Коломіцин Ін'єкція порошок для розчину для ін'єкцій, інфузій або інгаляцій по 2 000 000 МО у флаконах 10 шт

Фармакодинаміка

Механізм дії. колістіметат натрію - циклічний поліпептидний антибіотик, отриманий з bacillus polymyxa var. colistinus, який відноситься до групи поліміксинів. поліміксіновие антибіотики - катіонні агенти, які пошкоджують клітинні мембрани бактерій. в результаті їх фізіологічну дію є летальним для бактерій. поліміксини діють вибірково на грамнегативні бактерії, що мають гідрофобну зовнішню мембрану.

Резистентність. Резистентні бактерії характеризуються модифікацією фосфатних груп ліпополісахаридів, які заміщуються етаноламіном або аміноарабінозой. У резистентних від природи грамнегативнихбактерій, таких як Proteus mirabilis і Burkholderia cepacia, відзначають повне заміщення їх ліпідного фосфату етаноламіном або аміноарабінозой.

Перехресна резистентність. Допускається перехресна резистентність між колістіметата натрію і полимиксином B. Оскільки механізм дії поліміксинів відрізняється від такого інших антибіотиків, резистентність до колістин і поліміксину шляхом вищезгаданого механізму не передбачає резистентності до інших груп препаратів.

Контрольні точки. Запропонована загальна мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) для ідентифікації бактерій, чутливих до колістіметата натрію, становить ≤4 мг/л.

Бактерії, для яких МІК колістіметата натрію ≥8 мг/л, оцінюються як резистентні.

Чутливість. Перевага придбаної резистентності може варіювати в залежності від географічного положення і часу щодо обраних видів бактерій, а тому бажано отримання місцевої інформації про резистентності, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності, якщо місцеве переважання резистентності таке, що користь препарату при деяких видах інфекцій сумнівна, слід звернутися за професійною консультацією.

Найбільш чутливі види: Acinetobacter (результати in vitro не можуть корелювати з клінічною ефективністю), Citrobacter, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa.

Види, для яких набута резистентність може бути проблемою: Enterobacter, Klebsiella.

Найбільш резистентні мікроорганізми: види Brucella, Burkholderia cepacia і споріднені види - Neisseria, Proteus, Providencia, Serratia. Анаероби. Все грампозитивнімікроорганізми.

Фармакокінетика

Абсорбція. Всмоктування в шлунково-кишковому тракті у здорових осіб відбувається в невеликій кількості.

При введенні препарату шляхом інгаляції повідомлялося про змінному всмоктуванні, яке може залежати від розміру частинок аерозолю, системи розпилювача і стану легень. В ході досліджень за участю здорових добровольців і пацієнтів з різними інфекціями відзначено, що концентрація препарату в плазмі крові варіювала від 0 до потенційно терапевтичних концентрацій 4 мг/л і вище. Тому завжди необхідно брати до уваги можливість системної абсорбції при лікуванні пацієнтів шляхом інгаляцій.

Розподіл. У пацієнтів з кістозним фіброзом після застосування препарату в дозі 7,5 мг/кг / добу у вигляді 30-хвилинних в / в інфузій до стабілізації стану C _max становила 23 ± 6 мг/л, а C _min через 8 год - 4,5 ± 4 мг/л. В іншому дослідженні, де у аналогічних пацієнтів застосовували 2 млн МО препарату кожні 8 годин протягом 12 днів, C _max становила 12,9 мг/л (5,7-29,6 мг/л) і C _min = 2,76 мг/л (1,0-6,2 мг/л). У здорових добровольців, яким болюсно вводили 150 мг (2 млн МО) препарату, З _max в плазмі крові 18 мг/л відзначали через 10 хв після ін'єкції. Зв'язування з білками крові незначне. Поліміксини накопичуються в печінці, нирках, головному мозку, серці та м'язах.

В ході дослідження у пацієнтів з кістозним фіброзом сталий об'єм розподілу становив 0,09 л/кг маси тіла.

Біотрансформація. In vivo колістіметат натрію перетворюється в основу. Оскільки 80% дози може бути виведено з сечею в незміненому вигляді, з жовчю препарат не виводиться, можна припустити, що він інактивується в тканинах. Механізм дезактивації in vivo невідомий.

Виведення. Після парентерального застосування препарат екскретується нирками. Виводиться 40% дози протягом 8 год і близько 80% - через 24 год. Оскільки колістіметат натрію виводиться з сечею, пацієнтам з нирковою недостатністю необхідно знизити дозу для запобігання накопичення препарату.

Після в / в введення здоровим дорослим добровольцям Т _½ препарату становить близько 1,5 год. У дослідженні, де пацієнтам з кістозним фіброзом призначали разову 30-хвилинну в / в інфузію, Т _½ препарату склав 3,4 ± 1,4 год.

Способи виведення колістіметата натрію після інгаляції не вивчені. У дослідженні за участю хворих на кістозний фіброз не виявлене колістіметат натрію в сечі після його застосування в вигляді інгаляції 1 млн МО 2 рази на добу протягом 3 міс.

Кінетика колістіметата натрію подібна у дітей і дорослих, включаючи людей літнього віку за умови нормальної функції нирок. Дані щодо застосування препарату у дітей грудного віку обмежені. Але необхідно враховувати можливість більш високих З _max в плазмі крові та тривалого Т _½ у дітей грудного віку, а також контролювати рівень діючої речовини препарату в плазмі крові.

Інфекції, спричинені чутливими до препарату мікроорганізмами: інфекції дихальних шляхів, викликані pseudomonas aeruginosa, у пацієнтів з кістозним фіброзом.

В / в введення для лікування деяких важких інфекцій, викликаних грамнегативними бактеріями, включаючи інфекції нижніх дихальних шляхів і сечового тракту, коли більш широко використовувані системні антибактеріальні засоби протипоказані або неефективні через розвиток бактеріальної резистентності.

Системне застосування. Коломіцин можна вводити у вигляді 50 мл в / в інфузії протягом 30 хв. пацієнти з повністю імплантованим пристроєм венозного доступу (tivad) можуть переносити болюсну ін'єкцію в дозі до 2 млн ме в 10 мл, які вводяться протягом не менше 5 хв.

Приготовлені розчини. Розчини для інфузій та ін'єкцій: розчин залишається фізично і хімічно стабільним протягом 28 днів при температурі 4 °C. З мікробіологічної точки зору, розчини слід відразу використовувати. Якщо р-р був використаний не відразу, то термін і умови його зберігання до використання переходять під відповідальність користувача. Як правило, розчини слід зберігати не довше 24 год при температурі 2-8 °C, крім відновлених і розведених в контрольованих і валідованих стерильних умовах.

Розчини для інгаляцій: розчини для інгаляцій мають таку ж стабільність після приготування, як описано вище, а тому з ними слід звертатися також. Пацієнтам, які самостійно лікуються ингаляциями антибіотиком, рекомендується використовувати розчини відразу після приготування. Якщо це неможливо, то розчини слід зберігати не довше 24 год в холодильнику.

Парентеральне введення. Звичайну дозу для дорослих в 2 млн МО розчиняють в 10-50 мл 0,9% розчину натрію хлориду для інфузій або у воді для ін'єкцій до утворення прозорого розчину. Р-р призначений тільки для одноразового застосування і будь-який залишок розчину слід утилізувати.

Доза препарату залежить від тяжкості та виду інфекції, а також від віку, маси тіла та функції нирок пацієнта. Якщо клінічна або бактеріологічна ефективність препарату уповільнена, доза може бути підвищена в залежності від стану пацієнта.

Хворим з порушенням функції нирок, новонародженим та пацієнтам з кістозним фіброзом рекомендується контроль концентрації препарату в плазмі крові. Концентрацій 10-15 мг/л (близько 125-200 МО / мл) колістіметата натрію повинно вистачати для лікування більшості інфекцій.

Зазвичай лікування рекомендується проводити протягом мінімум 5 днів. Лікування респіраторних загострень у пацієнтів з кістозним фіброзом слід продовжувати до 12 днів.

Діти та дорослі (включаючи осіб похилого віку): з масою тіла 60 кг: 50 000-75 000 МЕ / кг/добу. Добова доза повинна бути розподілена на 3 прийоми, інтервал між ними - 8 ч. Максимальна добова доза - 75 000 МО / кг/добу.

Дорослі (включаючи осіб літнього віку): з масою тіла 60 кг: 1-2 млн МО 3 рази на добу. Максимальна добова доза - 6 млн МО.

При порушеному розподілі у пацієнтів з кістозним фіброзом може виникнути необхідність в більш високих дозах для підтримки терапевтичних рівнів препарату в плазмі крові.

Порушення функції нирок: в таблиці нижче представлені рекомендації щодо дозування препарату для пацієнтів з масою тіла ≥60 кг. Слід враховувати, що подальшу корекцію дози необхідно проводити, виходячи з концентрації діючої речовини препарату в плазмі крові та ознак токсичності.

Рекомендована корекція доз за умови порушення функції нирок:

Застосування у вигляді інгаляції. Необхідна кількість порошку розчиняють переважно в 2-4 мл 0,9% розчину натрію хлориду і заливають в розпилювач. Альтернативно можна використовувати воду для ін'єкцій. Р-р буде кілька каламутним і може пінитися при струшуванні. Зазвичай для подачі антибіотиків використовуються струменеві або ультразвукові розпилювачі. Вони повинні забезпечувати вихід препарату в потрібному для дихання діапазоні діаметра частинок 0,5-5 мікрон при застосуванні відповідного компресора. Слід дотримуватися інструкцій виробника при роботі та догляді за розпилювачем і компресором.

Продукт з розпилювача може потрапляти в повітря або розпилювач може бути оснащений фільтром. Розпилювання слід проводити в добре провітрюваному кімнаті.

Р-р призначений тільки для одноразового застосування і будь-який його залишок необхідно утилізувати.

У невеликих неконтрольованих клінічних дослідженнях дози від 500 000 МО 2 рази на добу до 2 млн МО 3 рази на добу вважалися безпечними та ефективними у пацієнтів з кістозним фіброзом.

Наступні дози наведені в якості рекомендацій, їх можна коригувати відповідно до клінічної реакцією пацієнта:

діти віком до 2 років: 500 000-1 млн МО 2 рази на добу;

діти у віці старше 2 років і дорослі: 1-2 млн МО 2 рази на добу.

Несумісність. Слід уникати змішаних інфузій, ін'єкцій і інгаляцій, що містять колістіметат натрію.

Гіперчутливість до колістіметата натрію (колістин) або до поліміксину b, міастенія гравіс.

Системне застосування. ймовірність розвитку побічних реакцій може бути пов'язана з віком, станом функції нирок і загальним станом пацієнта.

У 27% хворих на кістозний фіброз відзначалися неврологічні реакції помірного ступеня, які проходили самостійно в процесі лікування або після його припинення.

Нейротоксичність може бути пов'язана з передозуванням, погано підібраному дозою у пацієнтів з нирковою недостатністю і супутнім застосуванням нейром'язових блокаторів або інших препаратів з подібними неврологічними ефектами. Зниження дози може сприяти зменшенню вираженості цих симптомів.

Побічні реакції: задишка, транзиторні порушення чутливості (парестезії обличчя, запаморочення), дуже рідко - вазомоторная нестійкість, нечленороздільна мова, порушення зору, сплутаність свідомості або психоз.

Небажані ефекти з боку нирок зазвичай виникали після прийому в дозах, що перевищують рекомендовані, у пацієнтів з нормальною функцією нирок або у зв'язку з недостатньо зниженою дозою препарату у пацієнтів з нирковою недостатністю, або в результаті одночасного застосування інших нефротоксичних препаратів. Ці реакції звичайно оборотні після припинення лікування.

У пацієнтів з кістозним фіброзом, які застосовують препарат у рекомендованих дозах, реакції нефротоксичності виникали рідко (менше ніж у 1% пацієнтів). У тяжкохворих госпіталізованих пацієнтів без діагностованого кістозного фіброзу про ознаки нефротоксичності повідомлялося приблизно в 20% випадків.

Реакції гіперчутливості включали висипання на шкірі, тремор. У разі виникнення таких симптомів лікування препаратом слід припинити.

У місці ін'єкції в деяких випадках може з'являтися місцеве подразнення.

Інгаляційне лікування. Можливе виникнення рефлекторного кашлю і бронхоспазму.

Повідомлялося про запалення мигдалин або гортані, причиною цього могла бути інфекція, викликана Candida albicans або гіперчутливістю до компонентів препарату. Шкірний висип також свідчив про підвищену чутливість. У разі появи будь-яких небажаних явищ лікування слід припинити.

Інгаляція антибіотиків як процедура може викликати рефлекторний бронхоспазм. це можна запобігти або купірувати його за допомогою відповідних β2-агоністів, якщо цей засіб не допомагає - лікування слід припинити.

Слід виявляти особливу обережність при застосуванні препарату у пацієнтів з порфірією.