Тегрум

Склад

діюча речовина: силденафіл;

1 таблетка містить 70,225 мг силденафілу цитрату, що еквівалентно 50 мг силденафілу;

1 таблетка містить 140,450 мг силденафілу цитрату, що еквівалентно 100 мг силденафілу;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кальцію гідрофосфат безводний, гіпромелоза, кремнію діоксид колоїдний, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, титану діоксид (E 171), тальк.

Форма випуску

Таблетки, вкриті оболонкою (по 1 або по 4 таблетки в блістері, по 1 блістеру в пачці з картону).

Основні фізико-хімічні властивості

Двоопуклі таблетки білого або білого з кремовим відтінком кольору, гладкою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакодинаміка

Силденафіл є препаратом для перорального застосування, призначеним для лікування еректильної дисфункції. При сексуальному збудженні препарат відновлює знижену еректильну функцію шляхом посилення припливу крові до пеніса.

Фізіологічний механізм, що призводить до ерекцію, включаючи вивільнення оксиду азоту (NO) в кавернозних тілах під час сексуального збудження. Місце, що звільнилося оксид азоту активує фермент гуанілатциклазу, що стимулює підвищення рівня циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), що, в свою чергу, викликає розслаблення гладкої мускулатури кавернозних тіл, сприяючи притоку крові.

Силденафіл є потужним і селективним інгібітором цГМФ-специфічної фосфодіестерази 5 (ФДЕ5) в кавернозних тілах, де ФДЕ5 відповідає за розпад цГМФ. Ефекти силденафілу на ерекцію мають периферичний характер. Силденафіл не чинить безпосереднього релаксационной дії на ізольовані кавернозні тіла людини, але потужно підсилює розслаблюючу дію NO на цю тканину. При активації метаболічного шляху NO / цГМФ, що відбувається при сексуальній стимуляції, пригнічення силденафілом ФДЕ5 підвищує рівень цГМФ в кавернозних тілах. Таким чином, для того, щоб силденафіл викликав потрібен фармакологічний ефект, необхідне сексуальне збудження.

Дослідження in vitro показали, що силденафіл є селективним до ФДЕ5, що бере активну участь в процесі ерекції. Ефект силденафілу на ФДЕ-5 могутніше, ніж на інші відомі фосфодіестерази. Цей ефект в 10 разів могутніше, ніж ефект на ФДЕ6, який бере участь в процесах фотоперетворення в сітківці. При застосуванні максимальних рекомендованих доз селективність силденафілу в ФДЕ5 в 80 разів перевищує його селективність до ФДЕ1, в 700 разів вище, ніж в ФДЕ2, ФДЕЗ, ФДЕ4, ФДЕ7, ФДЕ8, ФДЕ9, ФДЕ10 і ФДЕ11. Зокрема, селективність силденафілу в ФДЕ5 в 4000 разів перевищує його селективність до ФДЕЗ - цАМФ-специфічної ізоформи фосфодіестерази, що бере участь в регуляції серцевої скоротливості.

Фармакокінетика

Абсорбція. Силденафіл швидко всмоктується. Максимальні плазмові концентрації препарату досягається протягом 30 - 120 хвилин (з медіаною 60 хвилин) після його перорального застосування натщесерце. Середня біодоступність після перорального застосування становить 41% (з діапазоном значень від 25 до 63%). У рекомендованому діапазоні доз (від 25 до 100 мг) показники AUC і С _max силденафілу після його перорального застосування підвищується пропорційно дозі.

При застосуванні силденафілу під час прийому їжі ступінь абсорбції знижується із середнім подовженням T _max до 60 хвилин і середнім зниженням C _max на 29%.

Розподіл. Середній рівноважний об'єм розподілу (V _d) становить 105 літрів, що свідчить про розподіл препарату в тканинах організму. Після одноразового прийому всередину силденафілу в дозі 100 мг середня максимальна загальна плазмова концентрація силденафілу становить приблизно 440 нг / мл (коефіцієнт варіації становить 40%). Оскільки зв'язування силденафілу та його головного N-десметил-метаболіти з білками плазми досягає 96%, середня максимальна плазмова концентрація вільного силденафілу досягає 18 нг / мл (38 нмоль). Ступінь зв'язування з білками плазми не залежить від загальних концентрацій силденафілу.

У здорових добровольців, які отримували силденафіл одноразово в дозі 100 мг, через 90 хвилин в еякуляті визначалося менше 0,0002% (у середньому 188 нг) дози.

Метаболізм. Метаболізм силденафілу здійснюється головним чином за участю мікросомальних ізоферментів печінки CYP3A4 (основний шлях) та CYP2C9 (другорядний шлях). Головний циркулюючий метаболіт утворюється шляхом N-деметилювання силденафілу. Селективність метаболіту щодо ФДЕ5 порівнянна з селективністю силденафілу, а активність метаболіту щодо ФДЕ5 становить приблизно 50% активності вихідної речовини. Плазмові концентрації цього метаболіту становлять приблизно 40% концентрації силденафілу в плазмі крові. N-деметильованого метаболіт піддається подальшому метаболізму, а період його напіввиведення становить приблизно 4:00.

Виведення. Загальний кліренс силденафілу становить 41 л / год, викликаючи період його напіввиведення тривалістю 3 - 5:00. Як після прийому, так і після застосування екскреція силденафілу у вигляді метаболітів здійснюється головним чином з калом (приблизно 80% введеної всередину дози) і меншою мірою з сечею (приблизно 13% введеної пероральної дози).

Препарат Тегрум рекомендується застосовувати чоловікам з еректильною дисфункцією, яка визначається як нездатність досягти або підтримати ерекцію статевого члена, необхідну для успішного статевого акту.

Для ефективної дії препарату Тегрум потрібно сексуальне збудження.

• Підвищена чутливість до активної речовини або будь-якої з допоміжних речовин препарату.
• Одночасне застосування з донорами оксиду азоту (такими як амилнитрит) або нітратами в будь-якій формі протипоказано, оскільки відомо, що силденафіл впливає на шляху метаболізму оксиду азоту / циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) та потенціює гіпотензивну дію нітратів.
• Стану, при яких не рекомендується сексуальна активність (наприклад, тяжкі серцево-судинні розлади, такі як нестабільна стенокардія або серцева недостатність тяжкого ступеня).
• Втрата зору на одне око внаслідок неартеріальноі передньої ішемічної невропатії зорового нерва, незалежно від того, пов'язана ця патологія з попереднім застосуванням інгібіторів фосфодіестерази-5 чи ні.
• Наявність таких захворювань, як порушення функції печінки тяжкого ступеня, артеріальна гіпотензія (артеріальний тиск нижче 90/50 мм рт. Ст.), Нещодавно перенесений інсульт або інфаркт міокарда і відомі спадкові дегенеративні захворювання сітківки, такі як пігментний ретиніт (невелика кількість таких пацієнтів має генетичні розлади ФДЕ сітківки), оскільки безпека силденафілу не досліджувалася в таких підгрупах пацієнтів.

Препарат застосовують перорально.

Для ефективної дії препарату Тегрум потрібно сексуальне збудження.

Дорослі.

Рекомендована доза Тегрум становить 50 мг і застосовується в разі потреби приблизно за годину до сексуальних дій. Залежно від ефективності та переносимості препарату дозу можна збільшити до 100 мг або знизити до 25 мг. Максимальна рекомендована доза становить 100 мг. Частота застосування максимальної рекомендованої дози препарату становить 1 раз на добу. При застосуванні препарату Тегрум під час прийому їжі дія препарату може наступати пізніше, ніж при його застосуванні натщесерце.

Пацієнти, які застосовують інші лікарські засоби.

Якщо пацієнти одночасно інгібітори CYP3A4 (див. Розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), слід розглянути можливість застосування початкової дози 25 мг (за винятком ритонавіру, застосування якого одночасно з силденафілом не рекомендується, див. Розділ «Особливості застосування» ).

З метою мінімізації ризику розвитку постуральної гіпотензії у пацієнтів, що приймають блокатори α-адреноблокатори, їх стан потрібно стабілізувати за допомогою блокаторів α-блокаторами до початку застосування силденафілу. Також слід розглянути можливість застосування початкової дози 25 мг (див. Розділ «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

В ході клінічних досліджень за участю добровольців при застосуванні разової дози силденафілу до 800 мг побічні реакції були подібні до тих, які спостерігалися при застосуванні силденафілу в більш низьких дозах, але зустрічалися частіше і були більш важкими. Застосування силденафілу в дозі 200 мг не призводило до підвищення ефективності, але викликало зростання кількості випадків розвитку побічних реакцій (головного болю, припливів крові, запаморочення, диспепсії, закладеності носа, порушень з боку органів зору).

У разі передозування при необхідності звертаються до звичайних підтримуючих заходів. Прискорення кліренсу силденафілу при гемодіалізі малоймовірне через високий ступінь зв'язування препарату з білками плазми крові та відсутність елімінації силденафілу з сечею.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, сонливість, гіпестезія, інсульт, непритомність, транзиторна ішемічна атака, судоми, рецидиви судом, непритомність.

З боку органу зору: порушення сприйняття кольору, розлади зору, помутніння зору, розлади сльозотеча, біль в очах, світлобоязнь, фотопсія, гіперемія очей, яскравість зору, кон'юнктивіт, неартеріальна передня ішемічна нейропатія зорового нерва, оклюзія судин сітківки, ретинальний крововилив, артеріосклеротічна ретинопатія , порушення з боку сітківки, глаукома, дефекти поля зору, диплопія, зниження гостроти зору, міопія, астенопія, плаваючі помутніння склоподібного тіла, порушення з боку райдужної оболонки, мідріаз, поява сяючих навкруги джерела світла (гало) в поле зору, набряк очей, припухлість очей, порушення з боку очей, гіперемія кон'юнктиви, подразнення очей, аномальні відчуття в очах, набряк повік, знебарвлення склери.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: запаморочення, дзвін у вухах, глухота.

З боку серцево-судинної системи: припливи крові до обличчя, припливи жару, гіпертензія, гіпотензія, тахікардія, тахікардія, інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, шлуночкова аритмія, нестабільна стенокардія, раптова серцева смерть.

З боку дихальної системи: закладеність носа, носова кровотеча, закладеність придаткових пазух носа, відчуття стиснення в горлі, набряк слизової оболонки носа, сухість в носі.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, диспепсія, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, блювота, біль у верхній частині живота, сухість у роті, гіпестезія ротової порожнини.

З боку шкіри та підшкірної тканини: висип, синдром Стівенса - Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: міалгія, біль в кінцівках.

З боку сечовидільної системи: гематурія.

З боку репродуктивної системи: кровотеча зі статевого члена, пріапізм, гематоспермія, тривала ерекція.

Інші: біль у грудях, підвищена стомлюваність.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Препарат Тегрум не призначений для застосування жінками.

Діти

Препарат Тегрум не показаний для застосування особам до 18 років.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Досліджень впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводилося.

Оскільки в клінічних дослідженнях застосування силденафілу повідомлялося про випадки запаморочення та порушення з боку органів зору, перед тим як сідати за кермо транспортного засобу або працювати зі складними механізмами, пацієнтам необхідно з'ясувати, яка їхня індивідуальна реакція на застосування препарату Тегрум.

Ефекти інших лікарських засобів на силденафіл.

Дослідження in vitro. Метаболізм силденафілу відбувається переважно за участю ізоформи ЗА4 (основний шлях) та ізоформи 2С9 (другорядний шлях) цитохрому Р450 (CYP). Тому інгібітори цих ізоферментів можуть знижувати кліренс силденафілу, а індуктори цих ізоферментів можуть підвищувати кліренс силденафілу.

Дослідження in vivo. Популяційний фармакокінетичний аналіз даних клінічних досліджень продемонстрував зниження кліренсу силденафілу при одночасному застосуванні з інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, еритроміцин, циметидин). Хоча при одночасному застосуванні силденафілу та інгібіторів CYP3A4 зростання частоти побічних явищ не спостерігалося, слід розглянути можливість застосування початкової дози силденафілу 25 мг.

Одночасне застосування інгібітора протеази ВІЛ, дуже потужного інгібітора Р450, в стані рівноважної концентрації (500 мг 1 раз на добу) і силденафілу (разова доза 100 мг) призводило до підвищення C _max силденафілу на 300% (в 4 рази) і підвищення плазмової AUC силденафілу на 1000% (в 11 разів). Через 24 години плазмові рівні силденафілу все ще становили приблизно 200 нг / мл в порівнянні з рівнем приблизно 5 нг / мл, характерним для застосування силденафілу окремо, що відповідає значному впливу ритонавіру на широкий спектр субстратів Р450. Силденафіл не впливає на фармакокінетику ритонавіру. З огляду на ці фармакокінетичні дані одночасне застосування силденафілу та ритонавіру не рекомендується (див. Розділ «Особливості застосування»); в будь-якому випадку максимальна доза силденафілу в якому разі не повинна перевищувати 25 мг протягом 48 годин.

Одночасне застосування інгібітору ВІЛ-протеази саквінавіру, інгібітора CYP3A4, в дозі, забезпечує рівноважну концентрацію (1200 мг тричі на добу) і силденафілу (100 мг одноразово) призводило до підвищення C _max силденафілу на 140% і збільшення системної експозиції (AUC) силденафілу на 210%. Не виявлено впливу силденафілу на фармакокінетику саквінавіру (див. Розділ «Спосіб застосування та дози»). Передбачається, що більш потужні інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол та ітраконазол, будуть мати більш виражений вплив.

При застосуванні силденафілу (100 мг одноразово) і еритроміцину, помірного інгібітору CYP3A4, в рівноважному стані (500 мг двічі на добу протягом 5 днів) спостерігалося підвищення системної експозиції силденафілу на 182% (АUC). У здорових добровольців чоловічої статі не спостерігалося впливу азитроміцину (500 мг протягом 3 діб) на AUC, С _max, T _max, константу швидкості елімінації і подальший період напіввиведення силденафілу або його основного циркулюючого метаболіту. Циметидин (інгібітор цитохрому Р450 та неспецифічний інгібітор CYP3A4) у дозі 800 мг при одночасному застосуванні з силденафілом в дозі 50 мг у здорових добровольців призводило до підвищення плазмових концентрацій силденафілу на 56%.

Грейпфрутовий сік є слабким інгібітором CYP3A4 в стінці кишечника і може викликати помірне підвищення рівнів силденафілу в плазмі крові.

Одноразове застосування антацидів (магнію гідроксиду / алюмінію гідроксиду) не впливало на біодоступність силденафілу.

Хоча досліджень специфічної взаємодії з усіма лікарськими засобами не проводилося, за даними популяційного фармакокінетичного аналізу, фармакокінетика силденафілу не змінювалася в разі його одночасного застосування з лікарськими засобами, що належать до групи інгібіторів CYP2C9 (толбутамід, варфарин, фенітоїн), групи інгібіторів CYP2D6 (таких як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти), групи тіазидних і тіазидоподібних діуретиків, петльових і калійзберігаючих діуретиків, інгібіторів ангіотен зінперетворювального ферменту, антагоністів кальцію, антагоністів β-блокатори або індукторів метаболізму CYP450 (таких як рифампіцин, барбітурати). В ході дослідження за участю здорових добровольців-чоловіків одночасне застосування антагоніста ендотеліну босентан (помірний індуктор CYP3A4, CYP2C9 і, можливо, CYP2C19) в рівноважному стані (125 мг двічі на добу) і силденафілу в рівноважному стані (80 мг три рази на добу) призводило до зниження AUC і C _max силденафілу на 62,6% і 55,4% відповідно. Тому одночасне застосування таких потужних індукторів CYP3A4, як рифампіцин, може призводити до більш вираженого зниження концентрації силденафілу в плазмі крові.

Нікорандил є гібридом активатора кальцієвих каналів та нітрату. Нітратний компонент зумовлює можливість його серйозної взаємодії з силденафілом.

Ефекти силденафілу на інші лікарські засоби.

Дослідження in vitro. Силденафіл - слабкий інгібітор ізоформ 1А2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та ЗА4 Р450 (ІК _50> 150 мкмоль). Оскільки пікові плазмові концентрації силденафілу рівні приблизно 1 мкмоль, вплив препарату Тегрум на кліренс субстратів цих ізоферментів малоймовірний.

Відсутні дані про взаємодію силденафілу і таких неспецифічних інгібіторів фосфодіестерази, як теофілін та дипіридамол.

Дослідження in vivo. Оскільки відомо, що силденафіл впливає на метаболізм оксиду азоту / циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), було встановлено, що силденафіл потенціює гіпотензивну дію нітратів, тому його одночасне застосування з донорами оксиду азоту або нітратами в будь-якій формі протипоказано (див. «Протипоказання»).

Одночасне застосування силденафілу і блокаторів α-блокаторів може призвести до розвитку симптоматичної гіпотензії у деяких пацієнтів зі схильністю. Така реакція часто виникала протягом 4:00 після застосування силденафілу (див. Розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). В ході 3 досліджень специфічної взаємодії лікарських засобів блокатор α-адреноблокатори доксазозин (4 мг і 8 мг) і силденафіл (25 мг, 50 мг і 100 мг) застосовували одночасно пацієнтам з доброякісну гіперплазію передміхурової залози, стабілізація стану яких була досягнута при застосуванні доксазозину. У цих популяціях спостерігалося середнє додаткове зниження артеріального тиску в положенні лежачи на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. і 8/4 мм рт. ст. і середнє зниження артеріального тиску в положенні стоячи на 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст., 4/5 мм рт. ст. відповідно. При одночасному застосуванні силденафілу і доксазозину у пацієнтів, стабілізація стану яких була досягнута при застосуванні доксазозину, іноді повідомлялося про розвиток симптоматичної ортостатичної гіпотензії. У цих повідомленнях говорилося про випадки запаморочення та стан перед непритомністю, але без синкопе.

Чи не спостерігалося жодних значущих взаємодій при одночасному застосуванні силденафілу (50 мг) і толбутаміду (250 мг) або варфарином (40 мг), які метаболізуються CYP2C9.

Силденафіл (50 мг) не призводив до збільшення часу кровотечі, спричиненої застосуванням ацетилсаліцилової кислоти (150 мг).

Силденафіл (50 мг) НЕ потенціював гіпотензивну дію алкоголю у здорових добровольців при середніх максимальних рівнях етанолу в крові 80 мг/дл.

У пацієнтів, які отримували силденафіл, не спостерігалося жодних відмінностей профілю побічних ефектів у порівнянні з плацебо при одночасному застосуванні таких класів гіпотензивних лікарських засобів, як діуретики, блокатори β-адренорецепторів, інгібітори АПФ, антагоністи ангіотензину II, антигіпертензивні лікарські засоби (судинорозширювальні та центральної дії) , блокатори адренергічних нейронів, блокатори кальцієвих каналів і блокатори α-адреноблокатори. У спеціальному дослідженні взаємодії при одночасному застосуванні силденафілу (100 мг) та амлодипіну пацієнтам з артеріальною гіпертензією спостерігалося додаткове зниження систолічного артеріального тиску в положенні лежачи на 8 мм рт. ст. Зниження діастолічного артеріального тиску склало 7 мм рт. ст. За величиною ці додаткові зниження артеріального тиску можна було порівняти з тими, що спостерігалися при застосуванні тільки силденафілу у здорових добровольців (див. Розділ «Фармакологічні властивості»).

Силденафіл у дозі 100 мг не впливав на фармакокінетичні показники інгібіторів протеази ВІЛ, саквінавіру та ритонавіру, які є субстратами CYP3A4.

У здорових добровольців чоловічої статі застосування силденафілу в рівноважному стані (80 мг три рази на добу) призводило до підвищення AUC і C _max босентан (125 мг двічі на день) на 49,8% 42% відповідно.

Зберігати при температурі не вище 30 °C в оригінальній упаковці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 3 роки.