Капецитабін

Склад

діюча речовина: капецитабин;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 150 мг або 500 мг капецитабіну;

Допоміжні речовини: лактоза, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза, магнію стеарат

плівкова оболонка: гіпромелоза, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е172), оксид заліза жовтий (Е 172).

Форма випуску

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою. По 10 таблеток в блістері, по 3, 6 або 12 блістерів в картонній коробці.

Фармакодинаміка

Капецитабін - нецітотоксічне похідне фторпіримідину карбамат, пероральний попередник цитотоксической з'єднання - 5-фторурацилу (5-ФУ). Капецитабін активують кілька ферментних етапів. Фінальне перетворення до 5-ФУ відбувається під дією тимідинфосфорилази в тканини пухлини, а також в здорових тканинах організму, проте як правило на низькому рівні. На моделях ракових ксенотрансплантатов людини капецитабин продемонстрував синергічний ефект в комбінації з доцетакселом, що може бути пов'язано з підвищенням активності тимідинфосфорилази доцетакселом.

Доведено, що метаболізм 5-ФУ анаболічним шляхом блокує реакцію метилювання дезоксіуріділовоі кислоти в тимідилової кислоти, таким чином перешкоджаючи синтезу дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК). Вбудовування 5-ФУ також пригнічує синтез РНК і білків. Оскільки ДНК і РНК необхідні для поділу і росту клітин, 5-ФУ може викликати дефіцит тимідину, що сприяє незбалансованому росту і загибелі клітин. Впливу на ДНК і РНК більш виражені в клітинах з більш інтенсивної проліферацією і з високим рівнем метаболізму 5-ФУ.

Фармакокінетика

Фармакокінетика капецитабіну була визначена в діапазоні доз 502-3514 мг / м2 / добу. Параметри capecitabine, 5'-дезокси-5-фторцітідіну (5'-ДФЦТ) і 5'-дезокси-5-фторурідін (5'-ДФУР) в день 1-й і 14-й були подібними. У день 14-ї, AUC 5-ФУ була на 30-35% вище. Зниження дози капецитабіну призводило до зниження експозиції 5-ФУ більше, ніж пропорційно дозі, в результаті нелінійної фармакокінетики активногометаболіту.

всмоктування. Після прийому капецитабин швидко і повністю всмоктується, після чого проходить його біотрансформація в метаболіти 5'-ДФЦТ і 5'-ДФУР. Прийом їжі зменшує швидкість всмоктування капецитабіну, проте не має значного впливу на величину площі під кривою «концентрація-час» (AUC) 5'-ДФУР і подальшого метаболіту 5-ФУ. При застосуванні препарату після прийому їжі в дозі 1250 мг / м2 в 14-й день максимальні концентрації Сmах капецитабіну, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ і α-фтор-β-аланіну (ФБАЛ) склали відповідно 4, 67, 3,05, 12,1, 0,95 і 5,46 мкг/мл. Час досягнення максимальної концентрації Тmах дорівнює 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 і 3,34 год, a AUC - 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 і 36,3 мкг × год / мл відповідно.

розподіл. Дослідження плазми in vitro продемонстрували, що для капецитабіну, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР і 5-ФУ зв'язок з білками (головним чином з альбуміном) становить відповідно 54%, 10%, 62% і 10%.

метаболізм. Метаболізується в печінці під дією карбоксилестерази до метаболіту 5'-ДФЦТ, який потім трансформується в 5'-ДФУР під дією цитидиндезамінази, що знаходиться, в основному, в печінці та пухлинних тканинах. Подальша каталітична активація 5'-ДФУР відбувається за рахунок тимідинфосфорилази. Ферменти, залучені в каталітичну активацію, знаходяться як в пухлинних тканинах, так і в нормальних тканинах, але зазвичай на низькому рівні. Подальша ферментна біотрасформації капецитабіну в 5-ФУ призводить до більш високих концентрацій в пухлинних тканинах. У разі колоректальних пухлин значна частина 5-ФУ локалізується в стромальних клітинах пухлини. Після перорального застосування капецитабіну у пацієнтів з колоректальний рак відношення концентрації 5-ФУ в колоректальних пухлинах до концентрації в прилеглих тканинах становила 3,2 (діапазон від 0,9 до 8,0). Ставлення концентрації 5-ФУ в пухлини до концентрації в плазмі крові становило 21,4 (діапазон від 3,9 до 59,9, N = 8), в той час як відношення концентрації в здорових тканинах до концентрації в плазмі крові становило 8,9 (діапазон від 3,0 до 25,8, N = 8). Активність тимідинфосфорилази була в 4 рази вище в первинної колоректальной пухлини в порівнянні з прилеглими нормальними тканинами. За даними імуногістохімічних досліджень, велика частина тимідинфосфорилази локалізується в стромальних клітинах пухлини.

Потім 5-ФУ катаболізується дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД) з утворенням менш токсичного дигідро-5-фторурацилу (ФУГ2). Дігідропірімідіназа розщеплює пиримидиновое кільце з утворенням 5-фторуреідопропіоновоі кислоти (ФУПК). Кінцевою реакцією є розщеплення β-уреідопропіоназою ФУПК до α-фтор-β-аланіну (ФБАЛ), що проявляється в сечі. Активність дигідропіримідиндегідрогенази обмежує швидкість реакції. Дефіцит ДПД може привести до зростання токсичності капецитабіну (див. Розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Висновок: період напіввиведення (Т1 / 2) капецитабіну, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ становить відповідно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 і 3,23 години. Капецитабін і метаболіти капецитабіну в основному виводяться із сечею. Екскреція з сечею - 95,5%, з калом - 2,6%. Основним метаболітом в сечі є ФБАЛ, який становить 57% від прийнятої дози. Приблизно 3% прийнятої дози виводиться з сечею в незміненому вигляді.

Літній вік. Базуючись на даних популяційного фармакокінетичного аналізу, що включав пацієнтів широкого вікового діапазону (27–86 років), з яких 234 пацієнти (46 %) були віком від 65 років, вік не впливає на фармакокінетику 5’-ДФУР і 5-ФУ. AUC ФБАЛ збільшується з віком (збільшення віку на 20 % супроводжувалося збільшенням AUC ФБАЛ на 15 %), що, імовірно, зумовлено зміною функції нирок.

Етнічні фактори. Після перорального застосування 825 мг/м2 капецитабіну двічі на добу протягом 14 днів у пацієнтів японської національності (N=18) Cmax капецитабіну була нижчою на 36 %, а AUC – на 24 % порівняно з такою у пацієнтів європеоїдної раси (N=22). А також для ФБАЛ, пацієнти японської національності мали Cmax капецитабіну нижчу на 25 % і AUC нижчу на 34 % порівняно з пацієнтами європеоїдної раси. Клінічна значущість цієї різниці невідома. Не спостерігається суттєвої різниці в експозиції інших метаболітів (5'-ДФЦТ, 5’-ДФУР і 5-ФУ).

Рак молочної залози: місцево-поширений або метастатичний рак молочної залози - препарат застосовують у поєднанні з доцетакселом після неефективної хіміотерапії, що включала препарати антрациклінового ряду; місцево-поширений або метастатичний рак молочної залози - препарат застосовують у вигляді монотерапії після неефективної хіміотерапії, що включає таксани та препарати антрациклінового ряду, або при наявності протипоказання до терапії антрациклінами.

Рак ободової кишки, колоректальний рак: рак ободової кишки - препарат застосовують в ад'ювантної терапії після хірургічного лікування раку III стадії (стадія С по Дьюком) метастатичний колоректальний рак.

Рак шлунка: застосовують як препарат першої лінії для лікування поширеного раку шлунка в поєднанні з препаратами на основі платини.

Важкі, в тому числі несподівані реакції на лікування фторпіримідинами в анамнезі. Гіперчутливість до капецитабіну або до будь-якого компонента препарату або фторурацилу. Відома повна відсутність активності дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД) (див. Розділ «Особливості застосування»). Вагітність і годування груддю. Важка лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія. Тяжкі порушення функції печінки. Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну <30 мл/хв). Одночасний прийом соривудином або його структурних аналогів типу бривудину. Протипоказання до застосування будь-якого лікарського засобу, що застосовуються в комбінації.

Лікарський препарат Капецітабін КРКА может прізначаті лишь Кваліфікований лікар, Який має досвід! Застосування антінеопластічніх лікарськіх ЗАСОБІВ. Для всіх пацієнтів рекомендований ретельній моніторинг стану в течение первого циклу лікування. Розрахунки стандартної та зниженої початкової дози лікарського засобу Капецитабін-Віста 1250 мг/м2 залежно від площі поверхні тіла.

У комбінації з доцетакселом рекомендована початкова доза для лікування метастатичного раку молочної залози становить по 1250 мг/м2 2 рази на добу протягом 2 тижнів з наступною тижневою перервою (у поєднанні з доцетакселом 75 мг/м2 1 раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії).

Лікування слід Відмінити при прогресуванні захворювання або розвитку непрійнятної важкої токсічності.

Ліки Капецитабін можна купити за допомогою сайту МІС Аптека 9-1-1. Актуальна ціна на таблетки Капецитабін вказана в каталозі сайту МІС Аптека 9-1-1.

Симптоми гострого передозування: нудота, блювання, діарея, мукозит, подразнення шлунково-кишкового тракту і кровотечі, а також пригнічення кісткового мозку. Лікування повинно включати стандартні терапевтичні заходи підтримки з метою корекції клінічних проявів і запобігання можливих ускладнень.

Загальний профіль безпеки капецитабіну складений на основі даних більше 3000 пацієнтів, які отримували лікування капецитабіном в режимі монотерапії або в комбінації з різними схемами хіміотерапії за різними показниками. Профіль безпеки монотерапії капецитабіном при метастатичному раку молочної залози, метастатичному колоректальному раку і раку ободової кишки в ад'ювантноїтерапії є порівнянними.

Найбільш частими та / або клінічно значущими побічними реакціями, пов'язаними з лікуванням, були реакції з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, блювота, біль у животі, стоматит), слабкість, астенія, інфекції сечових шляхів, кандидоз ротової порожнини, анорексія, кардиотоксичность, абдомінальний дискомфорт, периферичні набряки, прогресування порушення функції нирок у пацієнтів з нирковою недостатністю, тромбоз / емболія. З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часті – синдром долонно-підошовної еритродизестезії (на основі постмаркетингового досвіду, персистуючий або тяжкий синдром долонно-підошовної еритродизестезії може зрештою призвести до втрати відбитків пальців; часті – висипання, алопеція, еритема, сухість шкіри, свербіж, гіперпігментація шкіри, макулярне висипання, злущення шкіри, дерматит, порушення пігментації, порушення з боку нігтів; нечасті – утворення пухирів та виразок на шкірі, висипання, кропив’янка, реакції фоточутливості, еритема долонь, набряк обличчя, пурпура, оборотний променевий синдром; рідко – шкірний червоний вовчак; дуже рідкісні – тяжкі шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.

Метааналіз даних, отриманих від понад 4700 пацієнтів у ході 14 клінічних досліджень, показав, що долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості при застосуванні капецитабіну в режимі монотерапії або комбінованого лікування з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях до застосування (рак ободової кишки, колор рак шлунка, рак молочної залози) виникав у 43% (2066) пацієнтів у середньому через 239 днів після початку лікування капецитабіном (95% ДІ 201-288). З підвищеним ризиком розвитку долонно-підошовного синдрому при всіх досліджених комбінаціях статистично достовірно були пов'язані наступні коваріанти: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), зменшення кумулятивної дози капецитабіну (0,1*кг), збільшення відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікування, збільшення тривалості лікування (тижня), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років), жіноча стать, хороший початковий загальний статус пацієнта (0 проти ≥ 1).

Побічні реакції, які розглядалися як імовірно пов'язані із застосуванням капецитабіну, спостерігалися при монотерапії капецитабіном і в дослідженнях застосування капецитабіну в комбінації з різними схемами хіміотерапії за різними показниками.

Необхідно запобігати розвитку дегідратації та здійснювати корекцію дегідратації у разі її виникнення. Дегідратація може швидко розвинутись у пацієнтів з анорексією, астенією, нудотою, блюванням або діареєю. Дегідратація може спричинити гостру ниркову недостатність, особливо у пацієнтів з вже існуючим порушенням функції нирок або якщо капецитабін застосовувати одночасно з лікарськими засобами з відомою нефротоксичною дією. Гостра ниркова недостатність внаслідок дегідратації може бути потенційно летальною.

Спектр кардіотоксичності при лікуванні капецитабіном аналогічний такому при застосуванні інших фторпіримідинів і включає інфаркт міокарда, стенокардію, аритмії, кардіогенний шок, раптовий летальний кінець, зупинку серця, серцеву недостатність та зміни ЕКГ (включаючи дуже рідкісні випадки QT).

Пацієнти, які мали негативний результат тесту на алелі, зазначені вище, але все ще можуть мати ризик виникнення тяжких побічних реакцій. У разі гострої токсичності ІІ-ІV ступеня лікування слід негайно припинити.

Застосування в період вагітності та годування груддю

вагітність

Застосування капецитабіну у вагітних не вивчалася, однак можна припустити, що застосування Кселоди КРКА може бути шкідливим для плода при застосуванні вагітним. У дослідженнях репродуктивної токсичності у тварин капецитабин викликав ембріолетальність і тератогенність, які є очікуваними ефектами похідних фторпіримідину. Застосування капецитабіну в період вагітності протипоказано.

годування грудьми

Немає даних щодо проникнення капецитабіну в грудне молоко. У грудному молоці лактуючих мишей були виявлені значні кількості капецитабіну і його метаболітів. Тому при лікуванні капецитабіном рекомендується годування груддю.

Діти

Безпека і ефективність капецитабіну у дітей не вивчалися.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Препарат має незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати зі складними механізмами. Капецитабін може викликати запаморочення, слабкість і нудоту.

Взаємодія з іншімі лікарськімі засоби

Субстрати цитохрому Р450 2С9. Дослідження относительно взаємодії капецітабіну та других препаратів, что метаболізуються ізоферментом 2С9 системи цитохрому Р450, за вінятком варфарину, не проводилися. Необходимо з обережністю прізначаті капецітабін Із цімі препаратами (например, фенітоїном).

Антикоагулянти - Похідні кумарину. Капецітабін посілює ЕФЕКТ непрямих антікоагулянтів (варфарин и фенпрокумон), что может прізвесті до Порушення згортання крови и Виникнення кровотеч через декілька днів або місяців від качана терапії капецітабіном, а в окремий випадки - в течение одного місяця после Закінчення лікування Капецітабіном КРКА. У клінічному фармакокінетічному дослідженні взаємодії после одноразове введення варфарину в дозі 20 мг лікування капецітабіном виготовляють до Збільшення AUC S-варфарину на 57% и МНС (міжнародне нормалізоване співвідношення) - на 91%. Оскількі метаболізм R-варфарину НЕ порушувався, Вказаною свідчіть, что капецітабін прігнічує ізофермент 2С9 та не впліває на ізоферменті 1А2 та ЗА4. У хворого, Які одночасно пріймають капецітабін и пероральні антикоагулянти-Похідні кумарину, необходимо Проводити ретельній моніторинг показніків згортання крови (МНС чи протромбіновій годину) i підбіраті дозу антикоагулянту.

Фенітоїн. При одночасному застосуванні капецітабіну та фенітоїну трапляє ОКРЕМІ випадки Підвищення концентрації фенітоїну у плазмі крови, что супроводжували Виникнення сімптомів інтоксікації фенітоїном. У хворого, Які пріймають капецітабін одночасно з фенітоїном, рекомендується регулярно контролюваті концентрацію фенітоїну у плазмі крови.

Фолінова / фолієва кислота. Фолінова кислота Суттєво НЕ впліває на фармакокінетіку капецітабіну та его метаболітів. Однако фолінова кислота впліває на фармакодінаміку капецітабіну, что может прізвесті до Збільшення токсічності капецітабіну: максимальна переносима доза капецітабіну в режімі монотерапії при перерівчастій схемі Дозування ставити 3000 мг / м2 на добу, а при комбінованому застосуванні з фоліновою кислотою (30 мг перорально двічі на день) - лишь 2000мг / м2 на добу. Підвіщена токсічність может мати місце при переході з 5-ФУ / ЛВ (5-фторурацил и лейковорін) на схему лікування капецітабіном. Це явіще такоже может спостерігатіся при застосуванні фолієвої кислоти з метою Усунення дефіціту фолієвої кислоти через схожість между фоліновою та фолієвою кислотами.

Соривудин и его аналоги. У літературі описано клінічно значущих Взаємодія между соривудином та 5-ФУ в результате прігнічення дігідропірімідіндегідрогеназі соривудином. Така Взаємодія потенційно может прізвесті до летального Посилення токсічності фторпірімідінів. Тому Капецітабін КРКА нельзя одночасно застосовуваті Із соривудином або его структурними аналогами на зразок бривудину (див. Розділ «Протипоказання»). Період между початком лікування капецітабіном та закінченням лікування соривудином або его структурними аналогами має становитися щонайменш 4 тіжні.

Антациди. Вівчався Вплив антацідів, що містять алюмінію та магнію гідроксид, на фармакокінетіку капецітабіну. Антациди, що містять алюмінію та магнію гідроксид, незначна підвіщують концентрації капецітабіну и одного метаболіту (5'-ДФЦТ) в плазмі; на три основних метаболіті (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) капецітабіну смороду НЕ вплівають.

Алопурінол. Спостерігалася Взаємодія между алопуринолом та 5-фторурацилом з можливіть зниженя ефектівності 5-фторурацилу. У зв'язку з ЦІМ слід унікат одночасного! Застосування Капецітабіну КРКА та алопуринолу.

Інтерферон альфа. Максимальна переносима доза капецітабіну ставити 2000мг / м2 на добу при комбінованому застосуванні з інтерфероном альфа-2а (3 млн МО / м2 на добу) порівняно з 3000 мг / м2 на добу при застосуванні капецітабіну в режімі монотерапії.

Променева терапія. Максимальна переносима доза капецітабіну в режімі монотерапії при перерівчастій схемі Дозування ставити 3000 мг / м2 на добу, при комбінованому застосуванні з променево терапією раку прямої кишки - 2000 мг / м2 на добу при Безперервна курсі променевої терапії чи щодень 6-Тижневий курсі променевої терапії у период з понеділка по п'ятницю.

Оксаліплатін. При комбінованому застосуванні капецітабіну и оксаліплатіну з бевацизумабом чи без, чи не відзначено клінічно значімої різниці в Експозиції капецітабіну чи его метаболітів, Вільної платини и сумарної платини.

Бевацизумаб. Чи не відзначено клінічно значущої Дії бевацизумабу на фармакокінетичні Параметри капецітабіну и его метаболітів прісутності за наявності оксаліплатіну.

Взаємодія з їжею. У всех дослідженнях пацієнті були проінструктовані про прийом капецітабіну течение 30 хв после вживання їжі. Оскількі наявні дані относительно безпеки та ефектівності базуються на застосуванні капецітабіну з їжею, рекомендується прійматі Капецітабін КРКА з їжею. Прийом капецітабіну з їжею приводити до сповільнення швідкості всмоктування капецітабіну.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 3 роки.