мікрокристалічна (тип 112), магнію стеарат;

шар 2 (езетимібу): лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, натрію лаурилсульфат, повідон К30, целюлоза мікрокристалічна (тип KG-1000), магнію стеарат.

Лікарська форма

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

Таблетки по 10 мг/10 мг: таблетки капсулоподібної форми від білого до майже білого кольору з одного боку з тисненням «1».

Таблетки по 20 мг/10 мг: таблетки капсулоподібної форми від білого до майже білого кольору з тисненням «2» з одного боку.

Таблетки по 40 мг/10 мг: таблетки капсулоподібної форми від білого до майже білого кольору з одного боку з тисненням «3».

Фармакотерапевтична група

Гіполіпідемічні засоби, комбінації. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази в комбінації з іншими гіполіпідемічними засобами. Аторвастатин та езетиміб.

Код АТХ C10В А05.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Аторвастерол Комбі – це комбінований гіполіпідемічний засіб, дія якого зумовлена фармакологічними властивостями аторвастатину та езетимібу, що входять до його складу.

Аторвастатин. Аторвастатин є селективним конкурентним інгібітором 3-гідрокси-3-метилглютарил-коензим А редуктази (ГМГ-КoA-редуктаза) – ензиму, який перетворює ГМГ-КоА в мевалонат ‒ попередник стеролів (у т. ч. холестерину). Холестерин і тригліцериди циркулюють у крові у складі ліпопротеїдних комплексів, які діляться на ліпопротеїди дуже низької щільності (ЛПДНЩ), ліпопротеїди низької щільності (ЛПНЩ), ліпопротеїди проміжної щільності (ЛППЩ) і ліпопротеїди високої щільності (ЛПВЩ). У клінічних дослідженнях доведено, що підвищені рівні у плазмі крові загального холестерину (ЗХС), холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ) та аполіпопротеїну В (АпоВ) (білкової частки ЛПНЩ) сприяють прогресуванню атеросклерозу і є факторами ризику серцево-судинних захворювань і серцево-судинної летальності, тоді як підвищені рівні холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ) та аполіпопротеїну А (АпоА) (білкової частки ЛПВЩ) асоціюються зі зниженням цього ризику. Аторвастатин пригнічує ГМГ-КоА-редуктазу та синтез холестерину в печінці і збільшує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, що призводить до посилення захоплення і катаболізму ЛПНЩ. Аторвастатин зменшує концентрацію у плазмі крові ЗХС, ХС ЛПНЩ, АпоВ, ЛПДНЩ, ТГ і збільшує концентрацію ХС ЛПВЩ і АпоА у пацієнтів із гомозиготною гіперхолестеринемією, гетерозиготною (родинною та неродинною) гіперхолестеринемією, змішаною дисліпідемією та ізольованою гіпертригліцеридемією. У пацієнтів з дисбеталіпопротеїдемією він також зменшує концентрацію у плазмі крові ХС ЛППЩ.

Було показано, що аторвастатин знижує концентрації загального холестерину (30–46 %), ХС-ЛПНЩ (41–61 %), аполіпопротеїну B (34–50 %) та тригліцеридів (14–33 %), спричиняючи варіабельне підвищення рівня ХС-ЛПВЩ та аполіпопротеїну A1 в ході дослідження, в якому вивчалася дозозалежність його ефекту. Ці результати узгоджуються з даними щодо хворих з гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, неродинними формами гіперхолестеринемії та змішаною гіперліпідемією, включно з хворими з інсулінонезалежним цукровим діабетом.

У людини фармакологічну активність проявляє як аторвастатин, так і деякі його метаболіти. Первинним місцем дії аторвастатину є печінка, яка відіграє головну роль у синтезі холестерину та кліренсі ЛПНЩ. Зменшення рівня ХС ЛПНЩ краще корелює з дозою аторвастатину, ніж з його концентрацією в організмі. Індивідуальне дозування аторвастатину ґрунтується на терапевтичній відповіді.

У хлопчиків і дівчаток у постменархіальний період (10–17 років) з гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією або тяжкою гіперхолестеринемією аторвастатин у дозі 10–20 мг 1 раз на добу суттєво знижував рівень ЗХС, ХС ЛПНЩ, ТГ та АпоВ у плазмі крові. При цьому не було виявлено суттєвого впливу на зріст та статеве дозрівання у хлопчиків або на тривалість менструального циклу у дівчаток. Безпека та ефективність застосування аторвастатину в дозі вище 20 мг для лікування дітей не вивчались. Вплив довготривалої ефективності терапії аторвастатином у дитинстві на зменшення захворюваності та летальності у дорослому віці не встановлений.

Профілактика кардіоваскулярних ускладнень. У клінічних дослідженнях аторвастатин значно зменшував частоту летальних серцево-судинних ускладнень і нелетального інфаркту міокарда, загальну частоту кардіоваскулярних ускладнень, частоту летального і нелетального інсульту, зменшував необхідність виконання реваскуляризації міокарда. Лікувальний ефект не залежав від статі, віку пацієнта або початкового рівня ХС ЛПНЩ.

Езетиміб. Молекулярною мішенню езетимібу є переносник стеролів Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), що відповідає за всмоктування холестерину та фітостеролів (рослинні стероїди – ситостерол і кампестерол) у тонкому кишечнику. При надходженні в тонкий кишечник езетиміб пригнічує абсорбцію холестерину на межі щітки тонкого кишечнику і сповільнює всмоктування холестерину та фітостеролів, що призводить до зменшення їхнього надходження з кишечнику в печінку. Езетиміб на > 50–55 % пригнічував абсорбцію холестерину у пацієнтів із гіперхолестеринемією легкого та середнього ступеня тяжкості. Езетиміб не підвищує екскрецію жовчних кислот і не інгібує синтез холестерину в печінці, він не чинить клінічно значущого впливу на концентрацію у плазмі крові жиророзчинних вітамінів A, D та Е і не підвищує продукування кортикостероїдних гормонів. У пацієнтів із гіперхолестеринемією езетиміб зменшує рівень у плазмі крові ЗХС, ХС ЛПНЩ, АпоВ, ТГ і підвищує рівень ХС ЛПВЩ.

У клінічних дослідженнях доказано, що езетиміб і інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини) чинять взаємодоповнювальну дію, і при їх одночасному застосуванні гіполіпідемічний ефект зростає в декілька разів порівняно з монотерапією статинами. Отже, Аторвастерол комбі суттєво підвищує ефективність лікування дисліпідемій порівняно з монотерапією статинами.

Фармакокінетика

Було показано біоеквівалентність комбінованого препарату та застосовуваних одночасно у відповідних дозах езетимібу й аторвастатину.

Аторвастатин. Аторвастатин швидко всмоктується після перорального прийому, концентрація його у плазмі крові досягає максимуму (Cmax) протягом 1–2 годин. Швидкість і ступінь абсорбції аторвастатину зростають пропорційно дозі та зменшуються при застосуванні разом з їжею приблизно на 25 % і 9 % відповідно. При прийомі ввечері його концентрація у плазмі крові була нижчою, приблизно 30 % для Сmах (максимальна концентрація у плазмі) і AUC (площа під фармакокінетичною кривою «концентрація–час»), ніж при ранковому прийомі, проте їжа і час прийому суттєво не впливають на ступінь гіполіпідемічної дії аторвастатину.

Середній об’єм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 л, більше 98 % зв’язується з білками плазми. Коефіцієнт співвідношення еритроцит/плазма становить приблизно 0,25, що свідчить про слабке проникнення в еритроцити. Аторвастатин метаболізується до орто- і парагідроксильованих похідних і різних бета-окиснених продуктів. In vitro пригнічення ГМГ-КоА-редуктази за рахунок орто- і парагідроксильованих метаболітів майже дорівнює дії аторвастатину. Інгібуючий ефект відносно ГМГ-КоА-редуктази приблизно на 70 % реалізується за рахунок активності циркулюючих метаболітів. Дослідження in vitro показали важливе значення печінкового цитохрому Р450 3А4 для метаболізму аторвастатину, що може проявлятись у збільшенні концентрації аторвастатину у плазмі людини внаслідок сумісного застосування з еритроміцином, який є інгібітором зазначеного ензиму. Аторвастатин та його метаболіти виділяються головним чином із жовчю внаслідок печінкового та/або екстрапечінкового метаболізму, однак він не зазнає кишково-печінкової рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину у людини становить близько 14 годин, але період напіввиведення інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази завдяки циркулюючим активним метаболітам становить від 20 до 30 годин. Менше 2 % дози аторвастатину після перорального прийому виділяється із сечею.

Езетиміб. Після перорального прийому езетиміб швидко всмоктується та інтенсивно кон’югує у тонкому кишечнику і печінці з фармакологічно активним фенольним глюкуронідом з утворенням езетиміб-глюкуроніду. Максимальна концентрація у плазмі крові (Сmax) визначається через 1–2 години для езетиміб-глюкуроніду і через 4–12 годин для езетимібу. Абсолютну біодоступність езетимібу визначити неможливо, оскільки ця сполука практично нерозчинна у воді. Одночасний прийом їжі (як з високим змістом жиру, так і нежирної) не впливає на біодоступність езетимібу при пероральному прийомі. Езетиміб можна приймати як під час, так і між прийомами їжі. Езетиміб і езетиміб-глюкуронід зв’язуються з білками плазми крові людини на 99,7 % і 88–92 % відповідно. Езетиміб метаболізується головним чином у тонкому кишечнику і печінці шляхом кон’югації з глюкуронідом з наступним виведенням з жовчю. Езетиміб і езетиміб-глюкуронід є основними речовинами, що виявляються у плазмі крові в співвідношенні приблизно 10–20 % і 80–90 % від загального езетимібу в плазмі відповідно. Період напіввиведення езетимібу та езетиміб-глюкуроніду становить приблизно 22 години, наявна кишково-печінкова рециркуляція. Приблизно 78 % і 11 % від загальної кількості прийнятої дози виводиться за 10-денний період з калом і сечею відповідно.

Абсорбція, метаболізм та інші фармакокінетичні показники езетимібу у підлітків віком від 10 років і дорослих однакові, фармакокінетичні дані для дітей до 10 років відсутні.

Взаємодія з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. При дослідженні здорових гіперхолестеринемічних (ХС ЛПНЩ 130 мг/дл) дорослих суб’єктів одночасний прийом езетимібу у дозі 10 мг 1 раз на добу не мав суттєвого впливу на біодоступність ловастатину, симвастатину, правастатину, аторвастатину, флувастатину та розувастатину, і, навпаки, не було суттєвого впливу на біодоступність загального езетимібу та езетимібу при одночасному застосуванні з ловастатином (20 мг 1 раз на добу), правастатином (20 мг 1 раз на добу), аторвастатином (10 мг 1 раз на добу), флувастатином (20 мг 1 раз на добу) або розувастатином (10 мг 1 раз на добу).

Показання

Аторвастерол Комбі у вигляді доповнення до дієти показаний як замісна терапія для лікування дорослих з первинною (гетерозиготною та гомозиготною родинною та неродинною формами) гіперхолестеринемією або змішаною гіперліпідемією, яка вже контролюється аторвастатином та езетимібом, що призначаються одночасно в тій самій дозі.

Протипоказання

Аторвастерол комбі протипоказаний:

- при підвищеній чутливості до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу;

- у період вагітності та годування груддю, а також жінкам репродуктивного віку, які не застосовують належні заходи контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»);

- пацієнтам з активним захворюванням печінки або нез’ясованим стійким підвищенням рівня трансаміназ у сироватці крові, що перевищує верхню межу норми (ВМН) у 3 рази;

- пацієнтам, які приймають противірусні препарати глекапревір/пібрентасвір для лікування гепатиту C.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Фармакодинамічні взаємодії

Потенційна взаємодія з інгібіторами ГМК-КоА-редуктази може бути обумовлена кількома механізмами. Лікарські засоби та препарати рослинного походження, які гальмують деякі дії ферментів (наприклад CYP3A4) та/або транспортера (наприклад OATP1B), можуть збільшити концентрацію аторвастатину у плазмі крові та призвести до підвищення ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу.

Необхідно звернутися до інструкцій для медичного застосування всіх лікарських засобів, які застосовують одночасно, щодо отримання додаткової інформації про їхню потенційну взаємодію з аторвастатином та/або щодо змін, які можуть відбуватися з ферментами або транспортерами, та можливе коригування дози та схем застосування.

Фармакокінетичні взаємодії

При одночасному застосуванні езетимібу з аторвастатином клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося.

Вплив інших лікарських засобів на Аторвастерол Комбі

Для езетимібу

Антациди. Одночасне застосування з антацидами призводить до зниження ступеня всмоктування езетимібу, але не впливає на його біодоступність. Таке зниження ступеня абсорбції не вважається клінічно значущим.

Холестирамін. При комбінованому застосуванні з холестираміном середнє значення площі під кривою «концентрація в плазмі — час» (AUC) загального езетимібу (езетиміб + езетиміб-глюкуронід) зменшувалося приблизно на 55 %. Завдяки цій взаємодії поступове зниження рівнів холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС-ЛПНЩ) при додаванні езетимібу до холестираміну може уповільнитися (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Циклоспорин. Під час дослідження за участю восьми пацієнтів після трансплантації нирки з кліренсом креатиніну > 50 мл/хв при стабільній дозі циклоспорину одна доза езетимібу 10 мг призводила до підвищення у 3,4 раза (діапазон становить від 2,3 до 7,9 раза) середньої AUC загального езетимібу порівняно з відповідним показником у контрольній популяції здорових добровольців, які отримували тільки езетиміб, в іншому дослідженні (n = 17). В іншому дослідженні у пацієнта із трансплантованою ниркою і тяжкою нирковою недостатністю, який отримував циклоспорин та багато інших лікарських засобів, зафіксовано збільшення експозиції загального езетимібу у 12 разів порівняно з контрольними пацієнтами, які отримували тільки езетиміб. У ході перехресного дослідження з двома періодами за участю дванадцяти здорових добровольців щоденне введення 20 мг езетимібу протягом 8 днів з однією дозою 100 мг циклоспорину на 7-й день призвело до збільшення AUC циклоспорину в середньому на 15 % (діапазон від зменшення на 10 % до збільшення на 51 %) порівняно з відповідним показником при введенні однієї дози 100 мг циклоспорину. Контрольоване дослідження впливу одночасного застосування езетимібу на експозицію циклоспорину у пацієнтів із трансплантованою ниркою не проводилося. З обережністю слід починати прийом лікарського засобу Аторвастерол Комбі на тлі застосування циклоспорину. У пацієнтів, які приймають Аторвастерол Комбі та циклоспорин, слід контролювати концентрацію циклоспорину (див. розділ «Особливості застосування»).

Фібрати. Одночасне застосування фенофібрату або гемфіброзилу помірно підвищує концентрації загального езетимібу приблизно в 1,5–1,7 раза відповідно.

Для аторвастатину

Вплив на аторвастатин лікарських засобів, що застосовуються одночасно

Аторвастатин метаболізується цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) та є субстратом для печінкових транспортерів, транспортного поліпептиду органічних аніонів 1B1 (OATP1B1) та 1B3 (OATP1B3). Метаболіти аторвастатину є субстратами OATP1B1. Аторвастатин також ідентифікується як субстрат білка множинної лікарської резистентності-1 (MDR1) та резистентності раку молочної залози (BCRP), який може обмежувати кишкову абсорбцію і жовчний кліренс аторвастатину (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Одночасний прийом лікарських засобів, які є інгібіторами CYP3A4 або транспортними білками, може призвести до підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові та до збільшення ризику розвитку міопатії. Ризик також може зрости при одночасному прийомі аторвастатину з іншими лікарськими засобами, які можуть спричинити міопатію, такими як похідні фіброєвої кислоти та езетиміб (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Інгібітори CYP3A4. Відомо, що потужні інгібітори CYP3A4 призводять до значного підвищення концентрацій аторвастатину у плазмі крові (див. таблицю 1 та детальну інформацію, наведену нижче). Якщо можна, слід уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад з циклоспорином, телітроміцином, кларитроміцином, делавірдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, ітраконазолом, посаконазолом, певними противірусними препаратами для лікування гепатиту C (зокрема елбасвіром/гразопревіром) та інгібіторами протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавіром, лопінавіром, атазанавіром, індинавіром, дарунавіром тощо). У разі неможливості уникнення одночасного застосування цих препаратів з аторвастатином слід розглянути питання про застосування меншої початкової та максимальної доз аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта (див. таблицю 1).

Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флуконазол) можуть підвищувати концентрацію аторвастатину у плазмі крові (див. таблицю 1). Спостерігався підвищений ризик розвитку міопатії при застосуванні еритроміцину в комбінації зі статинами. Дослідження взаємодії лікарських засобів для оцінки впливу аміодарону або верапамілу на аторвастатин не проводилися. Відомо, що аміодарон та верапаміл пригнічують активність CYP 3A4, а отже, одночасне призначення їх з лікарським засобом Аторвастерол Комбі може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Таким чином, при одночасному застосуванні аторвастатину та цих помірних інгібіторів CYP 3A4 слід розглянути можливість призначення менших максимальних доз лікарського засобу Аторвастерол Комбі. Після початку лікування інгібітором або після корекції його дози рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта.

Інгібітори білка резистентності раку молочної залози (BCRP)

Одночасне застосування з лікарськими засобами, що є інгібіторами BCRP (наприклад, елбасвір та гразопревір), може призвести до підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові та розвитку міопатії; тому, залежно від призначеної дози, слід розглянути можливість коригування дози аторвастатину. Одночасне застосування елбасвіру та гразопревіру з аторвастатином підвищує концентрацію аторвастатину в плазмі крові в 1,9 раза (див. таблицю 1), тому не слід перевищувати дозу лікарського засобу Аторвастерол Комбі 10/20 мг на добу пацієнтам, які одночасно приймають лікарські засоби, що містять елбасвір або гразопревір (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Індуктори цитохрому P450 3A4. Одночасне застосування аторвастатину з індукторами цитохрому P450 3A4 (наприклад ефавіренцом, рифампіцином, травою звіробою) може призвести до нестійкого зменшення концентрації аторвастатину у плазмі крові. У зв’язку з подвійним механізмом дії рифампіцину (індукція цитохрому P450 3A4 та інгібування ферменту-переносника ОАТР1В1 гепатоцитів) рекомендується одночасне застосування його з аторвастатином, оскільки було показано, що відстрочене застосування аторвастатину після терапії рифампіцином супроводжувалося значним зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові. Проте вплив рифампіцину на концентрацію аторвастатину в гепатоцитах невідомий, і у разі неможливості уникнення одночасного застосування цих лікарських засобів слід ретельно контролювати їхню ефективність для пацієнтів.

Інгібітори транспортних білків

Інгібітори транспортних білків (наприклад циклоспорин) здатні підвищувати рівень системної експозиції аторвастатину (див. таблицю 1). Вплив пригнічення печінкового транспортера захоплення на концентрацію аторвастатину в гепатоцитах невідомий. Якщо не можна уникнути одночасного застосування цих лікарських засобів, рекомендовано зниження дози препарату Аторвастерол Комбі та проведення клінічного моніторингу його ефективності (див. таблицю 1).

Гемфіброзил/похідні фіброєвої кислоти. Застосування фібратів як монотерапії іноді асоціюється з явищами, пов’язаними з м’язами, включно з рабдоміолізом. Ризик цих явищ може збільшуватися при одночасному застосуванні похідних фіброєвої кислоти та аторвастатину.

Езетиміб. Застосування езетимібу як монотерапії асоціюється з явищами, пов’язаними з м’язами, включно з рабдоміолізом. Отже, ризик цих явищ збільшується при одночасному застосуванні езетимібу з аторвастатином. Рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнтів під час лікування препаратом Аторвастерол Комбі.

Колестипол. Концентрація аторвастатину у плазмі крові була нижчою при одночасному прийомі аторвастатину та колестиполу (співвідношення концентрації аторвастатину: 0,74). При цьому гіполіпідемічна дія комбінації аторвастатину та колестиполу перевищувала ефект, який досягається при прийомі кожного з цих лікарських засобів окремо.

Фузидова кислота. При одночасному системному застосуванні фузидової кислоти зі статинами підвищується ризик розвитку міопатії, в тому числі рабдоміолізу. Механізм цієї взаємодії (чи є вона фармакодинамічною чи фармакокінетичною, чи обох видів одночасно) дотепер невідомий. Повідомлялося про випадки рабдоміолізу (у тому числі з летальним наслідком) у пацієнтів, які отримували комбінацію цих препаратів.

Пацієнтам, яким необхідне системне застосування фузидової кислоти, слід припинити лікування аторвастатином протягом усього періоду застосування фузидової кислоти (див. розділ «Особливості застосування»).

Колхіцин. Попри те, що дослідження взаємодії між аторвастатином та колхіцином не проводилися, повідомлялося про випадки міопатії при одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином, тому слід з обережністю призначати аторвастатин з колхіцином.

Боцепревір. При застосуванні з боцепревіром експозиція аторвастатину збільшувалася. У разі потреби одночасного застосування з лікарським засобом Аторвастерол Комбі терапію слід починати з мінімальної можливої дози лікарського засобу Аторвастерол Комбі з поступовим підвищенням дози до досягнення бажаного клінічного ефекту з одночасним моніторингом безпеки застосування, не перевищуючи добову дозу 10/20 мг. Для пацієнтів, які приймають Аторвастерол Комбі, доза лікарського засобу не повинна перевищувати добову дозу 10/20 мг у період одночасного застосування з боцепревіром.

Вплив лікарського засобу Аторвастерол Комбі на фармакокінетику інших лікарських засобів

Для езетимібу

У доклінічних дослідженнях було показано, що езетиміб не індукує ферменти цитохрому Р450, що метаболізують препарат. Не спостерігалося жодних клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій між езетимібом та препаратами, що метаболізуються ферментами системи цитохрому P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 та 3A4 або N-ацетилтрансферазою.

У клінічних дослідженнях лікарської взаємодії езетиміб при комбінованій терапії не впливав на фармакокінетику дапсону, декстрометорфану, дигоксину, пероральних контрацептивів (етинілестрадіолу та левоноргестрелу), гліпізиду, толбутаміду або мідазоламу. Циметидин при комбінованій терапії з езетимібом не впливав на біодоступність езетимібу.

Антикоагулянти. Одночасне застосування езетимібу (10 мг один раз на добу) не мало значного впливу на біодоступність варфарину та протромбіновий час під час дослідження за участю дванадцяти здорових дорослих чоловіків. Однак були післяреєстраційні повідомлення про збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС) у пацієнтів, яким езетиміб додавали до варфарину або флуїндіону. При додаванні лікарського засобу Аторвастерол Комбі до варфарину, іншого кумаринового антикоагулянту або флуїндіону необхідно здійснювати належний моніторинг МНС (див. розділ «Особливості застосування»).

Для аторвастатину

Дигоксин. При одночасному застосуванні багаторазових доз дигоксину та 10 мг аторвастатину спостерігалося незначне підвищення рівноважної концентрації дигоксину. Слід належним чином контролювати стан пацієнтів, які приймають дигоксин.

Пероральні контрацептиви. Одночасне застосування аторвастатину з пероральними контрацептивами призводило до підвищення концентрації норетистерону та етинілестрадіолу у плазмі крові.

Варфарин. У клінічному дослідженні у пацієнтів, які отримували постійну терапію варфарином, одночасне застосування аторвастатину в дозі 80 мг на добу з варфарином призвело до невеликого зменшення протромбінового часу приблизно на 1,7 с протягом перших 4 днів прийому лікарського засобу; значення протромбінового часу повернулося до норми через 15 днів лікування аторвастатином.

Хоча були повідомлення про дуже рідкісні випадки виникнення клінічно значущих антикоагулянтних взаємодій, перед початком терапії аторвастатином у пацієнтів, що застосовують кумаринові антикоагулянти, та досить часто на початку терапії потрібно визначити протромбіновий час з метою уникнення значущих змін протромбінового часу. Документально підтверджено, що після стабілізації протромбіновий час можна контролювати з інтервалами, як зазвичай рекомендують для пацієнтів, які застосовують кумаринові антикоагулянти. Якщо доза аторвастатину змінюється або припиняється його застосування, цю процедуру слід провести повторно. Терапія аторвастатином не пов’язана з кровотечею або зі змінами протромбінового часу у пацієнтів, які не приймають антикоагулянти.

Таблиця 1: Вплив одночасно застосовуваних лікарських засобів на фармакокінетику аторвастатину

^& Дані, представлені як зміна в х разів, являють собою співвідношення лікарських засобів (одночасне застосування з аторвастатином у порівнянні із застосуванням монотерапії аторвастатином).

^# Дані про клінічну значущість див. у розділах «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

* Містить один або більше компонентів, що інгібують CYP3A4 і можуть підвищити плазмові концентрації лікарських засобів, що метаболізуються за допомогою CYP3A4. Вживання 1 склянки грейпфрутового соку об’ємом 240 мл також спричиняє зниження площі під кривою «концентрація – час» активного ортогідрокси- метаболіту на 20,4 %. Велика кількість грейпфрутового соку (більш ніж 1,2 л на день протягом 5 днів) збільшувала площу під кривою «концентрація – час» аторвастатину у 2,5 раза та активних інгібіторів ГМК-КоА-редуктази (аторвастатину та метаболітів) в 1,3 раза.

** Поодинокий зразок, взятий через 8–16 год після прийому дози препарату.

Таблиця 2: Вплив аторвастатину на фармакокінетику одночасно застосовуваних лікарських засобів

^& Дані, представлені як зміна в х разів, являють собою співвідношення лікарських засобів (одночасне застосування з аторвастатином у порівнянні з застосуванням тільки аторвастатину).

* При одночасному прийомі багаторазових доз аторвастатину та феназону продемонстровано незначний вплив або його відсутність на кліренс феназону.

Особливості застосування

Міопатія/рабдоміоліз

У післяреєстраційний період повідомлялося про випадки міопатії та рабдоміолізу при застосуванні езетимібу. Більшість пацієнтів, у яких розвинувся рабдоміоліз, приймали статин одночасно з езетимібом. Однак про випадки рабдоміолізу повідомлялося дуже рідко при монотерапії препаратом і дуже рідко у разі додавання езетимібу до інших засобів, з якими пов’язаний підвищений ризик виникнення рабдоміолізу.

Аторвастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, в окремих випадках може впливати на скелетно-м’язову систему, спричиняючи розвиток міалгії, міозиту та міопатії, і в разі прогресування може призвести до рабдоміолізу. Рабдоміоліз – це потенційно небезпечний для життя стан, який характеризується зростанням рівня креатинфосфокінази (КФК) у 10 разів понад верхню межу норми, міоглобінемією, міоглобінурією з розвитком ниркової недостатності. Дуже рідко повідомлялося про випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) під час або після терапії статинами, зокрема аторвастатином. Клінічними проявами ІОНМ є слабкість проксимальних м’язів та підвищення рівня креатинкінази у сироватці крові, що зберігається навіть після припинення застосування статинів.

У поодиноких випадках повідомлялося, що статини індукують de novo або загострюють вже існуючу міастенію гравіс або очну міастенію (див. розділ «Побічні реакції»). У разі загострення симптомів слід припинити прийом препарату Аторвастерол Комбі. Повідомлялося про рецидиви при повторному застосуванні того самого або іншого статину.

До початку лікування

Аторвастерол Комбі слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до розвитку рабдоміолізу. До початку лікування слід визначати рівень КК при:

- порушенні функції нирок;

- гіпотиреозі;

- спадкових розладах м’язової системи у родинному або особистому анамнезі;

- перенесених у минулому випадках токсичного впливу статинів або фібратів на м’язи;

- перенесених у минулому захворюваннях печінки та/або зловживанні алкоголем.

Для пацієнтів літнього віку (понад 70 років) необхідність проведення означених заходів слід оцінювати з урахуванням наявності інших факторів схильності до розвитку рабдоміолізу.

Підвищення рівня препарату у плазмі крові можливе, зокрема, у разі взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») та у разі застосування особливим популяціям пацієнтів, у тому числі пацієнтам зі спадковими хворобами (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

У таких випадках рекомендовано оцінювати співвідношення пов’язаного із лікуванням ризику та можливої користі від лікування і проводити клінічний моніторинг стану пацієнтів.

Якщо до початку лікування рівень КФК значно підвищений (перевищує верхню межу норми (ВМН) більш ніж у 5 разів), лікування розпочинати не слід.

Вимірювання рівня креатинфосфокінази

Рівень креатинфосфокінази (КФК) не слід вимірювати після інтенсивних фізичних навантажень або за наявності будь-яких можливих альтернативних причин підвищення рівня КФК, оскільки це може ускладнити трактування результатів. Якщо на початковому рівні спостерігається значне підвищення КФК (перевищення ВМН більш ніж у 5 разів), то через 5–7 днів необхідно провести повторне визначення для підтвердження результату.

Моніторинг під час лікування

- Пацієнти повинні знати про необхідність негайно повідомляти про розвиток болю у м’язах, судом чи слабкості, особливо коли вони супроводжуються нездужанням або гарячкою, або якщо ознаки та симптоми з боку м’язів не проходять після припинення прийому лікарського засобу Аторвастерол Комбі.

- У разі появи цих симптомів під час лікування препаратом Аторвастерол Комбі необхідно визначити рівень КФК у цього пацієнта. Якщо рівень КФК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 разів), лікування слід припинити.

- Доцільність припинення лікування слід також розглянути, якщо рівень КФК перевищує ВМН менш ніж у 5 разів, але симптоми з боку м’язів мають тяжкий характер та щоденно стають причиною неприємних відчуттів.

- Після зникнення симптомів та нормалізації рівня КФК можна розглянути можливість відновлення лікування препаратом Аторвастерол Комбі або початку лікування альтернативним препаратом, до складу якого входить статин, за умови застосування мінімальної можливої дози препарату та ретельного нагляду за станом пацієнта.

- Терапію лікарським засобом Аторвастерол Комбі необхідно припинити у разі клінічно значущого підвищення рівня КФК (перевищення ВМН більш ніж у 10 разів) або у разі встановлення діагнозу рабдоміолізу (або підозри на розвиток рабдоміолізу).

Одночасне застосування аторвастатину з іншими лікарськими препаратами

У зв’язку з тим, що до складу лікарського засобу Аторвастерол Комбі входить аторвастатин, ризик розвитку рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з деякими лікарськими препаратами, що можуть збільшити концентрацію аторвастатину у плазмі крові. Прикладами таких препаратів є потужні інгібітори CYP 3A4 або транспортних білків: циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, посаконазол та певні інгібітори протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір, типранавір/ритонавір тощо. При одночасному застосуванні з гемфіброзилом та іншими похідними фіброєвої кислоти, противірусними препаратами для лікування гепатиту C (боцепревіром, телапревіром елбасвіром/гразопревіром) еритроміцином або езетимібом також зростає ризик виникнення міопатій. Якщо можливо, слід застосовувати інші лікарські препарати (що не взаємодіють з аторвастатином) замість вищезгаданих.

Якщо необхідне одночасне застосування аторвастатину та згаданих вище препаратів, слід ретельно зважити користь та ризики одночасного лікування. Якщо пацієнти приймають лікарські препарати, що підвищують концентрацію аторвастатину у плазмі крові, рекомендується знижувати дозу лікарського засобу Аторвастерол Комбі до можливої мінімальної. Крім того, у разі застосування потужних інгібіторів CYP 3A4 слід розглянути можливість застосування меншої початкової дози лікарського засобу Аторвастерол Комбі. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лікарський засіб Аторвастерол Комбі не можна приймати з препаратами фузидової кислоти для системного застосування або впродовж 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. У пацієнтів, для яких системне застосування фузидової кислоти вважається необхідним, лікування статинами слід призупинити на весь період застосування фузидової кислоти. У пацієнтів, які отримували фузидову кислоту та статини у комбінації, були зареєстровані випадки рабдоміолізу (в тому числі летальні) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнту слід порекомендувати негайно звернутися за медичною допомогою у разі виникнення будь-яких симптомів слабкості, болю або болісної чутливості у м’язах.

Терапію статинами можна відновити через 7 днів після отримання останньої дози фузидової кислоти.

За виняткових обставин, коли потрібне довгострокове системне застосування фузидової кислоти, наприклад для лікування тяжких інфекцій, необхідність одночасного застосування лікарського засобу Аторвастерол Комбі та фузидової кислоти слід розглядати тільки в індивідуальному порядку та здійснювати під ретельним наглядом лікаря.

Печінкові ферменти

Під час контрольованих клінічних випробувань у пацієнтів, які застосовували комбінацію езетимібу та статину, спостерігалося поступове підвищення рівня трансаміназ (більш ніж у 3 рази від верхньої межі норми [ВМН]) (див. розділ «Побічні реакції»).

Перед початком лікування та періодично протягом терапії, а також при появі будь-яких ознак або симптомів ураження печінки необхідно оцінювати функціональні печінкові проби. При підвищенні активності рівня трансаміназ слід проводити лабораторне спостереження за концентрацією ферментів у крові аж до нормалізації показників. У разі більш ніж триразового зростання їхньої активності понад норму рекомендується знизити дозу лікарського засобу Аторвастерол Комбі або припинити лікування.

Аторвастерол Комбі слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі захворювання печінки.

Порушення функції печінки

Оскільки наслідки збільшення експозиції езетимібу невідомі, застосування лікарського засобу Аторвастерол Комбі не рекомендовано пацієнтам з помірним та тяжким ступенем порушення функцій печінки (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Одночасне застосування езетимібу з іншими лікарськими препаратами

Фібрати. Безпека та ефективність застосування езетимібу одночасно з фібратами не встановлені. Тому одночасне застосування з лікарським засобом Аторвастерол Комбі не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Циклоспорин

З обережністю слід починати прийом лікарського засобу Аторвастерол Комбі на тлі застосування циклоспорину. У пацієнтів, які приймають Аторвастерол Комбі та циклоспорин, слід контролювати концентрацію циклоспорину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Антикоагулянти. При одночасному прийомі езетимібу з варфарином або з іншими антикоагулянтами кумаринового типу, або з флуїндіоном необхідно контролювати міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Профілактика інсульту шляхом агресивного зниження рівня холестерину (SPARCL)

Застосування аторвастатину у дозі 80 мг пацієнтам без ішемічної хвороби серця, які нещодавно перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку, збільшує частоту виникнення геморагічного інсульту. Підвищений ризик повторного інсульту, зокрема, було відзначено у хворих, які вже перенесли геморагічний інсульт або лакунарний інфаркт до початку терапії. Для таких хворих слід оцінювати співвідношення ризик/користь на початку лікування аторвастатином (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Інтерстиціальна хвороба легенів

Під час лікування деякими статинами (особливо під час тривалого лікування) були описані виняткові випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів (див. розділ «Побічні реакції»). До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення самопочуття (стомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). У разі виникнення підозри на інтерстиціальну хворобу легенів слід припинити лікування статинами.

Цукровий діабет

Дані деяких досліджень свідчать про те, що застосування статинів може призводити до підвищення рівня глюкози у плазмі крові і сприяти розвитку цукрового діабету у пацієнтів з високим ризиком розвитку цієї хвороби. Однак зниження ризику судинних порушень при застосуванні статинів перевищує зазначений ризик, і тому він не має бути підставою для припинення терапії статинами. Перед початком лікування статинами пацієнтів групи ризику (з рівнем глюкози натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л, індексом маси тіла > 30 кг/м², підвищеним рівнем тригліцеридів, артеріальною гіпертензією) необхідно обстежити; для таких хворих слід оцінювати співвідношення ризик/користь на початку лікування аторвастатином.

Допоміжні речовини

Лікарський засіб містить лактозу, тому пацієнтам зі встановленою непереносимістю деяких цукрів необхідно проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Жінкам репродуктивного віку необхідно застосовувати надійні засоби контрацепції під час прийому препарату; їх слід попередити про потенційні небажані наслідки лікування для плода (див. розділ «Протипоказання»).

Вагітність

Застосування лікарського засобу Аторвастерол Комбі у період вагітності протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Клінічні дані щодо застосування лікарського засобу Аторвастерол Комбі у період вагітності відсутні.

Аторвастатин

Безпека застосування аторвастатину вагітним жінкам не встановлена. Контрольованих досліджень застосування аторвастатину за участю вагітних жінок не проводили. Надходили рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробної експозиції інгібіторів ГМК-КоА-редуктази. У дослідженнях на тваринах спостерігався токсичний вплив на репродуктивну функцію. Застосування аторвастатину під час вагітності може знизити у плода рівень мевалонату, який є прекурсором біосинтезу холестерину. Атеросклероз є хронічним процесом, і зазвичай припинення застосування ліпідознижувальних засобів у період вагітності має незначний вплив на віддалений ризик, пов’язаний з первинною гіперхолестеринемією.

Езетиміб

Немає клінічних даних щодо застосування езетимібу в період вагітності.

Одночасне введення езетимібу та аторвастатину вагітним щурам показало, що у групі, яка отримувала високі дози комбінації езетимібу з аторвастатином, спостерігалося збільшення такої вади розвитку скелета, як зменшення окостеніння сегментів грудини, пов’язане із досліджуваним препаратом. Це може бути пов’язане зі зниженням маси тіла плода, що спостерігається. У вагітних кролів спостерігалася низька частота деформацій скелета (зрощення сегментів грудини, зрощення хвостових хребців та асиметричні зміни сегментів грудини).

Годування груддю

Застосування лікарського засобу Аторвастерол Комбі у період годування груддю протипоказане.

Аторвастатин

Невідомо, чи виводиться аторвастатин або його метаболіти з грудним молоком людини. У щурів концентрація аторвастатину та його активних метаболітів у плазмі крові аналогічна концентрації у молоці. Через можливість розвитку серйозних побічних реакцій жінкам, які приймають лікарський засіб Аторвастерол Комбі, не слід годувати дітей груддю.

Езетиміб

Езетиміб не слід застосовувати в період годування груддю. Дослідження на щурах показали, що езетиміб проникає у грудне молоко. Невідомо, чи проникає езетиміб у грудне молоко людини.

На період лікування препаратом слід припинити годування груддю.

Фертильність

Дослідження фертильності із застосуванням лікарського засобу Аторвастерол Комбі не проводилися.

Аторвастатин

У дослідженнях на тваринах аторвастатин не впливав на фертильність самців та самиць.

Езетиміб

Езетиміб не впливав на фертильність самців та самиць щурів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Аторвастерол Комбі має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом і працювати з іншими механізмами. Повідомлялося про виникнення запаморочення в період лікування.

Спосіб застосування та дози

Дозування

Рекомендована доза лікарського засобу Аторвастерол Комбі становить одну таблетку на добу.

Під час лікування препаратом Аторвастерол Комбі пацієнтам слід дотримуватися стандартної гіпохолестеринової дієти.

Аторвастерол Комбі не підходить для початкової терапії. Починати лікування або коригувати дозу у разі потреби слід лише з використанням монокомпонентних препаратів, а після встановлення відповідних доз можна перейти на комбінований препарат з фіксованою дозою відповідного дозування.

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку коригування дози не потрібне (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Діти

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Аторвастерол Комбі для дітей і підлітків не встановлені (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Дані відсутні.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Аторвастерол Комбі не рекомендується призначати пацієнтам з помірним або тяжким порушенням функції печінки (> 7 за шкалою Чайлда – П’ю, див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»). Аторвастерол Комбі протипоказаний пацієнтам з активними захворюваннями печінки (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з порушенням функції нирок

Пацієнтам з порушенням функції нирок коригування дози не потрібне (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Одночасне застосування з секвестрантами жовчних кислот

Аторвастерол Комбі слід приймати за 2 години і більше до або через 4 години і більше після прийому секвестранту жовчних кислот.

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами

Для пацієнтів, які приймають противірусні препарати для лікування гепатиту C елбасвір/гразопревір одночасно з аторвастатином, доза аторвастатину не повинна перевищувати 20 мг/добу (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Спосіб застосування

Аторвастерол Комбі призначений для перорального застосування. Таблетку слід проковтнути, запиваючи достатньою кількістю рідини (наприклад склянкою води).

Аторвастерол Комбі можна приймати у вигляді разової дози в будь-який (але бажано завжди в той самий) час доби, незалежно від прийому їжі.

Діти.

Аторвастерол Комбі застосовувати дітям протипоказано.

Передозування

Езетиміб

У клінічних дослідженнях застосування езетимібу у дозі 50 мг/добу протягом періоду до 14 днів здоровим добровольцям або 40 мг/добу впродовж періоду до 56 днів пацієнтам із первинною гіперхолестеринемією загалом добре переносилося. Повідомлялося про декілька випадків передозування; у більшості випадків передозування не спричинило побічних явищ. Побічні явища, про які повідомлялося, не були серйозними. Не спостерігалася токсичність після одноразового перорального введення доз 5000 мг/кг езетимібу у щурів і мишей та 3000 мг/кг у собак.

Аторвастатин

З урахуванням того, що аторвастатин активно зв’язується з білками плазми, значного прискорення кліренсу аторвастатину в результаті гемодіалізу не очікується.

Лікування. У випадку передозування слід проводити симптоматичне та підтримувальне лікування. Необхідно провести функціональні проби печінки та контролювати рівень КФК у плазмі крові.

Побічні реакції

Частоту виникнення побічних реакцій визначали таким чином: дуже часто (³ 1/10), часто (від ³ 1/100 до ³ 1/1000 до ³ 1/10 000 до

* Період післяреєстраційного застосування (зі статинами або без них).

На тлі застосування деяких статинів відзначалися такі побічні явища:

- сексуальна дисфункція;

- депресія;

- окремі випадки інтерстиціальної хвороби легень, особливо при тривалому застосуванні (див. розділ «Особливості застосування»);

- цукровий діабет: частота залежить від наявності або відсутності факторів ризику (рівень глюкози натще ³ 5,6 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м², підвищені рівні тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці з метою захисту від світла.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері. По 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Хенніг Арцнайміттел ГмбХ & Ко. КГ, Німеччина

Hennig Arzneimittel GmbH & Co. KG, Germany

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Лібігштрасе 1-2, Флерсхайм-на-Майні, Хассіа, 65439, Німеччина /

Liebigstrasse 1-2, Floersheim Am Main, Hassia, 65439, Germany

Джерелом інформаціі для опису є Державний Реєстр Лікарських Засобів України