Паклітеро

Склад

Основні фізико-хімічні властивості

діюча речовина: паклітаксел;

1 мл паклітакселу 6 мг

Допоміжні речовини: етанол, масло касторове поліетоксільована, лимонна кислота.

Форма випуску

Концентрат для приготування розчину для інфузій (по 5 мл або 16,7 мл, або 50 мл препарату у флаконі. По 1 флакону з препаратом у картонній коробці).

Основні фізико-хімічні властивості:

Прозорий, без видимих частинок, від безбарвного до злегка жовтуватого кольору, в'язкий розчин.

Фармакодинаміка

Паклітаксел є антімітогеном рослинного походження, діє на мікротрубочковій апарат клітини. Він стимулює утворення мікротрубочок з димерів тубуліну і стабілізує їх, запобігаючи деполімеризації. В результаті порушується структура і функціонування мережі мікротрубочок, що важливо для життєвих функцій клітини (мітоз). Крім того, паклітаксел індукує утворення аномальних структур або зв'язок микротрубочек протягом клітинного циклу, а також утворення множинних зірок з мікротрубочок під час мітозу.

Фармакокінетика

Після введення спостерігається двофазне зниження концентрації паклітакселу в плазмі крові. 89-98% паклітакселу зв'язується з білками плазми крові. Введення циметидина, ранитидина, дексаметазону або діфенілгідрамін не впливає на зв'язування паклітакселу з білками крові.

Метаболізм паклітакселу у людини ще не повністю вивчений. Із сечею в незміненому вигляді виводиться від 1,3% до 12% введеної дози, що свідчить про інтенсивний позанирковий кліренс. Паклітаксел метаболізується в печінці та виводиться головним чином з фекаліями - до 70%. Метаболізм паклітакселу відбувається за участю ферментів системи цитохрому Р450. Нині відомі 11 метаболітів паклітакселу. З них охарактеризовані 6a-гідроксипаклітаксел (26% введеного препарату), 3 "-р-дігідроксіпаклітаксел (2%) і 6a-3" р-гідроксипаклітаксел (6%). Освіта цих гідроксильованих метаболітів каталізується відповідно ізоферментами CYP2C8, CYP3A4 і CYP2C8 та CYP3A4 одночасно. Метаболіти мають меншу цито- і мієлотоксичності в порівнянні з самим препаратом. Вплив порушень функцій нирок і печінки на метаболізм паклітакселу при тригодинних інфузії формально не вивчали. Фармакокінетичні показники в одного пацієнта, який потребував гемодіалізу і застосовував паклітаксел у дозі 135 мг / м ² шляхом тригодинних введення, не відрізнялися від показників у пацієнтів з нормальною функцією нирок.

Рак яєчників:

• як препарат першої лінії для лікування раку яєчників, а також в комбінації з цисплатином при прогресуючій формі раку яєчників або при залишкових пухлинах розміром понад 1 см після лапаротомії;
• як препарат другої лінії для лікування метастатичного раку яєчників, якщо стандартна терапія препаратами платини виявилася неефективною.

Рак молочної залози:

• як присадка лікування пацієнтів з наявністю уражених лімфатичних вузлів після стандартної комбінованої терапії антрациклінами або циклофосфамідом;
• первинне лікування місцево або метастатичного раку молочної залози або в комбінації з антрацикліном або трастузумабом, в залежності від того, який препарат підходить певного пацієнта;
• монотерапія метастатичного раку молочної залози після неефективної стандартної терапії.

Прогресуючий недрібноклітинний рак легені:

• комбінована хіміотерапія з цисплатином у разі неможливості застосування хірургічного лікування та / або променевої терапії.

Саркома Капоші (СК) у хворих на СНІД:

• в разі неефективності попередньої терапії липосомальной антрациклинами.

• Гіперчутливість до паклітакселу або інших компонентів препарату (особливо до масла касторової поліетоксільованоі).
• Нейтропенія (початкова кількість нейтрофілів <1,5 × '10 ⁹ / л, в разі саркоми Капоші у хворих на СНІД кількість нейтрофілів <1 ×' 10 ⁹ / л), тромбоцитопенія (<100 × '10 ⁹ / л).
• Супутні важкі неконтрольовані інфекції у хворих на саркому Капоші.
• Тяжкі порушення функції печінки.

Концентрат для приготування розчину для інфузій слід розвести перед застосуванням і вводити внутрішньовенно. До початку лікування паклітакселом всі пацієнти повинні отримати премедикацію ГКС, антигістамінними препаратами та антагоністами H ₂ рецепторів, наприклад, за такою схемою:

Рак яєчника.

Як препарат першої лінії. Рекомендується комбінована схема лікування.

Згідно тривалості інфузії рекомендуються дві дози паклітакселу:

• паклітаксел у дозі 175 мг / м ² вводити шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 3:00, потім вводити цисплатин у дозі 75 мг / м ^2. Інтервал між курсами лікування - 3 тижні;
• паклітаксел у дозі 135 мг / м ² вводити у вигляді 24-годинної інфузії, потім вводити цисплатин у дозі 75 мг / м ^2. Інтервал між курсами лікування - 3 тижні.

Як препарат другої лінії. Рекомендовану дозу паклітакселу 175 мг / м ² вводити шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 3:00. Всього 4 курсу з інтервалом між курсами 3 тижні.

Рак молочної залози.

Ад'ювантна хіміотерапія при раку молочної залози.

Рекомендовану дозу паклітакселу - 175 мг / м ² - вводити шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 3:00. Проводити 4 курсу лікування, інтервал між курсами - 3 тижні. Проводити після терапії антрациклінами або циклофосфамідом.

Як препарат першої лінії. При застосуванні в комбінації з доксорубіцином (50 мг / м ²⁾ паклітаксел вводити через 24 години після доксорубіцину. Рекомендовану дозу паклітакселу - 220 мг / м ² - вводити шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 3:00. Інтервал між курсами - 3 тижні.

При застосуванні в комбінації з трастузумабом рекомендовану дозу паклітакселу - 175 мг / м ² - вводити шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 3:00. Інтервал між курсами - 3 тижні. Вливання паклітакселу можна починати через добу після введення першої дози трастузумабу або відразу після наступних доз трастузумабу, якщо попередня доза трастузумабу переносилася добре.

Як препарат другої лінії. Рекомендовану дозу паклітакселу - 175 мг / м ² - вводити шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 3:00. Інтервал між курсами - 3 тижні.

Лікування недрібноклітинного раку легені.

Рекомендовану дозу паклітакселу - 175 мг / м ² - вводити шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 3:00, потім вводити цисплатин у дозі 80 мг / м ^2. Інтервал між курсами - 3 тижні.

Лікування саркоми Капоші у хворих на СНІД.

Рекомендовану дозу паклітакселу - 100 мг / м ² вводити шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 3:00 через кожні 2 тижні.

Наступні дози паклітакселу слід коригувати відповідно до індивідуальної переносимості пацієнта.

Повторні введення можливі лише після збільшення числа нейтрофілів до рівня ³ -1500 / мм ^3, а тромбоцитів - до рівня ³ 100000 / мм ^3. Хворим, у яких спостерігалася тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів була нижчою 500 / мм ³ протягом 7 днів) або важка периферична нейропатія, наступні дози слід зменшувати на 20% (для хворих на саркому Капоші - на 25%).

Корекція дози протягом курсу лікування.

Метастатичним раком молочної залози (МРМЗ), рак яєчників або поширений недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ).

Наступну дозу паклітакселу можна вводити тільки після збільшення числа нейтрофілів до рівня ≥ 1500 / мм ³ і тромбоцитів - до рівня ≥ 10000 / мм ^3.

Хворим, у яких відзначалася тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів <500 / мм ³ протягом 1 тижня і більше) або тяжка периферична нейропатія, наступні дози слід зменшувати до 20% (для хворих НДКРЛ і при хіміотерапії першої лінії раку яєчників) або до 25% (для хворих МРМЗ і рак яєчників). Хворим, у яких було зазначено запалення слизової оболонки (II ступеня і вище), такі дози слід зменшувати до 25%.

Лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки.

Недостатньо даних по корекції дози для хворих з порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня. Пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки не слід призначати паклітаксел.

Лікування пацієнтів з порушеннями функції нирок.

Недостатньо даних по корекції дози для хворих з порушеннями функції нирок.

Симптоми: пригнічення функції кісткового мозку, периферична нейропатія, запалення слизових оболонок.

Лікування: у разі передозування слід негайно припинити застосування препарату і проводити симптоматичне лікування з контролем змісту формених елементів крові та стану функцій життєво важливих органів. Антидот паклітакселу невідомий.

Частота і інтенсивність побічних ефектів у хворих на рак яєчника, рак молочної залози та недрібноклітинний рак легені суттєво не відрізняються.

Побічні реакції при монотерапії паклітакселом

Найпоширенішим побічним ефектом при лікуванні паклітакселом є пригнічення функції кісткового мозку: тяжка нейтропенія (<0,5 × '10 ⁹ / л), не пов'язана з епізодами лихоманки; тромбоцитопенія: у незначної кількості пацієнтів рівень тромбоцитів був <50 × '10 ⁹ / л, по крайней мере один раз в ході дослідження; анемія (частота епізодів і тяжкість анемії залежать від початкових рівнів гемоглобіну).

Нейротоксичність, в основному периферична нейропатія, може розвинутися після першого ж курсу лікування і посилюватися після наступних введень паклітакселу. Іноді вона є причиною відміни терапії паклітакселом. Сенсорна симптоматика слабшає або зникає через кілька місяців після припинення лікування паклітакселом. Існуюча нейропатія внаслідок попередньої терапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом.

З боку кістково-м'язової системи відзначалися такі реакції, як біль у суглобах, біль у м'язах.

Важкі реакції гіперчутливості з можливими летальними наслідками (артеріальна гіпотензія, що вимагає терапевтичного втручання ангіоневротичний набряк, порушення функції дихання, що вимагають застосування бронходилататорів, генералізована кропив'янка) незначні реакції гіперчутливості, головним чином припливи та висипання, які не вимагають терапевтичного втручання і відміни терапії паклітакселом.

Місцеві реакції: у місці ін'єкції можливі локальний набряк, біль, еритема і індурація. Випадкова екстравазація може викликати целюліт. Повідомлялося про лущення і / або некроз шкіри, іноді пов'язані з екстравазацією. Можливі зміни пігментації шкіри. Є поодинокі повідомлення про рецидиви шкірних реакцій в місцях попередньої екстравазації паклітакселу після наступних введень препарату. У деяких випадках реакції в місці ін'єкції спостерігалися або під час тривалого внутрішньовенного вливання, або виникали з затримкою на 7-10 днів після ін'єкції.

Спостерігалися також реакції з боку серцево-судинної системи: брадикардія, кардіоміопатія, асимптоматична шлуночкова тахікардія, артеріальна гіпотензія, тромбоз, тромбофлебіт. Побічна дія паклітакселу на травний тракт була слабкою або помірною. Відзначалися нудота, блювота, діарея, мукозити; рідко - непрохідність кишечника, перфорація, ішемічний коліт, псевдомембранозний коліт, езофагіт, запор, панкреатит.

Значне підвищення (у 5 разів і більше порівняно з нормою) рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), лужної фосфатази та білірубіну спостерігалося відповідно у 5%, 4% і <1% пацієнтів.

Також були повідомлення про некроз печінки та печінкову енцефалопатію у пацієнтів, які лікувалися паклітакселом.

Побічні реакції при монотерапії паклітакселом у вигляді тригодинних інфузій

Інфекції та інвазії: інфекції (переважно сечового тракту і верхніх дихальних шляхів, включаючи простий герпес, оральний кандидоз, фарингіт, риніт), в одиничних випадках - з летальним результатом; застуда; важкі інфекції; септичний шок, пневмонія, перитоніт, сепсис.

З боку крові: мієлосупресія, тяжка нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, тяжка лейкопенія, кровотечі, нейтропенічна лихоманка, важка анемія, фебрильна нейтропенія, гострий мієлоїдний лейкоз, мієлодиспластичний синдром.

З боку імунної системи: незначні реакції гіперчутливості (переважно припливи та висип) реакції гіперчутливості уповільненої типу; серйозні реакції гіперчутливості, що вимагають прийняття терапевтичних заходів (зокрема артеріальна гіпотензія, ангіоневротичний набряк, респіраторний дистрес, генералізована кропив'янка, озноб, біль у спині, біль у грудях, тахікардія, біль у животі, біль у кінцівках, профузне потовиділення і артеріальна гіпертензія); анафілактичніреакції; анафілактичний шок (включаючи реакції гіперчутливості з летальним результатом).

З боку обміну речовин: анорексія, втрата і збільшення маси тіла, синдром лізису пухлини.

З боку психіки: стан сплутаності свідомості.

З боку нервової системи: нейропатія (переважно периферична нейропатія), парестезії, сонливість, депресія, тяжка нейропатія (переважно периферична нейропатія), нервозність, безсоння, порушення мислення, гіпокінезія, порушення ходи, гіпестезія, перекручення смаку, моторна нейропатія (що проявляється в помірно вираженої слабкості дистальних м'язів), вегетативна нейропатія (що призводить до паралітичної непрохідності кишечника і ортостатичноїгіпотензії), великі епілептичні напади (grand mal), судоми, енцефалопатія, запаморочення, головний біль, атаксія.

З боку органів зору: сухість очей, ослаблення зору, дефект поля зору, ураження зорового нерва і / або порушення зору (миготлива скотома), особливо у пацієнтів, які отримували дози, вище рекомендованих, макулярної набряк, фотопсія, плаваюче помутніння склоподібного тіла.

З боку органів слуху: ототоксичні поразки, втрата слуху, шум у вухах, вертиго.

З боку серцево-судинної системи: брадикардія, тахікардія, підвищене серцебиття, непритомність, застійна серцева недостатність, інфаркт міокарда, блокада і непритомність, кардіоміопатія, безсимптомна шлуночкова тахікардія, тахікардія в поєднанні з бигеминии, аритмія, екстрасистолія, серцева недостатність, фібриляція передсердь, надшлуночкова тахікардія, артеріальна гіпотензія, вазодилатація (припливи), артеріальна гіпертензія, тромбоз, тромбофлебіт, шок, флебіти.

З боку дихальної системи: носова кровотеча, дихальна недостатність, емболія легеневої артерії, фіброз легенів, інтерстиціальний пневмоніт, задишка, плеврит, плевральний випіт, кашель, легенева гіпертензія.

Шлунково-кишковий тракт: нудота, блювання, діарея, запалення слизових оболонок, стоматит, біль в животі, сухість у роті, виразки в роті, мелений, диспепсія, обструкція кишечника, перфорація кишечника, ішемічний коліт, панкреатит (у тому числі гострий), мезентеріальний тромбоз, псевдомембранозний коліт, нейтропенічний коліт, асцит, езофагіт, запор, гипогидратация.

З боку травної системи: некроз печінки, печінкова енцефалопатія (відзначалися випадки з летальним результатом).

З боку шкіри: алопеція, минущі незначні зміни нігтів і шкіри, сухість шкіри, акне, зміни кольору нігтів, свербіж, висип, еритема, набряк, синдром Стівенса-Джонсона, епідермальний некроліз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, кропив'янка, онихолизис (пацієнтам, які отримують паклітаксел, необхідно носити відповідний одяг для захисту від сонця рук і ніг), фолікуліт, склеродермія.

З боку кістково-м'язової системи: артралгія, міалгія, біль в кістках, судоми в ногах, міастенія, біль в спині, системний червоний вовчак.

З боку сечовидільної системи: дизурія, ниркова недостатність.

Загальні розлади та порушення в місці введення: астенія, біль, набряк обличчя, периферичний набряк, реакції в місці ін'єкцій (включаючи локалізований набряк, біль, еритема, індурація, слабкість, втрату кольору і набряк шкіри; випадкова екстравазація може викликати целюліт, фіброз шкіри та некроз шкіри), підвищення температури тіла, дегідратація, астенія, набряк, нездужання.

Лабораторні показники: значне підвищення рівнів ферментів печінки - АСТ, АЛТ і лужної фосфатази, значне підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня креатиніну крові.

Побічні реакції при комбінованої хіміотерапії.

Нейротоксичність, головним чином периферична нейропатія, спостерігається частіше і важчою при вливанні 175 мг / м ² паклітакселу протягом 3:00, ніж при вливанні 135 мг / м ² протягом 24 годин, коли паклітаксел застосовували в комбінації з цисплатином.

У хворих на рак яєчників, які отримували хіміотерапію першої лінії паклітакселом шляхом тригодинних інфузій у поєднанні з цисплатином, частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, артралгії / міалгії і реакцій гіперчутливості були вище, ніж при лікуванні циклофосфамідом в поєднанні з цисплатином. Частота і тяжкість мієлосупресії були нижче в групі, що одержувала паклітаксел шляхом тригодинних інфузій у поєднанні з цисплатином, в порівнянні з групою, що одержувала циклофосфамід в поєднанні з цисплатином.

При хіміотерапії першої лінії метастатичного раку молочної залози частота і тяжкість нейтропенії, анемії, периферичної нейропатії, артралгії / міалгії, астенії, лихоманки та діареї були вище при введенні паклітакселу в дозі 220 мг / м ² поверхні тіла шляхом тригодинних інфузій через 24 години після введення доксорубіцину в дозі 50 мг / м ² поверхні тіла в порівнянні зі стандартною терапією 5-фторурацилом (500 мг / м ^2), доксорубіцином (50 мг / м ²⁾ і циклофосфамідом (500 мг / м ²⁾ (схема FAC). Частота і тяжкість нудоти та блювоти при терапії паклітакселом (220 мг / м ²⁾ і доксорубіцином (50 мг / м ²⁾ були нижче, ніж при лікуванні за схемою FAC. Почасти це можна пояснити застосуванням кортикостероїдів.

При хіміотерапії першої лінії паклітакселом шляхом тригодинних інфузій у поєднанні з трастузумабом частота зазначених нижче побічних ефектів (незалежно від їхнього причинного зв'язку з терапією паклітакселом або трастузумабом) у хворих на метастатичний рак молочної залози була вище, ніж при монотерапії паклітакселом: серцева недостатність, інфекції, озноб, лихоманка, кашель, висип, артралгія, тахікардія, діарея, артеріальна гіпертензія, носові кровотечі, вугри, простий герпес, випадкові травми, безсоння, риніт, син сит, реакції в місці ін'єкції. Частота серйозних побічних ефектів при комбінованій хіміотерапії паклітакселом і трастузумабом і монотерапії паклітакселом була порівнянною.

Порушення скорочувальної здатності серця спостерігалися дещо частіше у хворих на метастатичний рак молочної залози, які отримували доксорубіцин в поєднанні з паклітакселом, ніж у хворих, які отримували стандартну терапію 5-фторурацилом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема FAC). Частота розвитку застійної серцевої недостатності була однаковою як при лікуванні паклітакселом, так і в поєднанні з доксорубіцином, і при стандартній терапії за схемою FAC. У разі комбінованої хіміотерапії трастузумабом і паклітакселом частота і тяжкість порушень функції серця у хворих, які раніше отримували антрацикліни, були вище, ніж при монотерапії паклітакселом. У рідкісних випадках порушення функції серця (при комбінованій хіміотерапії трастузумабом і паклітакселом у хворих, які раніше отримували антрацикліни) асоціювалися з летальним результатом. У всіх випадках, крім згаданих рідкісних винятків з летальним результатом, пацієнти відповідали на адекватну терапію.

Променевої пневмоніт спостерігався у хворих, яким одночасно з препаратом застосовували променеву терапію.

Побічні реакції у хворих на СНІД з саркомою Капоші.

За винятком побічних ефектів з боку системи кровотворення і печінки, частота і тяжкість побічних ефектів у пацієнтів з саркомою Капоші та хворих з іншими солідними пухлинами, які отримували монотерапію паклітакселом, була порівнянною.

Пригнічення функції кісткового мозку було головним дозолімітуючим токсичний ефект. Найістотнішим проявом гематологічної токсичності була нейтропенія. Також спостерігалися такі побічні реакції: тяжка нейтропенія, нейтропенічна лихоманка, сепсис, тромбоцитопенія, кровотечі, анемія, підвищення рівня білірубіну, лужної фосфатази, АСТ і АЛТ.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Паклітаксел не можна призначати в період вагітності. В результаті досліджень, проведених на тваринах, встановлено, що паклітаксел є ембріотоксичними та фетотоксичним. Також паклітаксел знижує фертильність у дослідах, проведених на тваринах.

Жінкам і чоловікам слід користуватися контрацептивними засобами, щоб запобігти вагітності в період лікування паклітакселом і принаймні 6 місяців після закінчення лікування паклітакселом. У разі необхідності провести кріоконсервації сперми у чоловіків до початку лікування паклітакселом за можливого розвитку безпліддя.

Якщо в період лікування жінка завагітніла, їй потрібно негайно повідомити про це лікаря.

Невідомо, чи проникає паклітаксел в грудне молоко, тому під час лікування препаратом годування груддю слід припинити.

Діти

Безпека і ефективність застосування паклітакселу дітям не встановлені. Не рекомендується для застосування цієї категорії пацієнтів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Під час лікування паклітакселом слід утримуватися від керування автотранспортом або роботи з механізмами. Необхідно враховувати, що препарат містить етанол, а деякі побічні реакції можуть негативно впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати зі складними механізмами.

Премедикація циметидином не впливає на кліренс паклітакселу.

При комбінованому лікуванні паклітакселом і цисплатином раку яєчника паклітаксел рекомендується вводити в цисплатину. В цьому випадку профіль безпеки такий самий, як і при монотерапії паклітакселом. Якщо ж паклітаксел вводити після цисплатину, спостерігається більш тяжка мієлосупресія, а кліренс паклітакселу знижується приблизно на 20%. Ризик розвитку ниркової недостатності у хворих на рак яєчників, отримують комбіновану терапію паклітакселом і цисплатином, вище, ніж при монотерапії цисплатином.

Оскільки елімінація доксорубіцину і його активних метаболітів може знижуватися при скороченні періоду часу між введеннями паклітакселу і доксорубіцину, при первинній хіміотерапії метастатичного раку молочної залози паклітаксел необхідно вводити через 24 години після доксорубіцину.

Метаболізм паклітакселу частково каталізується ізоферментами CYP2C8 і CYP3A4 системи цитохрому Р450. Клінічні дослідження показали, що головним метаболічним шляхом у людини є CYP2C8-опосередкована трансформація паклітакселу в 6α-гідроксипаклітаксел. Супутній прийом кетоконазолу, потужного інгібітору CYP3A4, не уповільнює елімінації паклітакселу з організму, тому обидва препарати можна застосовувати одночасно без корекції доз. Інформація про потенційно можливу взаємодію паклітакселу з індукторами та інгібіторами CYP3A4 обмежена, тому необхідна обережність при одночасному призначенні інгібіторів (наприклад, еритроміцин, флуоксетин, гемфиброзила) або індукторів (наприклад рифампіцину, карбамазепіну, фенітоїну, фенобарбіталу, ефавірензу, невірапіну) ізоферментів CYP2C8 і CYP3A4.

Дослідження фармакокінетики паклітакселу у хворих з саркомою Капоші, які отримували супутню терапію кількома препаратами, свідчать про значне зниження системного кліренсу паклітакселу при одночасному застосуванні нелфінавіру і ритонавіру, але не індинавіру. Інформації про взаємодію паклітакселу з іншими інгібіторами протеази недостатньо. Тому паклітаксел необхідно з обережністю призначати пацієнтам, які отримують супутню терапію інгібіторами протеази.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 2 роки.