Силагра

Склад

Діючої речовини в 1 таблетці силденафілу (у формі силденафілу цитрату) 100 мг

Допоміжні речовини лактоза моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, повідон (29-32), натрію кроскармелоза, магнію стеарат, Opadry Blue 03F20404: гіпромелоза (6 CP), титану діоксид (Е 171), макрогол 6000, індигокармін алюмінієвий лак (Е 132)

Форма випуску

По 1 або по 4 таблетки в блістері, по 1 блістеру в пачці.

По 1 таблетці в блістері, по 2 блістеру в пачці.

Фармакодинаміка

Силденафіл є лікарським засобом для перорального застосування, призначеним для лікування еректильної дисфункції. При сексуальному збудженні лікарський засіб відновлює знижену еректильну функцію шляхом посилення припливу крові до пеніса.

Фізіологічний механізм, що приводить до ерекції, включає вивільнення оксиду азоту (NO) в кавернозних тілах під час сексуального збудження. Звільнився оксид азоту активує фермент гуанілатциклазу, що стимулює підвищення рівня циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), що, в свою чергу, викликає розслаблення гладкої мускулатури кавернозних тіл, сприяючи притоку крові.

Силденафіл є потужним і селективним інгібітором цГМФ-специфічної фосфодіестерази 5 (ФДЕ5) в кавернозних тілах, де ФДЕ5 відповідає за розпад цГМФ. Ефекти силденафілу на ерекцію мають периферичний характер. Силденафіл не чинить безпосереднього релаксуючого дії на ізольовані кавернозні тіла людини, але потужно підсилює розслаблюючу дію NO на цю тканину. При активації метаболічного шляху NO / цГМФ, що відбувається при сексуальній стимуляції, пригнічення силденафілом ФДЕ5 призводить до підвищення рівня цГМФ у кавернозних тілах. Таким чином, для того, щоб силденафіл викликав потрібний фармакологічний ефект, необхідне сексуальне збудження.

Фармакокінетика

Абсорбція. Силденафіл швидко всмоктується. Максимальні плазмові концентрації лікарського засобу досягаються протягом 30-120 хвилин (з медіаною 60 хвилин) після його перорального застосування натщесерце. Середня абсолютна біодоступність після перорального застосування становить 41% (з діапазоном значень від 25% до 63%).

Розподіл. Середній рівноважний об'єм розподілу (Vd) становить 105 літрів, що свідчить про розподіл лікарського засобу в тканинах організму.

Біотрансформація. Метаболізм силденафілу здійснюється головним чином за участю мікросомальних ізоферментів печінки CYP3A4 (основний шлях) та CYP2C9 (другорядний шлях). Головний циркулюючий метаболіт утворюється шляхом N-деметилювання силденафілу. Селективність метаболіту щодо ФДЕ5 порівнянна з селективністю силденафілу, а активність метаболіту щодо ФДЕ5 становить приблизно 50% активності вихідної речовини. Плазмові концентрації цього метаболіту становлять приблизно 40% концентрації силденафілу в плазмі крові. N-деметильованих метаболіт піддається подальшому метаболізму, а період його напіввиведення становить приблизно 4 години.

Елімінація. Загальний кліренс силденафілу становить 41 л / год, викликаючи період його напіввиведення тривалістю 3-5 годин. Як після перорального прийому, так і після внутрішньовенного застосування екскреція силденафілу у вигляді метаболітів здійснюється головним чином з калом (приблизно 80% введеної всередину дози) і меншою мірою з сечею (приблизно 13% отриманої дози).

Рекомендується застосовувати чоловікам з еректильною дисфункцією, яка визначається як нездатність досягти або підтримати ерекцію статевого члена, необхідну для успішного статевого акту.

Для ефективної дії лікарського засобу Сілагра потрібно сексуальне збудження.

Підвищена чутливість до активної речовини або будь-якого з допоміжних речовин лікарського засобу.

Одночасне застосування з донорами оксиду азоту (такими як амилнитрит) або нітратами в будь-якій формі протипоказано, оскільки відомо, що силденафіл впливає на шляху метаболізму оксиду азоту / циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) та потенціює гіпотензивну дію нітратів.

Одночасне застосування інгібіторів фосфодіестерази-5 (у тому числі силденафілу) зі стимуляторами гуанілатциклази, такими як ріоцігуат, протипоказано, оскільки може привести до симптоматичної гіпотензії.

Стану, при яких не рекомендується сексуальна активність (наприклад, тяжкі серцево-судинні розлади, такі як нестабільна стенокардія або серцева недостатність тяжкого ступеня).

Втрата зору на одне око внаслідок неартеріальной передньої ішемічної невропатії зорового нерва незалежно від того, пов'язана ця патологія з попереднім застосуванням інгібіторів фосфодіестерази-5 чи ні.

Наявність таких захворювань, як порушення функції печінки тяжкого ступеня, артеріальна гіпотензія (артеріальний тиск нижче 90/50 мм рт. Ст.). Нещодавно перенесений інсульт або інфаркт міокарда і відомі спадкові дегенеративні захворювання сітківки, такі як пігментний ретиніт (невелика кількість таких пацієнтів має генетичні розлади фосфодіестераз сітківки), оскільки безпека силденафілу не досліджувалася в таких підгрупах пацієнтів.

Лікарський засіб застосовують перорально.

Дорослі. Рекомендована доза становить 50 мг і застосовується в разі потреби приблизно за годину до сексуальних дій. Залежно від ефективності та переносимості лікарського засобу дозу можна збільшити до 100 мг або знизити до

25 мг (застосовується лікарський засіб у відповідному дозуванні). Максимальна рекомендована доза становить 100 мг. Частота застосування максимальної рекомендованої дози лікарського засобу становить 1 раз на добу. При застосуванні лікарського засобу Сілагра під час прийому їжі дія може наступати пізніше, ніж при його застосуванні натщесерце.

Пацієнти похилого віку. Потреба у регулюванні дози пацієнтам похилого віку (≥ 65 років) відсутній.

В ході клінічних досліджень за участю добровольців при застосуванні разової дози силденафілу до 800 мг побічні реакції були подібні до тих, які спостерігалися при застосуванні силденафілу в більш низьких дозах, але зустрічалися частіше і були більш важкими. Застосування силденафілу в дозі 200 мг не призводило до підвищення ефективності, але викликало зростання кількості випадків розвитку побічних реакцій (головного болю, припливів крові, запаморочення, диспепсії, закладеності носа, порушень з боку органів зору).

У разі передозування при необхідності звертаються до звичайних підтримує заходам. Прискорення кліренсу силденафілу при гемодіалізі малоймовірне внаслідок високого ступеня зв'язування лікарського засобу з білками плазми крові та відсутності елімінації силденафілу з сечею.

За даними літературних джерел, найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції, як головний біль, припливи крові, диспепсія, закладеність носа, біль у спині, запаморочення, нудота, припливи жару, порушення зору, ціанопсія і помутніння зору.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Лікарський засіб Сілагра не призначене для застосування жінками.

Діти

Лікарський засіб не показано до застосування особами у віці до 18 років.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Досліджень впливу лікарського засобу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами не проводилось. Оскільки в ході клінічних досліджень застосування силденафілу повідомлялося про випадки запаморочення та порушення з боку органів зору перед тим, як сідати за кермо транспортного засобу або працювати зі складними механізмами, пацієнтам необхідно з'ясувати, яка їхня індивідуальна реакція на застосування лікарського засобу Сілагра.

Ефекти інших лікарських засобів на силденафіл.

Дослідження in vitro. Метаболізм силденафілу відбувається переважно за участю ізоформи 3А4 (основний шлях) та ізоформи 2С9 (другорядний шлях) цитохрому Р450 (CYP). Тому інгібітори цих ізоферментів можуть знижувати кліренс силденафілу, а індуктори цих ізоферментів можуть підвищувати кліренс силденафілу.

Дослідження in vivo. Популяційний фармакокінетичний аналіз даних клінічних досліджень продемонстрував зниження кліренсу силденафілу при одночасному застосуванні з інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, еритроміцин, циметидин). Хоча при одночасному застосуванні силденафілу та інгібіторів CYP3A4 зростання частоти побічних явищ не спостерігалося, слід розглянути можливість застосування початкової дози силденафілу 25 мг.

Одночасне застосування інгібітору ВІЛ-протеази ритонавіру, дуже потужного інгібітора Р450, в стані рівноважної концентрації (500 мг 1 раз на добу) і силденафілу (разова доза 100 мг) призводило до підвищення Cmax силденафілу на 300% (в 4 рази) і підвищення плазмової AUC силденафілу на 1000% (в 11 разів). Через 24 години плазмові рівні силденафілу все ще становили приблизно 200 нг / мл в порівнянні з рівнем приблизно 5 нг / мл, характерним для застосування силденафілу окремо, що відповідає значному впливу ритонавіру на широкий спектр субстратів Р450. Силденафіл не впливає на фармакокінетику ритонавіру. З огляду на ці фармакокінетичні дані одночасне застосування силденафілу та ритонавіру не рекомендується; в будь-якому випадку максимальна доза силденафілу при будь-яких обставин не повинна перевищувати 25 мг протягом 48 годин.

Одночасне застосування інгібітору ВІЛ-протеази саквінавіру, інгібітора CYP3A4, в дозі, що забезпечує рівноважну концентрацію (1200 мг тричі на добу) і силденафілу (100 мг одноразово) призводило до підвищення Cmax силденафілу на 140% і збільшення системної експозиції (AUC) силденафілу на 210 %. Не виявлено впливу силденафілу на фармакокінетику саквінавіру. Передбачається, що більш потужні інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол та ітраконазол, будуть мати більш виражений вплив.

При застосуванні силденафілу (100 мг одноразово) і еритроміцину, помірного інгібітору CYP3A4, в рівноважному стані (500 мг двічі на добу протягом 5 днів) спостерігалося підвищення системної експозиції силденафілу на 182% (АUC). У здорових добровольців чоловічої статі не спостерігалося впливу азитроміцину (500 мг протягом 3 діб) на AUC, максимальна концентрація, Tmax, константу швидкості елімінації і подальший період напіввиведення силденафілу або його основного циркулюючого метаболіту. Циметидин (інгібітор цитохрому Р450 та неспецифічний інгібітор CYP3A4) у дозі 800 мг при одночасному застосуванні з силденафілом в дозі 50 мг у здорових добровольців призводило до підвищення плазмових концентрацій силденафілу на 56%.

Грейпфрутовий сік є слабким інгібітором CYP3A4 в стінці кишечника і може викликати помірне підвищення рівнів силденафілу в плазмі крові.

Одноразове застосування антацидів (магнію гідроксиду / алюмінію гідроксиду) не впливало на біодоступність силденафілу.

Хоча досліджень специфічної взаємодії з усіма лікарськими засобами не проводилося, за даними популяційного фармакокінетичного аналізу, фармакокінетика силденафілу не змінювалася при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що належать до групи інгібіторів CYP2C9 (толбутамід, варфарин, фенітоїн), групи інгібіторів CYP2D6 (таких як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти), групи тіазидних і тіазидоподібних діуретиків, петльових і калійзберігаючих діуретиків, інгібіторів ангіотенз нперетворюючого ферменту, антагоністів кальцію, антагоністів β-блокатори або індукторів метаболізму CYP450 (таких як рифампіцин, барбітурати).

В ході дослідження за участю здорових добровольців-чоловіків одночасне застосування антагоніста ендотеліну босентан (помірний індуктор CYP3A4, CYP2C9 і, можливо, CYP2C19) в рівноважному стані (125 мг двічі на добу) і силденафілу в рівноважному стані (80 мг три рази на добу) призводило до зниження AUC і Cmax силденафілу на 62,6% і 55,4% відповідно. Тому одночасне застосування таких потужних індукторів CYP3A4, як рифампіцин, може призводити до більш вираженого зниження концентрації силденафілу в плазмі крові.

Нікорандил є гібридом активатора кальцієвих каналів та нітрату. Нітратний компонент зумовлює можливість його серйозної взаємодії з силденафілом.

Ефекти силденафілу на інші лікарські засоби.

Дослідження in vitro. Силденафіл - слабкий інгібітор ізоформ 1А2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 3А4 цитохрому Р450 (ІК50> 150 мкмоль). Оскільки пікові плазмові концентрації силденафілу рівні приблизно 1 мкмоль, вплив лікарського засобу Сілагра на кліренс субстратів цих ізоферментів малоймовірний.

Відсутні дані про взаємодію силденафілу і таких неспецифічних інгібіторів фосфодіестерази, як теофілін та дипіридамол.

Дослідження in vivo. Оскільки відомо, що силденафіл впливає на метаболізм оксиду азоту / циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), було встановлено, що силденафіл потенціює гіпотензивну дію нітратів, тому його одночасне застосування з донорами оксиду азоту або нітратами в будь-якій формі протипоказано.

Ріоцігуат. Доклінічні дослідження показали адитивний системний ефект зниження артеріального тиску, при одночасному застосуванні інгібіторів фосфодіестерази-5 з ріоцігуатом. Клінічні дослідження показали, що ріоцігуат посилює гіпотензивну дію інгібіторів фосфодіестерази-5. У пацієнтів, які брали участь в дослідженні, не спостерігалося клінічного ефекту від одночасного застосування інгібіторів фосфодіестерази-5 з ріоцігуатом. Протипоказано одночасне застосування ріоцігуата з інгібіторами ФДЕ-5 (у тому числі силденафілом).

Одночасне застосування силденафілу і блокаторів α-блокаторів може призвести до розвитку симптоматичної гіпотензії у деяких пацієнтів зі схильністю. Така реакція часто виникала протягом 4 годин після прийому силденафілу. В ході 3 досліджень специфічної взаємодії лікарських засобів блокатор α-адреноблокатори доксазозин (4 мг і 8 мг) і силденафіл (25 мг, 50 мг і 100 мг) застосовувалися одночасно пацієнтам з доброякісну гіперплазію передміхурової залози, стабілізація стану яких була досягнута при застосуванні доксазозину. У цих популяціях спостерігалося середнє додаткове зниження артеріального тиску в положенні лежачи на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. і 8/4 мм рт. ст. і середнє зниження артеріального тиску в положенні стоячи на 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст., 4/5 мм рт. ст. відповідно. При одночасному застосуванні силденафілу і доксазозину у пацієнтів, стабілізація стану яких була досягнута при застосуванні доксазозину, іноді повідомлялося про розвиток симптоматичної ортостатичної гіпотензії. У цих повідомленнях говорилося про випадки запаморочення та стан перед непритомністю, але без синкопе.

Чи не спостерігалося жодних значущих взаємодій при одночасному застосуванні силденафілу (50 мг) і толбутаміду (250 мг) або варфарином (40 мг), які метаболізуються CYP2C9.

Силденафіл (50 мг) не призводив до збільшення часу кровотечі, спричиненої застосуванням ацетилсаліцилової кислоти (150 мг).

Силденафіл (50 мг) НЕ потенціював гіпотензивну дію алкоголю у здорових добровольців при середніх максимальних рівнях етанолу в крові 80 мг/дл.

У пацієнтів, які отримували силденафіл, не спостерігалося жодних відмінностей профілю побічних ефектів у порівнянні з плацебо при одночасному застосуванні таких класів гіпотензивних лікарських засобів, як діуретики, блокатори β-адренорецепторів, інгібітори АПФ, антагоністи ангіотензину II, антигіпертензивні лікарські засоби (судинорозширювальні та центральної дії) , блокатори адренергічних нейронів, блокатори кальцієвих каналів і блокатори α-адреноблокатори. У спеціальному дослідженні взаємодії при одночасному застосуванні силденафілу (100 мг) та амлодипіну пацієнтам з артеріальною гіпертензією спостерігалося додаткове зниження систолічного артеріального тиску в положенні лежачи на 8 мм рт. ст. Зниження діастолічного артеріального тиску склало 7 мм рт.ст. За величиною ці додаткові зниження артеріального тиску можна було порівняти з тими, що спостерігалися при застосуванні тільки силденафілу у здорових добровольців.

Силденафіл у дозі 100 мг не впливав на фармакокінетичні показники інгібіторів протеази ВІЛ, саквінавіру та ритонавіру, які є субстратами CYP3A4.

У здорових добровольців чоловічої статі застосування силденафілу в рівноважному стані (80 мг три рази на добу) призводило до підвищення AUC і Cmax босентан (125 мг двічі на день) на 49,8% 42% відповідно.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C в недоступному для дітей місці. Термін придатності - 3 роки.