Тайверб

Склад

діюча речовина: лапатініба;

1 таблетка містить лапатініба 250 мг у формі лапатініба дітосілату моногідрату;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, повідон КЗ0, натрію крохмалю (тип А), магнію стеарат, Opadry® Yellow YS-1-12524-A (гіпромелоза, титану діоксид (E 171), макрогол 400, полісорбат 80, заліза оксид жовтий (E 172), заліза оксид червоний (E 172)).

Форма випуску

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою (блістери по 10 таблеток, 7 блістерів, поміщених в картонну упаковку або блістери по 12 таблеток, 7 блістерів, поміщених в картонну упаковку. Або по 70 таблеток у флаконі, вміщеному в картонну упаковку, або по 84 таблетки у флаконі , вміщеному в картонну упаковку).

Основні фізико-хімічні властивості

Вкриті плівковою оболонкою овальні двоопуклі жовті таблетки, плоскі з одного боку і з маркуванням GS XJG з іншого боку.

Фармакодинаміка

Лапатініба - новий препарат з групи інгібіторів тирозинкінази зі специфічним механізмом дії. Це сильний, селективний зворотний інгібітор позаклітинного домену рецепторів епідермального фактора росту людини обох типів: типу 1 (EGFR або ErbB1) і типу 2 (HER2 або ErbB2) з повільним відокремленням від цих рецепторів (період напіврозьеднання більше або становить 300 хв). Така дисоціація виявилася повільніше, ніж в інших інгібіторів 4-анілінквінозоліновіх рецепторів, які вивчалися. Лапатініба гальмує ріст пухлинних клітин, керованих ErbB in vitro, і в різних моделях на тварин.

Додатково до цього дійства був продемонстрований адитивний ефект в in vitro дослідженнях, коли лапатініба застосовувався в комбінації з 5-фторурацилом (активний метаболіт капецитабіну) на 4 лініях пухлинних клітин.

Здатність лапатініба гальмувати зростання була вивчена на лініях клітин, піддавалися впливу трастузумаба. In vitro лапатініба зберігав значну активність на лініях пухлинних клітин молочної залози в середовищах, що містять трастузумаб. Ці дані дозволяють припустити відсутність перехресної резистентності між двома лігандами ErbB2.

Фармакокінетика

Абсорбція. Після перорального застосування лапатініба всмоктується повністю і вариабельно. Коефіцієнт варіабельності площі піку під кривою «концентрація-час» (AUC) становить приблизно від 50 до 100%. У сироватці з'являється в середньому через 15 хв (діапазон від 0 до 1,5 години). Пік концентрації в плазмі (С _max) досягається через 4:00 після прийому. З _max в рівноважному стані при щоденному прийомі 1250 мг становить в середньому 2,43 (1,57- 3,77) мкг/мл, а AUC - 36,2 (23,4- 56) мкг ч / мл.

Розподіл. Лапатініба має високий ступінь зв'язування (більше 99%) з альбуміном і альфа-1 кислим глікопротеїном. Дослідження in vitro показали, що лапатініба є субстратом для переносників BCRP (breast cancer resistance protein - білок резистентності раку молочної залози) і Pgp (ABCB2). Також лапатініба стримував ефект цих переносників. Клінічне значення цих ефектів на фармакокінетику інших препаратів, а також на фармакологічну активність інших протипухлинних препаратів невідомо.

Метаболізм. Лапатініба піддається інтенсивному метаболізму, головним чином за допомогою CYP3A4 і CYP3A5, в меншій мірі - за допомогою 2С19 і CYP2С8, з утворенням різних окислених метаболітів, кількість одного з яких не перевищує 14% дози виводиться з фекаліями, або 10% концентрації лапатініба в плазмі крові .

Висновок.

Період напіввиведення збільшується дозозависимо при прийомі одноразових доз. Рівноважний стан досягається через 6-7 діб застосування. Період напіввиведення в рівноважному стані становить 24 години. Виведення через кишечник (в середньому 27% в незміненому вигляді), менше 2% прийнятої дози виводиться нирками в незміненому вигляді або у вигляді метаболітів.

Порушення функції нирок. Спеціальних досліджень фармакокінетики лапатинібу у пацієнтів з порушенням функції нирок або у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, не проводилися. Наявні дані вказують на те, що пацієнти з легким або помірним порушенням функції нирок не потребують корекції дози.
Печінкова недостатність. Фармакокінетика лапатінібу вивчалася при помірних (n=8) та тяжких (n=4) порушеннях функції печінки порівняно з такою за нормальної функції печінки (n=8) здорових добровольців. Системна експозиція (AUC) лапатинібу після одноразового прийому дози 100 мг збільшувалася на 56% та 85% у хворих з помірною та тяжкою печінковою недостатністю відповідно. Застосовувати лапатініб для лікування хворих з порушеною функцією печінки слід з обережністю.

Лікування дорослих пацієнток з раком молочної залози з гіперекспресією HER2 (ErbB2):

• в складі комбінованої терапії з капецитабіном для пацієнток з поширеним або метастатичним раком, який прогресує на попередній терапії трастузумабом в комбінації з антрациклінами та таксанов в зв'язку з метастатичної хворобою;
• в складі комбінованої терапії з трастузумабом у пацієнток з метастатичним, гормон-негативним раком, прогресує після трастузумаб-яка містить хіміотерапії;
• в складі комбінованої терапії з інгібітором ароматази для жінок в постменопаузі з метастатичним, гормон-позитивним на рак, яким не призначена хіміотерапія. Пацієнтки в реєстраційному дослідженні не були попередньо ліковані трастузумабом або інгібіторами ароматази. Немає даних про ефективність цієї комбінації у порівнянні з трастузумабом в комбінації з інгібітором ароматази в зазначеної групи пацієнток.

Гіперчутливість до компонентів препарату. У разі застосування капецитабіну в комбінації з препаратом слід враховувати протипоказання капецитабіну.

Курс лікування призначає тільки лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів.

Перед початком лікування необхідно визначити рівень фракції викиду лівого шлуночка для того, щоб переконатися, що його початковий рівень знаходиться в межах встановлених норм. Контроль за рівнем фракції викиду лівого шлуночка повинен тривати під час лікування Тайвербом для того, щоб його зменшення не досягло нижче допустимих норм.

Тайверб слід приймати по 1:00 до або через 1:00 після їжі. Рекомендовану добову дозу Тайвербу не слід ділити. Для зменшення варіабельності кожного окремого пацієнта застосування Тайвербу слід стандартизувати щодо споживання їжі, наприклад слід завжди приймати препарат за годину до їди.

Пропущені дози препарату не слід приймати додатково, наступний прийом препарату слід продовжити згідно з графіком застосування.

При спільному застосуванні з іншими препаратами необхідно ознайомитися з інструкціями щодо застосування цих препаратів.

Тайверб в комбінації з капецитабіном.

Рекомендована доза Тайвербу становить 1250 мг (5 таблеток) 1 раз на добу щодня.

Рекомендована доза капецитабіну - 2000 мг / м ² / добу в 2 прийоми (кожні 12:00) кожен день з 1-го по 14-й день 21-денного циклу лікування. Рекомендується приймати капецитабін з їжею або протягом 30 хв після їди.

Тайверб в комбінації з трастузумабом

Рекомендована доза Тайвербу становить 1000 мг (4 таблетки) 1 раз на добу щодня.

Рекомендована доза трастузумабу - 4 мг/кг маси тіла як навантажувальна доза, потім 2 мг/кг маси тіла в 1 раз в тиждень.

Тайверб в комбінації з інгібітором ароматази.

Рекомендована доза Тайвербу становить 1500 мг (6 таблеток) 1 раз на добу щодня.

Рекомендована доза інгібітору ароматази летрозолу становить 2,5 мг 1 раз на добу. При застосуванні Тайвербу з альтернативним інгібітором ароматази необхідно ознайомитися з інструкцією із застосування цього препарату.

Припинення прийому або зменшення дози.

З боку серцево-судинної системи

Лікування Тайвербом слід припинити у разі появи симптомів, асоційованих зі зниженням фракції викиду лівого шлуночка до III ступеня і більше (за класифікацією Національного інституту раку) або якщо фракція викиду впала нижче рівня допустимої норми. Відновити лікування Тайвербом можна не раніше ніж через 2 тижні в зменшеній дозі (1000 мг/добу при застосуванні з капецитабіном, 750 мг/добу при застосуванні з трастузумабом або 1250 мг/добу при застосуванні з інгібітором ароматази) і тільки тоді, коли рівень фракції викиду лівого шлуночка знаходиться в межах норми та хворий не має симптомів, асоційованих зі зниженням фракції викиду лівого шлуночка. Грунтуючись на наявних даних, більшість випадків зниження фракції викиду лівого шлуночка трапляється в межах перших 12 тижнів лікування, дані про довготривалі наслідки обмежені.

Інтерстиціальні захворювання легенів / пневмоніти

Лікування Тайвербом слід припинити у разі появи легеневих симптомів, що свідчать про розвиток інтерстиціального запалення легенів / пневмоніту III ступеня і більше (за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку).

діарея

Лікування Тайвербом слід перервати в разі появи діареї III ступеня або діареї I або II ступеня (за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку) з ознаками ускладнення (від помірних до важких спазмів кишечника, нудоти або блювоти великих або відповідних II ступеня тяжкості (за класифікацією побічних реакцій національного інституту раку), зниження працездатності, лихоманка, сепсис, нейтропенія, відкрита кровотеча або дегідратація). Відновити лікування Тайвербом можна в зменшеній дозі (1000 мг/добу при застосуванні з капецитабіном, 750 мг/добу при застосуванні з трастузумабом або 1250 мг/добу при застосуванні з інгібітором ароматази), коли діарея зменшиться до ступеня I або менше. Лікування Тайвербом слід припинити назавжди, якщо у хворого діарея IV ступеня (за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку).

шкірні реакції

У разі виникнення у пацієнтів важких прогресуючих шкірних реакцій: висип з бульбашками або порушеннями слизової оболонки лікування лапатініба слід припинити.

Інші прояви токсичності препарату

Рішення про припинення або перерву в застосуванні препарату може бути прийнято, якщо рівень токсичних проявів у хворого буде більше або відповідати II ступеня за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку. Лікування може бути відновлений зі стандартної дози 1250 мг/добу при застосуванні з капецитабіном, 1000 мг при застосуванні з трастузумабом або 1500 мг/добу при застосуванні з інгібітором ароматази, якщо рівень токсичних проявів зменшиться до I ступеня і нижче. У разі повторного виникнення токсичних проявів доза Тайвербу може бути зменшена до 1000 мг/добу при застосуванні з капецитабіном, до 750 мг/добу при застосуванні з трастузумабом або 1250 мг/добу при застосуванні з інгібітором ароматази.

Специфічного антидоту інгібування EGFR (ErbB1) і / або HER2 (ErbB2) фосфорилювання тирозину немає. Максимальна добова доза застосовувалася в дослідженнях, становила 1800 мг.

Частий прийом Тайвербу може призводити до підвищення концентрації препарату в сироватці крові, тому не можна надолужувати пропущені дози, а наступну дозу слід приймати за звичайним графіком.

симптоми

При лікуванні пацієнтів Тайвербом були повідомлення про випадки передозування безсимптомного або такого, що супроводжувалося появою симптомів. Симптоми включали відомі побічні дії, асоційовані із застосуванням Тайвербу. У деяких випадках виникали поразки волосистої частини шкіри голови, синусова тахікардія (проте з нормальною ЕКГ) і / або запаленням слизових оболонок.

лікування

Ниркова екскреція не є суттєвим шляхом виведення Тайвербу, а препарат має високий ступінь зв'язування з білками плазми, тому гемодіаліз не може бути ефективним методом елімінації Тайвербу. Застосовується симптоматична терапія згідно клінічним станом або відповідно до національних рекомендацій з лікування отруєнь.

Безпека застосування препарату Тайверб вивчалася як при монотерапії, так і при супутньому застосуванні з іншими хіміотерапевтичними препаратами для лікування різних типів раку більш ніж у 20000 пацієнтів, включаючи 198 пацієнтів, які отримували лапатініб у комбінації з капецитабіном, 149 пацієнтів, які отримували трастузу4. отримували лапатініб у поєднанні з летрозолом (див. розділ "Фармакологічні властивості").

Застосовується така класифікація частоти виникнення побічних ефектів:

дуже часто ³ 1/10; часто ³ 1/100 <1/10; нечасто ³ 1/1000 <1/100; рідко ³ 1/10000 <1/1000; дуже рідко <1/10000.

монотерапія Тайвербом

метаболічні порушення

Дуже часто анорексія.

Серцево-судинна система

Часто зниження фракції викиду лівого шлуночка.

Зниження фракції викиду лівого шлуночка спостерігалося в приблизно 1% хворих і в більш 70% було асимптомно. Стан поліпшувався або відновлювався в більш ніж 70% випадків після припинення лікування Тайвербом. Симптоматичне зменшення фракції викиду спостерігалося в 0,3% пацієнтів. Симптоми включали задишка, серцеву недостатність, серцебиття.

Невелике подовження інтервалу QT, залежне від концентрації препарату, спостерігалося у відкритому неконтрольованому дослідженні I фази, тому вплив препарату на QT інтервал виключити не можна.

дихальна система

Нечасто інтерстиціальні захворювання легенів / пневмоніт.

травна система

Дуже часто діарея ^1, що може викликати дегідратацію, нудота, блювота.

Більшість випадків діареї були I або II ступеня тяжкості.

гепатобіліарної системи

Нечасто гіпербілірубінемія, гепатотоксичність.

Підвищення рівня білірубіну може бути пов'язано з гальмуванням лапатініба печінкового захоплення через органічний транспортний аніонний протеїн 1В1 (organic anion transporter protein 1B1 - OATP1B1) або гальмування екскреції в жовч через Р-глікопротеїн (p-glicoprotein) або білок резистентності раку молочної залози (breast cancer resistance protein - BCRP).

Шкіра та підшкірні тканини

Дуже часто висип (включаючи акне).

¹ Діарея і висип загалом мали низький ступінь тяжкості та не мали наслідком припинення лікування Тайвербом. Хороший ефект для припинення діареї мало її активне лікування. Висипання мало тимчасовий характер в більшості випадків.

Часто ураження нігтів, включаючи параніхіі.

імунна система

Рідко реакції гіперчутливості, включаючи анафілаксії.

загальні порушення

Дуже часто слабкість.

Тайверб в комбінації з капецитабіном.

Наведені нижче додаткові побічні реакції спостерігалися при комбінованому застосуванні Тайвербу з капецитабіном із частотою більше 5% в порівнянні з монотерапією капецитабіном.

травна система

Дуже часто диспепсія.

Шкіра та підшкірні тканини

Дуже часто сухість шкіри.

Додатково спостерігалися такі побічні реакції при комбінованому застосуванні Тайвербу з капецитабіном, але з однаковою частотою в порівнянні з монотерапією капецитабіном.

травна система

Дуже часто стоматит, запор, біль в животі.

Шкіра та підшкірні тканини

Дуже часто долонно-підошовна еритродизестезія, свербіж.

Загальні розлади та порушення в місці введення

Дуже часто запалення слизової оболонки (мукозит).

Кістково-м'язова система і сполучна тканина

Дуже часто біль у спині та кінцівках.

нервова система

Часто головний біль.

психічні порушення

Дуже часто безсоння.

Тайверб в комбінації з трастузумабом

Додаткових побічних реакцій при застосуванні Тайвербу з трастузумабом не відзначалося. Спостерігалася підвищена частота виникнення кардіотоксичності, але ці явища за характером і тяжкості були аналогічними тим, які спостерігалися в програмі клінічного дослідження лапатініба.

Тайверб в поєднанні з летрозолом

Наведені нижче додаткові побічні реакції спостерігалися при комбінованому застосуванні Тайвербу з летрозолом з частотою більше 5% в порівнянні з монотерапією летрозолом.

Нервова система:

Дуже часто: головний біль.

судинні порушення

Дуже часто припливи.

дихальна система

Дуже часто носові кровотечі, кашель, задишка.

Шкіра та підшкірні тканини

Дуже часто алопеція, сухість шкіри, свербіж.

Кістково-м'язова система і сполучна тканина

Дуже часто біль у спині та кінцівках, артралгія.

Загальні розлади та порушення в місці введення

Дуже часто астенія.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Жінок репродуктивного віку слід попереджати про використання відповідних заходів контрацепції і необхідності уникати вагітності під час лікування Тайвербом. Достатніх і відповідно контрольованих досліджень щодо застосування Тайвербу вагітним немає. Тайверб не було тератогенних властивостей в дослідженнях на вагітних тварин, але викликав незначні відхилення в розвитку при застосуванні в дозах, токсичних для самки. Потенційний ризик для людей невідомий.

При застосуванні лапатинібу повідомлялося про зменшення фракції викиду лівого шлуночка (див. розділ "Побічні реакції"). Лапатиніб не оцінювали у пацієнтів із симптоматичною серцевою недостатністю.

Слід уникати застосування Тайвербу в період вагітності за винятком станів, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плоду.

Безпечного застосування Тайвербу в період годування груддю не встановлена. Невідомо, чи виводиться Тайверб в грудне молоко. Оскільки багато препаратів екскретуються в грудне молоко і з огляду на потенційний ризик розвитку побічних реакцій у новонароджених, які перебувають на грудному вигодовуванні, рекомендується при лікуванні Тайвербом припинити годування груддю.

Діти

Безпека і ефективність застосування Тайвербу дітям не встановлені, тому не рекомендується його застосовувати в педіатричній практиці.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Клінічних досліджень по вивченню такого впливу не проводилось. Фармакологічні властивості препарату дозволяють припустити відсутність шкідливого впливу на здатність керувати автотранспортом та іншими механізмами. Однак при вирішенні питання про можливість пацієнта виконувати роботу, що потребує підвищеної уваги та швидкої реакції, слід звернути увагу на клінічний стан пацієнта і характер побічних реакцій.

Лапатініба метаболізується за допомогою CYP3A, тому інгібітори або індуктори цих ферментів можуть впливати на фармакокінетику лапатініба.

При спільному застосуванні з сильним CYP3A4 інгібітором кетоконазолом (200 мг 2 рази на добу протягом 7 днів) у здорових добровольців системна експозиція лапатініба (100 мг на добу) збільшувалася приблизно в 3,6 рази, а період напіввиведення збільшувався в 1,7 рази. Слід уникати спільного застосування Тайвербу з сильними інгібіторами CYP3A4 (такими як ритонавір, саквінавір, телітроміцин, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон). При спільному застосуванні Тайвербу з помірними інгібіторами CYP3A4 слід дотримуватися обережності та ретельно спостерігати за клінічним станом хворого та можливими побічними реакціями.

При спільному застосуванні з індуктором CYP3A4 карбамазепіном (100 мг 2 рази на добу протягом 3 днів і 200 мг 2 рази на добу протягом 17 днів) у здорових добровольців системна експозиція лапатініба зменшувалася приблизно на 72%. Слід уникати спільного застосування Тайвербу з відомими індукторами CYP3A4 (наприклад рифампіцин, рифабутин, карбамазепіном, фенітоїном або травою звіробою).

Лапатініба є субстратом для транспортних білків Pgp і BCRP (білок резистентності раку молочної залози). Інгібітори (кетоконазол, ітраконазол, хінідин, верапаміл, циклоспорин, еритроміцин) і індуктори (рифампіцин, трава звіробою) цих білків можуть змінювати експозицію і / або розподіл лапатініба.

Розчинність лапатініба є рН-залежною. Слід уникати спільного застосування з речовинами, що підвищують рН шлунка, оскільки розчинність і абсорбція лапатініба можуть зменшуватися. Попереднє лікування інгібітором протонного насоса (езомепразол) зменшує експозицію лапатініба в середньому на 27% (в межах від 6% до 49%). Цей ефект зменшується зі збільшенням віку від 40 до 60 років.

Лапатініба пригнічує in vitro CYP3A4 в клінічно значущих концентраціях. Спільне застосування Тайвербу з препаратом для перорального застосування мідазоламом приблизно на 45% збільшує AUC мідазоламу. При застосуванні мідазоламу шляхом введення істотного клінічного збільшення AUC мідазоламу не спостерігається. Слід уникати спільного застосування лапатініба з препаратами для перорального застосування мають вузький терапевтичний індексом, є субстратами для CYP3A4, наприклад з цизапридом, пімозидом або хінідин.

Лапатініба пригнічує in vitro CYP2С8 в клінічно значущих концентраціях. Слід уникати спільного застосування лапатініба з препаратами з вузьким терапевтичним індексом, є субстратами для CYP2С8, зокрема з репаглінідом.

Спільне застосування Тайвербу з внутрішньовенним паклитакселом збільшує експозицію паклітакселу на 23% завдяки інгібування лапатініба CYP2С8 і / або Р-глікопротеїнів (Pgp). За даними клінічних досліджень, така комбінація збільшує частоту і тяжкість діареї і нейтропенії. Тайверб в комбінації з паклітакселом слід застосовувати з обережністю.

Спільне застосування Тайвербу з внутрішньовенним доцетакселом істотно не впливає на AUC або C _max будь-який з цих активних субстанцій. Однак збільшується частота доцетаксел-індукованої нейтропенії.

Спільне застосування Тайвербу іринотекану (при застосуванні в якості складової частини режиму FOLFIRI) приблизно на 40% збільшує AUC SN-38 активногометаболіту іринотекану. Точний механізм такої взаємодії невідомий. Тайверб в комбінації з іринотеканом слід застосовувати з обережністю, ретельно моніторити побічні реакції і зважити необхідність зменшення дози іринотекану.

Лапатініба є субстратом для транспортних білків Pgp і BCRP. Інгібітори та індуктори цих білків можуть змінювати експозицію і / або розподіл лапатініба.

Лапатініба пригнічує транспортні білки Pgp in vitro в клінічно значущих концентраціях. Спільне застосування Тайвербу з пероральним дигоксином приблизно на 80% збільшує АUC дигоксину. Слід з обережністю застосовувати Тайверб з препаратами з вузьким терапевтичним індексом, є субстратами для транспортних білків Pgp.

Лапатініба пригнічує транспортні білки BCRP і OATP1B1 in vitro. Клінічне значення цих ефектів не вивчалось, але не можна виключити, що лапатініба може впливати на фармакокінетику субстратів BCRP (наприклад топотекана) і OATP1B1 (наприклад розувастіну).

Спільне застосування лапатініба з капецитабіном, летрозолом або трастозумабом істотно не впливає на фармакокінетичні параметри цих препаратів або метаболітів капецитабіну.

Біодоступність лапатініба збільшується до 4 разів при спільному застосуванні з їжею в залежності від вмісту в ній жирів. Більш того, в залежності від типу їжі біодоступність лапатініба приблизно в 2-3 рази вище, якщо препарат приймається через 1:00 після прийому їжі в порівнянні з такою при прийомі препарату з 1:00 до першого прийому їжі в день.

Грейпфрутовий сік може пригнічувати CYP3A4 в стінці кишечника і збільшувати біодоступність лапатініба, тому слід уникати його застосування при лікуванні Тайвербом.

Зберігати при температурі не вище 30 °C. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 2 роки.

Купити Тайверб можна за допомогою сайту МІС Аптека 9-1-1 за привабливою вартістю.
Актуальна ціна на медикамент вказана у каталозі сайту МІС Аптека 9-1-1.