Трипліксам таблетки вкриті плівковою оболонкою 5 мг/1,25 мг/10 мг контейнер 30 шт

Фармакодинаміка. тріпліксам - препарат, що містить три активних гіпотензивних компонента, механізм дії яких взаємодоповнюють один одного для контролю пекло у пацієнтів з аг. периндоприлу аргінін - інгібітор апф, індапамід - сульфаніламідний діуретик, амлодипін - блокатор повільних кальцієвих каналів (БМКК), представник класу дигідропіридинів.

Фармакологічна активність препарату Тріпліксам обумовлена властивостями кожного з компонентів окремо. Крім того, комбінація периндоприл / індапамід володіє адитивним, синергическим ефектом двох антигіпертензивних компонентів.

Механізм дії. Периндоприл. Периндоприл є інгібітор АПФ. АПФ сприяє трансформації ангіотензину I в ангіотензин II (вазоконстрикторної субстанцію), додатково стимулює секрецію альдостерону корою наднирників і розпад брадикініну (вазодилататорного субстанції) до неактивних гептапептид. Внаслідок інгібування АПФ відбувається: ↓ секреціїальдостерону, ↑ плазмової активності реніну, тоді як альдостерон не робить негативного впливу; ↓ ОПСС завдяки переважному впливу на судини м'язів і нирок, при цьому затримка води та солей або рефлекторна тахікардія не встановлені, навіть в разі тривалої терапії.

Периндоприл знижує артеріальний тиск також у пацієнтів з нормальною і низькою плазмової концентрацією реніну.

Фармакологічна дія периндоприлу викликано активним метаболітом Периндоприлат. Решта метаболіти периндоприла неактивні.

Периндоприл знижує роботу серця шляхом вазодилатирующего дії на вени (можливо, через зміни у метаболізмі простагландинів) - знижується переднавантаження на серце; зменшення ОПСС обумовлює зниження навантаження на серце.

У дослідженнях, проведених за участю пацієнтів з серцевою недостатністю, було встановлено, що застосування периндоприлу приводить до ↓ тиску наповнення лівого та правого шлуночків; ↓ ОПСС; ↑ серцевого викиду і поліпшення серцевого індексу; ↑ регіонарного кровообігу в м'язах.

Крім того, значно поліпшуються показники тестів з фізичним навантаженням.

Індапамід. Індапамід - сульфаніламідний діуретик, що містить індоловой кільце, фармакологічно споріднений тіазидних діуретиків. У кортикальному сегменті нирок індапамід пригнічує реабсорбцію натрію. Даний ефект підвищує екскрецію натрію і хлоридів з сечею і, в меншій мірі, втрату калію і магнію, тим самим збільшуючи діурез. Даний механізм забезпечує антигіпертензивнудію.

Амлодипін. Амлодипін - БМКК (антагоніст кальцію), що відноситься до групи дигідропіридинів і блокуючий трансмембранний потік іонів кальцію в клітини гладеньких м'язів міокарда та судин.

Фармакодинамічні ефекти. Периндоприл / індапамід. Комбінація периндоприлу / індапаміду знижує систолічний та діастолічний артеріальний тиск у пацієнтів будь-якого віку з АГ, що знаходяться як в горизонтальному, так і у вертикальному положенні. Антигіпертензивна дія препарату дозозависимо. У клінічних дослідженнях було доведено, що одночасне призначення периндоприлу та індапаміду надає синергічний антигіпертензивнудію, що є результатом окремих ефектів компонентів препарату.

Периндоприл. Периндоприл ефективно знижує артеріальний тиск при легкій, середньо-, важкої АГ. Зниження систолічного і діастолічного АТ визначено як в горизонтальному, так і у вертикальному положенні пацієнта. Максимальний антигіпертензивний ефект спостерігається через 4-6 години після застосування одноразової дози та зберігається 1 добу. Периндоприл має високий рівень остаточного інгібування АПФ (≈80%) через 24 год після застосування.

У пацієнтів, які відповіли на терапію, нормалізація артеріального тиску відбувається протягом місяця і зберігається без виникнення тахіфілаксії.

Припинення терапії не супроводжується ефектом відміни.

Периндоприл має вазодилататорні властивості, сприяє відновленню еластичності великих артерій, корекції гістоморфометріческіх змін до резистентності артерій і зменшення гіпертрофії лівого шлуночка.

Через додавання гідрохлортіазиду в разі потреби розвивається додатковий синергізм.

Комбінація інгібітора АПФ і гідрохлортіазиду знижує ризик гіпокаліємії, виникнення якої можливо при призначенні монотерапії диуретиком.

Індапамід. Гіпотензивний ефект монотерапії індапамідом відзначається протягом 24 годин. Даний ефект визначається в дозах, при яких діуретичні властивості мінімальні.

Гіпотензивний ефект індапаміду взаємопов'язаний з поліпшенням еластичності артерій і зниженням резистентності артеріол і ОПСС.

Індапамід зменшує гіпертрофію лівого шлуночка.

У разі перевищення рекомендованої дози вираженість терапевтичної дії тіазидних і тіазидоподібних діуретиків не збільшується, тоді як число небажаних ефектів зростає. Якщо терапія недостатньо ефективна, підвищення дози не рекомендується.

Крім того, як продемонстровано в ході коротко-, середньо- та довгострокових досліджень за участю пацієнтів з АГ, індапамід не впливає на метаболізм ліпідів (ТГ, ЛПНЩ і ЛПВЩ), метаболізм вуглеводів навіть у пацієнтів з АГ і цукровим діабетом.

Амлодипін. Механізм антигіпертензивного ефекту амлодипіну зумовлений прямим релаксуючим дією на гладкі м'язи судин. Точний механізм, завдяки якому амлодипін полегшує симптоми стенокардії, повністю не з'ясований, разом з тим відомо, що препарат сприяє зниженню загальної ішемії навантаження завдяки наступних ефектів:

• амлодипін розширює периферичні артеріоли та, отже, знижує ОПСС (постнавантаження); оскільки ЧСС не змінюється, зниження навантаження на серце зменшує енергоспоживання міокарда та його потребу в кисні;
• амлодипін частково сприяє дилатації головних коронарних артерій і артеріол як у незмінених, так і в ішемізованих зонах міокарда; така дилатація збільшує надходження кисню до міокарда у пацієнтів з вазоспастичну стенокардію (стенокардія Принцметала або варіантна стенокардія).

У пацієнтів з АГ застосування амлодипіну 1 р/добу забезпечує клінічно виражене зниження артеріального тиску протягом 24 годин у горизонтальному, так і вертикальному положенні. Завдяки повільному початку дії амлодипін не спричиняє гострої гіпотензії.

З призначенням амлодипіну не пов'язані негативні метаболічні прояви або зміни плазмових рівнів ліпідів, тому можливо його застосування у хворих на бронхіальну астму, цукровий діабет і подагру.

Клінічна ефективність і безпеку. Периндоприл / індапамід. ADVANCE - міжнародне багатоцентрове рандомізоване дослідження з біфакторіальним (2 × 2) дизайном, спрямоване на визначення переваг зниження АТ фіксованою комбінацією периндоприлу / індапаміду порівняно з плацебо на тлі поточної стандартної терапії (подвійне сліпе порівняння (проспективне рандомізоване відкрите дослідження з визначенням сліпим методом)) за впливом на основні макро- і мікросудинних події у пацієнтів з цукровим діабетом II типу. Первинна кінцева точка складалася з основних макроваскулярних (кардіоваскулярний летальний результат, нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт) і мікроваскулярних (нові випадки або погіршення нефропатії, ретинопатії) подій.

У дослідженні брали участь 11 140 пацієнтів з цукровим діабетом II типу. Серед них у 83% пацієнтів відзначали АГ, 32 і 10% - мікро- і макроваскулярних захворювання в анамнезі відповідно, 27% - мікроальбумінурію. Супутня терапія включала препарати для зниження артеріального тиску (75%), гіполіпідемічні препарати (35%, в основному статини - 28%), ацетилсаліцилову кислоту або інші антитромбоцитарні препарати (47%).

Терапія протягом 4,3 року комбінацією периндоприлу / індапаміду привела до достовірного ↓ на 9% відносного ризику показників первинної кінцевої точки (95% ДІ (0,828; 0,996), р = 0,041).

Переваги терапії периндоприлом / індапамідом в порівнянні з групою плацебо були обумовлені:

• достовірним зниженням відносного ризику загальної смертності на 14% (95% ДІ (0,75; 0,98), р = 0,025);
• достовірним зниженням відносного ризику кардіоваскулярної смертності на 18% (95% ДІ (0,68; 0,98), р = 0,027);
• достовірним зниженням відносного ризику всіх видів ускладнень з боку нирок на 21% (95% ДІ (0,74; 0,86), р0,001).

У підгрупі пацієнтів з АГ, які брали периндоприл / індапамід, відзначали достовірне зниження відносного ризику основних макро- і мікросудинних ускладнень на 9% (95% ДІ (0,82; 1,0), р = 0,052) в порівнянні з групою плацебо.

У підгрупі пацієнтів, які приймали периндоприл / індапамід, в порівнянні з групою плацебо, також відзначали:

• достовірне зниження відносного ризику загальної смертності на 16% (95% ДІ (0,73; 0,97), р = 0,019);
• достовірне зниження відносного ризику кардіоваскулярної смертності на 20% (95% ДІ (0,66; 0,97), р = 0,023);

достовірне зниження відносного ризику всіх видів ускладнень з боку нирок на 20% (95% ДІ (0,73; 0,87), р0,001).

Фармакокінетика. Призначення фіксованої комбінації периндоприлу / індапаміду / амлодипіну не змінює їх фармакокінетичних властивостей в порівнянні з застосуванням окремих компонентів препарату Тріпліксам в якості монотерапії.

Периндоприл. Після застосування per os периндоприл швидко всмоктується, C _max досягається через 1 год. T _½ периндоприлу з плазми крові - 1 ч. Периндоприл - пролекарство. У кровотік потрапляє 27% прийнятої дози периндоприлу у вигляді активного метаболіту периндоприлату. Крім активного периндоприлату, периндоприл утворює ще 5 неактивних метаболітів. C _max периндоприлату в плазмі крові - через 3-4 ч.

Оскільки прийом їжі зменшує трансформацію периндоприлу в периндоприлат, отже, знижується і його біодоступність, периндоприлу аргінін треба застосовувати per os 1 р/добу вранці перед їжею. Існує лінійна взаємозв'язок між дозою периндоприлу та його плазмової концентрацією.

Обсяг розподілу (V _d) незв'язаного периндоприлату ≈0,2 л/кг. Зв'язування периндоприлату з білками плазми крові - 20%, в основному з АПФ, і залежить від його дози. Периндоприлат виводиться з сечею, остаточний T _½ незв'язаної фракції ≈17 ч. Стан рівноваги досягається через 4 доби.

Екскреція периндоприлату знижується у осіб похилого віку та у пацієнтів з серцевою або нирковою недостатністю. Для пацієнтів з нирковою недостатністю слід підібрати дозу в залежності від ступеня порушення функції нирок (кліренс креатиніну (КК)).

Діалізний кліренс периндоприлату - 70 мл/хв.

Фармакокінетика периндоприлу змінюється у пацієнтів з цирозом печінки: печінковий кліренс основної молекули знижується вдвічі. Однак що утворюється кількість периндоприлату не зменшується. Отже, таким пацієнтам підбір дози не потрібна (див. Спосіб застосування та Особливості застосування).

Індапамід. Індапамід швидко і повністю абсорбується зі шлунково-кишкового тракту. C _max в плазмі крові досягається через 1 год після застосування per os. Зв'язування з білками плазми крові - 79%. T _½ - 14-24 год (в середньому 18 год). Повторний прийом не викликає кумуляції.

В основному индапамид виводиться з сечею (70% дози) і калом (22%) у вигляді неактивних метаболітів. У пацієнтів з нирковою недостатністю параметри фармакокінетики не змінюються.

Амлодипін. При застосуванні per os в терапевтичних дозах амлодипін добре всмоктується і досягає C _max в крові через 6-12 год після застосування. Абсолютна біодоступність - 64-80%. Обсяг розподілу ≈21 л/кг. У дослідженнях in vitro було продемонстровано, що ≈97,5% циркулюючого в крові амлодипіну зв'язується з білками плазми крові. Прийом їжі не впливає на біодоступність амлодипіну. T _½ препарату з плазми крові ≈35-50 ч, що дозволяє призначати препарат 1 р/добу. В основному амлодипін метаболізується в печінці з утворенням неактивних метаболітів, 60% метаболітів виводиться із сечею, а 10% - в незміненому вигляді.

Час досягнення C _max амлодипіну в плазмі крові у осіб похилого віку та молодих пацієнтів є однаковим. У пацієнтів похилого віку спостерігається тенденція до зниження кліренсу амлодипіну, що призводить до збільшення AUC і T _½. Підвищення показника AUC і T _½ у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю відповідало віковим особливостям досліджуваних пацієнтів.

Існує дуже обмежена кількість клінічних даних про призначення амлодипіну пацієнтам з порушенням функції печінки. У пацієнтів з печінковою недостатністю кліренс препарату знижується, це призводить до збільшення T _½ і AUC на ≈40-60%.

Терапія аг у пацієнтів, які потребують лікування периндоприлом, индапамидом і амлодипіном в дозах, наявних у фіксованій комбінації.

Для застосування per os.

1 таблетка препарату Тріпліксам на добу одноразово, бажано вранці перед їжею.

Застосування фіксованої комбінації не передбачено для початкової терапії.

При необхідності дозу фіксованої комбінації Тріпліксам можна змінити або може бути рекомендований індивідуальний підбір доз окремо для кожного з компонентів.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції нирок (див. Побічна дія та Особливості застосування). При тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну (КК) 30 мл/хв) терапія препаратом протипоказана. Пацієнтам зі среднетяжелой нирковою недостатністю (КК = 30-60 мл/хв) призначення препарату Тріпліксам в дозах 10 мг / 2,5 мг / 5 мг і 10 мг / 2,5 мг / 10 мг протипоказано. Рутинне медичний нагляд має включати регулярний контроль рівня креатиніну і калію в крові.

Особи похилого віку (див. Особливості застосування). Слід враховувати, що екскреція периндоприлату у осіб похилого віку знижується (див. Фармакокінетика). Призначення препарату Тріпліксам особам похилого віку можливо з урахуванням функції нирок (див. Побічна дія).

Пацієнти з порушенням функції печінки (див. Побічна дія, Особливості застосування та Фармакокінетика). Пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки терапія препаратом Тріпліксам протипоказана. Тріпліксам слід з обережністю призначати пацієнтам з легким і середньотяжким порушенням функції печінки в зв'язку з відсутністю рекомендацій щодо дозування амлодипіну.

• Застосування у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, застосування у пацієнтів з нелеченной нестабільною серцевою недостатністю; важка ниркова недостатність (кк 30 мл/хв); среднетяжелая ниркова недостатність (кк 60 мл/хв) при застосуванні препарату тріпліксам, що містить комбінацію діючих речовин в дозах 10 мг / 2,5 мг / 5 мг або 10 мг / 2,5 мг / 10 мг; гіперчутливість до діючих речовин, інших сульфаніламідних препаратів, похідних дигідропіридину, будь-якого іншого інгібітору апф або допоміжних речовин, зазначеним у розділі «склад і форма випуску» ; вагітні або жінки, які планують завагітніти (див. застосування в період вагітності або годування груддю); період годування груддю (див. застосування в період вагітності або годування груддю); ангіоневротичний набряк в анамнезі, пов'язаний з попереднім лікуванням інгібітором апф; вроджений або ідіопатичний ангіоневротичний набряк; печінкова енцефалопатія; тяжке порушення функції печінки; гіпокаліємія; важка артеріал ьная гіпотензія; шок, включаючи кардіогенний; обструкція виходу з лівого шлуночка (наприклад стеноз аорти тяжкого ступеня); серцева недостатність з нестабільною гемодинамікою після гострого інфаркту міокарда; одночасне застосування з препаратами, що містять діючу речовину аліскірен, у пацієнтів з цукровим діабетом або нирковою недостатністю ( швидкість клубочкової фільтрації 60 мл/хв / 1,73 м2) (див. взаємодії).

Найбільш частими побічними реакціями, відзначаються при застосуванні периндоприлу, індапаміду та амлодипіну окремо, є запаморочення, головний біль, парестезії, вертиго, сонливість, порушення зору, дзвін у вухах, серцебиття, припливи, артеріальна гіпотензія (і пов'язані з нею симптоми), кашель , задишка, порушення з боку шлунково-кишкового тракту (біль в животі, запор, діарея, порушення смаку (дисгевзія), диспепсія, нудота, блювота), свербіж, висипи на шкірі, макулопапульозний висип, судоми м'язів, астенія, набряк гомілок, набряк і втому.

Під час терапії периндоприлом, индапамидом або амлодипіном визначалися наведені нижче побічні реакції, розподілені за частотою відповідно до медичного словником для регуляторної діяльності MedDRA наступним чином: дуже часто (≥1 / 10); часто (від ≥1 / 100 до 1/10); нечасто (від 1/1000 до 1/100); рідко (від 1/10 000 до 1/1000); дуже рідко (1/10 000); частота невідома (не може бути визначена за наявною інформацією).

Інфекції та інвазії. Риніт: периндоприл - дуже рідко; амлодипін - нечасто.

З боку кровоносної та лімфатичної системи. Агранулоцитоз: периндоприл і індапамід - дуже рідко; апластична анемія: индапамид - дуже рідко; панцитопенія: периндоприл - дуже рідко; лейкопенія: периндоприл, індапамід, амлодипін - дуже рідко; нейтропенія: периндоприл - дуже рідко; гемолітична анемія: периндоприл, індапамід - дуже рідко; тромбоцитопенія: периндоприл, індапамід, амлодипін - дуже рідко; еозинофілія: периндоприл - нечасто *.

З боку імунної системи. Реакції гіперчутливості: амлодипін - дуже рідко, індапамід - нечасто.

Порушення метаболізму і обміну речовин. Гіперкаліємія, яка зникає після відміни препарату: периндоприл - нечасто *; гіперглікемія: амлодипін - дуже рідко; гіперкальціємія: индапамид - дуже рідко; гіпоглікемія: периндоприл - нечасто *; зниження рівня калію з гіпокаліємією, зокрема серйозною, у пацієнтів високого ризику: индапамид - частота невідома; гіпонатріємія: периндоприл - нечасто *, індапамід - частота невідома.

З боку психіки. Сплутаність свідомості: периндоприл - дуже рідко, амлодипін - рідко; безсоння: амлодипін - нечасто; зміни настрою (включаючи тривогу): амлодипін - нечасто, периндоприл - нечасто; депресія: амлодипін - нечасто; порушення сну: периндоприл - нечасто.

З боку нервової системи. Запаморочення: периндоприл і амлодипін - часто; головний біль: периндоприл і амлодипін - часто, індапамід - рідко; парестезія: периндоприл - часто, індапамід - рідко, амлодипін - нечасто; вертиго: периндоприл - часто, індапамід - рідко; сплутаність свідомості: периндоприл - дуже рідко; гіпертензія: амлодипін - дуже рідко; периферична нейропатія: амлодипін - дуже рідко; гіпестезія: амлодипін - нечасто; порушення сприйняття смаку (дисгевзія): периндоприл - часто, амлодипін - нечасто; тремор: амлодипін - нечасто; непритомність: периндоприл - нечасто *, індапамід - частота невідома, амлодипін - нечасто; сонливість: периндоприл - нечасто *, амлодипін - часто; екстрапірамідні розлади (екстрапірамідний синдром): амлодипін - частота невідома; інсульт, можливо внаслідок надмірного зниження артеріального тиску у пацієнтів групи високого ризику: периндоприл - дуже рідко.

З боку органу зору. Порушення зору: периндоприл - часто, індапамід - частота невідома, амлодипін - нечасто; двоїння: амлодипін - нечасто; міопія: индапамид - частота невідома; розмитий зір: индапамид - частота невідома.

З боку органів слуху та лабіринту вуха. Дзвін у вухах: периндоприл - часто, амлодипін - нечасто.

З боку серця. Стенокардія: периндоприл - дуже рідко; аритмія (в тому числі брадикардія, шлуночкова тахікардія і фібриляція передсердь): периндоприл, індапамід, амлодипін - дуже рідко; інфаркт міокарда може виникати внаслідок надмірного зниження артеріального тиску у пацієнтів високого ризику: периндоприл і амлодипін - дуже рідко; посилене серцебиття: периндоприл - нечасто *, амлодипін - часто; пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу пірует (torsade de pointes), яка може бути летальною: индапамид - частота невідома; тахікардія: периндоприл - нечасто *.

З боку судинної системи. Припливи: амлодипін - часто; гіпотензія (і пов'язані з нею симптоми): периндоприл - часто, індапамід - дуже рідко, амлодипін - нечасто; васкуліт: периндоприл - нечасто *, амлодипін - дуже рідко.

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння. Кашель: периндоприл - часто, амлодипін - дуже рідко; задишка: периндоприл - часто, амлодипін - нечасто; бронхоспазм: периндоприл - нечасто; еозинофільна пневмонія: периндоприл - дуже рідко.

З боку травної системи. Біль в ділянці живота: периндоприл і амлодипін - часто; запор: периндоприл - часто, індапамід - рідко, амлодипін - нечасто; діарея: периндоприл - часто, амлодипін - нечасто; диспепсія: периндоприл - часто, амлодипін - нечасто; нудота: периндоприл і амлодипін - часто, індапамід - рідко; блювота: периндоприл - часто, індапамід і амлодипін - нечасто; сухість у роті: периндоприл і амлодипін - нечасто, індапамід - рідко; зміна ритму дефекації: амлодипін - нечасто; гіперплазія ясен: амлодипін - дуже рідко; панкреатит: периндоприл, індапамід і амлодипін - дуже рідко; гастрит: амлодипін - дуже рідко.

З боку гепатобіліарної системи. Гепатит: периндоприл і амлодипін - дуже рідко, індапамід - частота невідома; жовтяниця: амлодипін - дуже рідко; порушення функції печінки: индапамид - дуже рідко; при наявності печінкової недостатності можливе виникнення печінкової енцефалопатії: индапамид - частота невідома.

З боку шкіри та підшкірної тканини. Набряк Квінке: амлодипін - дуже рідко; свербіж: периндоприл - часто, амлодипін - нечасто; висип: периндоприл - часто, амлодипін - нечасто; макулопапульозний висип: индапамид - часто; кропив'янка: периндоприл - нечасто, індапамід і амлодипін - дуже рідко; ангіоневротичнийнабряк: периндоприл - нечасто, індапамід і амлодипін - дуже рідко; алопеція: амлодипін - нечасто; пурпура: индапамид і амлодипін - нечасто; знебарвлення шкіри: амлодипін - нечасто; гіпергідроз: периндоприл і амлодипін - нечасто; висип: амлодипін - нечасто; мультиформна еритема: периндоприл і амлодипін - дуже рідко; синдром Стівенса - Джонсона: индапамид і амлодипін - дуже рідко; ексфоліативнийдерматит: амлодипін - дуже рідко; токсичний епідермальний некроліз: индапамид - дуже рідко; фотосенсибілізація: периндоприл - нечасто *, індапамід - частота невідома, амлодипін - дуже рідко; можливе посилення прояву наявної системного червоного вовчака: индапамид - частота невідома; пемфигоид: периндоприл - нечасто *.

З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини. Судоми в м'язах: периндоприл - часто, амлодипін - нечасто; набряк щиколоток: амлодипін - часто; артралгія: периндоприл - нечасто *, амлодипін - нечасто; міалгія: периндоприл - нечасто *, амлодипін - нечасто; біль в спині: амлодипін - нечасто.

З боку нирок та сечовидільної системи. Порушення сечовипускання, ніктурія, часте сечовипускання: амлодипін - нечасто; ОПН: периндоприл - дуже рідко; ниркова недостатність: периндоприл - нечасто, індапамід - дуже рідко.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз. Еректильна дисфункція: периндоприл і амлодипін - нечасто; гінекомастія: амлодипін - нечасто.

Загальні розлади. Астенія: периндоприл - часто, амлодипін - нечасто; підвищена стомлюваність: индапамид - рідко, амлодипін - часто; набряки: амлодипін - часто; біль в грудній клітці: периндоприл - нечасто *, амлодипін - нечасто; біль: амлодипін - нечасто; нездужання: периндоприл - нечасто *, амлодипін - нечасто; периферичні набряки: периндоприл - нечасто *; гіпертермія: периндоприл - нечасто *.

Дослідження. Збільшення / зменшення маси тіла: амлодипін - нечасто; підвищення рівня білірубіну в крові: периндоприл - рідко; підвищення рівня печінкових ферментів: периндоприл - рідко, індапамід - частота невідома, амлодипін - дуже рідко; підвищення рівня креатиніну в крові: периндоприл - нечасто *; підвищення рівня сечовини в крові: периндоприл - нечасто *; зниження рівня гемоглобіну і гематокриту: периндоприл - дуже рідко; подовження інтервалу Q-T на ЕКГ: индапамид - частота невідома; підвищення рівня глюкози крові: индапамид - частота невідома; підвищення рівня сечової кислоти в крові: индапамид - частота невідома.

Пошкодження, отруєння та ускладнення прийому. Падіння: периндоприл - нечасто *.

* Частота розрахована за даними клінічних досліджень для побічних реакцій, визначених на основі спонтанних повідомлень.

Повідомлення про підозрюваних побічних реакціях. Повідомляти про підозрюваних побічних реакціях після реєстрації лікарського засобу важливо. Це дозволить продовжувати моніторинг співвідношення користь / ризик. Медичних працівників просять повідомляти про підозрюваних побічних реакціях через національну систему повідомлень.

Всі зазначені нижче застереження для кожного компонента препарату стосуються також фіксованої комбінації тріпліксам.

Літій. Одночасне застосування літію і комбінації периндоприлу / індапаміду не рекомендується (див. Взаємодія з іншими лікарськими).

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Є дані, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II (БРА) або аліскірен підвищує ризик виникнення артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії і зниження функції нирок (в тому числі гострої ниркової недостатності). Отже, проведення подвійний блокади РААС через одночасного прийому інгібіторів АПФ, БРА або аліскірен не рекомендується (див. Взаємодія з іншими лікарськими). У разі абсолютної необхідності проведення терапії шляхом подвійного блокади РААС це слід здійснювати тільки під наглядом фахівця і при частому ретельного моніторингу функції нирок, рівня електролітів і АТ. Пацієнтам з діабетичною нефропатією не слід застосовувати одночасно інгібітори АПФ і БРА.

Калійзберігаючі препарати, харчові добавки, що містять калій, або замінники солі з калієм. Застосування комбінації периндоприлу та калійзберігаючих засобів, добавок або замінників солі, що містять калій, зазвичай не рекомендують (див. ВЗАЄМОДІЯ).

Нейтропенія / агранулоцитоз / тромбоцитопенія / анемія. Є повідомлення, що у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ, відзначалися випадки виникнення нейтропенії / агранулоцитозу, тромбоцитопенії та анемії. У пацієнтів з нормальною функцією нирок при відсутності інших факторів ризику нейтропенія виникає рідко. Периндоприл слід застосовувати вкрай обережно у пацієнтів з колагеновими, під час терапії імунодепресантами, алопуринолом або прокаїнамідом або в разі комбінації цих факторів ризику, особливо при наявності порушення функції нирок. У деяких таких пацієнтів відзначали розвиток серйозних інфекційних захворювань, іноді резистентних до інтенсивної антибіотикотерапії. При застосуванні периндоприлу у таких пацієнтів рекомендується здійснювати періодичний контроль кількості лейкоцитів в крові. Крім того, пацієнтів слід поінформувати про необхідність повідомляти лікаря про будь-яких проявах інфекційного захворювання (наприклад біль у горлі, підвищення температури тіла) (див. Взаємодія з іншими лікарськими, Побічна дія).

Гіперчутливість / ангіоневротичний набряк. Були повідомлення, що при застосуванні пацієнтами інгібіторів АПФ, в тому числі периндоприлу, спостерігалися рідкісні епізоди ангіоневротичногонабряку обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та / або гортані (див. Побічна дія). Зазначені епізоди можуть відбутися в будь-який момент терапії. В цьому випадку необхідно термінове припинення застосування препарату і медичний нагляд за станом пацієнта до повного зникнення симптомів. При поширенні набряку тільки в області обличчя і губ стан пацієнта зазвичай поліпшувався без терапії, хоча застосування антигістамінних препаратів було корисним для полегшення симптомів. Пов'язаний з набряком гортані ангіоневротичнийнабряк може привести до летального результату. При поширенні набряку на язик, голосову щілину або гортань, який здатний викликати обструкцію дихальних шляхів, необхідна термінова невідкладна терапія, яка може включати п / к введення розчину адреналіну 1: 1000 (0,3-0,5 мл) і / або заходи щодо забезпечення прохідності дихальних шляхів. Найчастіше були повідомлення про виникнення ангіоневротичного набряку у пацієнтів негроїдної раси, які приймали інгібітори АПФ, в порівнянні з представниками інших рас. Пацієнти з наявністю в анамнезі епізодів ангіоневротичногонабряку, який не був пов'язаний із застосуванням інгібіторів АПФ, відносяться до групи підвищеного ризику розвитку ангіоневротичного набряку під час прийому інгібіторів АПФ. Були повідомлення про окремі випадки интестинального ангіоневротичногонабряку у пацієнтів, які отримували терапію інгібіторами АПФ. У цих пацієнтів відзначали наявність абдомінальної болю (з нудотою і блювотою або без); іноді інтестінальний ангіоневротичнийнабряк не супроводжувався проявом попереднього ангіоневротичного набряку обличчя і рівень інгібітора С1-естерази був у нормі. Ангіоневротичний набряк був діагностований за допомогою таких процедур, як комп'ютерна томографія абдомінальної області або УЗД, або під час хірургічного втручання; умові відміни інгібітора АПФ симптоми ангіоневротичного набряку зникали. У разі виникнення абдомінальної болю у пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, слід виконати диференціальну діагностику для виключення интестинального ангіоневротичногонабряку. У пацієнтів, які одночасно застосовують інгібітори mTOR (наприклад сиролімус, еверолімус, темсіролімус), підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку (зокрема, набряку дихальних шляхів або мови, з порушенням функції дихання або без) (див. Взаємодія з іншими лікарськими).

Анафілактоїдні реакції під час десенсибілізуючої терапії. Були повідомлення про поодинокі епізодах тривалих жизнеугрожающих анафілактоїдних реакцій у пацієнтів, які отримували терапію інгібіторами АПФ під час десенсибілізуючої терапії препаратами, що містять бджолину отруту. Необхідно застосовувати з обережністю інгібітори АПФ у пацієнтів з алергією після проведення десенсибілізації і уникати їх прийому під час імунотерапії препаратами, що містять бджолину отруту. Проте у пацієнтів, яким необхідне застосування як інгібіторів АПФ, так і десенсибілізуючої терапії, таких реакцій можна уникнути завдяки тимчасовому припиненню прийому інгібітору АПФ не менше ніж за 24 години до початку десенсибілізації.

Анафілактоїдні реакції під час плазмаферезу ЛПНЩ. У пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ під час проведення аферезу ліпопротеїнів низької щільності з використанням декстрасульфату, рідко повідомлялося про виникнення жизнеугрожающих анафілактоїднихреакцій. Можливо уникнути зазначених реакцій, якщо тимчасово утриматися від терапії інгібітором АПФ перед проведенням кожного афереза.

Пацієнти, що знаходяться на гемодіалізі. Були повідомлення про епізоди виникнення анафілактоїдних реакцій у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ під час перебування на гемодіалізі із застосуванням високопроточних поліакрилових мембран (наприклад AN 69). У таких пацієнтів слід застосовувати інший тип діалізних мембран або призначати інший клас антигіпертензивних препаратів.

Печінкова енцефалопатія. У пацієнтів з порушенням функції печінки застосування тіазидних та тіазидоподібних діуретиків може спричинити печінкову енцефалопатію. В цьому випадку необхідно негайне припинення застосування діуретиків.

Фотосенсибілізація. Були повідомлення про епізоди фотосенсибилизации у пацієнтів, що приймали тіазидні та споріднені діуретики (див. Побічна дія). У разі виникнення таких реакцій терапію діуретиками рекомендується припинити. У разі необхідності відновлення застосування діуретиків слід захистити вразливі ділянки від сонця або джерел штучного ультрафіолету.

Функція нирок. Пацієнтам з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (КК 30 мл/хв) терапія препаратом протипоказана. Пацієнтам зі среднетяжелой нирковою недостатністю (КК 60 мл/хв) протипоказана терапія препаратом Тріпліксам, що містить комбінацію периндоприлу / індапаміду в дозах 10 мг / 2,5 мг (тобто Тріпліксам 10 мг / 2,5 мг / 5 мг і 10 мг / 2 , 5 мг / 10 мг). Якщо у пацієнта з АГ без явних ознак порушення функції нирок виникли лабораторні ознаки ниркової недостатності, застосування препарату необхідно припинити; можливе відновлення терапії більш низькою дозою або однією зі складових препарату. Таким пацієнтам необхідно проводити регулярний контроль калію і креатиніну: через 2 тижні після початку терапії і надалі через кожні 2 міс в період терапевтичної стабілізації. Ризик виникнення ниркової недостатності діагностували переважно у пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю або порушенням функції нирок, включаючи стеноз ниркової артерії.

Цю комбінацію не рекомендується застосовувати у пацієнтів з двостороннім стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної функціонуючої нирки.

Ризик гіпотензії і / або ниркової недостатності (у випадках серцевої недостатності, дефіциту води та електролітів): значна стимуляція РААС виявлена при чітко вираженому дефіциті води та електролітів (сувора солі дієта або тривала терапія діуретиками) у пацієнтів з низьким артеріальним тиском, у випадках стенозу ниркових артерій, застійної серцевої недостатності або у хворих на цироз печінки з набряками та асцитом.

Блокування цієї системи інгібіторів АПФ, особливо під час першого застосування і протягом перших 2 тижнів терапії, може викликати різке ↓ АТ і / або ↑ плазмового рівня креатиніну, що підтверджує наявність функціональної ниркової недостатності. Іноді це може мати гострий початок і з'явитися в будь-який час. У таких випадках терапію слід починати з нижчої дози з поступовим її підвищенням. У пацієнтів з ішемічною хворобою серця або цереброваскулярними захворюваннями значне зниження артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.

Тіазидні та споріднені діуретики демонструють найбільшу ефективність, якщо немає порушень функції нирок або порушення незначні (рівень креатиніну приблизно 25 мг/л, тобто 220 мкмоль/л у дорослих).

У осіб похилого віку рівень креатиніну в плазмі крові повинен відповідати віку, масі тіла та підлозі. Гіповолемія, спричинена втратою води та натрію внаслідок прийому діуретиків на старті терапії, викликає зниження клубочкової фільтрації. Через це можливе підвищення рівня сечовини та креатиніну в крові. Така транзиторная функціональна ниркова недостатність не викликає наслідків у пацієнтів з нормальною функцією нирок, але може посилити наявну ниркову недостатність.

У пацієнтів з нирковою недостатністю можна застосовувати амлодипін в звичайних дозах. Коливання концентрації амлодипіну в плазмі крові не залежать від ступеня ниркової недостатності.

Дослідження застосування фіксованої комбінації Тріпліксам у пацієнтів з порушенням функції нирок не проводили. Для пацієнтів з нирковою недостатністю дози фіксованої комбінації Тріпліксам повинні відповідати окремо підібраним дозам монокомпонентів.

Артеріальна гіпотензія, дефіцит води та електролітів. Відзначається ризик раптового зниження артеріального тиску у пацієнтів з дефіцитом натрію (зокрема зі стенозом ниркових артерій). Тому необхідно регулярно здійснювати контроль наявності симптомів дефіциту води та електролітів, які можуть виникнути при блювоті або діареї. У таких пацієнтів слід здійснювати контроль плазмового рівня електролітів.

При виникненні вираженої гіпотензії може знадобитися в / в введення фізіологічного розчину хлориду натрію. Транзиторна гіпотензія не є протипоказанням для подальшого прийому препарату. Після відновлення ОЦК та нормалізації артеріального тиску можна почати терапію з меншої дози або одним з компонентів препарату.

Терапія будь-яким діуретиком може викликати зниження плазмового рівня натрію, що, ймовірно, призведе до серйозних наслідків. Спочатку зниження концентрації натрію може бути безсимптомним, тому слід здійснювати регулярний лабораторний моніторинг даного показника. Більш частий контроль необхідний для осіб похилого віку та пацієнтів з цирозом печінки (див. Побічна дія та Передозування).

Рівень калію. Лікування комбінацією индапамида з периндоприлом та амлодипіном не виключає ймовірності виникнення гіпокаліємії, зокрема у пацієнтів з цукровим діабетом або нирковою недостатністю. Як і при застосуванні будь-якого антигіпертензивного препарату в поєднанні з діуретиком, необхідний регулярний моніторинг плазмового рівня калію.

У деяких пацієнтів на фоні застосування іАПФ, в тому числі периндоприлу, відзначали підвищення плазмової концентрації калію.

Фактори ризику виникнення гіперкаліємії:

• ниркова недостатність;
• порушення функції нирок;
• вік старше 70 років;
• цукровий діабет;
• інтеркурентних стану, такі як дегідратація, гостра серцева декомпенсація, метаболічний ацидоз і одночасне застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад, спіронолактону, еплеренону, триамтерена або амілориду), харчових добавок, що містять калій, або замінників солі з калієм;

прийом інших препаратів, що викликають підвищення плазмової концентрації калію (наприклад гепарину).

Застосування харчових добавок, що містять калій, калійзберігаючих діуретиків або замінників солі з калієм, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок, може призвести до значного підвищення плазмового рівня калію. Гіперкаліємія може стати причиною виникнення серйозних, іноді летальних аритмій. Якщо одночасне застосування периндоприлу і будь-якого з вищезазначених речовин вважається за доцільне, їх слід застосовувати з обережністю, часто контролюючи плазмовий рівень калію (див. Взаємодія з іншими лікарськими).

Зниження плазмового рівня калію і гіпокаліємія - основний ризик при застосуванні тіазидних та тіазидоподібних діуретиків. У пацієнтів з високим ризиком (особи похилого віку та / або пацієнти з недостатністю харчування, хворі, які приймають багато лікарських засобів, пацієнти з цирозом печінки, що супроводжується набряками та асцитом, з ІХС та серцевою недостатністю) необхідно попередити виникнення гіпокаліємії (3,4 ммоль / л). У разі виникнення гіпокаліємії підвищуються кардиотоксичность серцевихглікозидів і ризик виникнення порушень ритму. Пацієнти з подовженим інтервалом Q-T вродженого або ятрогенного ґенезу також відносяться до групи ризику. Гіпокаліємія, як і брадикардія, можуть сприяти розвитку тяжких порушень серцевого ритму, в тому числі пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует, яка може бути летальною.

У всіх цих випадках необхідний більш частий контроль плазмового рівня калію. Перше визначення цього показника слід зробити протягом 1-го тижня терапії.

При зниженні плазмового рівня калію необхідна його корекція.

Рівень кальцію. Тіазидні та споріднені діуретики можуть зменшувати екскрецію кальцію з сечею і викликати незначне і транзиторне підвищення плазмової концентрації кальцію. Справжня гіперкальціємія може бути наслідком попередньо недиагностированного гіперпаратиреоїдизму. Терапію слід припинити до обстеження функції паратиреоїдних залоз (див. Побічна дія).

Реноваскулярна гіпертензія. Лікуванням реноваскулярной гіпертензії є реваскуляризація. Проте для очікують проведення оперативного втручання пацієнтів з реноваскулярною гіпертензією або в разі неможливості проведення такого втручання можуть бути корисними інгібітори АПФ.

Якщо Тріпліксам призначений пацієнтам з діагностованим стенозом ниркової артерії або підозрою на нього, необхідний старт терапії в умовах стаціонару з низьких доз і контролем рівня калію. У деяких пацієнтів спостерігалося розвиток функціональної ниркової недостатності, яка була оборотною після відміни терапії.

Кашель. Були повідомлення про виникнення сухого кашлю на фоні терапії інгібіторами АПФ. Цей кашель тривалий і припиняється після відміни препарату. При виникненні кашлю слід враховувати ятрогенну етіологію цього симптому. Якщо терапія інгібіторами АПФ є бажаною, може розглядатися питання про її продовження.

Атеросклероз. Ризик виникнення гіпотензії існує у всіх пацієнтів, але з особливою обережністю слід призначати периндоприл пацієнтам з ішемічною хворобою серця або з недостатністю мозкового кровообігу. У таких випадках терапію слід починати з низької дози.

Гіпертонічний криз. Безпека і ефективність застосування амлодипіну у пацієнтів в стані гіпертонічного кризу не вивчалось.

Серцева недостатність / серцева недостатність тяжкого ступеня. Пацієнтам із серцевою недостатністю амлодипін слід призначати з обережністю. У тривалому плацебо-контрольованому дослідженні за участю пацієнтів з серцевою недостатністю тяжкого ступеня (III, IV клас по NYHA) частота випадків розвитку ангіоневротичного набряку легенів при застосуванні амлодипіну була вище в порівнянні з плацебо. Антагоністи кальцію, включаючи амлодипін, слід призначати з обережністю пацієнтам із застійною серцевою недостатністю, оскільки вони підвищують ризик виникнення серцево-судинних подій і летального результату.

У пацієнтів з серцевою недостатністю тяжкого ступеня (IV ступінь) терапію слід починати під наглядом лікаря зі зниженою початковою дози. Терапію блокаторами β-адренорецепторів у пацієнтів з АГ і коронарною недостатністю не слід припиняти: інгібітор АПФ додають до блокатору β-блокатори.

Стеноз аортального або мітрального клапанів / гіпертрофічна кардіоміопатія. Слід з обережністю призначати інгібітор АПФ пацієнтам з обструкцією виходу з лівого шлуночка.

Пацієнти з цукровим діабетом. У пацієнтів з інсулінозалежним цукровим діабетом (через тенденцію до раптового підвищення рівня калію) терапію слід починати під контролем зі зниженою початковою дози.

У хворих на цукровий діабет, які приймають пероральні гіпоглікемічні засоби або отримують інсулін, слід ретельно здійснювати контроль глікемії, особливо протягом першого місяця терапії інгібітором АПФ.

У хворих на цукровий діабет дуже важливо контролювати глікемію, зокрема при зниженні рівня калію.

Расові особливості. Периндоприл, як і інші інгібітори АПФ, ймовірно, менш ефективно знижує артеріальний тиск у пацієнтів негроїдної раси з АГ, ніж у пацієнтів інших рас, що, можливо, пояснюється низьким рівнем реніну в крові цих пацієнтів.

Хірургічне втручання / анестезія. Інгібітори АПФ можуть спровокувати виникнення гіпотензії при проведенні анестезії, особливо при застосуванні анестетика, який обумовлює зниження артеріального тиску. Тому в разі терапії інгібіторами АПФ тривалої дії, такими як периндоприл, препарат рекомендується скасувати за добу до хірургічного втручання.

Печінкова недостатність. Рідко прийом інгібіторів АПФ пов'язаний з синдромом, який починається з холестатичної жовтяниці та розвивається в швидкоплинний некроз печінки, іноді з летальним результатом. Механізм виникнення цього синдрому невідомий. Пацієнтам, у яких на фоні застосування іАПФ розвивається жовтяниця або відбувається значне підвищення рівня печінкових ферментів, слід припинити прийом інгібітора АПФ і провести відповідне медичне обстеження і лікування (див. Побічна дія).

У пацієнтів з порушенням функції печінки відзначають подовжений T _½ амлодипіну і високе значення AUC; рекомендацій щодо дозування немає. Терапію амлодипін слід починати з мінімальних доз, дотримуючись обережності на старті терапії і при підвищенні доз. Пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки можуть знадобитися поступовий підбір доз і ретельний моніторинг.

Досліджень застосування фіксованої комбінації Тріпліксам у пацієнтів з порушенням функції печінки не проводили. Оскільки відомо про ефект окремих компонентів фіксованої комбінації Тріпліксам, препарат протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки та повинен застосовуватися з обережністю при легких і середньо порушеннях функції печінки.

Сечова кислота. У пацієнтів з підвищеним рівнем сечової кислоти може відзначатися тенденція до збільшення кількості нападів подагри.

Особи похилого віку. Перед стартом терапії необхідна перевірка функції нирок і рівня калію. Для зниження ризику виникнення раптової гіпотензії, особливо при наявності дефіциту води або електролітів, виконують корекцію початкової дози залежно від реакції артеріального тиску на терапію. Підвищувати дози у осіб похилого віку слід з обережністю (див. Спосіб застосування та Фармакокінетика).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Досліджень щодо впливу препарату Тріпліксам на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими автоматизованими системами не проводили.

Периндоприл і индапамид не впливають на здатність керувати транспортними засобами або працювати зі складними механізмами. Але у деяких пацієнтів можуть виникати індивідуальні реакції, пов'язані зі зниженням артеріального тиску.

Амлодипін може надавати незначне або помірне вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Можливо порушення реакції в разі виникнення у пацієнта запаморочення, головного болю, слабкості, стомлюваності або нудоти. Внаслідок цього може погіршитися здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими автоматизованими системами. Рекомендовано дотримуватися обережності.

Застосування в період вагітності або годування груддю

Вагітність. Тріпліксам протипоказаний під час вагітності (див. Побічна дія).

Периндоприл. Застосування інгібіторів АПФ протипоказано в період вагітності.

Епідеміологічні дані щодо ризику виникнення тератогенного ефекту внаслідок прийому інгібітору АПФ під час I триместру вагітності не остаточні, тому незначне підвищення ризику не можна виключати. Лікарський засіб не повинно застосовуватися вагітними або жінками, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим лікарським засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити та замінити на інший лікарський засіб, дозволений для застосування у вагітних.

Відомо, що прийом інгібіторів АПФ у II і III триместр вагітності призводить до фетотоксичності та неонатальної токсичності.

Якщо жінка приймала інгібітор АПФ з II триместру вагітності, дитині рекомендується провести УЗД функції нирок і кісток черепа.

Діти, матері яких в період вагітності приймали інгібітори АПФ, повинні бути ретельно обстежені на наявність гіпотензії (див. Побічна дія та Особливості застосування).

Індапамід. Дані про застосування індапаміду під час періоду вагітності обмежені (300 випадків). При тривалому застосуванні гідрохлортіазиду в III триместр вагітності ймовірно ↓ ОЦК і матково-плацентарного кровонаповнення, що може викликати фетоплацентарну ішемію і затримку розвитку плода. Крім того, зрідка у новонароджених виявляли гіпоглікемію і тромбоцитопенія. Дослідження на тваринах не виявили прямого або непрямого токсичного впливу на репродуктивність.

Амлодипін. Безпека застосування амлодипіну у вагітних не встановлена.

У дослідженнях на тварин токсичний вплив на репродуктивність виявлено при введенні високих доз.

Годування грудьми. Тріпліксам протипоказаний в період годування груддю.

Периндоприл. Застосування периндоприлу в період годування груддю не рекомендується в зв'язку з відсутністю даних. Зокрема, в період годування грудьми новонародженого або недоношеного немовляти слід призначити терапію з підтвердженим профілем безпеки.

Індапамід. Наявною інформацією щодо проникнення індапаміду / метаболітів у грудне молоко недостатньо. Ризик для новонароджених / немовлят не може бути виключений. Індапамід відноситься до споріднені діуретики, застосування яких в період годування грудьми асоціювалося зі зменшенням і придушенням лактації. Також можуть розвинутися гіперчутливість до похідних сульфонілсечовини, гіпокаліємія.

Амлодипін. Даних про те, чи проникає амлодипін у грудне молоко, немає.

Фертильність. Периндоприл і индапамид. Дослідження по репродуктивної токсичності не виявили впливу на фертильність тварин жіночої та чоловічої статі. Впливу на фертильність людини не очікується.

Амлодипін. Повідомлялося про оборотних біохімічних змінах в голівці сперматозоїда у деяких пацієнтів, які приймали ББМК. Клінічних даних щодо потенційного впливу амлодипіну на фертильність недостатньо. Відомо, що при проведенні дослідження на тваринах виявлено побічна дія препарату на фертильність самців.

Діти. Дані щодо безпеки та ефективності застосування препарату Тріпліксам у дітей відсутні, тому їх застосовують у цій віковій групі.

Дані клінічних досліджень демонструють, що подвійна блокада РААС шляхом одночасного прийому інгібіторів апф, бра або аліскірен асоціюється з високою частотою побічних реакцій, таких як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія і зниження функції нирок (включаючи ОПН), в порівнянні з застосуванням одного препарату, що впливає на РААС (див. протипоказання, особливі вказівки).

Лікарські засоби, що викликають гіперкаліємію. Деякі лікарські засоби або терапевтичні класи лікарських засобів можуть спричинити виникнення гіперкаліємії, а саме: аліскірен, солі калію, калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, БРА, нестероїдні протизапальні засоби, гепарин, імуносупресори, такі як циклоспорин або такролімус, триметоприм. Одночасний прийом зазначених вище лікарських засобів підвищує ризик виникнення гіперкаліємії.

Одночасне застосування протипоказано (див. Побічна дія)

Аліскірен: у хворих на цукровий діабет або пацієнтів з порушенням функції нирок ризик виникнення гіперкаліємії, погіршення функції нирок і серцево-судинної захворюваності та смертності підвищується.

Одночасне застосування не рекомендується

Периндоприл / індапамід. Повідомлялося про оборотне підвищення концентрації в плазмі літію і підвищенні його токсичності при одночасному застосуванні літію і інгбіторов АПФ. Одночасний прийом периндоприлу разом з індапамідом і препаратами літію не рекомендується. Разом з тим, якщо доведено необхідність такої комбінації, слід здійснювати ретельний контроль плазмової концентрації літію (див. Особливості застосування).

периндоприл

Аліскірен: у будь-яких інших пацієнтів, як і у хворих на цукровий діабет або пацієнтів з порушенням функції нирок, ризик виникнення гіперкаліємії, погіршення функції нирок і серцево-судинної захворюваності та смертності підвищується (див. Особливості застосування).

За даними літератури відомо, що у пацієнтів з діагностованим атеросклерозом, серцевою недостатністю або цукровим діабетом з ураженням органів-мішеней одночасне застосування інгібіторів АПФ і БРА супроводжувалося підвищенням частоти виникнення артеріальної гіпотензії, непритомності, гіперкаліємії і погіршенням функції нирок (в тому числі гострої ниркової недостатності) в порівнянні з монотерапією препаратами, що впливають на РААС. Подвійна блокада (тобто комбінація інгібітору АПФ з БРА) можлива тільки в окремих випадках з ретельним контролем функції нирок, рівня калію та АТ (див. Особливості застосування).

Естрамустин: ↑ ризику виникнення побічних реакцій, таких як ангіоневротичний набряк (ангіоедема).

Калійзберігаючі препарати (наприклад триамтерен, амілорид і ін.), Солі калію: виникнення гіперкаліємії (можливо з летальним результатом), особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю (адитивний гіперкаліємічна ефект). Зазначені препарати не рекомендовані для одночасного застосування з периндоприлом (див. Особливості застосування). Однак якщо одночасне призначення цих речовин необхідно, їх слід застосовувати з обережністю і проводити частий контроль плазмового рівня калію. Застосування спіронолактону при серцевій недостатності - див. Одночасне застосування, що вимагає особливої уваги.

амлодипін

Дантролен (інфузія): в експериментальних дослідженнях відзначали фібриляцію шлуночків серця з летальним результатом і кардіоваскулярний колапс в поєднанні з гіперкаліємією після в / в введення верапамілу та дантролена. З огляду на можливість виникнення гіперкаліємії, необхідно уникати одночасного призначення антагоністів кальцію, таких як амлодипін, пацієнтам з діагностованою або підозрюваною злоякісною гіпертермією.

Грейпфрути або грейпфрутовий сік: у деяких пацієнтів можливе підвищення біодоступності амлодипіну, в результаті чого відбувається посилення гіпотензивного ефекту.

Одночасне застосування, що вимагає особливої уваги

Периндоприл / індапамід / амлодипін. Баклофен посилює антигіпертензивний ефект. Необхідний контроль артеріального тиску та функції нирок, при необхідності проводять корекцію дози.

Периндоприл / індапамід. НПЗП, в тому числі високі дози саліцилатів. Коли інгібітори АПФ призначають одночасно з нестероїдними протизапальними засобами, такими як ацетилсаліцилова кислота в протизапальних дозах, інгібітори ЦОГ-2 і неселективні НПЗП, можливе зниження антигіпертензивного ефекту. Одночасне застосування інгібіторів АПФ і НПЗП підвищує ризик погіршення функції нирок, включаючи гостру ниркову недостатність, і підвищує рівень калію в крові, особливо у пацієнтів з уже діагностованим порушенням функції нирок. Таку комбінацію слід призначати з обережністю, особливо особам похилого віку. У останніх необхідно відновити водний баланс і розглянути доцільність контролю функції нирок після старту комбінованої терапії та при подальшому лікуванні.

Периндоприл. В епідеміологічних дослідженнях було висунуто припущення, що одночасне застосування іАПФ і протидіабетичних засобів (інсулін, пероральні гіпоглікемічні засоби) здатне викликати посилення цукрознижувальної ефекту з ризиком розвитку гіпоглікемії. Найчастіше цей феномен може виникати в перші тижні комбінованої терапії та у пацієнтів з нирковою недостатністю.

У пацієнтів, які приймають діуретики, особливо з порушенням водно-електролітного обміну, можливо надмірне зниження артеріального тиску після початку терапії інгібіторами АПФ. Імовірність розвитку гіпотензивного ефекту знижується завдяки скасуванню диуретика, підвищенню ОЦК, споживання солі перед стартом терапії периндоприлом, яку необхідно починати з низьких доз з поступовим підвищенням. При АГ, коли раніше призначений діуретик міг викликати недостатність води / електролітів, його слід скасувати перед стартом терапії інгібітором АПФ (в таких випадках прийом діуретика може бути відновлений з часом) або призначити інгібітор АПФ в меншій дозі з поступовим її підвищенням. При застійної серцевої недостатності на тлі застосування діуретика прийом інгібітору АПФ необхідно починати з мінімальної дози, можливо після зниження дози діуретика. У будь-якому випадку слід контролювати функцію нирок (рівень креатиніну) в перші тижні терапії інгібітором АПФ.

Калійзберігаючі діуретики (еплеренон, спіронолактон). При недотриманні рекомендацій щодо одночасного застосування еплеренону або спіронолактону в дозах 12,5-50 мг/добу з низькими дозами інгібітору АПФ існує ризик виникнення гіперкаліємії (можливо летальної) при лікуванні пацієнтів з серцевою недостатністю II-IV класу за NYHA і фракцією викиду 40%, які раніше лікувалися інгібітором АПФ і петльовим диуретиком. Перед призначенням такої комбінації необхідно переконатися у відсутності гіперкаліємії і ниркової недостатності. Рекомендується проводити ретельний моніторинг калиемии та креатінінеміі щотижня в перший місяць терапії і щомісяця в подальшому.

Індапамід. Через ризик виникнення гіпокаліємії індапамід слід призначати з обережністю в комбінації з препаратами, здатними спричинити розвиток пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует (torsades de pointes), такими як:

• антиаритмічні препарати класу IA (квінідин, гідроквінідін, дизопірамід);
• антиаритмічні препарати класу III (аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід, бретиліум);
• деякі нейролептики (хлорпромазин, ціамемазин, левомепромазин, тіоридазин, трифлуоперазин), бензаміди (амісульпірід, сульпірид, сультоприд, тіаприд), бутирофенони (дроперидол, галоперидол), інші нейролептики (пімозид);
• інші препарати, такі як бепридил, цизаприд, дифеманіл, еритроміцин в / в, галофантрин, мізоластин, пентамідин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, вінкамін в / в, метадон, астемізол, терфенадин.

Слід запобігати зниженню калію в плазмі крові та, в разі необхідності, проводити його корекцію, контролювати інтервал Q-T.

Амфотерицин B в / в, глюко- та мінералокортикоїди (системної дії), тетракозактид, проносні препарати (стимулюють перистальтику) підвищують ризик зниження рівня калію в плазмі крові (адитивний ефект). Необхідні контроль вмісту калію в плазмі крові та при необхідності його корекція, зокрема при одночасному застосуванні з серцевими глікозидами. Рекомендується застосовувати проносні препарати, які не стимулюють перистальтику.

При виникненні гіпокаліємії посилюються токсичні ефекти серцевих глікозидів. Тому слід здійснювати моніторинг калію в плазмі крові та ЕКГ-контроль, а також, в разі необхідності, переглянути терапію.

Алопуринол. Одночасне застосування з індапамідом може підвищувати ризик виникнення реакцій гіперчутливості до алопуринолу.

Амлодипін. Дані про вплив індукторів CYP 3A4 на амлодипін відсутні. Одночасне застосування індукторів CYP 3A4, таких як рифампіцин, звіробій звичайний (Hypericum perforatum), може викликати зниження концентрації амлодипіну в плазмі крові. Призначати амлодипін у комбінації з індукторами CYP 3A4 слід з обережністю.

Одночасне застосування амлодипіну з високоактивними або помірними інгібіторами CYP 3A4 (інгібіторами протеаз, протигрибковими похідними імідазолу і триазолу, макролідами, такими як еритроміцин або кларитроміцин, верапамілом або дилтіаземом) може викликати значне підвищення концентрації амлодипіну. Клінічний прояв вищезазначених фармакокінетичних змін може бути більш вираженим в осіб похилого віку. У таких випадках необхідні клінічний моніторинг і корекція дози.

Одночасне застосування, що вимагає уваги

Периндоприл / індапамід / амлодипін. Іміпраміноподібні (трициклічні) антидепресанти, нейролептики збільшують вираженість антигіпертензивної дії і підвищують ризик розвитку ортостатичної гіпотензії (адитивний ефект).

Застосування інших антигіпертензивних препаратів може викликати додаткове зниження артеріального тиску.

ГКС, тетракозактид. Ослаблення антигіпертензивного ефекту (через затримку води та солей ГКС).

Периндоприл. Антигіпертензивні засоби та вазодилататори: одночасне застосування з нітрогліцерином та іншими нітратами або іншими вазодилататорами може сприяти додаткового зниження артеріального тиску.

Алопуринол, цитостатики, імуносупресивні засоби, системні ГКС або прокаїнамід: одночасне застосування з інгібіторами АПФ підвищує ризик розвитку лейкопенії.

Інгібітори АПФ можуть посилювати гіпотензивну дію деяких препаратів для анестезії.

Діуретики (тіазидні та петльові): попередня терапія високими дозами діуретиків може спричинити зневоднення, що підвищує ризик гіпотензії на старті терапії периндоприлом.

Гліптіни (лінагліптін, саксагліптін, сітагліптін, вільдагліптін): у пацієнтів, яким призначена комбінація гліптіна і інгібітору АПФ, підвищується ризик виникнення ангіоневротичного набряку через зниження гліптіном активності діпептіділпептідази-IV (ДПП-IV).

Симпатоміметики можуть послаблювати антигіпертензивну дію інгібіторів АПФ.

Одночасне застосування інгібіторів АПФ, включаючи периндоприл, та ін'єкційних препаратів золота (натрію ауротіомалат) зрідка може викликати реакції, аналогічні виникають при застосуванні нітратів (симптоми: почервоніння обличчя (припливи), нудота, блювота і гіпотензія).

Індапамід. Метформін може викликати молочнокислий ацидоз внаслідок розвитку функціональної ниркової недостатності, пов'язаної з прийомом діуретиків, особливо петльових. Не слід призначати метформін, якщо плазмовий рівень креатиніну перевищує 15 мг/л (135 мкмоль/л) у чоловіків і 12 мг/л (110 мкмоль/л) у жінок.

У разі дегідратації, пов'язаної із застосуванням діуретиків, ризик розвитку гострої ниркової недостатності зростає, особливо при застосуванні високих доз йодоконтрастних засобів. До прийому останніх необхідно відновити водний баланс.

Солі кальцію: існує ризик виникнення гіперкальціємії в зв'язку зі зниженням екскреції кальцію з сечею.

Циклоспорин: існує ризик підвищення концентрації креатиніну без впливу на рівень циркулюючого циклоспорину, навіть при відсутності дефіциту води та натрію.

Амлодипін. У клінічних дослідженнях лікарських взаємодій доведено, що амлодипін не впливає на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину, варфарину або циклоспорину.

Застосування амлодипіну в дозі, кратній 10 мг, в комбінації з 80 мг симвастатину викликало 77% підвищення концентрації симвастатину в порівнянні з його застосуванням в якості монотерапії. Пацієнтам, які приймають амлодипін, слід обмежити дозу симвастатину до 20 мг/добу.

Дані про передозування препарату тріпліксам відсутні.

Для комбінації периндоприл / індапамід частою небажаною реакцією в разі передозування є артеріальна гіпотензія, іноді супроводжується нудотою, блювотою, судомами, запамороченням, сонливістю, сплутаністю свідомості, олігурією, яка може прогресувати аж до анурії (внаслідок гіповолемії). Можуть виникати порушення водно-електролітного балансу (зниження рівня калію і натрію в плазмі крові).

Заходи першої допомоги включають швидке виведення препарату з організму: промивання шлунка і / або призначення активованого вугілля, а потім відновлення водно-електролітного балансу в умовах стаціонару, поки ці показники не повернуться в межі норми.

У разі виникнення значної гіпотензії пацієнту слід прийняти горизонтальне положення на низьку подушку. При необхідності вводять ізотонічний розчин в / в або використовують будь-який інший спосіб відновлення об'єму крові.

Периндоприлат, активна форма периндоприлу, може бути виведений з організму за допомогою гемодіалізу (див. Фармакокінетика).

Дані щодо свідомого передозування амлодипіну обмежені.

Згідно з наявними даними можна припустити, що прийом дуже високих доз призведе до надмірної периферичної вазодилатації і рефлекторної тахікардії. Повідомлялося про виражену, ймовірно, тривалої системної гіпотензії і шоку з летальним результатом.

Клінічно виражена гіпотензія, спричинена передозуванням амлодипіну, вимагає активної кардіоваскулярної допомоги, зокрема частого контролю функції серцево-судинної системи та дихання, підняття кінцівок, а також моніторингу ОЦК і діурезу.

Призначення сосудосуживающего кошти може бути корисним для відновлення тонусу судин і артеріального тиску при відсутності протипоказань. В / в введення кальцію глюконату може допомогти усунення наслідків блокади кальцієвих каналів.

У деяких випадках промивання шлунка доцільно. Дослідження за участю здорових добровольців продемонструвало, що в результаті застосування активованого вугілля через 2 години після прийому 10 мг амлодипіну знижується швидкість абсорбції амлодипіну в організмі. Оскільки амлодипін має високий рівень зв'язування з білками крові, гемодіаліз визнаний неефективним.

Зберігати таблетки у щільно закритому контейнері. не вимагає особливих температурних умов зберігання. зберігати в недоступному для дітей місці.

ТРИПЛІКСАМ^® 5 мг/1,25 мг/5 мг

діючі речовини: 1 таблетка містить периндоприлу аргініну 5 мг (що відповідає 3,395 мг периндоприлу), індапаміду 1,25 мг та амлодипіну бесилату 6,935 мг (що відповідає 5 мг амлодипіну);

ТРИПЛІКСАМ^® 5 мг/1,25 мг/10 мг

діючі речовини: 1 таблетка містить периндоприлу аргініну 5 мг (що відповідає 3,395 мг периндоприлу), індапаміду 1,25 мг та амлодипіну бесилату 13,870 мг (що відповідає 10 мг амлодипіну);

ТРИПЛІКСАМ^® 10 мг/2,5 мг/5 мг

діючі речовини: 1 таблетка містить периндоприлу аргініну 10 мг (що відповідає 6,790 мг периндоприлу), індапаміду 2,5 мг та амлодипіну бесилату 6,935 мг (що відповідає 5 мг амлодипіну);

ТРИПЛІКСАМ^® 10 мг/2,5 мг/10 мг

діючі речовини: 1 таблетка містить периндоприлу аргініну 10 мг (що відповідає 6,790 мг периндоприлу), індапаміду 2,5 мг та амлодипіну бесилату 13,870 мг (що відповідає 10 мг амлодипіну);

допомiжнi речовини: таблетка: суміш кальцію карбонату та крохмалю, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, крохмаль прежелатинізований; плівкова оболонка: гліцерин, гіпромелоза, макрогол 6000, магнію стеарат, титану дiоксид (E 171).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: Трипліксам^® 5 мг/1,25 мг/5 мг: таблетка білого кольору, довгастої форми, вкрита плівковою оболонкою, з тисненням з одного боку та – з іншого.

Трипліксам^® 5 мг/1,25 мг/10 мг: таблетка білого кольору, довгастої форми, вкрита плівковою оболонкою, з тисненням з одного боку та – з іншого.

Трипліксам^® 10 мг/2,5 мг/5 мг: таблетка білого кольору, довгастої форми, вкрита плівковою оболонкою, з тисненням з одного боку та – з іншого.

Трипліксам^® 10 мг/2,5 мг/10 мг: таблетка білого кольору, довгастої форми, вкрита плівковою оболонкою, з тисненням з одного боку та – з іншого.

Інгібітори АПФ, інші комбінації. Периндоприл, амлодипін та індапамід. Код АТХ С09В Х01.

Фармакодинаміка

Трипліксам – це комбінація трьох антигіпертензивних компонентів, механізми дії яких доповнюють один одного при контролюванні артеріального тиску у пацієнтів з артеріальною гіпертензією. Периндоприлу аргінін – інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту, індапамід – сульфонамiдний діуретик, амлодипін – інгібітор потоку іонів кальцію, що належить до групи дигідропіридинів.

Фармакологічна дія препарату Трипліксам зумовлена властивостями кожного з компонентів окремо. Крім того, комбінація периндоприлу/індапаміду спричиняє адитивний синергізм антигіпертензивного ефекту двох компонентів.

Механізм дії. Периндоприл. Периндоприл – інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту (інгібітор АПФ), АПФ перетворює ангіотензин І в ангіотензин ІІ (судинозвужувальну субстанцію), додатково стимулює секрецію альдостерону корою надниркових залоз та розпад брадикініну (вазодилататорної субстанції) до неактивних гептапептидів. Внаслідок інгібування АПФ відбувається зниження секреції альдостерону; підвищення активності реніну у плазмі крові без негативного впливу альдостерону; зменшення загального периферичного опору судин завдяки переважному впливу на судини м’язів та нирок, при цьому не спостерігається затримки води та солей або рефлекторної тахікардії, навіть у разі тривалого лікування.

Периндоприл знижує артеріальний тиск також у пацієнтів з нормальним та низьким рівнем реніну у плазмі крові.

Периндоприл діє через свій активний метаболіт периндоприлат. Інші метаболіти неактивні.

Периндоприл полегшує роботу серця внаслідок вазодилататорної дії на вени (можливо, через зміни у метаболізмі простагландинів), що зменшує переднавантаження на серце та через зниження загального опору периферичних судин зменшує постнавантаження на серце.

Дослідження, проведені за участю пацієнтів із серцевою недостатністю, довели, що застосування периндоприлу призводить до зниження тиску наповнення лівого та правого шлуночків; зниження загального опору периферичних судин; збільшення серцевого викиду та покращення серцевого індексу; збільшення регіонального кровообігу у м’язах.

Окрім того, значно покращуються показники результатів тестів із фізичним навантаженням.

Індапамід. Індапамiд є сульфонамiдним похідним з індоловим кільцем, фармакологiчно спорідненим з групою тiазидних діуретиків. Індапамiд інгібує реабсорбцію натрію у кортикальному сегменті нирок. Це підвищує екскрецію натрію та хлоридів у сечу та меншою мірою – екскрецію калію та магнію, збільшуючи таким чином діурез. Цей механізм забезпечує антигіпертензивну дію.

Амлодипін. Амлодипін є інгібітором потоку іонів кальцію, що належить до групи дигідропіридинів (блокатор повільних кальцієвих каналів або антагоніст іонів кальцію) та блокує трансмембранний потік іонів кальцію до клітин м’язів міокарда та гладких м’язів судин.

Фармакодинамічні ефекти. Периндоприл/індапамід. Комбінація периндоприлу/індапаміду знижує систолічний та діастолічний тиск у пацієнтів будь-якого віку з артеріальною гіпертензією, що знаходяться як у положенні лежачи, так і стоячи. Антигіпертензивна дія препарату є дозозалежною. У ході клінічних досліджень доведено, що одночасне призначення периндоприлу та індапаміду спричиняє синергічну антигіпертензивну дію у порівнянні з ефектом кожної складової препарату, які призначалися як окремі препарати.

Периндоприл. Периндоприл ефективно знижує артеріальний тиск при артеріальній гіпертензії будь-якого ступеня: легкій, помірній та тяжкій. Зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску спостерігається як у положенні лежачи, так і стоячи. Максимальний антигіпертензивний ефект розвивається через 4–6 годин після прийому одноразової дози та зберігається більше 24 годин. Периндоприл має високий рівень остаточного блокування АПФ (приблизно 80 %) через 24 години після застосування.

У пацієнтів, які відповіли на лікування, нормалізація артеріального тиску відбувається протягом місяця та зберігається без виникнення тахіфілаксії.

Припинення терапії не супроводжується ефектом відміни.

Периндоприл має судинорозширювальні властивості, відновлює еластичність великих артерій, коригує гістоморфометричні зміни у резистентності артерій та зменшує гіпертрофію лівого шлуночка. Внаслідок додавання у разі необхідності тіазидного діуретика розвивається додатковий синергізм.

Комбінація інгібітору АПФ та тіазидного діуретика знижує ризик виникнення гіпокаліємії, що може виникнути при призначенні діуретика як монотерапії.

Індапамід. Антигіпертензивна дія індапаміду, що застосовується як монотерапія, триває 24 години. Цей ефект проявляється у дозах, в яких діуретичні властивості є мінімальними.

Антигіпертензивна дія індапаміду пов’язана з покращенням еластичності артерій та зменшенням резистентності артеріол і загального периферичного опору судин.

Індапамід зменшує гіпертрофію лівого шлуночка.

При перевищенні рекомендованої дози антигіпертензивний ефект тіазидних та тіазидоподібних діуретиків досягає рівня плато, тоді як кількість небажаних ефектів зростає. Якщо лікування неефективне, не слід збільшувати дозу препарату.

Більше того, як показано у ході досліджень різної тривалості (короткої, середньої та довгої) за участю пацієнтів із артеріальною гіпертензією, індапамід не впливає на метаболізм лiпiдiв (тригліцеридів, ліпопротеїдів низької та високої щільності) і не впливає на метаболізм вуглеводів, навіть у хворих на артеріальну гіпертензію та цукровий діабет.

Амлодипін. Механізм антигіпертензивного ефекту амлодипіну зумовлений прямою релаксуючою дією на гладку мускулатуру судин. Точний механізм, за допомогою якого амлодипін зменшує прояви стенокардії, повністю не визначений, але відомо, що препарат сприяє зниженню загальної ішемії навантаження завдяки таким двом діям:

· амлодипін розширює периферичні артеріоли і таким чином знижує загальний периферичний опір (постнавантаження); оскільки частота серцевих скорочень не змінюється, зменшення навантаження на серце зменшує споживання енергії міокардом та його потребу у кисні;

· амлодипін частково сприяє розширенню головних коронарних артерій та артеріол як у незмінених, так і в ішемізованих зонах міокарда; така дилатація збільшує надходження кисню до міокарда у хворих на вазоспастичну стенокардію (стенокардія Принцметала, або варіантна стенокардія).

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією прийом амлодипіну один раз на добу забезпечує клінічно виражене зниження артеріального тиску протягом 24 годин як у положенні лежачи, так і стоячи. Завдяки повільному початку дії амлодипін не спричиняє гострої гіпотензії.

З призначенням амлодипіну не пов’язані негативні метаболічні прояви або зміни рівня ліпідів у плазмі крові, тому його можна застосовувати пацієнтам з астмою, цукровим діабетом та подагрою.

Фармакокінетика

Призначення периндоприлу/індапаміду та амлодипіну у фіксованій комбінації не змінює їхніх фармакокінетичних властивостей порівняно із їх застосуванням як монопрепаратів.

Периндоприл. Після перорального прийому периндоприл швидко всмоктується, максимальна концентрація досягається через 1 годину (периндоприл є пролікарським засобом, а периндоприлат – активним метаболітом). Період напіввиведення периндоприлу з плазми крові становить 1 годину. До кровообігу потрапляє 27 % прийнятої дози периндоприлу у вигляді активного метаболіту периндоприлату. Крім активного периндоприлату, периндоприл утворює ще 5 неактивних метаболітів. Максимальна концентрація периндоприлату у плазмі крові досягається через 3–4 години.

Оскільки прийом їжі зменшує перетворення периндоприлу у периндоприлат, а отже, зменшується і його біодоступність, периндоприлу аргінін рекомендується приймати перорально у одноразовій добовій дозі вранці перед їдою. Існує лінійний взаємозв’язок між дозою периндоприлу та його концентрацією у плазмі крові.

Об’єм розподілу незв’язаного периндоприлату становить приблизно 0,2 л/кг. Зв’язування периндоприлату з білками плазми становить 20 %, в основному з ангіотензинперетворювальним ферментом, і є дозозалежним. Периндоприлат виводиться із сечею, період остаточного напіввиведення незв’язаної фракції становить приблизно 17 годин. Стан рівноваги досягається через 4 доби.

Виведення периндоприлату зменшується у пацієнтів літнього віку та у пацієнтів із серцевою або нирковою недостатністю. Пацієнтам з нирковою недостатністю слід адаптувати дозу залежно від ступеня порушення функції нирок (кліренсу креатиніну).

Діалізний кліренс периндоприлату становить 70 мл/хв.

Фармакокінетика периндоприлу змінюється у хворих на цироз печінки: печінковий кліренс основної молекули знижується вдвічі. Однак кількість периндоприлату, що утворюється, не зменшується. Отже, таким хворим не потрібно коригувати дозу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Індапамід. Індапамід швидко та повністю всмоктується у травному тракті. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається приблизно через 1 годину після перорального прийому. Зв’язування з протеїнами плазми крові – 79 %. Перiод напiввиведення становить вiд 14 до 24 годин (у середньому 18 годин). Повторний прийом не спричиняє кумуляції.

Індапамід виводиться головним чином із сечею (70 % дози) та фекаліями (22 %) у вигляді неактивних метаболітів. У пацієнтів з нирковою недостатністю фармакокінетичні параметри не змінюються.

Амлодипін. При застосуванні у терапевтичних дозах перорально амлодипін добре всмоктується і досягає максимальної концентрації у крові через 6–12 годин після прийому. Абсолютна біодоступність становить від 64 до 80 %. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro продемонстрували, що близько 97,5 % циркулюючого в крові амлодипіну зв’язується з білками плазми. Прийом їжі не впливає на біодоступність амлодипіну. Період напіввиведення амлодипіну із плазми крові становить приблизно 35–50 годин, що дає змогу призначати препарат один раз на добу. Амлодипін головним чином метаболізується у печінці з утворенням неактивних метаболітів, 60 % метаболітів виводиться із сечею, а 10 % – у незміненому вигляді.

Час досягнення максимальної концентрації амлодипіну у плазмі крові в осіб літнього віку та молодших пацієнтів є однаковим. У пацієнтів літнього віку відзначається тенденція до зниження кліренсу амлодипіну, що призводить до збільшення показника AUC і періоду напіввиведення. Підвищення показника AUC та часу напіввиведення у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю відповідало віковим особливостям досліджуваних пацієнтів.

Існує дуже обмежена кількість клінічних даних щодо призначення амлодипіну пацієнтам із порушенням функції печінки. У пацієнтів із печінковою недостатністю кліренс амлодипіну знижується, це призводить до подовження періоду напіввиведення та підвищення показника AUC приблизно на 40–60 %.

Трипліксам показаний  для лікування артеріальної гіпертензії у пацієнтів, яким необхідно лікування периндоприлом, індапамідом та амлодипіном у дозах, наявних у фіксованій комбінації.

· Перебування на гемодіалізі;

· нелікована декомпенсована серцева недостатність;

· порушення функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв);

· порушення функції нирок помірного ступеня (кліренс креатиніну нижче 60 мл/хв) (стосовно препарату Трипліксам, що містить комбінацію діючих речовин у дозах 10 мг/2,5 мг/5 мг або 10 мг/2,5 мг/10 мг);

· підвищена чутливість до діючих речовин, інших сульфонамідних препаратів, похідних дигідропіридину, будь-якого іншого інгібітору АПФ або до будь-яких допоміжних речовин, зазначених у розділі «Склад»;

· вагітність або планування вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»);

· ангіоневротичний набряк (набряк Квінке) в анамнезі, пов’язаний із попереднім лікуванням інгібіторами АПФ (див. розділ «Особливості застосування»);

· уроджений або ідіопатичний ангіоневротичний набряк;

· печінкова енцефалопатія;

· тяжке порушення функції печінки;

· гіпокаліємія;

· тяжка артеріальна гіпотензія;

· шок, включаючи кардіогенний шок;

· обструкція виходу з лівого шлуночка (наприклад стеноз аорти тяжкого ступеня);

· серцева недостатність з нестабільною гемодинамікою після гострого інфаркту міокарда;

· одночасне застосування з препаратами, що містять діючу речовину аліскірен, у разі наявності у пацієнта цукрового діабету або ниркової недостатності (швидкість клубочкової фільтрації 2) (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

· одночасне застосування з сакубітрилом/валсартаном. Застосування препарату Трипліксам не можна розпочинати раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

· екстракорпоральні методи лікування, які призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

· значний двобічний стеноз ниркових артерій або стеноз артерії єдиної функціонуючої нирки (див. розділ «Особливості застосування»).

Дані клінічних досліджень свідчать, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) шляхом застосування комбінації інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену асоціюється з високою частотою побічних реакцій, таких як гіпотензія, гіперкаліємія та погіршення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), у порівнянні із застосуванням одного препарату, що впливає на РААС (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Лікарські засоби, що підвищують ризик розвитку ангіоневротичного набряку. Одночасне застосування інгібіторів АПФ з сакубітрилом/валсартаном протипоказане, оскільки це підвищує ризик розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Розпочинати застосування сакубітрилу/валсартану слід не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози периндоприлу. Терапію периндоприлом слід розпочинати не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Одночасне застосування інгібіторів АПФ з рацекадотрилом, інгібіторами mTOR (наприклад сиролімусом, еверолімусом, темсиролімусом) та гліптинами (наприклад лінагліптином, саксагліптином, ситагліптином, вілдагліптином) може призвести до підвищення ризику розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікарські засоби, що викликають гіперкаліємію. Рівень калію в сироватці крові зазвичай залишається в межах норми, але у деяких пацієнтів, які застосовують лікарський засіб Трипліксам, може виникнути гіперкаліємія. Деякі лікарські засоби або терапевтичні класи лікарських засобів можуть спричинити гіперкаліємію, а саме: аліскірен, солі калію, калійзберігаючі діуретики (наприклад спіронолактон, триамтерен або амілорид), інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ, нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), гепарини, імуносупресори, такі як циклоспорин або такролімус, триметоприм та ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), оскільки відомо, що триметоприм діє як калійзберігаючий діуретик, подібно до амілориду. Одночасний прийом вказаних лікарських засобів підвищує ризик виникнення гіперкаліємії. Тому одночасне застосування лікарського засобу Трипліксам з вищезазначеними препаратами не рекомендовано. Якщо призначено таке одночасне застосування, то їх слід застосовувати з обережністю та проводити частий моніторинг рівня калію у сироватці крові.

Одночасне застосування протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Аліскірен: у пацієнтів, хворих на цукровий діабет, або пацієнтів з порушеною функцією нирок ризик виникнення гіперкаліємії, погіршення функції нирок та кардіоваскулярної захворюваності і смертності підвищується.

Екстракорпоральні методи лікування: екстракорпоральні методи лікування, які призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями, такі як діаліз або гемофільтрація із використанням певних мембран із високою гідравлічною проникністю (наприклад поліакрилонітрилових) та аферез ліпопротеїдів низької щільності із застосуванням декстрану сульфату, через підвищений ризик розвитку анафілактоїдних реакцій тяжкого ступеня (див. розділ «Протипоказання»). У разі необхідності проведення такого лікування слід розглянути можливість використання діалізної мембрани іншого типу або застосування іншого класу антигіпертензивних засобів.

Одночасне застосування не рекомендоване.

Периндоприл/індапамід. Повідомлялося про оборотне збільшення концентрації літію у сироватці крові та зростання його токсичності при одночасному прийомі літію та інгібіторів АПФ. Одночасний прийом периндоприлу разом із індапамідом та препаратами літію не рекомендується. Однак якщо доведено необхідність такої комбінації, слід ретельно контролювати концентрацію літію у сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Периндоприл. Аліскірен: у будь-яких інших пацієнтів, як і у хворих на цукровий діабет або пацієнтів з порушеною функцією нирок, ризик виникнення гіперкаліємії, погіршення функції нирок та кардіоваскулярної захворюваності і смертності підвищується (див. розділ «Особливості застосування»).

З опублікованних даних відомо, що у пацієнтів зі встановленим атеросклерозом, серцевою недостатністю або цукровим діабетом з ураженням органів-мішеней одночасне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину супроводжувалося підвищенням частоти виникнення артеріальної гіпотензії, непритомності, гіперкаліємії та погіршенням функції нирок (в тому числі гострої ниркової недостатності) порівняно з монотерапією препаратами, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему. Застосування подвійної блокади (тобто комбінація інгібітору АПФ з антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ) можливе тільки в окремих випадках за умови ретельного контролю функції нирок, рівня калію та артеріального тиску (див. розділ «Особливості застосування»).

Естрамустин: підвищення ризику виникнення побічних реакцій, таких як ангіоневротичний набряк (ангіоедема).

Калійзберігаючі препарати (наприклад триамтерен, амілорид тощо), солі калію: виникнення гіперкаліємії (потенційно летальної), особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок (адитивний гіперкаліємічний ефект). Зазначені препарати не рекомендовані для одночасного застосування з периндоприлом (див. розділ «Особливості застосування»). Однак якщо одночасне призначення цих речовин є необхідним, їх слід застосовувати з обережністю та проводити частий контроль калію у сироватці крові. Щодо застосування спіронолактону при серцевій недостатності див. нижче «Одночасне застосування, яке потребує особливої уваги».

Амлодипін. Дантролен (інфузія): у дослідженнях на тваринах спостерігалися фібриляція шлуночків серця з летальним наслідком та кардіоваскулярний колапс у поєднанні з гіперкаліємією після внутрішньовенного застосування верапамілу та дантролену. З огляду на можливість виникнення гіперкаліємії, рекомендовано уникати одночасного призначення блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін, пацієнтам із встановленою або підозрюваною злоякісною гіпертермією.

Грейпфрути або грейпфрутовий сік: у деяких пацієнтів можливе підвищення біодоступності амлодипіну, внаслідок чого відбувається посилення гіпотензивного ефекту.

Одночасне застосування, що потребує особливої уваги.

Периндоприл/індапамід. Баклофен посилює антигіпертензивний ефект. Необхідно контролювати артеріальний тиск і в разі необхідності коригувати дозу антигіпертензивного засобу.

Периндоприл/індапамід. Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), у тому числі великі дози ацетилсаліцилової кислоти. Коли інгібітори АПФ призначають одночасно з НПЗЗ, такими як ацетилсаліцилова кислота у протизапальних дозах, інгібітори циклооксигенази ЦОГ-2 та неселективні НПЗЗ, можливе послаблення антигіпертензивного ефекту. Одночасне застосування інгібіторів АПФ та НПЗЗ може призвести до підвищення ризику погіршення функції нирок, у тому числі до можливого розвитку гострої ниркової недостатності, та підвищення рівня калію у сироватці, особливо у пацієнтів з існуючою ослабленою функцію нирок. Таку комбінацію слід призначати з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. Пацієнтам необхідно відновити водний баланс та розглянути доцільність контролю функції нирок після початку супутньої терапії та при подальшому лікуванні.

Периндоприл. Епідеміологічні дослідження припускають, що одночасне застосування інгібіторів АПФ та протидіабетичних засобів (інсулін, пероральні гіпоглікемічні засоби) може призвести до посилення цукрознижувального ефекту з ризиком розвитку гіпоглікемії. Вірогідніше цей феномен може виникати протягом перших тижнів комбінованого лікування та у разі порушення функції нирок.

У пацієнтів, які приймають діуретики, особливо у пацієнтів з порушенням водно-електролітного обміну, можливе надмірне зниження артеріального тиску після початку лікування інгібітором АПФ. Імовірність розвитку гіпотензивного ефекту знижується завдяки відміні діуретика, підвищенню об’єму циркулюючої крові, споживанню солі перед початком терапії периндоприлом, яке слід розпочинати з низьких доз з поступовим підвищенням. При артеріальній гіпертензії, коли попередньо призначений діуретик міг спричинити недостатність води/електролітів, його необхідно відмінити перед початком лікування інгібітором АПФ (у таких випадках прийом діуретика може бути поновлено з часом) або призначити інгібітор АПФ у низькій дозі з поступовим її підвищенням. При застійній серцевій недостатності на фоні прийому діуретика прийом інгібітору АПФ слід розпочинати з мінімальної дози, можливо, після зниження дози діуретика. У будь-якому випадку необхідно контролювати функцію нирок (рівень креатиніну) протягом перших тижнів лікування інгібітором АПФ.

Калійзберігаючі діуретики (еплеренон, спіронолактон). При одночасному застосуванні еплеренону або спіронолактону в дозах від 12,5 мг до 50 мг на добу з низькими дозами інгібіторів АПФ у пацієнтів із серцевою недостатністю ІІ–ІV функціональних класів за шкалою Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA) і фракцією викиду у разі недотримання рекомендацій щодо призначення такої комбінації. Перед початком застосування такої комбінації слід впевнитися у відсутності гіперкаліємії та порушення функції нирок. Рекомендується проводити ретельний моніторинг каліємії та креатинінемії щотижнево протягом першого місяця лікування та щомісячно надалі.

Індапамід. Через ризик виникнення гіпокаліємії індапамід слід призначати з обережністю у комбінації з препаратами, що можуть спричинити розвиток пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes), такими як, але не обмежуючись ними:

· антиаритмічні препарати класу Іа (наприклад квінідин, гідроквінідин, дизопірамід);

· антиаритмічні препарати класу III (наприклад аміодарон, дофетилід, ібутилід, бретиліум, соталол);

· деякі антипсихотичні засоби: фенотіазини  (наприклад хлорпромазин, ціамемазин, левомепромазин, тіоридазин, трифлуоперазин), бензаміди (наприклад амісульпірид, сульпірид, сультоприд, тіаприд), бутирофенони (наприклад дроперидол, галоперидол), інші антипсихотичні засоби (наприклад пімозид);

· інші препарати (наприклад бепридил, сизаприд, дифеманіл, еритроміцин внутрішньовенно, галофантрин, мізоластин, моксифлоксацин, пентамідин, спарфлоксацин, вінкамін внутрішньовенно, метадон, астемізол, терфенадин).

Слід запобігати зниженню калію у сироватці крові, у разі необхідності коригувати його та контролювати QT-інтервал.

Амфотерицин В внутрішньовенно, глюко- та мінералокортикоїди (системної дії), тетракозактид, проносні препарати (що стимулюють перистальтику) підвищують ризик зниження калію у сироватці (адитивний ефект). Необхідно контролювати вміст калію у сироватці крові та коригувати його за потреби, зокрема при одночасному прийомі з серцевими глікозидами. Рекомендується застосовувати проносні препарати, які не стимулюють перистальтику.

Серцеві глікозиди

Гіпокаліємія та/або гіпомагніємія сприяє токсичній дії наперстянки. Рекомендується проводити моніторинг рівня калію, магнію у плазмі крові та ЕКГ-контроль та у разі необхідності коригувати лікування.

Алопуринол. Одночасне застосування з індапамідом може підвищити ризик виникнення реакцій гіперчутливості на алопуринол.

Амлодипін. При одночасному застосуванні з відомими індукторами CYP3A4 концентрація амлодипіну у плазмі крові може змінюватися. Тому слід контролювати артеріальний тиск та проводити корекцію дози під час та після одночасного застосування з індукторами CYP3A4, зокрема з індукторами сильної дії CYP3A4 (наприклад рифампіцин, звіробій (Hypericum perforatum)).

Одночасне застосування амлодипіну з інгібіторами CYP3A4 сильної або помірної дії (інгібіторами протеаз, азольними протигрибковими засобами, макролідами, такими як еритроміцин або кларитроміцин, верапамілом або дилтіаземом) може викликати значне підвищення концентрації амлодипіну. Клінічний прояв вищезазначених фармакокінетичних змін може бути більш вираженим у пацієнтів літнього віку. У таких випадках може бути необхідним клінічне спостереження за станом пацієнта та підбір дози.

Існує підвищений ризик виникнення гіпотензії у пацієнтів, які приймають кларитроміцин у комбінації з амлодипіном. Таким пацієнтам рекомендовано ретельне спостереження.

Одночасне застосування, яке потребує уваги.

Периндоприл/індапамід/амлодипін. Іміпраміноподібні (трициклічні) антидепресанти, нейролептики підвищують антигіпертензивну дію та ризик розвитку ортостатичної гіпотензії (адитивний ефект).

Застосування інших антигіпертензивних препаратів може спричинити додаткове зниження артеріального тиску.

Кортикостероїди, тетракозактид. Послаблення антигіпертензивного ефекту (через затримку води та солей кортикостероїдами).

Периндоприл. Антигіпертензивні засоби та вазодилататори: одночасне застосування з нітрогліцерином та іншими нітратами або з іншими вазодилататорами може сприяти додатковому зниженню артеріального тиску.

Алопуринол, цитостатики, імуносупресивні засоби, системні кортикостероїди або прокаїнамід: одночасне застосування з інгібіторами АПФ збільшує ризик виникнення лейкопенії.

Інгібітори АПФ можуть посилювати гіпотензивну дію деяких препаратів для анестезії.

Діуретики (тіазидні та петльові): попереднє лікування високими дозами діуретиків може спричинити зневоднення, що збільшує ризик гіпотензії на початку терапії периндоприлом.

Симпатоміметики можуть послабляти антигіпертензивну дію інгібіторів АПФ.

При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, включаючи периндоприл, та ін’єкційних препаратів золота (натрію ауротіомалат) зрідка повідомлялося про реакції, подібні до тих, що виникають при застосуванні нітратів (симптоми: почервоніння обличчя (припливи), нудота, блювання та гіпотензія).

Індапамід. Метформін може спричинити молочнокислий ацидоз внаслідок можливого розвитку функціональної ниркової недостатності, пов’язаної з прийомом діуретиків, особливо петльових. Не слід призначати метформін, якщо рівень креатиніну у плазмі крові перевищує 15 мг/л (135 мкмоль/л) у чоловіків та 12 мг/л (110 мкмоль/л) у жінок.

У разі дегідратації, пов’язаної із застосуванням діуретиків, зростає ризик розвитку гострої ниркової недостатності, особливо при застосуванні великих доз йодоконтрастних засобів. До прийому останніх необхідно відновити водний баланс.

Солі кальцію: існує ризик виникнення гіперкальціємії у зв’язку зі зниженням елімінації кальцію в сечу.

Циклоспорин: існує ризик підвищення рівня креатиніну без впливу на рівень циркулюючого циклоспорину, навіть якщо немає дефіциту води та натрію.

Амлодипін: у клінічних дослідженнях щодо взаємодій доведено, що амлодипін не впливає на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину або варфарину.

Такролімус: існує ризик підвищення концентрації такролімусу в плазмі крові при одночасному застосуванні з амлодипіном. Для уникнення токсичності такролімусу при супутньому застосуванні з амлодипіном необхідно контролювати його рівень у плазмі крові та у разі необхідності коригувати його дозу.

Інгібітори механістичної мішені рапаміцину (mTOR). Такі інгібітори mTOR, як сиролімус, темсиролімус та еверолімус, є субстратами CYP3A. Амлодипін належить до інгібіторів CYP3A слабкої дії. При одночасному застосуванні з інгібіторами mTOR амлодипін може посилювати вплив останніх.

Циклоспорин: дослідження взаємодії циклоспорину та амлодипіну за участю здорових добровольців або інших популяцій, за винятком пацієнтів після трансплантації нирки, у яких відмічалося збільшення коливання мінімальної концентрації циклоспорину (в середньому від 0 до 40 %), не проводилися. У пацієнтів після трансплантації нирки, які застосовують амлодипін, слід контролювати рівень циклоспорину в крові та у разі необхідності знизити його дозу.

Застосування амлодипіну в дозі, кратній 10 мг, у комбінації з 80 мг симвастатину призвело до 77 %-го збільшення концентрації симвастатину порівняно з його прийомом як монотерапії. Пацієнтам, які приймають амлодипін, слід обмежити дозу симвастатину до 20 мг на добу.

Усі вказані нижче застереження для кожного компонента препарату стосуються також фіксованої комбінації Трипліксам.

Літій. Одночасне застосування літію та комбінації периндоприлу/індапаміду зазвичай не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Існують дані, що одночасний прийом інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену підвищує ризик виникнення гіпотензії, гіперкаліємії та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). Тому застосування подвійної блокади РААС внаслідок прийому комбінації інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо лікування з одночасним застосуванням двох блокаторів РААС вважається абсолютно необхідним, воно може відбуватися тільки під наглядом спеціаліста та за умови частого ретельного моніторингу функції нирок, рівня електролітів та артеріального тиску. Інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину ІІ не слід застосовувати одночасно пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Калійзберігаючі препарати, харчові добавки, що містять калій, або замінники солі з калієм.

Одночасне застосування периндоприлу з калійзберігаючими препаратами або харчовими добавками, що містять калій, або замінниками солі з калієм зазвичай не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Нейтропенія/агранулоцитоз/тромбоцитопенія/анемія. У пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ, було зареєстровано випадки нейтропенії, агранулоцитозу, тромбоцитопенії та анемії. У пацієнтів з нормальною функцією нирок за відсутності факторів ризику нейтропенія виникає рідко. Периндоприл слід призначати дуже обережно пацієнтам з колагенозами, під час терапії імуносупресорами, алопуринолом, прокаїнамідом або при поєднанні цих факторів, особливо якщо є порушення функції нирок. У декого з таких пацієнтів відмічався розвиток серйозних інфекційних захворювань, в декількох випадках – резистентних до інтенсивної антибіотикотерапії. У разі призначення периндоприлу таким пацієнтам рекомендується періодично контролювати кількість лейкоцитів у крові. Окрім того, пацієнтів слід проінформувати про необхідність повідомляти свого лікаря про будь-який прояв інфекційного захворювання (наприклад біль у горлі, підвищення температури тіла) (див. розділ «Побічні реакції»).

Реноваскулярна гіпертензія. У пацієнтів із двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної функціонуючої нирки під час лікування інгібіторами АПФ підвищується ризик виникнення артеріальної гіпотензії та ниркової недостатності (див. розділ «Протипоказання»). Застосування діуретиків може бути сприятливим фактором. Зниження функції нирок може проявлятися лише незначними змінами рівня креатиніну у сироватці крові навіть у пацієнтів з однобічним стенозом ниркової артерії.

Гіперчутливість/ангіоневротичний набряк. Під час застосування інгібіторів АПФ, у тому числі периндоприлу, повідомлялося про рідкісні випадки виникнення ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та/або гортані. Це може статися будь-коли під час лікування.

У таких випадках необхідно терміново припинити прийом периндоприлу та встановити необхідний нагляд за станом пацієнта до повного зникнення симптомів. У разі розповсюдження набряку лише у зоні обличчя та губ стан пацієнта зазвичай покращується без терапії, а для послаблення симптомів може бути корисним призначення антигістамінних препаратів.

Ангіоневротичний набряк, що супроводжується набряком гортані, може призвести до летального наслідку. Якщо набряк розповсюджується на язик, голосову щілину або гортань з імовірністю виникнення обструкції дихальних шляхів, терміново необхідна невідкладна терапія, яка може включати підшкірне введення розчину епінефрину 1:1000 (0,3-0,5 мл) та/або забезпечення прохідності дихальних шляхів.

Повідомлялося, що в осіб негроїдної раси інгібітори АПФ частіше спричиняють виникнення ангіоневротичного набряку порівняно з пацієнтами інших рас.

Пацієнти з ангіоневротичним набряком в анамнезі, який не був пов’язаний із застосуванням інгібіторів АПФ, мають підвищений ризик його виникнення під час прийому інгібіторів АПФ (див. розділ «Протипоказання»).

У пацієнтів під час лікування інгібіторами АПФ траплялися рідкісні випадки виникнення інтестинального ангіоневротичного набряку. У таких пацієнтів з’являвся абдомінальний біль (з нудотою та блюванням або без них); у деяких випадках попереднього ангіоневротичного набряку обличчя не спостерігалося, а рівень С-1 естерази був у межах норми. Діагноз інтестинального ангіоневротичного набряку було встановлено під час комп’ютерної томографії, ультразвукового дослідження або хірургічного втручання. Після відміни інгібітору АПФ симптоми ангіоневротичного набряку зникали. При проведенні диференційної діагностики абдомінального болю, що виникає у пацієнтів на тлі прийому інгібіторів АПФ, необхідно враховувати ймовірність виникнення інтестинального ангіоневротичного набряку.

Одночасне застосування периндоприлу з сакубітрилом/валсартаном протипоказане через підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділ «Протипоказання»).

Розпочинати застосування сакубітрилу/валсартану слід не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози периндоприлу. У разі припинення лікування сакубітрилом/валсартаном терапію периндоприлом слід розпочинати не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування інгібіторів АПФ з інгібіторами нейтральної ендопептидази (НЕП) (наприклад рацекадотрилом), інгібіторами mTOR (наприклад сиролімусом, еверолімусом, темсиролімусом) та гліптинами (наприклад лінагліптином, саксагліптином, ситагліптином, вілдагліптином) може призвести до підвищення ризику розвитку ангіоневротичного набряку (наприклад набряку дихальних шляхів або язика, з порушенням функції дихання або без) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід з обережністю розпочинати лікування рацекадотрилом, інгібіторами mTOR (наприклад сиролімусом, еверолімусом, темсиролімусом) та гліптинами (наприклад лінагліптином, саксагліптином, ситагліптином, вілдагліптином) пацієнтам, які вже застосовують інгібітори АПФ.

Анафілактоїдні реакції під час десенсибілізувальної терапії. Повідомлялося про поодинокі випадки виникнення тривалих анафілактоїдних реакцій, що загрожували життю, у пацієнтів під час прийому інгібіторів АПФ у ході десенсибілізувального лікування препаратами, які містять отруту комах (бджіл, ос). Інгібітори АПФ слід застосовувати з обережністю пацієнтам з алергією після проведення десенсибілізації та уникати їх призначення в ході імунотерапії засобами, що містять отруйні речовини тваринного походження.

Проте у пацієнтів, що потребують призначення як інгібіторів АПФ, так і десенсибілізувальної терапії, таких реакцій можна уникнути шляхом тимчасового припинення застосування інгібітору АПФ щонайменше за 24 години до проведення десенсибілізації.

Анафілактоїдні реакції під час плазмаферезу ліпопротеїдів низької щільності (ЛНЩ). Зрідка у пацієнтів, що приймали інгібітори АПФ під час проведення плазмаферезу ЛНЩ з використанням декстрансульфату, виникали небезпечні для життя анафілактоїдні реакції. Розвитку останніх можна уникнути, якщо перед проведенням кожного плазмаферезу тимчасово припиняти лікування інгібітором АПФ.

Пацієнти, які знаходяться на гемодіалізі. Повідомлялося про випадки виникнення анафілактоїдних реакцій у пацієнтів, що приймали інгібітори АПФ під час перебування на гемодіалізі з використанням високопроточних поліакрилових мембран (наприклад AN 69^®). Таким пацієнтам слід застосовувати інший тип діалізних мембран або призначати інший клас антигіпертензивних препаратів.

Первинний альдостеронізм. Пацієнти з первинним гіперальдостеронізмом, як правило, не відповідають на лікування антигіпертензивними лікарськими засобами, які діють шляхом пригнічення ренін-ангіотензинової системи. Тому таким пацієнтам застосовувати даний препарат не рекомендується.

Вагітність. Інгібітори АПФ не слід призначати під час вагітності. Якщо продовження лікування інгібіторами АПФ вважається обов’язковим, пацієнток, які планують вагітність, необхідно перевести на альтернативні антигіпертензивні препарати, що мають підтверджені дані щодо безпеки при застосуванні у період вагітності. Якщо було діагностовано вагітність, лікування інгібітором АПФ слід негайно припинити та у разі необхідності замінити іншим альтернативним лікарським засобом, дозволеним до застосування вагітним (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Печінкова енцефалопатія. У пацієнтів із порушенням функції печінки застосування тіазидних та тіазидоподібних діуретиків, особливо у разі дисбалансу електролітів, може спричинити виникнення печінкової енцефалопатії, яка може прогресувати до коми. У такому випадку застосування діуретиків слід негайно припинити.

Фотосенсибілізація. Повідомлялося про випадки реакцій фотосенсибілізації у пацієнтів, що приймали тіазидні та тіазидоподібні діуретики (див. розділ «Побічні реакції»). У разі виникнення таких реакцій лікування діуретиками рекомендовано припинити. За необхідності відновлення прийому діуретиків слід захистити вразливі ділянки від сонця або джерел штучного ультрафіолету.

Функція нирок. Пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну 10 мг/2,5 мг/5 мг та 10 мг/2,5 мг/10 мг). Якщо у деяких пацієнтів з артеріальною гіпертензію без наявних ознак ураження нирок результати лабораторних досліджень крові демонструють ознаки функціональної ниркової недостатності, лікування препаратом необхідно припинити; можливе відновлення лікування у меншій дозі або лише однією з його складових. Таким пацієнтам необхідно проводити частий контроль калію та креатиніну: через 2 тижні від початку лікування та згодом кожні два місяці у період терапевтичної стабілізації. Випадки виникнення ниркової недостатності спостерігалися переважно у пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю або порушенням функції нирок, включаючи стеноз ниркової артерії.

Цю комбінацію не рекомендується застосовувати пацієнтам із двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної функціонуючої нирки.

Ризик артеріальної гіпотензії та/або ниркової недостатності (у разі серцевої недостатності, дефіциту води та електролітів тощо): значна стимуляція ренін-ангіотензин-альдостеронової системи спостерігалася переважно у зв’язку з периндоприлом під час чітко вираженого дефіциту води та електролітів (сувора безсольова дієта або тривале лікування діуретиками), у пацієнтів з початково низьким артеріальним тиском, у разі стенозу ниркових артерій, застійної серцевої недостатності або у пацієнтів з цирозом печінки з набряками та асцитом.

Блокування цієї системи інгібітором АПФ, особливо під час першого прийому та протягом перших двох тижнів лікування, може спричинити різке зниження артеріального тиску та/або підвищення рівня креатиніну у плазмі крові, що демонструє наявність функціональної ниркової недостатності. Іноді це може мати гострий початок та дуже рідко з’являтися будь-коли. У таких випадках лікування слід розпочинати з більш низької дози з поступовим її підвищенням. У пацієнтів з ішемічною хворобою серця або цереброваскулярними захворюваннями значне зниження артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.

Тіазидні та тіазидоподібні діуретики демонструють найбільшу ефективність, якщо немає порушень функції нирок або порушення є незначними (рівень креатиніну приблизно нижче 25 мг/л, тобто 220 μмоль/л, у дорослих).

У пацієнтів літнього віку рівень креатиніну плазми крові має відповідати віку, масі тіла та статі. Гіповолемія, спричинена втратою води та натрію внаслідок прийому діуретиків на початку лікування, призводить до зниження гломерулярної фільтрації. Внаслідок цього можливе підвищення рівня сечовини та креатиніну у крові. Така транзиторна функціональна ниркова недостатність не має негативних наслідків у пацієнтів з нормальною функцією нирок, але може посилити раніше існуюче порушення функції нирок.

Пацієнтам із нирковою недостатністю можна застосовувати амлодипін у звичайних дозах. Зміни концентрації амлодипіну у плазмі крові не корелюють зі ступенем порушень функцій нирок.

Дослідження застосування фіксованої комбінації Трипліксам пацієнтам з нирковою дисфункцією не проводилися. Для пацієнтів з порушенням функції нирок дозування фіксованої комбінації Трипліксам має відповідати окремо підібраним дозам монокомпонентів.

Гіпотензія, дефіцит води та електролітів. Існує ризик раптового зниження артеріального тиску у пацієнтів з існуючим дефіцитом натрію (зокрема у пацієнтів зі стенозом ниркових артерій). Тому необхідний систематичний мониторінг щодо клінічних ознак дефіциту води та електролітів, що може виникнути на тлі інтеркурентного блювання або діареї. У таких пацієнтів необхідно регулярно контролювати рівень електролітів у сироватці крові.

При виникненні вираженої гіпотензії може бути потрібне внутрішньовенне введення ізотонічного розчину хлориду натрію. Транзиторна гіпотензія не є протипоказанням для подальшого прийому препарату. Після відновлення об’єму циркулюючої крові (ОЦК) та нормалізації артеріального тиску лікування може бути розпочате з нижчої дози або одним із компонентів препарату.

Спочатку зниження концентрації натрію може бути безсимптомним, тому дуже важливо регулярно проводити лабораторний моніторинг цього показника. Більш частий контроль необхідний для пацієнтів літнього віку та пацієнтів із цирозом печінки (див. розділи «Побічні реакції» та «Передозування»).

Будь-яке лікування діуретиками може спричинити гіпонатріємію, іноді з дуже серйозними наслідками. Гіпонатріємія у поєднанні з гіповолемією може призвести до дегідратації та ортостатичної артеріальної гіпотензії. Супутня втрата іонів хлору може призвести до вторинного компенсаторного метаболічного алкалозу; частота та вираженість цього ефекту незначні.

Рівень калію. Лікування комбінацією індапаміду з периндоприлом та амлодипіном не виключає ймовірності виникнення гіпокаліємії, зокрема у пацієнтів із цукровим діабетом або нирковою недостатністю. Як і при застосуванні будь-якого антигіпертензивного препарату разом із діуретиком, слід регулярно проводити моніторинг рівня калію плазми крові.

У деяких пацієнтів на тлі прийому інгібіторів АПФ, у тому числі периндоприлу, відзначалося підвищення концентрації калію у плазмі крові. Інгібітори АПФ можуть викликати гіперкаліємію, оскільки пригнічують вивільнення альдостерону. У пацієнтів з нормальною функцією нирок цей ефект зазвичай незначний. До факторів ризику виникнення гіперкаліємії належать ниркова недостатність, погіршення функції нирок, вік понад 70 років, цукровий діабет, інтеркурентні стани, такі як дегідратація, гостра серцева декомпенсація, метаболічний ацидоз та одночасне застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад спіронолактону, еплеренону, триамтерену або амілориду), харчових добавок, що містять калій, або замінників солі з калієм; прийом інших препаратів, які викликають підвищення концентрації калію у сироватці крові (наприклад гепарину, ко-тримоксазолу, також відомого як триметоприм/сульфаметоксазол), і особливо антагоністів альдостерону або блокаторів рецепторів ангіотензину. Застосування харчових добавок, що містять калій, калійзберігаючих діуретиків або замінників солі з калієм також може призвести до значного підвищення рівня калію у сироватці, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок. Гіперкаліємія може спричинити виникнення серйозних, іноді летальних, аритмій. Пацієнтам, які приймають інгібітори АПФ, слід з обережністю застосовувати калійзберігаючі діуретики та блокатори рецепторів ангіотензину, а також слід проводити моніторинг рівня калію у сироватці крові та моніторинг функції нирок. Якщо одночасний прийом периндоприлу та будь-якої з вищезазначених речовин вважається доцільним, їх слід застосовувати з обережністю, часто контролюючи рівень калію у сироватці крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Зниження рівня калію при гіпокаліємії є основним ризиком при застосуванні тіазидних та тіазидоподібних діуретиків. Гіпокаліємія може спричинити м’язові розлади. Повідомлялось про виявлення випадків рабдоміолізу, переважно з супутньою тяжкої гіпокаліємію. Необхідно запобігати ризику виникнення зниженого рівня калію (

У всіх цих випадках необхідний більш частий контроль рівня калію у сироватці крові. Перше визначення цього показника слід зробити протягом першого тижня лікування.

У разі зниження рівня калію у сироватці крові необхідна його корекція.  Гіпокаліємія, виявлена у зв’язку з низькою концентрацією магнію в сироватці крові, може бути рефрактерною до лікування, якщо не проводиться корекція рівня магнію в сироватці крові.

Рівень кальцію. Тіазидні та тіазидоподібні діуретики можуть зменшувати екскрецію кальцію із сечею та призводити до незначного та тимчасового підвищення рівня кальцію у плазмі. Значно підвищені рівні кальцію можуть бути наслідком попередньо не діагностованого гіперпаратиреоїдизму. У таких випадках лікування слід припинити до обстеження функції паратиреоїдних залоз (див. розділ «Побічні реакції»).

Магній у плазмі крові. Було показано, що тіазиди та споріднені діуретики, включаючи індапамід, збільшують екскрецію магнію з сечею, що може спричинити гіпомагніємію (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

Реноваскулярна гіпертензія. Лікуванням реноваскулярної гіпертензії є реваскуляризація. Однак для пацієнтів з реноваскулярною гіпертензією, які чекають на операцію, або у разі неможливості такої операції, можуть бути корисними інгібітори АПФ.

Якщо Трипліксам призначений пацієнтам з діагностованим стенозом ниркової артерії або підозрою на нього, терапію необхідно розпочинати в умовах стаціонару з низьких доз та контролюючи функцію нирок та рівень калію. У деяких пацієнтів спостерігався розвиток функціональної ниркової недостатності, яка була оборотною після відміни лікування.

Кашель. Повідомлялося про виникнення сухого кашлю на тлі лікування інгібіторами АПФ. Цей кашель є тривалим і припиняється після відміни препарату. При виникненні цього симптому слід брати до уваги ятрогенну етіологію кашлю. Якщо призначенню інгібітору АПФ все ще надається перевага, то можна розглянути питання про продовження терапії.

Атеросклероз. Ризик виникнення гіпотензії є у всіх пацієнтів, але з особливою обережністю слід призначати периндоприл пацієнтам з ішемічною хворобою серця або з недостатністю церебрального кровообігу. У таких випадках лікування слід починати з низької дози.

Гіпертонічний криз. Безпека та ефективність застосування амлодипіну пацієнтам у стані гіпертонічного кризу не вивчалися.

Серцева недостатність/серцева недостатність тяжкого ступеня. Пацієнтам із серцевою недостатністю амлодипін слід призначати з обережністю. У довготривалому плацебо-контрольованому дослідженні за участю пацієнтів із серцевою недостатністю тяжкого ступеня (ІІІ, IV клас за функціональною класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів хронічної серцевої недостатності – NYHA) частота випадків розвитку ангіоневротичного набряку легень при застосуванні амлодипіну була вищою порівняно із плацебо. Блокатори кальцієвих каналів, включаючи амлодипін, необхідно призначати з обережністю пацієнтам із застійною серцевою недостатністю, тому що вони підвищують ризик виникнення кардіоваскулярних подій та летального наслідку.

У пацієнтів з серцевою недостатністю тяжкого ступеня (IV ступінь) лікування необхідно розпочинати під наглядом лікаря зі зниженої початкової дози. Лікування β-блокаторами у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та коронарною недостатністю не слід припиняти: інгібітор АПФ додають до β-блокатора.

Стеноз аортального або мітрального клапанів/гіпертрофічна кардіоміопатія. Необхідно з обережністю призначати інгібітори АПФ пацієнтам з обструкцією виходу з лівого шлуночка.

Пацієнти з цукровим діабетом. У пацієнтів з інсулінозалежним цукровим діабетом (через тенденцію до спонтанного підвищення рівня калію) лікування слід розпочинати під медичним наглядом зі зниженої початкової дози.

У хворих на цукровий діабет, які приймають пероральні цукрознижувальні засоби або отримують інсулін, слід ретельно контролювати рівень глюкози у крові, особливо протягом першого місяця терапії інгібітором АПФ.

У хворих на цукровий діабет важливо контролювати рівень глюкози у крові, зокрема коли рівень калію знижений.

Расові особливості. Периндоприл, як і інші інгібітори АПФ, ймовірно, менш ефективно знижує артеріальний тиск у пацієнтів негроїдної раси з гіпертензією, ніж у пацієнтів інших рас, що, можливо, пояснюється низьким рівнем реніну у крові цих пацієнтів.

Хірургічне втручання/анестезія. Інгібітори АПФ можуть викликати гіпотензію при проведенні анестезії, особливо під час застосування анестетика, який призводить до зниження артеріального тиску. Тому при лікуванні інгібіторами АПФ тривалої дії, такими як периндоприл, препарат рекомендовано по можливості відмінити за одну добу до хірургічного втручання.

Порушення функції печінки. Рідко прийом інгібіторів АПФ пов’язаний із синдромом, який розпочинається з холестатичної жовтяниці та розвивається у швидкоплинний некроз печінки, іноді з летальним наслідком. Механізм виникнення цього синдрому невідомий. Пацієнтам, у яких на тлі прийому інгібітору АПФ розвивається жовтяниця або відбувається значне підвищення рівня печінкових ензимів, слід припинити прийом інгібітору АПФ та провести відповідне медичне обстеження й лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

У пацієнтів із порушенням функції печінки спостерігаються подовжений період напіввиведення амлодипіну та більш високе значення AUC; рекомендацій щодо дозування немає. Лікування амлодипіном необхідно розпочинати з найнижчих доз, дотримуючись обережності на початку терапії та під час підвищення доз. Пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня можуть бути потрібні поступовий підбір доз та ретельний моніторинг.

Дослідження застосування фіксованої комбінації Трипліксам пацієнтам з дисфункцією печінки не проводилися. Оскільки відомо про ефект окремих компонентів фіксованої комбінації Трипліксам, препарат протипоказаний пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня та має застосовуватися з обережністю при порушеннях функції печінки легкого та помірного ступеня.

Сечова кислота. У пацієнтів з підвищеним рівнем сечової кислоти може спостерігатися тенденція до збільшення кількості нападів подагри.

Пацієнти літнього віку. Перед початком лікування слід перевірити функцію нирок та рівень калію. Для зниження ризику виникнення раптової гіпотензії, особливо за наявності дефіциту води або електролітів, початкову дозу коригують залежно від відповіді артеріального тиску на лікування. Підвищувати дози пацієнтам літнього віку слід з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та підрозділ «Фармакокінетика»).

Допоміжні речовини. Рівень натрію. Трипліксам містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто майже «вільний від натрію».

Хоріоїдальний випіт, гостра міопія (короткозорість) та вторинна закритокутова глаукома. Препарати, що містять сульфонамід або похідні сульфонаміду можуть викликати ідіосинкратичну реакцію, що спричиняє хоріоїдальний випіт з дефектом зорового поля, транзиторною міопією та гостру закритокутову глаукому. Симптоми включають гострий початок зниження гостроти зору або біль в оці і, як правило, виникають протягом декількох годин або тижнів з початку застосування препарату. Нелікована гостра закритокутова глаукома може призвести до постійної втрати зору. Основне лікування – це якнайшвидше припинити застосування лікарського засобу. Якщо внутрішньоочний тиск залишається неконтрольованим, можливо, необхідно застосовувати оперативні медикаментозні або хірургічні методи лікування. Факторами ризику розвитку гострої закритокутової глаукоми може бути алергія на сульфонамід або пеніцилін в анамнезі.

Спортсмени. Спортсменам слід звернути увагу на те, що цей лікарський засіб містить діючу речовину, яка може давати позитивний результат аналізу антидопінгового тесту.

Вагітність. Трипліксам протипоказаний під час вагітності (див. розділ «Протипоказання»).

Периндоприл. Застосування інгібіторів АПФ протипоказане під час вагітності. Епідеміологічні дані щодо ризику виникнення тератогенного ефекту внаслідок прийому інгібіторів АПФ під час І триместру вагітності неостаточні, тому незначного підвищення ризику не можна виключати. Лікарський засіб протипоказаний вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо продовження лікування інгібіторами АПФ вважається обов’язковим, пацієнток, які планують вагітність, необхідно перевести на альтернативні антигіпертензивні препарати, що мають підтверджені дані щодо безпеки при застосуванні у період вагітності. Якщо під час лікування інгібітором АПФ підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим альтернативним лікарським засобом, дозволеним до застосування вагітним.

Відомо, що прийом інгібіторів АПФ під час ІІ та ІІІ триместрів вагітності призводить до фетотоксичності (зниження фунції нирок, маловоддя, уповільнення формування кісткової тканини черепа) та неонатальної токсичності (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія).

Якщо жінка приймала інгібітори АПФ з ІІ триместру вагітності, дитині рекомендовано провести ультразвукове дослідження функції нирок та кісток черепа. За новонародженими, чиї матері у період вагітності приймали інгібітори АПФ, слід ретельно спостерігати для своєчасного вивлення і корекції артеріальної гіпотензії (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Індапамід. Дані щодо застосування індапаміду під час вагітності обмежені (менше 300 випадків). При тривалому застосуванні тіазидного діуретика під час ІІІ триместру вагітності ймовірне зниження об’єму циркулюючої крові та матково-плацентарного кровонаповнення, що може спричинити фетоплацентарну ішемію і затримку розвитку плода. Крім того, зрідка у новонароджених спостерігалися гіпоглікемія та тромбоцитопенія. Дослідження на тваринах не виявили прямого або непрямого токсичного впливу на репродуктивну функцію.

Амлодипін. Безпеку застосування амлодипіну для вагітних жінок не встановлено. У дослідженнях на тваринах токсичний вплив на репродуктивну функцію виявлений під час введення високих доз.

Годування груддю. Трипліксам не рекомендований під час годування груддю.

Периндоприл. Застосування периндоприлу у період годування груддю не рекомендоване у зв’язку з відсутністю даних. Зокрема, у період годування груддю новонародженого або недоношеного немовляти слід призначити альтернативне лікування з підтвердженим профілем безпеки протягом годування груддю.

Індапамід. Наявної інформації щодо проникнення індапаміду/метаболітів у грудне молоко недостатньо. Можуть розвинутися гіперчутливість до похідних сульфонамідів та гіпокаліємія. Ризик для новонароджених/немовлят не може бути виключений.

Індапамід належить до тіазидоподібних діуретиків, застосування яких під час годування груддю асоціювалося зі зменшенням та пригніченням лактації.

Амлодипін. Амлодипін проникає у грудне молоко. Частка вихідної дози, прийнятої матір’ю, яку отримує немовля, оцінювалася як міжквартильний розмах 3–7 % з максимумом 15%. Вплив амлодипіну на немовлят невідомий.

Фертильність. Периндоприл та індапамід. Дослідження репродуктивної токсичності не виявили впливу на фертильність самок та самців тварин. Впливу на фертильність людини не очікується.

Амлодипін. Повідомлялося про оборотні біохімічні зміни у головці сперматозоїда у деяких пацієнтів, які лікувалися блокаторами кальцієвих каналів. Клінічних даних щодо потенційного впливу амлодипіну на фертильність недостатньо. Відомо, що при проведенні дослідження на тваринах було виявлено негативний вплив препарату на фертильність самців.

Дослідження щодо впливу препарату Трипліксам на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими автоматизованими системами не проводилися.

Периндоприл та індапамід не впливають на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Але у деяких пацієнтів можуть виникати індивідуальні реакції, пов’язані зі зниженням артеріального тиску.

Амлодипін може виявляти незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Можливе порушення реакції у разі виникнення у пацієнта запаморочення, головного болю, слабкості, стомлюваності або нудоти. Внаслідок цього може погіршитися здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими автоматизованими системами. Рекомендовано бути обережними, особливо на початку лікування.

Для перорального застосування.

1 таблетка препарату Трипліксам на добу одноразово, бажано вранці перед їдою.

Застосування фіксованої комбінації не передбачене для початкової терапії.

За необхідності дозу фіксованої комбінації Трипліксам можна змінити або може бути рекомендований індивідуальний підбір доз окремо за кожним компонентом.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти з порушенням функції нирок (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). При нирковій недостатності тяжкого ступеня (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв) лікування препаратом протипоказане. Пацієнтам з нирковою недостатністю помірного ступеня (кліренс креатиніну – 30–60 мл/хв) призначення препарату Трипліксам у дозах 10 мг/2,5 мг/5 мг та 10 мг/2,5 мг/10 мг протипоказане. Звичайне медичне спостереження має включати частий контроль рівня креатиніну та калію крові.

Пацієнти літнього віку (див. розділ «Особливості застосування»). Слід враховувати, що виведення периндоприлату у пацієнтів літнього віку знижується (див. підрозділ «Фармакокінетика»). Призначення препарату Трипліксам пацієнтам літнього віку можливе з урахуванням функції нирок (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з порушенням функції печінки (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та підрозділ «Фармакокінетика»). Пацієнтам із тяжким порушенням функції печінки лікування препаратом Трипліксам протипоказане. Трипліксам слід призначати з обережністю пацієнтам з легким та помірним порушенням функції печінки у зв’язку з відсутністю рекомендацій щодо дозування амлодипіну.

Діти.

Дані щодо безпеки та ефективності призначення препарату Трипліксам дітям відсутні, тому його не застосовують цій віковій групі.

Дані щодо передозування препаратом Трипліксам у людей відсутні.

Для комбінації периндоприл/індапамід найчастішою небажаною реакцією у разі передозування є артеріальна гіпотензія, яка іноді може супроводжуватися нудотою, блюванням, судомами, запамороченням, сонливістю, сплутаністю свідомості, олігурією, яка може прогресувати до анурії (внаслідок гіповолемії). Можуть виникати порушення водно-електролітного балансу (зниження рівня натрію та калію у сироватці крові).

Заходи першої допомоги включають швидке виведення препарату з організму: промивання шлунка та/або призначення активованого вугілля, а потім відновлення водно-електролітного балансу в умовах стаціонару, доки ці показники не повернуться у межі норми.

У разі виникнення значної гіпотензії пацієнту слід надати горизонтального положення з низьким узголів’ям. За необхідності вводять ізотонічний розчин натрію хлориду внутрішньовенно або використовують будь-який інший спосіб відновлення об’єму крові.

Периндоприлат, активна форма периндоприлу, може бути видалений з організму за допомогою гемодіалізу (див. підрозділ «Фармакокінетика»).

Дані щодо свідомого передозування амлодипіном у людей обмежені.

З огляду на наявні дані можна припустити, що прийом дуже великих доз призведе до надмірної периферичної вазодилатації та рефлекторної тахікардії. Повідомлялося про виражену, імовірно, тривалу системну гіпотензію та шок з летальним наслідком.

Рідко повідомлялося про некардіогенний набряк легенів як наслідок передозування амлодипіну, який може проявлятися з відстроченим початком (через 24-48 годин після застосування) і потребувати штучної вентиляції легень. Ранні реанімаційні заходи (включаючи перевантаження рідиною) для підтримки перфузії та серцевого викиду можуть бути провокуючими факторами.

Клінічно виражена гіпотензія, викликана передозуванням амлодипіну, потребує активної кардіоваскулярної допомоги, зокрема частого контролю функції серця та респіраторної функції, надання пацієнту горизонтального положення з припіднятими нижніми кінцівками, а також моніторингу об’єму циркулюючої крові та сечовиділення.

Призначення вазоконстриктора може бути корисним для відновлення тонусу судин та артеріального тиску, якщо відсутні протипоказання. Внутрішньовенне введення кальцію глюконату може допомогти усунути наслідки блокади кальцієвих каналів.

У деяких випадках промивання шлунка є доцільним. Дослідження за участю здорових добровольців продемонструвало, що внаслідок застосування активованого вугілля через 2 години після прийому 10 мг амлодипіну знижується швидкість абсорбції амлодипіну в організмі. Оскільки амлодипін має високий рівень зв’язування з білками крові, гемодіаліз визнаний неефективним.

Найбільш частими побічними реакціями, які спостерігалися під час застосування периндоприлу, індапаміду та амлодипіну окремо, є: гіпокаліємія, запаморочення, головний біль, парестезії, сонливість, дисгевзія, порушення зору, диплопія, дзвін у вухах, вертиго, пальпітація, припливи, артеріальна гіпотензія (та пов’язані з нею симптоми), кашель, задишка, розлади з боку шлунково-кишкового тракту (біль у животі, запор, діарея, диспепсія, нудота, блювання, зміна ритму дефекації), свербіж, шкірні висипання, макулопапульозний висип, спазми м’язів, набряк щиколоток, астенія, набряк та втома.

Під час лікування периндоприлом, індапамідом або амлодипіном спостерігалися нижчезазначені побічні реакції, які за частотою розподілені таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, > 1/1000, > 1/10000,

Інфекції та інвазії. Риніт: периндоприл – дуже рідко, амлодипін – нечасто.

З боку ендокринної системи. Cиндром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНСАДГ): периндоприл - рідко.

З боку кровоносної та лімфатичної систем. Еозинофілія: периндоприл – нечасто*; агранулоцитоз: периндоприл та індапамід – дуже рідко; апластична анемія: індапамід – дуже рідко; панцитопенія: периндоприл – дуже рідко; лейкопенія: периндоприл, індапамід, амлодипін – дуже рідко; нейтропенія: периндоприл – дуже рідко; гемолітична анемія: периндоприл, індапамід – дуже рідко; тромбоцитопенія: периндоприл, індапамід, амлодипін – дуже рідко.

З боку імунної системи. Реакції гіперчутливості: амлодипін – дуже рідко, індапамід – нечасто.

З боку метаболізму та обміну речовин. Гіпокаліємія: індапамід – часто, гіпоглікемія: периндоприл – нечасто*; гіперкаліємія, яка зникає після відміни препарату: периндоприл – нечасто*; гіпонатріємія: периндоприл – нечасто*, індапамід – нечасто; гіпохлоремія: індапамід – рідко; гіпомагніємія: індапамід – рідко; гіперглікемія: амлодипін – дуже рідко; гіперкальціємія: індапамід – дуже рідко.

З боку психіки. Безсоння: амлодипін – нечасто; зміни настрою (включаючи тривогу): амлодипін, периндоприл – нечасто; депресія: амлодипін – нечасто, периндоприл – нечасто*; порушення сну: периндоприл – нечасто; сплутаність свідомості: периндоприл – дуже рідко, амлодипін – рідко.

З боку нервової системи. Запаморочення: периндоприл та амлодипін – часто; головний біль: периндоприл та амлодипін – часто, індапамід – рідко; парестезія: периндоприл – часто, індапамід – рідко, амлодипін – нечасто; сонливість: периндоприл – нечасто*, амлодипін – часто; гіпестезія: амлодипін – нечасто; дисгевзія: периндоприл – часто, амлодипін – нечасто; тремор: амлодипін – нечасто; непритомність: периндоприл – нечасто*, індапамід – частота невідома, амлодипін – нечасто;

гіпертонія: амлодипін – дуже рідко; периферична нейропатія: амлодипін – дуже рідко; екстрапірамідні розлади (екстрапірамідний синдром): амлодипін – частота невідома; інсульт, потенційно внаслідок надмірного зниження артеріального тиску у пацієнтів високого ступеня ризику: периндоприл – дуже рідко; у разі печінкової недостатності можливе виникнення печінкової енцефалопатії: індапамід – частота невідома.

З боку органів зору. Порушення зору: периндоприл та амлодипін – часто, індапамід – частота невідома; гостра закритокутова глаукома: індапамід – частота невідома; хоріоїдальний випіт: індапамід - частота невідома; диплопія: амлодипін – часто; міопія: індапамід – частота невідома; нечіткість зору: індапамід – частота невідома.

З боку органів слуху та лабіринту вуха. Дзвін у вухах: периндоприл – часто, амлодипін – нечасто; вертиго: периндоприл – часто, індапамід – рідко.

З боку серця. Пальпітація: периндоприл – нечасто*, амлодипін – часто; тахікардія: периндоприл – нечасто*; стенокардія: периндоприл – дуже рідко; аритмія (в тому числі брадикардія, шлуночкова тахікардія та фібриляція передсердь): периндоприл та індапамід – дуже рідко, амлодипін – нечасто; інфаркт міокарда може виникати внаслідок надмірного зниження артеріального тиску у пацієнтів з високим ступенем ризику: периндоприл та амлодипін – дуже рідко; пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует» (torsade de pointes), яка може бути потенційно летальною: індапамід – частота невідома.

З боку судинної системи. Припливи жару: амлодипін – часто, периндоприл - рідко*; гіпотензія (та пов’язані з нею симптоми): периндоприл – часто, індапамід – дуже рідко, амлодипін – нечасто; васкуліт: периндоприл – нечасто*, амлодипін – дуже рідко; феномен Рейно: периндоприл – частота невідома.

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння. Кашель: периндоприл – часто, амлодипін – нечасто; задишка: периндоприл та амлодипін – часто; бронхоспазм: периндоприл – нечасто; еозинофільна пневмонія: периндоприл – дуже рідко.

З боку травної системи. Абдомінальний біль: периндоприл та амлодипін – часто; запор: периндоприл та амлодипін – часто, індапамід – рідко; діарея: периндоприл та амлодипін – часто; диспепсія: периндоприл та амлодипін – часто; нудота: периндоприл та амлодипін – часто, індапамід – рідко; блювання: периндоприл – часто, індапамід та амлодипін – нечасто; сухість у роті: периндоприл та амлодипін – нечасто, індапамід – рідко; зміна ритму дефекації: амлодипін – часто; гіперплазія ясен: амлодипін – дуже рідко; панкреатит: периндоприл, індапамід та амлодипін – дуже рідко; гастрит: амлодипін – дуже рідко.

З боку гепатобіліарної системи. Гепатит: периндоприл та амлодипін – дуже рідко, індапамід – частота невідома; жовтяниця: амлодипін – дуже рідко; порушення функції печінки: індапамід – дуже рідко.

З боку шкіри та підшкірної тканини. Свербіж: периндоприл – часто, амлодипін – нечасто; висип: периндоприл – часто, амлодипін – нечасто; макулопапульозні висипання: індапамід – часто; кропив’янка: периндоприл та амлодипін – нечасто, індапамід – дуже рідко; ангіоневротичний набряк: периндоприл – нечасто, індапамід та амлодипін – дуже рідко; алопеція: амлодипін – нечасто; пурпура: індапамід та амлодипін – нечасто; знебарвлення шкіри: амлодипін – нечасто; гіпергідроз: периндоприл та амлодипін – нечасто; екзантема: амлодипін – нечасто; реакція фотосенсибілізації: периндоприл – нечасто*, індапамід – частота невідома, амлодипін – дуже рідко; посилення симптомів псоріазу: периндоприл – рідко; пемфігоїд: периндоприл – нечасто*; мультиформна еритема: периндоприл та амлодипін – дуже рідко; синдром Стівенса – Джонсона: індапамід та амлодипін – дуже рідко; ексфоліативний дерматит: амлодипін – дуже рідко; токсичний епідермальний некроліз: індапамід – дуже рідко, амлодипін – частота невідома; набряк Квінке: амлодипін – дуже рідко.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини. Спазми у м’язах: периндоприл та амлодипін – часто, індапамід – частота невідома; набряк щиколоток: амлодипін – часто; артралгія: периндоприл – нечасто*, амлодипін – нечасто; м’язова слабкість: індапамід – частота невідома; міалгія: периндоприл – нечасто*, індапамід – частота невідома, амлодипін – нечасто; рабдоміоліз: індапамід – частота невідома; біль у спині: амлодипін – нечасто; можливе посилення прояву наявного системного червоного вовчака: індапамід – частота невідома.

З боку нирок та системи сечовиділення. Порушення сечовипускання: амлодипін – нечасто; ніктурія: амлодипін – нечасто; полакіурія: амлодипін – нечасто; анурія/олігурія: периндоприл – рідко*; гостра ниркова недостатність: периндоприл – рідко; ниркова недостатність: периндоприл – нечасто, індапамід – дуже рідко.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз. Еректильна дисфункція: периндоприл та амлодипін – нечасто, індапамід – нечасто; гінекомастія: амлодипін – нечасто.

Загальні розлади. Астенія: периндоприл та амлодипін – часто; підвищена втомлюваність: індапамід – рідко, амлодипін – часто; набряк: амлодипін – дуже часто; біль у грудній клітці: периндоприл – нечасто*, амлодипін – нечасто; біль: амлодипін – нечасто; нездужання: периндоприл – нечасто*, амлодипін – нечасто; периферичні набряки: периндоприл – нечасто*; гіпертермія: периндоприл – нечасто*.

Дослідження. Збільшення маси тіла: амлодипін – нечасто; зменшення маси тіла: амлодипін – нечасто; підвищення рівня сечовини в крові: периндоприл – нечасто*; підвищення рівня креатиніну в крові: периндоприл – нечасто*; підвищення рівня білірубіну у крові: периндоприл – рідко; підвищення рівня печінкових ферментів: периндоприл – рідко, індапамід – частота невідома, амлодипін – дуже рідко; зниження рівня гемоглобіну та гематокриту: периндоприл – дуже рідко; подовження інтервалу QT на електрокардіограмі: індапамід – частота невідома; підвищення рівня глюкози крові: індапамід – частота невідома; підвищення рівня сечової кислоти в крові: індапамід – частота невідома.

Ушкодження, отруєння та ускладнення при прийомі. Падіння: периндоприл – нечасто*.

*Частота побічних реакцій, виявлених за допомогою спонтанних повідомлень, розрахована за даними клінічних досліджень.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Повідомлення про підозрювані побічні реакції у післяреєстраційний період лікарського засобу є важливим. Це дає змогу вести безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні препарату. Спеціалісти в галузі охорони здоров’я зобов’язані повідомляти через національну систему повідомлень про будь-які випадки виникнення підозрюваних побічних реакцій.

3 роки.

Зберігати таблетки у щільно закритому контейнері. Не потребує особливих температурних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 30 таблеток у контейнері для таблеток; по 1 або по 3 контейнери для таблеток у коробці з картону.

За рецептом.

Лабораторії Серв’є Індастрі, Франція/Les Laboratoires Servier Іndustrie, France.

Адреса

905 рут де Саран 45520 Жіді, Франція/905 route de Saran 45520 Gidy, France.

Серв’є (Ірландія) Індастріс Лтд, Ірландія/Servier (Ireland) Industries Ltd, Ireland.

Адреса

Манілендз, Горей Роуд, Арклоу, Ко. Віклоу, Ірландія/Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Ireland.

ЛЄ ЛАБОРАТУАР СЕРВ’Є, Франція/LES LABORATOIRES SERVIER, France.

50, рю Карно, 92284 Сюрен Cедекс, Франція/50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, France.

Для отримання будь-якої інформації щодо лікарського засобу просимо звертатися до ТОВ «Серв’є Україна» за тел. (044) 490 3441, факс (044) 490 3440.