Програф

Склад

діюча речовина: такролімус;

1 капсула містить такролімусу 0,5 мг або 1 мг, 5 мг

Допоміжні речовини: гіпромелоза, натрію кроскармелоза, лактоза, магнію стеарат, титану діоксид (Е 171), оксид заліза жовтий (Е172) (для капсул 0,5 мг), заліза оксид червоний (Е172) (для капсул 5 мг), желатин.

Форма випуску

Капсули тверді (по 10 капсул в блістері, по 5 блістерів в алюмінієвому пакеті та в картонній коробці).

Основні фізико-хімічні властивості

• капсули 0,5 мг тверді желатинові капсули світло-жовтого кольору з написом «0.5 mg» і [f] 607 », вміст - порошок білого кольору
• капсули 1 мг тверді желатинові капсули білого кольору з написом «1 mg» і [f] 617 », вміст - порошок білого кольору
• капсули 5 мг тверді желатинові капсули сірувато-червоного кольору з написом «5 mg» і [f] 657 », вміст - порошок білого кольору.

Фармакодинаміка

На молекулярному рівні ефекти такролімусу зумовлюються зв'язуванням з цитозольним білком (FKBP12), який відповідає за внутрішньоклітинну акумуляцію препарату. Комплекс FKBP12-такролімус специфічно та конкурентно зв'язується з кальциневрину і пригнічує його, що призводить до кальцій інгібування Т-клітинних сигнальних шляхів трансдукції, таким чином запобігає транскрипції дискретної групи лімфокінних генів.

Такролімус - це високоактивний імуносупресивної препарат, що пригнічує формування цитотоксичних лімфоцитів, які в основному відповідають за відторгнення трансплантата, знижують активацію Т-клітин, залежну від Т-хелперів проліферацію В-клітин, а також формування лімфокінів (таких як інтерлейкіни-2, -3 і g-інтерферон), експресію рецептора інтерлейкіну-2.

Фармакокінетика

Абсорбція. Такролімус абсорбується зі шлунково-кишкового тракту.

Концентрації (Сmах) такролімусу в крові досягають піку приблизно через 1-3 години. У деяких пацієнтів препарат невідривно абсорбується протягом тривалого періоду, досягаючи відносно рівного профілю абсорбції.

Біодоступність такролімусу при прийомі всередину становить в середньому 20-25%.

Швидкість і ступінь всмоктування такролімусу пов'язана з прийомом натщесерце. При одночасному застосуванні з їжею знижувалась швидкість та ступінь абсорбції такролімусу, що найбільш виражено після прийому їжі з високим вмістом жиру. Вплив їжі з високим вмістом вуглеводів менш виражений.

Виділення жовчі не впливає на абсорбцію програф.

Спостерігається сильна кореляція між AUC та мінімальними рівнями препарату в нерозведеній крові при досягненні рівноважного стану. У зв'язку з цим моніторинг мінімальних рівнів препарату в нерозведеній крові може допомогти адекватно оцінити системний вплив препарату.

Розподіл. Характер розподілу такролімусу після внутрішньовенного введення можна описати як двофазний.

У системному кровотоці такролімус значною мірою зв'язується з еритроцитами. Співвідношення нерозведена кров / плазмова концентрація становить приблизно 20: 1. У плазмі крові препарат значною мірою зв'язується (> 98,8%) з білками, в основному із сироватковими альбуміном і a-1-кислим глікопротеїном.

Такролімус широко розподіляється в організмі. Рівноважний об'єм розподілу на основі плазмових концентрацій становить приблизно 1300 л (здорові добровольці). Відповідний показник на основі нерозведеної крові в середньому становить 47,6 л.

Такролімус - препарат з низьким рівнем кліренсу. У здорових добровольців середнє значення загального кліренсу, який оцінюється за концентраціями препарату в нерозведеній крові, становить 2,25 л / год. У дорослих пацієнтів з трансплантатом печінки та нирок значення цього параметра склали 4,1 л / год, 6,7 л / год і 3,9 л / год відповідно. У дітей з трансплантатом печінки значення загального кліренсу приблизно в 2 рази вище, ніж у дорослих хворих з трансплантатом печінки.

Метаболізм. Такролімус метаболізується в печінці, головним чином цитохромом Р450ЗА4. Такролімус також метаболізується в значній мірі в кишечнику.

Встановлено декілька метаболітів. При використанні моделей in vitro виявлено, що тільки один метаболіт має істотну імуносупресивну активність. Інші метаболіти мають слабку або нульовий активністю. У системному кровообігу наявний тільки один метаболіт в низькій концентрації. Таким чином, метаболіти не впливають на фармакологічну активність такролімусу.

Виведення. Після перорального введення такролімусу, міченого ¹⁴ С ізотопом, більшість радіоактивно міченого препарату виводилося з калом. Приблизно 2% виводиться з сечею. Менше 1% незміненого такролімусу було виявлено в сечі та фекаліях, що вказує на те, що такролімус практично повністю метаболізується до елімінації. Основним шляхом елімінації є жовч.

Профілактика відторгнення при алотрансплантації печінки, нирок або серця.

Лікування відторгнення алотрансплантату, резистентного до лікування іншими імуносупресивними лікарськими засобами.

Гіперчутливість до такролімусу, інших макролідів або до будь-якої з допоміжних речовин.

Терапія лікарським засобом програф вимагає ретельного контролю персоналу, що володіє відповідною кваліфікацією і має в своєму розпорядженні відповідне обладнання. Цей лікарський засіб можуть призначати та вносити зміни в курс імуносупресивної терапії, тільки лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії у пацієнтів з пересадженими органами.

Випадкова, ненавмисна або неконтрольована заміна лікарської форми препарату з негайним або тривалим вивільненням такролімусу небезпечна. Це може привести до відторгнення трансплантата або збільшення випадків побічних реакцій, в тому числі недостатньою або надмірною імуносупресії, в зв'язку з клінічно значущими відмінностями в системному впливі такролімусу. Пацієнти повинні дотримуватися режиму застосування однієї лікарської форми такролімусу з відповідним щоденним графіком дозування; при цьому зміни в лікарській формі або режимі застосування повинні відбуватися тільки під наглядом фахівця з трансплантації. Після перекладу на будь-яку іншу альтернативну лікарську форму необхідно контролювати концентрацію такролімусу в крові та проводити корекцію дози для підтримання системної експозиції такролімусу на адекватному рівні.

Загальна інформація.

Дозування лікарського засобу програф слід встановлювати в першу чергу на основі клінічної оцінки ризику відторгнення і індивідуальної переносимості лікарського засобу, при застосуванні даних моніторингу рівня такролімусу в крові. При появі клінічних симптомів відторгнення необхідно розглянути питання про необхідність проведення корекції режиму імуносупресивної терапії.

Лікарський засіб програф можна застосовувати внутрішньовенно і перорально, дозування можна починати з прийому. Загалом застосування можна починати з прийому, якщо потрібно, вміст капсул можна розчинити у воді та вводити через назогастральний зонд.

У початковому післяопераційному періоді препарат програф звичайно треба застосовувати одночасно з іншими імуносупресивними лікарськими засобами. Дозу лікарського засобу програф можна змінювати в залежності від обраної імуносупресивної терапії.

Спосіб застосування.

Рекомендується розподілити добову пероральну дозу на 2 прийоми (вранці та ввечері). Капсули слід приймати відразу ж після вилучення їх з блістерної упаковки. Пацієнтів слід попередити про наявність в упаковці вологопоглинача, не призначений для прийому. Капсули необхідно проковтнути, запиваючи рідиною (краще - водою).

Для досягнення максимальної абсорбції препарат слід приймати на порожній шлунок (натще) або як мінімум за 1:00 до або 2-3 години після прийому їжі.

Для профілактики відторгнення трансплантата стан імуносупресії необхідно підтримувати постійно; отже, тривалість терапії обмежена.

Трансплантація печінки.

Профілактика відторгнення трансплантата - дорослі

Пероральну терапію лікарським засобом програф слід починати з добової дози 0,1-0,2 мг/кг 2 рази на добу (вранці та ввечері). Прийом препарату починати через 12:00 після оперативного втручання.

Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, вводити інфузійно протягом 24 годин в дозі 0,01-0,05 мг/кг/добу.

Профілактика відторгнення трансплантата - діти.

Початкову дозу препарату для перорального застосування 0,3 мг/кг/добу слід розділити на 2 прийоми (вранці та ввечері). Якщо клінічний стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, вводити інфузійно протягом 24 годин в дозі 0,05 мг/кг/добу.

Підтримуюча терапія - дорослі та діти.

Під час підтримуючої терапії дозу лікарського засобу програф, як правило, знижується. У деяких випадках скасовують препарати супутньої імуносупресивної терапії, залишивши лікарський засіб програф в якості монотерапії. Поліпшення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає необхідність в корекції дози препарату.

Лікування відторгнення - дорослі та діти.

Для лікування епізодів відторгнення необхідно застосування більш високих доз лікарського засобу програф разом з додатковою ГКС терапією та короткими курсами введення моно / поліклональних антитіл. Якщо відзначаються ознаки токсичності, може виникнути необхідність у зниженні дози лікарського засобу програф.

При перекладі пацієнтів на терапію лікарським засобом програф рекомендуються ті самі початкові дози, як і при первинній імуносупресії.

При перекладі пацієнтів з терапії циклоспорином на лікарський засіб програф.

трансплантація нирки

Профілактика відторгнення трансплантата - дорослі.

Пероральну терапію лікарським засобом програф необхідно починати з дози 0,2-0,3 мг/кг/добу, розподіливши її на два прийоми (вранці та ввечері). Терапію слід починати протягом 24 годин після завершення операції.

Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, вводити інфузійно протягом 24 годин в дозі 0,05-0,1 мг/кг/добу.

Профілактика відторгнення трансплантата - діти.

Пероральну терапію лікарським засобом програф необхідно починати з дози 0,3 мг/кг/добу, розподіливши її на 2 прийоми (вранці та ввечері). Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, вводити інфузійно протягом 24 годин в дозі 0,075-0,1 мг/кг/добу.

Підтримуюча терапія - дорослі та діти.

Під час підтримуючої терапії дозу лікарського засобу програф слід знижувати. У деяких випадках скасовують препарати супутньої імуносупресивної терапії, залишивши лікарський засіб програф в якості базового компонента подвійної терапії. Поліпшення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає необхідність в корекції дози препарату.

Лікування реакції відторгнення - дорослі та діти.

Для лікування епізодів відторгнення необхідно застосування більш високих доз лікарського засобу програф разом з додатковою ГКС терапією та короткими курсами введення моно / поліклональних антитіл. Якщо відзначаються ознаки токсичності, може виникнути необхідність у зниженні дози лікарського засобу програф.

При перекладі пацієнтів на терапію лікарським засобом програф рекомендуються ті самі початкові дози, як і при первинній імуносупресії.

При перекладі пацієнтів з терапії циклоспорином на лікарський засіб програф.

трансплантація серця

Профілактика відторгнення трансплантата - дорослі.

Лікарський засіб програф можна застосовувати разом з антитілами індукції (з урахуванням відкладеного початку терапії лікарським засобом програф) або без призначення антитіл у клінічно стабільних хворих.

Після індукції антитілами пероральну терапію лікарським засобом програф необхідно починати з дози 0,075 мг/кг/добу, розподіливши її на 2 прийоми (вранці та ввечері). Застосування препарату слід починати протягом 5 діб після завершення операції, як тільки стабілізується клінічний стан хворого. Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, вводиться інфузійно протягом 24 годин в дозі 0,01-0,02 мг/кг/добу.

Існує опублікований альтернативний підхід, при якому пероральний прийом такролімусу починається протягом 12:00 після трансплантації. Цей підхід призначений для пацієнтів без ознак порушень функції внутрішніх органів (наприклад, нирки). В цьому випадку такролімус в початковій дозі 2-4 мг/добу комбінується з мікофенолату мофетилом і кортикостероїдами або одночасно з сиролімус і кортикостероїдами.

Профілактика відторгнення трансплантата - діти.

Після трансплантації серця у дітей первинну імуносупресію лікарським засобом програф можна проводити як разом з індукцією антитілами, так і самостійно.

У випадках, коли індукція антитілами не проводиться, лікарський засіб програф вводиться інфузійно протягом 24 годин в дозі 0,03-0,05 мг/кг / добу до досягнення концентрації такролімусу в нерозведеній крові 15-25 нг / мл. При першій же клінічній можливості необхідно перевести пацієнта на пероральний прийом препарату в початковій дозі 0,3 мг/кг/добу, яку призначають через 8-12 годин після закінчення інфузії.

Після індукції антитілами пероральну терапію лікарським засобом програф необхідно починати з дози 0,1-0,3 мг/кг/добу, розподіливши її на 2 прийоми (вранці та ввечері).

Підтримуюча терапія - дорослі та діти.

Під час підтримуючої терапії дози лікарського засобу програф зменшуються. Поліпшення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає необхідність в корекції дози препарату.

Лікування відторгнення - дорослі та діти.

Для лікування епізодів відторгнення необхідно застосування більш високих доз лікарського засобу програф разом з додатковою ГКС терапією та короткими курсами введення моно / поліклональних антитіл.

При перекладі дорослих пацієнтів на терапію лікарським засобом програф початкову дозу 0,15 мг/кг/добу слід розділити на 2 прийоми (вранці та ввечері).

При перекладі дітей на терапію лікарським засобом програф початкову дозу препарату 0,2-0,3 мг/кг/добу слід розділити на два прийоми (вранці та ввечері).

Інформація про переведення пацієнтів з терапії циклоспорином на лікарський засіб програф викладена в розділах «Особливості застосування»: коригування дози препарату в особливих пацієнтів; перехід з терапії циклоспорином.

Лікування відторгнення - трансплантація інших органів.

Рекомендовані дози при трансплантації легень, підшлункової залози та кишечника засновані на обмежених даних проспективних клінічних досліджень. Для лікування пацієнтів з трансплантацією легких дозування лікарського засобу програф слід починати з 0,1-0,15 мг/кг/добу, для пацієнтів з трансплантацією підшлункової залози дозування лікарського засобу програф починати з 0,2 мг/кг/добу і при трансплантації підшлункової залози дозування починати з дози 0,3 мг/кг/добу.

Передозування

Відомості про передозування обмежені. Повідомлялося про кілька епізодів випадкових передозувань у пацієнтів, що приймали такролімус. Симптоми включали тремор, головний біль, нудоту, блювоту, інфекції, кропив'янка, летаргічний стан, підвищений вміст азоту сечовини в крові, сироватковогокреатиніну і аланінамінотрансферази.

Нині не існує специфічних антидотів до лікарського засобу програф. У разі передозування необхідно вжити стандартних підтримують заходи та проводити симптоматичне лікування.

З огляду на високу молекулярну масу такролімусу, погану розчинність в воді та виражене зв'язування з еритроцитами та білками плазми крові діаліз неефективний. У деяких пацієнтів з дуже високими концентраціями такролімусу в крові були ефективні гемофільтрація або діафільтрація. У разі прийому передозування можуть бути ефективні промивання шлунка і / або застосування адсорбентів (наприклад, активованого вугілля), якщо ці заходи почати відразу після прийому препарату.

У зв'язку з особливостями основного захворювання і великою кількістю лікарських препаратів, одночасно застосовують після трансплантації, профіль побічних ефектів імуносупресантів точно встановити складно.

Більшість побічних реакцій, описаних нижче назад і / або зникають при зниженні дози.

При пероральному застосуванні відзначається менша кількість випадків побічних реакцій у порівнянні з внутрішньовенним застосуванням.

Частота побічних реакцій визначається наступним чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); рідко (≥ 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо оцінити через недостатність даних). В рамках кожної частотної групи побічні ефекти зазначені в порядку зменшення серйозності.

Інфекції та інвазії

На тлі терапії такролімусом, як і іншими сильнодіючими иммуносупрессантами, у пацієнтів часто існує підвищений ризик розвитку інфекцій (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних). Може погіршитися протягом вже існуючих інфекцій. Можуть виникати прояви як місцевих, так і генералізованих інфекцій.

У пацієнтів, які отримують імунодепресанти, в тому числі лікарський засіб програф, повідомлялося про нефропатию, асоційовану з BK вірусом, а також випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), асоційованої з JC вірусом.

Новоутворення (доброякісні, злоякісні та неуточнені)

У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, існує підвищений ризик розвитку злоякісних новоутворень. При застосуванні такролімусу повідомлялося як про доброякісні, так і про злоякісні новоутворення, в тому числі вірус Епштейна-Барра (EBV) асоційований лімфопроліферативні захворювання і злоякісні новоутворення шкіри.

З боку крові та лімфатичної системи

Часто анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лейкоцитоз, відхилення в показниках аналізу еритроцитів.

Нечасто коагулопатии, зміни показників коагуляції і кровотечі, панцитопенія, нейтропенія. Рідко тромбоцитарная тромбоцитопенічна пурпура, гіпопротромбінемія.

Частота невідома: справжня еритроцитарна аплазія, агранулоцитоз, гемолітична анемія. З боку імунної системи

У пацієнтів, які отримували такролімус, відзначалися алергічні та анафілактоїдні реакції.

З боку ендокринної системи

Рідко гірсутизм.

З боку метаболізму та харчування

Дуже часто гіперглікемічні стану, цукровий діабет, гіперкаліємія.

Часто гіпомагніємія, гіпофосфатемія, гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, затримка рідини, гіперурикемія, зниження апетиту, анорексія, метаболічний ацидоз, гіперліпідемія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, інші порушення електролітів.

Нечасто: зневоднення, гіпопротеїнемія, гіперфосфатемія, гіпоглікемія.

З боку психіки

Дуже часто безсоння.

Часто симптоми тривожності, сплутаність свідомості та дезорієнтація, депресія, пригнічений настрій, розлади та порушення настрою, нічні кошмари, галюцинації, психічні розлади. Нечасто психотичний розлад.

З боку нервової системи

Дуже часто тремор, головний біль.

Часто судоми, порушення свідомості, парестезії і дизестезії, периферичні нейропатії, запаморочення, порушення почерку, розлади нервової системи.

Нечасто кома, крововиливи в центральній нервовій системі та порушення мозкового кровообігу, паралічі та парези, енцефалопатія, порушення мови та артикуляції, амнезія. Рідко гіпертонія.

Дуже рідко міастенія.

З боку органів зору

Часто затуманення зору, світлобоязнь, порушення з боку очей. Нечасто катаракта. Рідко сліпота. З боку органів слуху та рівноваги

Часто шум у вухах.

Нечасто: зниження слуху.

Рідко нейросенсорна глухота.

Дуже рідко: порушення слуху.

кардіальні розлади

Часто ішемічні коронарні розлади, тахікардія.

Нечасто шлуночкові аритмії і зупинка серця, серцева недостатність, кардіоміопатії, гіпертрофія шлуночків, суправентрикулярні аритмії, серцебиття, патологічні показники ЕКГ, порушення ритму і частоти серцевих скорочень і пульсу.

Рідко перикардит.

Дуже рідко патологічні показники ехокардіографії, подовження інтервалу QT на ЕКГ, аритмія типу Torsades de Pointes.

З боку судинної системи

Дуже часто артеріальна гіпертензія.

Часто кровотечі, тромбоемболічні та ішемічні ускладнення, периферичні судинні розлади, судинні гіпотензивні розлади.

Нечасто: інфаркт, венозний тромбоз глибоких вен кінцівок, шок.

З боку дихальної системи, торакальні порушення і порушення середостіння

Часто задишка, легеневі паренхіматозні розлади, плевральнийвипіт, фарингіт, кашель, закладеність носа і риніт.

Нечасто дихальна недостатність, порушення з боку дихальних шляхів, бронхіальна астма.

Рідко гострий респіраторний дистрес-синдром.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто діарея, нудота.

Часто запальні захворювання шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові виразки та перфорації, шлунково-кишкові кровотечі, стоматит і виразки, асцит, блювання, шлунково-кишковий і біль в животі, диспепсичні прояви та симптоми, запор, метеоризм, відчуття здуття і розтягнення в животі, рідкий стілець, шлунково-кишкові прояви та симптоми. Нечасто паралітична кишкова непрохідність, перитоніт, гострий і хронічний панкреатит, підвищений рівень амілази в крові, гастроезофагального рефлюксна хвороба, порушення евакуаторної функції шлунка.

Рідко часткова непрохідність кишечника (субілеус), псевдокісти підшлункової залози.

З боку травної системи

Часто: порушення функції печінки та печінкових ферментів, холестаз і жовтяниця, гепатоцелюлярні поразки та гепатит, холангіт.

Рідко тромбоз печінкової артерії, тромбоз захворювання печінки.

Дуже рідко печінкова недостатність, стеноз жовчовивідної протоки.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Часто свербіж, висип, алопеція, акне, гіпергідроз.

Нечасто дерматит, світлочутливість.

Рідко токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).

Дуже рідко синдром Стівенса-Джонсона.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини

Часто біль в суглобах, судоми м'язів, біль у кінцівках, біль у спині.

Нечасто розлади суглобів.

З боку нирок і сечових органів

Дуже часто ниркова недостатність.

Часто ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, олігурія, тубулярний некроз, токсична нефропатія, порушення показників сечі, розлади з боку сечового міхура і уретри. Нечасто анурія, гемолітичний уремічний синдром.

Дуже рідко нефропатія, геморагічний цистит.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Нечасто дисменорея і маткова кровотеча.

Загальні порушення і ускладнення в місці введення препарату

Часто астенічні стани, гарячкові стану, набряки, біль і дискомфорт, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, збільшення маси тіла, порушення терморегуляції, нечасто поліорганна недостатність, грипоподібний синдром, порушення сприйняття температури навколишнього середовища, відчуття тиску в грудях, відчуття тривоги, погіршення самопочуття , підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові, зниження маси тіла.

Рідко спрага, падіння, стискаючий біль в грудній клітці, зниження рухливості, виразки. Дуже рідко: збільшення маси жирової тканини.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення

Часто первинна дисфункція трансплантата.

Повідомлялося про помилки в лікуванні, в тому числі випадки випадкового, ненавмисного або неконтрольованого заміщення препаратів такролімусу негайного або пролонгованого вивільнення. Повідомлялося про випадки відторгнення трансплантата (частота не може бути оцінена на основі наявних даних).

Застосування в період вагітності та годування груддю

вагітність

Дані при застосуванні людям показують, що такролімус проникає через плаценту жінки. Обмежені дані реципієнтів після пересадки органів показують відсутність доказів існування підвищеного ризику виникнення побічних реакцій на хід і результат вагітності при застосуванні такролімусу в порівнянні з іншими імуносупресивними лікарськими засобами. Однак були зареєстровані випадки спонтанного аборту. Нині відсутні інші відповідні епідеміологічні дані. Лікування такролімусом вагітних жінок не можна допускати лише у випадках, коли відсутня безпечніше альтернатива і коли користь для матері перевищує потенційний ризик для плоду. З метою виявлення потенційних побічних ефектів такролімусу рекомендується контролювати стан новонароджених, матері яких під час вагітності приймали такролімус (особливо стан нирок). Існує ризик виникнення передчасних пологів (<37 тижнів), а також існує ризик появи гіперкаліємії у новонародженого, яка, однак, самостійно нормалізується.

У дослідженнях на щурах і кроликах такролімус викликав прояви ембріофетальної токсичності в дозах, характерних для материнської токсичності.

Фертильність.

У щурів відзначалося негативний вплив такролімусу на чоловічу фертильність, відзначалися зниження кількості сперматозоїдів і їх рухливість.

Період годування грудьми

Дані на людях показують, що такролімус проникає в грудне молоко. Так що виключити несприятливий вплив такролімусу на новонародженого неможливо, жінкам, які приймають програф, слід припинити годування груддю.

Діти

Всього для досягнення подібних рівнів препарату в крові дітям, як правило, потрібні дозування в 1,5-2 рази вище, ніж дорослим.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Такролімус може викликати зорові та неврологічні розлади. Ці реакції можуть посилюватися, якщо застосовувати препарат програф одночасно з алкоголем.

метаболічні взаємодії

Системно доступний такролімус метаболізується в печінці CYP3A4. Існують також докази шлунково-кишкового метаболізму CYP3A4 в стінці кишечника. Одночасний прийом лікарських засобів, в т.ч. рослинного походження зі встановленою ингибирующим або індукують дією на CYP3A4 може впливати на метаболізм такролімусу і, відповідно, підвищувати або зменшувати концентрації такролімусу в крові.

При одночасному застосуванні речовин, які можуть змінювати метаболізм CYP3A4, строго рекомендується уважно стежити за рівнем такролімусу в крові, а також подовженням інтервалу QT (ЕКГ), контролювати функцію нирок та інші побічні ефекти, і відповідно, при необхідності, перервати або змінити дозу такролімусу для підтримки еквівалентної експозиції такролімусу.

інгібітори метаболізму

Для таких лікарських засобів клінічно показана можливість збільшення рівня такролімусу в крові.

Сильні взаємодії спостерігалися з протигрибковими лікарськими засобами, такими як кетоконазол, флуконазол, ітраконазол і вориконазол, макролідних антибіотиків еритроміцин, інгібіторами ВІЛ протеази (наприклад, ритонавір, нелфінавір, саквінавір) або інгібіторами протеази HCV (наприклад, телапревір, боцепревір). Одночасне використання цих речовин може викликати необхідність зменшувати дози такролімусу майже у всіх пацієнтів.

У дослідженнях іn vitro такі речовини були виділені в якості потенційних інгібіторів метаболізму такролімусу: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн, мефенітоін, міконазол, мідазолам, нілвадіпін, норетистерон, хінідин, тамоксифен, тролеандоміцин.

Грейпфрутовий сік, як повідомляється, може збільшити рівень такролімусу в крові, тому слід уникати його застосування.

Лансопразол і циклоспорин можуть пригнічувати процес CYP3A4-опосередкованого метаболізму такролімусу і тим самим збільшити показники концентрації такролімусу в крові.

Інші взаємодії, потенційно призводять до збільшення рівня такролімусу в крові Такролімус значною мірою зв'язується з білками плазми крові. Можливі взаємодії з іншими активними речовинами, для яких встановлено, що вони мають високу спорідненість до білків плазми (наприклад, НПЗЗ, пероральніантикоагулянти або пероральні протидіабетичні засоби). Інші потенційні взаємодії, які можуть збільшити системний вплив такролімусу, включають взаємодії з прокинетическим лікарським засобом метоклопрамидом, з циметидином і магній-алюміній-гідроксидом.

Оскільки лікування такролімусом може бути пов'язано з гіперкаліємією або може збільшити прояви вже існуючої гіперкаліємії, слід уникати підвищеного споживання калію або застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад, амілорид, триамтерен або спіронолактон).

Імунодепресанти можуть вплинути на відповідь на вакцинацію, тому ефект від проведення вакцинації при лікуванні такролімусом може бути менш ефективним. Слід уникати застосування ослаблених живих вакцин.

Зберігати в сухому, недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.

Термін придатності - 3 роки.

Після відкриття первинної упаковки (запаяного алюмінієвого пакета) - 1 рік.