5-фу

• прогресуючий або метастатичний колоректальний рак;
• адьювантна хіміотерапія раку товстої кишки в стадії III (T1-4 N1-2) після попереднього проведення лікувальної резекції первинної пухлини;
• адьювантна хіміотерапія раку прямої кишки на стадіях II (T3-4) і III (T1-4 N1-2) після попереднього проведення лікувальної резекції первинної пухлини;
• прогресуючий рак шлунка;
• прогресуючий рак підшлункової залози;
• прогресуючий рак стравохода;
• прогресуючий або метастатичний рак молочної залози;
• адьювантна терапія первинного інвазивного раку молочної залози;
• плоскоклітинний рак голови та шиї.

• Підвищена чутливість до будь-яких інгредієнтів препарату;
• мієлосупресія;
• значні відхилення кількості формених елементів в крові;
• кровотечі;
• стоматити, виразки слизової оболонки рота і шлунково по-кишкового тракту;
• важка діарея;
• тяжкі порушення функції печінки і / або нирок;
• важкі інфекційні захворювання (наприклад, оперізувальний лишай, вітряна віспа);
• сильне виснаження (кахексія).

• З боку кровотворної та лімфатичної систем: дуже часто - лейкопенія, мієлосупресія, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, панцитопенія рідко - агранулоцитоз.
• З боку імунної системи: дуже часто - імуносупресія; дуже рідко - анафілактичні реакції, анафілактичний шок.
• З боку ендокринної системи: рідко - збільшення загальної кількості тироксину (Т4), збільшення загальної кількості трийодтироніну (Т3).
• Метаболізм і розлади харчування: рідко - гіперурикемія, дегідратація.
• З боку психіки: рідко - сплутаність свідомості.
• З боку центральної нервової системи: рідко - ністагм, головний біль, запаморочення, симптоми хвороби Паркінсона, пірамідні симптоми, ейфорія, сонливість рідко - кортикальні розлади, екстрапірамідні розлади, неврит зорового нерва, периферична нейропатія; дуже рідко - симптоми лейкоенцефалопатії, в тому числі атаксія, гострі мозочкові порушення, дизартрія, сплутаність свідомості, дезорієнтація, міастенія, афазія, судоми або кома у пацієнтів, які отримують високі дози фторурацилу, і у пацієнтів з дефіцитом ферменту дигідропіримідиндегідрогенази.

Застосування в період вагітності або годування груддю

Лікарський засіб протипоказано застосовувати вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Під час годування груддю застосування препарату протипоказане.

Діти

Препарат протипоказаний для застосування дітям через недостатність даних про безпеку і ефективність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Пацієнтам рекомендується утриматися від керування автотранспортом або іншими механізмами через частого виникнення нудоти і блювоти.

Наступні побічні реакції проявляються у міру зростання передозування: нудота блювота; діарея важке запалення слизових оболонок утворення виразок шлунково-кишкового тракту і шлунково-кишкові кровотечі миелосупрессия (тромбоцитопенія, лейкопенія, агранулоцитоз) лікування.

Зберігати при температурі не вище 25° С у недоступному для дітей місці.

Склад

діюча речовина: фторурацил;

1 мл розчину містить 50 мг фторурацилу;

допоміжні речовини: розчин натрію гідроксиду 20%, вода для ін'єкцій.

Форма випуску

Розчин для ін'єкцій.

За 5 мл, 10 мл, 20 мл або 100 мл у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

Фармакодинаміка

Фторурацил - фторпохідні пиримидина, не має протипухлинну активність. Внутрішньоклітинно утворюються активні метаболіти: фторурідін трифосфат (ФУТФ) і фтордеоксіурідіну монофосфат (ФдУМФ). Передбачається принаймні три механізми дії ФУТФ вбудовується в РНК, тим самим погіршуючи синтез білка. Інгібування субстрату тимідилатсинтетази (субстрат: ФдУМФ володіє значно більш високою спорідненістю тимідилатсинтетази, ніж натуральний субстрат дезоксіурідіна монофосфат) призводить до так званого дефіциту тиміну з особливо вираженим впливом на швидкість ділення клітин. Крім того, ФдУМФ після фосфорилювання в трифосфата (фтордеоксіурідіну трифосфат) вбудовується в ДНК як «помилковий нуклеотид», що призводить до розриву ланцюжка.

З біохімічної модифікацією фторурацилу (5-ФУ) також широко використовується кальцію фолінат для підвищення цитотоксичної активності фторурацилу. 5-ФУ пригнічує тимідилатсинтетази (ТС), ключовий фермент, який бере участь в біосинтезі пиримидинов, а кальцію фолінат посилює пригнічення ТЗ за рахунок збільшення внутрішньоклітинного запасу фолату, тим самим стабілізуючи комплекс 5-фторурацил / тимідилатсинтетази та підвищуючи його активність.

Фармакокінетика

Після ін'єкції одноразової дози 400-600 мг / м2 площі поверхні тіла (10-15 мг/кг маси тіла) досягається максимальна концентрація 0,2-1 ммоль в плазмі. 80% внутрішньовенно введеного фторурацила швидко метаболізується в печінці та інших тканинах за участю дигідропіримідиндегідрогенази до дігідрофторурацілу, тому відбувається швидке зменшення концентрації фторурацилу в плазмі після внутрішньовенного введення. Період напіввиведення фторурацилу із плазми становить 6-20 хвилин і може значно варіювати у різних пацієнтів. 20% фторурацилу виводиться в незміненому вигляді з сечею. Після внутрішньовенного введення болюсної ін'єкції або інфузії фторурацил проникає також в спинномозкову і позаклітинне рідина (наприклад, в вільну рідину черевної і плевральної порожнини).

Активні метаболіти, на відміну від вихідної речовини, мають тривалий період внутрішньоклітинного напіввиведення і відповідальні за тривалість і ступінь токсичних ефектів фторурацилу.

Прогресуючий або метастатичний колоректальний рак.

Ад'ювантна хіміотерапія раку товстої кишки в стадії III (T1-4 N1-2) після попереднього проведення лікувальної резекції первинної пухлини.

Ад'ювантна хіміотерапія раку прямої кишки на стадіях II (T3-4) і III (T1-4 N1-2) після попереднього проведення лікувальної резекції первинної пухлини.

Прогресуючий рак шлунка.

Прогресуючий рак підшлункової залози.

Прогресуючий рак стравоходу.

Прогресуючий і / або метастатичним раком молочної залози.

Ад'ювантноїтерапії первинного інвазивного раку молочної залози.

Плоскоклітинний рак голови та шиї:

Неоперабельні місцево пухлини у пацієнтів, які раніше не отримували лікування,
Локальний рецидив і віддалені метастази.

Ормен елементів в крові.

Кровотечі.

Стоматити, виразки слизової оболонки рота і шлунково-кишкового тракту.

Важка діарея.

Тяжкі порушення функції нирок.

Рівень білірубіну в плазмі крові> 85 мкмоль/л.

В період лікування фторурацилом необхідно уникати вакцинації живими організмами.

Підвищена чутливість до фторурацилу або інших компонентів препарату.

Важкі інфекційні захворювання (оперізуючий герпес, вітряна віспа).

Пригнічення кісткового мозку після променевої терапії або після лікування іншими протипухлинними засобами.

Важко виснажені хворі.

Тяжкі порушення функції печінки.

Чи не застосовується для лікування доброякісних пухлин.

Чи не застосовується одночасно з бривудину, соривудином або їх аналогами (бривудин, Соривудин і аналоги - потужні інгібітори ферменту дигідропіримідини дегідрогенази, що руйнує фторурацил).

Не слід призначати пацієнтам з відсутністю / зниженням активності дигідропіримідини дегідрогенази.

Лікування фторурацилом потрібно проводити тільки під наглядом кваліфікованих лікарів з досвідом проведення протипухлинної терапії в умовах стаціонару.

У разі передозування в основному посилюється токсичний вплив на шлунково-кишковий тракт і мієлосупресія.

симптоми

Гострі психотичні реакції, сонливість, посилення дії седативних препаратів, посилення токсичної дії алкоголю. Для досягнення седативного ефекту призначають діазепам в малих дозах (починаючи з 5 мг) і контролюють функції серцево-судинної і дихальної систем.

Хронічні: пригнічення функції кісткового мозку, аж до розвитку агранулоцитозу і критичної тромбоцитопенії, тенденція до кровотеч, виразки шлунково-кишкового тракту, діарея, алопеція.

лікування

Специфічний антидот фторурацилу невідомий. З профілактичною метою застосовують трансфузии лейкоцитарного або тромбоцитарного концентратів. Необхідно забезпечувати адекватну гідратацію і діурез, а також коригувати порушення балансу електролітів. У гемодіалізі зазвичай не потрібно. Пацієнт повинен перебувати під медичним наглядом для якомога більш раннього виявлення гематологічних і пізніх шлунково-кишкових ускладнень. Подальше лікування симптоматичне.

Пацієнтам необхідно проводити аналізи крові протягом принаймні 4 тижнів після передозування. У разі виникнення передозування комбінацією фторурацилу з Кальціумфолінат слід дотримуватися тих самих заходів, що і при передозуванні фторурацилом.

- агранулоцитоз, тромбоцитопенія, анемія;

- нудота, блювота, діарея, анорексія, порушення роботи печінки;

- носові кровотечі, артеріальна гіпотензія, тромбофлебіт;

- шкірний висип, лихоманка, свербіж;

- запалення слизових оболонок (стоматит, езофагіт, фарингіт, проктит);

- порушення водно-електролітного балансу, зокрема - зниження рівня магнію, калію і кальцію (гіпомагніємія, гіпокаліємія, гіпокальціємія);

- кон'юнктивіт, надмірне сльозотеча, дакріостеноз, порушення зору, фотофобія, неврит зорового нерва;

- інфаркт міокарда, кардіогенний шок.

Застосування в період вагітності або годування груддю

Препарат абсолютно протипоказаний в період вагітності або годування груддю.

Діти

Препарат не застосовують в педіатричній практиці.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Пацієнтам рекомендується утриматися від керування автотранспортом або іншими механізмами через частого виникнення нудоти та блювоти.

Всі лікувальні заходи, які погіршують загальний стан пацієнта або негативно впливають на функцію кісткового мозку, можуть підвищувати токсичність фторурацилу.

Фторурацил може збільшити токсичний вплив на шкіру при променевої терапії.

Кальціумфолінат підвищує зв'язування фторурацилу з тимідилатсинтетази. Це призводить до посилення ефекту фторурацилу. Клінічним результатом такої взаємодії є збільшення токсичного впливу на шлунково-кишковий тракт, з важкими, іноді летальними, випадками діареї, а також підвищення ризику розвитку мієлосупресії. Про збільшення кількості летальних випадків було повідомлено, зокрема, при застосуванні схеми лікування фторурацилом у дозі 600 мг / м2 площі поверхні тіла (ППТ) один раз на тиждень шляхом введення болюсної ін'єкції в комбінації з кальцію фолінатом.

Циметидин, подібно інтерферонів, може підвищувати рівень фторурацилу в плазмі.

В ході супутньої терапії фторурацилом і левамізолом часто спостерігалися гепатотоксичні ефекти, а саме підвищення рівня лужної фосфатази, трансаміназ або білірубіну.

При одночасному застосуванні з метронідазолом спостерігалося значне зменшення кліренсу фторурацилу з подальшим збільшенням рівня фторурацилу в сироватці крові та підвищенням токсичності. Тому слід уникати одночасного застосування цих речовин.

В одному дослідженні спостерігалося підвищення ризику тромбоемболії у жінок з раком молочної залози при проведенні комбінованої терапії циклофосфамідом, метотрексатом, фторурацилом і тамоксифеном.

Тіазиди можуть підсилювати несприятливі мієлосупресивні ефекти цитостатиків. Це також спостерігалося в дослідженні за участю жінок з раком молочної залози, які отримували тіазиди додатково в схему лікування ЦМФ (циклофосфамід, метотрексат, фторурацил).

Одночасне застосування Вінорелбін і фторурацилу / фолієвої кислоти може привести до розвитку важкого мукозиту з летальним результатом.

В окремих випадках у пацієнтів, які проходили лікування варфарином та одночасно отримували фторурацил в якості монотерапії або в комбінації з левамізолом, спостерігалося зниження протромбінового часу.

Методи визначення білірубіну та 5-гідроксііндолоцтової кислоти в сечі можуть давати підвищені або хибнопозитивні результати.

Гемцитабін може збільшити системний вплив фторурацилу.

Фермент дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД) відіграє важливу роль в розпаданні фторурацилу. Нуклеозидні аналоги, такі як бривудин і Соривудин, можуть привести до різкого збільшення концентрації фторурацилу або інших фторпіримідинів в плазмі та, як наслідок, до збільшення токсичності.

З огляду на це, слід дотримуватися інтервалу в 4 тижні між застосуванням фторурацилу і бривудину, соривудином і аналогів.

У разі необхідності слід визначати активність ферменту ДПД до початку лікування фторпіримідинами.

При одночасному застосуванні фенітоїну і фторурацилу повідомлялося про підвищення концентрації фенітоїну в плазмі, що призвело до появи симптомів інтоксикації фенітоїном.

Ефективність і токсичність фторурацилу може бути збільшена при одночасному застосуванні фторурацилу з іншими цитотоксичними лікарськими засобами (наприклад циклофосфамідом, винкристином, метотрексатом, цисплатином, доксорубіцином), інтерфероном альфа або фолінової кислотою.

При застосуванні в комбінації з іншими мієлосупресивними агентами необхідна корекція дози попереднє або супутнє проведення променевої терапії може вимагати зниження дози. Може збільшуватися кардиотоксичность антрациклинов.

Не слід застосовувати амінофеназон, фенілбутазон і сульфаніламіди до або під час лікування фторурацилом.

Одночасне застосування алопуринолу може зменшити токсичність і ефективність фторурацилу.

Ефективність фторурацилу може бути зменшена при застосуванні хлордиазепоксида, дисульфіраму, гризеофульвіну і ізоніазиду.

Щеплення. Пацієнтам, які отримують фторурацил, слід уникати вакцинації живою вакциною через можливість розвитку важких, в т.ч. таких, які загрожують життю, інфекцій. Слід уникати контакту з людьми, які недавно отримали вакцину проти вірусу поліомієліту.

При комбінованому лікуванні фторурацилом і мітоміцином повідомлялося про розвиток гемолітико-уремічного синдрому.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла при температурі не вище 25 °C в недоступному для дітей місці. Чи не охолоджуйте але не заморожувати.