Пеметро

Склад

діюча речовина: пеметрексед;

1 флакон містить 100 мг або 500 мг пеметрекседу (у вигляді пеметрекседу динатрію);

допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію гідроксид, кислота хлористоводнева.

Форма випуску

Ліофілізат для розчину для інфузій.

По 1 флакону з ліофілізат в картонній коробці.

Фармакодинаміка

Пеметро (пеметрексед) є протипухлинним антіфолатнім засобом різноспрямованої дії, в результаті якого порушуються основні фолатзалежні метаболічні процеси, необхідні для реплікації клітин.

Дослідження in vitro продемонстрували, що пеметрексед пригнічує тіміділатсінтетазу (TS), дегідрофолатредуктази (DHFR) і гліцінамід-рибонуклеотид-формілтрансферазу (GARFT), які є основними фолатзалежнімі ферментами для біосинтезу тимідину та пуринових нуклеотидів de novo. Транспортування пеметрекседу до клітини відбувається за рахунок як скороченої переносника фолатів, так і транспортних систем мембранного протеїну, що зв'язує фолати. Потрапивши до клітини, пеметрексед швидко трансформується в поліглютаматні форми за допомогою ензиму фолілполіглютаматсінтетазі. Поліглютаматні форми кумулюються в клітинах і є навіть більш сильними інгібіторами TS і GARFT. Поліглютамація є процесом, який залежить від часу і концентрації і відбувається в пухлинних клітинах і меншою мірою, - в здорових тканинах. Метаболіти поліглютамата мають більш тривалий внутрішньоклітинний період напіввиведення, що призводить до більш тривалого дії препарату в малігнізованіх клітинах.

Фармакокінетика

Фармакокінетичнівластивості пеметрекседу досліджувалися у онкохворих пацієнтів з численними одиночними пухлинами після застосування як монотерапії шляхом 10-хвилинної інфузії в дозі від 0,2 до 838 мг / м2. Пеметрексед має сталий об'єм розподілу, яке представляє 9 л / м2. Дослідження in vitro показали, що приблизно 81% пеметрекседу зв'язується протеїнами плазми. Ступінь ниркової недостатності не впливає на зв'язування. Пеметрексед підлягає обмеженому печінковому метаболізму; 70-90% введеної дози виводиться переважно з сечею в незміненому вигляді протягом 24 годин після застосування. Дослідження in vitro показали, що пеметрексед активно виводиться ОАТ3 (транспортер органічних аніонів).

Загальний плазмовий кліренс пеметрекседу становить 91,8 мл/хв, а період напіввиведення з плазми - 3,5 години у пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну 90 мл/хв).

Різниця в кліренсі у пацієнтів є помірною і представляє 19,3%. Загальна системний вплив пеметрекседу (AUC) і максимальна концентрація в плазмі зростають пропорційно до підвищення дози. Фармакокінетика пеметрекседу є постійною протягом множинних циклів лікування.

На фармакокінетичнівластивості пеметрекседу не впливає супутнє застосування цисплатину. Застосування перорально добавки фолієвої кислоти та внутрішньом'язове застосування добавки вітаміну В12 не впливає на пеметрексед.

Злоякісна мезотеліома плеври.

Пеметро в комбінації з цисплатином показаний для лікування пацієнтів зі злоякісною нерезектабельних плевральної мезотеліомою.

Недрібноклітинний рак легенів.

Пеметро в комбінації з цисплатином показаний для лікування хворих на місцеворозповсюдженій або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклеточний рак легенів в першій лінії хіміотерапії.

Пеметро як монотерапія показаний для підтрімуючего лікування хворих на місцеворозповсюдженій або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклеточний рак легенів, у яких не було прогресу захворювання після хіміотерапії препаратами платини.

Пеметро як монотерапія показаний для лікування хворих на місцево поширений або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклеточний рак легенів у другій лінії хіміотерапії.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого з допоміжних речовин препарату.

Період годування груддю.

Супутнє застосування вакцини проти жовтої лихоманки.

Препарат слід застосовувати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом лікування протипухлинними препаратами.

Застосування комбінації з цисплатином.

Рекомендована доза лікарського засобу Пеметро представляє 500 мг / м2 площі поверхні тіла (ППТ) у вигляді внутрішньовенної інфузії, яка вводиться протягом 10 хвилин в перший день кожного 21-денного циклу. Рекомендована доза цисплатину представляє 75 мг / м2 ППТ у вигляді інфузії, яка вводиться протягом 2 годин, приблизно через 30 хвилини після завершення інфузії пеметрекседу в перший день кожного 21-денного циклу. Пацієнт повинен отримувати адекватну протіблювальну терапію. Належну гідратацію пацієнта слід проводити до та / або після введення цисплатину.

Застосування як монотерапії.

Для лікування недрібноклітинного раку легенів (НДРЛ) потім попередньо проведеної хіміотерапії рекомендована доза лікарського засобу Пеметро представляє 500 мг / м2 ППТ у вигляді внутрішньовенної інфузії, яка вводиться протягом 10 хвилин в перший день кожного 21-денного циклу.

режим премедикації

З метою зниження частоти та тяжкості реакцій з боку шкіри слід застосовувати кортикостероїди за день до призначення пеметрекседу, в день його призначення та в день після його введення. Доза кортикостероїдів повинна бути еквівалентна 4 мг дексаметазону перорально двічі на добу.

Для зменшення токсичності пацієнтам, які отримують лікування пеметрекседом, необхідно призначити препарати фолієвої кислоти або мультивітаміни, які містять фолієву кислоту (350-1000 мкг), щодня. Протягом семиденного періоду перед першою дозою пеметрекседу слід прийняти не менше 5 добових доз фолієвої кислоти, прийом фолієвої кислоти повинен продовжуватися протягом усього курсу терапії та протягом 21 дня після введення останньої дози пеметрекседу. Пацієнтам також слід застосовувати вітамін В12 внутрішньом'язово 1 раз на добу протягом тижня перед першою дозою пеметрекседу та 1 раз через кожні 3 цикли після цього. Наступні ін'єкції вітаміну В12 можна проводити в день введення пеметрекседу.

Симптоми. Повідомляли про такі симптоми: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, мукозит, сенсорна полінейропатія і висипання. Передбачувані ускладнення при передозуванні включають пригнічення функції кісткового мозку, який проявляється як нейтропенія, тромбоцитопенія і анемія. Крім того, можливі інфекція як з лихоманкою, так і без неї, діарея та / або мукозит.

Лікування. Якщо є підозра на передозування, необхідно контролювати стан пацієнта, проводити відповідні аналізи крові, в разі необхідності призначати симптоматичну терапію. Слід розглянути можливість застосування кальцію фолінату / фолієвої кислоти.

Побічні реакції при застосуванні пеметрекседу, як в монотерапії, так і при комбінованому додатку, про яких найчастіше повідомляли: супрессия кісткового мозку, який проявляється у вигляді анемії, нейтропенії, лейкопенії і тромбоцитопенії, а також шлунково-кишкова токсичність, яка проявляється як анорексія, нудота, блювання, діарея, запор, фарингіт, мукозит і стоматит. Інші побічні реакції включають ниркову токсичність, підвищення рівня амінотрансфераз, алопецію, слабкість, дегідратацію, висипання, інфекцію / сепсис, нейропатию. Рідко повідомляли про синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.

Нижче наведені побічні ефекти, що спостерігалися у пацієнтів з мезотеліомою, які отримували цисплатин з пеметрекседом або монотерапію цисплатином.

Всі пацієнти отримували фолієву кислоту та вітамін В12 в повному обсязі.

З боку кровоносної та лімфатичної систем: нейтропенія / гранулоцитопенія, лейкоцитопенія, зниження рівня гемоглобіну, зниження рівня тромбоцитів.

З боку метаболізму та харчування: зневоднення.

З боку нервової системи: сенсорна нейропатія, порушення смакових відчуттів.

З боку органів зору: кон'юнктивіт.

З боку травної системи: діарея, блювання, стоматит / фарингіт, нудота, анорексія, запор, диспепсія.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: висипання, алопеція.

Ниркові розлади: підвищення рівня креатиніну, зниження кліренсу креатиніну *.

Загальні розлади: втома.

* Відбувається від терміна "інші ниркові / урогенітальні реакції".

Застосування в період вагітності та годування груддю

Вагітність.

Немає даних щодо застосування пеметрекседу вагітним, але, як і інші антиметаболіти, пеметрексед може викликати серйозні вроджені дефекти при застосуванні в період вагітності. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність. Не слід застосовувати пеметрексед в період вагітності, крім випадків нагальної потреби та після ретельної оцінки користі для вагітної і ризику для плода.

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає пеметрексед в грудне молоко. Не виключені появи побічних реакцій у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні. Тому слід припинити годування груддю протягом лікування пеметрекседом.

Діти

Відсутні релевантні дані щодо застосування Пеметро в педіатричній практиці.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Ніяких досліджень щодо впливу препарату на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводились. Однак повідомляли, що пеметрексед може викликати втому, тому пацієнтам слід бути уважними під час керування автомобілем або іншими механізмами.

Пеметрексед виводиться переважно нирками в незміненому вигляді шляхом тубулярної секреції або рідше - клубочковоїфільтрації. Супутнє застосування нефротоксичних препаратів (наприклад аміноглікозидів, петльових діуретиків, препаратів платини, циклоспорину) може призводити до зниження кліренсу пеметрекседу. Подібні комбінації слід застосовувати з обережністю. У разі необхідності кліренс креатиніну слід ретельно контролювати.

Супутнє застосування речовин, які також виводяться шляхом тубулярної секреції (пробенецид, пеніцилін), потенційно може призводити до зниження кліренсу пеметрекседу. Слід з обережністю комбінувати ці лікарські засоби з пеметрекседом. У разі необхідності кліренс креатиніну слід ретельно контролювати.

У пацієнтів з нормальною нирковою функцією (кліренс креатиніну ≥ 80 мл/хв) високі дози нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП, таких як ібупрофен> 1600 мг/добу) і аспірину (≥ 1,3 г/добу) можуть знижувати виведення пеметрекседу та, таким чином, підвищувати частоту виникнення побічних реакцій. Тому слід з обережністю призначати високі дози нестероїдних протизапальних препаратів або аспірину разом з пеметрекседом пацієнтам з нормальною нирковою функцією (кліренс креатиніну ≥ 80 мл/хв).

Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 45-79 мл/хв) супутнього застосування пеметрекседу з нестероїдними протизапальними препаратами (наприклад, ібупрофен) або аспірином у високих дозах слід уникати протягом 2 днів до застосування пеметрекседу, в день його застосування та протягом 2 днів після цього.

У разі відсутності даних щодо потенційної взаємодії з нестероїдними протизапальними препаратами, які мають тривалий період напіврозпаду, таких як піроксикам або рофекоксиб, супутнє застосування цих препаратів пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості слід припинити за 5 дні до застосування пеметрекседу, в день його прийому і протягом 2 днів після цього. Якщо супутнє застосування НПЗП необхідно, слід ретельно контролювати стан пацієнта щодо явищ токсичності, особливо мієлосупресії та шлунково-кишкової токсичності.

Пеметрексед піддається незначному метаболізму в печінці. Результати досліджень in vitro з мікросомами печінки людини дають змогу припустити, що пеметрексед клінічно значиме інгібує кліренс препаратів, які метаболізуються за допомогою CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 і CYP1A2.

Взаємодії, властиві всім цитотоксин.

Через підвищений ризик тромбоутворення онкохворим слід часто застосовувати антикоагулянтну терапію. Висока індивідуальна варіабельність коагуляційного статусу у перебіг хвороби та ймовірність взаємодії між пероральними антикоагулянтами та препаратами протипухлинної хіміотерапії вимагають підвищення частоти контролю МНВ (міжнародне нормалізоване відношення), якщо було прийнято рішення про застосування пероральних антикоагулянтів таким пацієнтам.

Сумісної програми протипоказано: вакцина проти жовтої лихоманки - через ризик розвитку летальної генералізуемой вакцинної хвороби.

Сумісне застосування не рекомендується: живі ослаблені вакцини (крім вакцини проти жовтої лихоманки, для якої сумісної програми протипоказане) - через ризик системного, можливо, летального захворювання. Ризик підвищується в разі, якщо пацієнт вже має імуносупресію через наявне захворювання. В такому випадку слід використовувати інактивовану вакцину, якщо така існує (поліомієліт).

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C в недоступному для дітей місці. Термін придатності - 3 роки.

Приготований розчин зберігати при температурі не вище 25 ºС в протягом не більше 24 годин.