Золтеро

Склад

діюча речовина: zoledronic acid;

5 мл концентрату містять золедронової кислоти моногідрат еквівалентний Зомети 4 мг

1 мл концентрату містить 0,8 мг кислоти золедронової безводної;

допоміжні речовини: маніт (E 421), натрію, вода для ін'єкцій.

Форма випуску

Концентрат для приготування розчину для інфузій.

За 5 мл концентрату у флаконі, по 1 флакону в картонній коробці.

Фармакодинаміка

Золедронова кислота відноситься до нового класу бісфосфонатів, специфічним чином діють на кісткову тканину. Вона є одним з найбільших серед відомих на сьогодні інгібіторів остеокластів кісткової резорбції.

Селективну дію бісфосфонатів на кістки базується на їх високої спорідненості з мінералізованою кістковою тканиною, однак молекулярний механізм, що призводить до пригнічення остеокластів активності, на сьогодні не з'ясовано. Дослідження на тваринах встановили, що Зомети пригнічує кісткову резорбцію без негативного впливу на формування, мінералізацію і механічні властивості кістки.

Крім інгібування остеокластів кісткової резорбції, Зомети надає пряму протипухлинну дію на культивовані клітини мієломи та раку молочної залози людини завдяки інгібіції проліферації клітин та індукції апоптозу. Це вказує на те, що золедронова кислота може мати антиметастатичний властивості.

Фармакокінетика

Дані з фармакокінетики при метастазах в кістки отримані після одноразової і повторних 5- і 15-хвилинних інфузій 2, 4, 8 і 16 мг золедронової кислоти 64 пацієнтам. Фармакокінетичні характеристики не залежать від дози препарату.

Після початку інфузії золедронової кислоти плазмові концентрації препарату швидко збільшуються, досягаючи піку в кінці інфузії, з наступним швидким зниженням до <10% від пікового значення після 4:00 і <1% від пікового значення після 24 годин з подальшим тривалим періодом низьких концентрацій, що не перевищують 0,1% від піку до другої інфузії на 28-й день. Зомети, введена внутрішньовенно, виводиться нирками в 3 етапи: швидке двофазне виведення препарату із системної циркуляції з періодом напіврозпаду t ½α = 0,24 години та t ½β = 1,87 години та тривала фаза з кінцевим періодом напіввиведення t ½γ = 146 годин. Не відмічено накопичення лікарського засобу в плазмі при повторних введеннях кожні 28 днів. Золедронова кислота не зазнає метаболізму і виводиться нирками в незміненому вигляді. Протягом перших 24 годин в сечі виявляється 39 ± 16% введеної дози. Решта препарату зв'язується з кістковою тканиною. Потім повільно відбувається зворотне вивільнення золедронової кислоти з кісткової тканини в системний кровотік і її виведення нирками. Загальний кліренс в організмі становить 5,04 ± 2,5 л / год і не залежить від дози препарату, статі, віку, расової приналежності та маси тіла пацієнта. Збільшення часу інфузії з 5 до 15 хв призводить до зменшення концентрації золедронової кислоти на 30% в кінці інфузії, але не впливає на криву залежності концентрації від часу в плазмі крові (AUC).

Варіабельність фармакокінетичних параметрів золедронової кислоти у різних пацієнтів була високою, як і в інших бісфосфонатів.

Дані з фармакокінетики золедронової кислоти у пацієнтів з гіперкальціємією та печінковою недостатністю відсутні. За даними, отриманим in vitro, золедронова кислота не пригнічує фермент Р450 людини та не піддається біотрансформації; за даними експериментальних досліджень, проведених на тваринах, з калом виводиться менше 3% введеної дози, що дозволяє припускати, що стан функції печінки не впливає на фармакокінетику золедронової кислоти.

Нирковий кліренс золедронової кислоти корелює з кліренсом креатиніну, нирковий кліренс становить 75 ± 33% кліренсу креатиніну, що досягав в середньому 84 ± 29 мл/хв (діапазон 22-143 мл/хв) в 64 онкологічних пацієнтів, включених у дослідження. Аналіз показав, що у пацієнтів з кліренсом креатиніну 20 мл/хв (гостра ниркова недостатність) і 50 мл/хв (середня ниркова недостатність) відносний кліренс золедронової кислоти - 37% і 72% відповідно. Однак дані з такою у хворих з гострою нирковою недостатністю (<30 мл/хв) обмежені.

Виявлена низька спорідненість золедронової кислоти з клітинними компонентами крові. Зв'язування з білками плазми крові низьке (близько 56%) і не залежить від концентрації золедронової кислоти.

особливі популяції

діти

Обмежені фармакокінетичні дані щодо дітей з важкою формою порушення остеогенезу дають можливість припустити, що фармакокінетика золедронової кислоти у дітей у віці від 3 до 17 років аналогічна такій у дорослих при застосуванні в еквівалентних дозах (мг/кг). Вік, маса, стать і кліренс креатиніну, як виявилося, не впливають на системну експозицію золедронової кислоти.

• Профілактика симптомів, пов'язаних з ураженням кісткової тканини (патологічні переломи, компресія хребетного стовпа, ускладнення після хірургічних втручань і променевої терапії або гіперкальціємія, обумовлена злоякісними пухлинами ), у пацієнтів із злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях.
• Лікування гіперкальціємії, зумовленої злоякісною пухлиною.

• Гіперчутливість до діючої речовини (золедронової кислоти), інших бісфосфонатів або будь-яких допоміжних речовин, що входять до складу лікарського засобу.
• Вагітність або годування груддю. Дитячий вік.

Золтеро вводять тільки лікарі, які мають досвід введення бісфосфонатів.

Перед введенням 4 мг концентрату Золтеро розводять в 100 мл 0,9% розчину натрію хлориду або 5% розчину глюкози. Готовий розчин Золтеро для інфузій вводять у вигляді одноразової інфузії протягом не менше 15 хв.

Концентрат Золтеро не можна змішувати з розчинами для інфузій, що містять кальцій або інші двовалентні катіони, такими як лактатний розчин Рінгера, і необхідно вводити у вигляді одноразової інфузії з використанням окремої інфузійної системи.

Клінічний досвід терапії гострого передозування Золтеро обмежений. Пацієнтам, яким застосували дозу, що перевищує рекомендовану, слід перебувати під постійним контролем, оскільки можливе порушення функції нирок (в т.ч. ниркова недостатність), зміна електролітного складу сироватки (в т.ч. концентрацій кальцію, фосфатів і магнію). При виникненні гіпокальціємії показано проведення інфузії кальцію глюконату за клінічними показаннями. Лікування симптоматичне.

Протягом трьох днів після застосування препарату Золтеро зазвичай повідомлялося про гострофазові реакції, симптоми яких включали біль у кістках, лихоманку, слабкість, артралгії, міалгії, озноб і артрити з набряками суглобів. Ці симптоми зазвичай зникають протягом декількох днів.

Найбільш важливими виявленими побічними реакціями Золтеро при застосуванні були: порушення функції нирок, некроз щелепи, гострофазові реакції, гіпокальціємія, порушення зору, фібриляція передсердь, анафілаксія.

Інформація про частоту небажаних реакцій при застосуванні Золтеро в дозі 4 мг грунтується, головним чином, на даних, отриманих при проведенні тривалої терапії. Небажані реакції, пов'язані із застосуванням Золтеро, подібні до тих, про які повідомлялося при застосуванні інших бісфосфонатів, і можуть розвиватися приблизно в однієї третини всіх пацієнтів.

Інформація про зазначені нижче побічні реакції була зібрана в ході досліджень переважно після тривалого лікування золедронової кислотою.

Побічні реакції класифіковані за частотою виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), іноді (≥ 1/1000, <1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (<1/10000), включаючи окремі повідомлення.

З боку системи крові та лімфатичної системи: часто - анемія іноді - тромбоцитопенія, лейкопенія рідко - панцитопенія.

З боку нервової системи: часто - головний біль; іноді - парестезії, запаморочення, порушення смаку, гіпестезія, гіперестезія, тремор, сонливість дуже рідко - епілептичні припадки, заціпеніння і тетанія (вторинні по гипокальциемии).

З боку психіки: іноді - занепокоєння, розлади сну; рідко - сплутаність свідомості.

З боку органу зору: часто - кон'юнктивіт; іноді - помутніння зору, склерит і запалення очниці; дуже рідко - увеїт, епісклерит.

З боку травної системи: часто - нудота, блювота, анорексія; іноді - діарея, запор, біль в животі, диспепсія, стоматит, сухість у роті.

З боку дихальної системи: іноді - задишка, кашель, Бронхоконстрикція рідко - інтерстиціальна хвороба легенів.

З боку шкіри та підшкірних тканин: іноді - свербіж, висипи (включаючи еритематозні та макулярні висип), підвищена пітливість.

З боку кістково-м'язової системи, сполучної тканини: часто - біль в кістках, біль у м'язах, біль у суглобах, генералізований біль іноді - м'язові судоми, остеонекроз щелепи.

З боку серцево-судинної системи: іноді - артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, фібриляція передсердь артеріальна гіпотензія, викликає непритомність і циркуляторний колапс; рідко - брадикардія, дуже рідко - аритмія (вторинна по гипокальциемии).

З боку нирок і сечостатевої системи: часто - ниркові порушення; іноді - гостра ниркова недостатність, гематурія, протеїнурія.

З боку імунної системи: іноді - реакції гіперчутливості, рідко - ангіоневротичний набряк.

Загальні порушення і реакції в місці застосування препарату: часто - лихоманка, грипоподібний стан (включаючи втому, озноб, нездужання і припливи) іноді - реакції в місці ін'єкції (включаючи біль, роздратування, припухлість, затвердіння), астенія, периферичні набряки, біль у грудях , збільшення маси тіла, анафілактичні реакції / шок, кропив'янка, рідко - артрити та набряки суглобів як симптоми гострофазовий реакції.

Відхилення лабораторних показників: дуже часто - гіпофосфатемія; часто - підвищення рівня креатиніну і сечовини в крові, гіпокальціємія іноді - гіпомагніємія, гіпокаліємія рідко - гіперкаліємія, гіпернатріємія.

Порушення функції нирок

При застосуванні золедронової кислоти повідомлялося про погіршення функції нирок. Фактори, які можуть підвищувати ризик порушення функції нирок, включають дегідратацію, попереднє порушення функції нирок, багаторазові курси лікування золедронової кислотою або іншими бісфосфонатами, а також одночасне застосування інших нефротоксичних засобів або скорочення рекомендованого часу інфузії. Повідомлялося про випадки погіршення функції нирок, прогресування ниркової недостатності та виникнення необхідності проведення гемодіалізу при першому або одноразовому застосуванні золедронової кислоти в дозі 4 мг.

остеонекроз щелепи

Про випадки остеонекрозу (в основному щелепи) повідомлялося переважно у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які отримували Зомети. У багатьох з цих пацієнтів були прояви місцевої інфекції, включаючи остеомієліт. Більшість випадків були пов'язані зі стоматологічними процедурами, такими як, наприклад, видалення зуба. Остеонекроз щелепи має багато встановлених факторів ризику, зокрема діагностовано рак, супутня терапія (наприклад хіміотерапія, променева терапія, кортикостероїди) та супутні захворювання (наприклад анемія, коагулопатії, інфекції, наявні захворювання ротової порожнини).

Хоча причинно-наслідкового зв'язку не доведено, цим пацієнтам рекомендується уникати інвазивних стоматологічних процедур.

фібриляція передсердь

У дослідженні, в якому оцінювали ефективність і безпеку золедронової кислоти для пацієнток з постменопаузального остеопорозу, загальна частота розвитку фібриляції передсердь становила 2,5% в групі застосування золедронової кислоти в дозі 5 мг, і 1,9% в групі плацебо. Причина підвищення частоти розвитку фібриляції передсердь невідома.

гострофазові реакції

Ці небажані реакції включають лихоманку, міалгії, головний біль, біль в кінцівках, нудота, блювота, діарея і артралгія, які можуть починатися в перші 3 дні після інфузії золедронової кислоти.

Атипові переломи стегнової кістки

Протягом періоду постреєстраційних маркетингового застосування рідко повідомлялося про такі реакції: гострі підвертлюгові та діафізальні переломи стегнової кістки (небажана реакція на бісфосфонати).

Побічні реакції, обумовлені гипокальциемией

Гіпокальціємія є важливим ідентікованім ризиком при застосуванні Золтеро за зареєстрованими показаннями. Дані клінічних та постмаркетингових досліджень свідчать про зв'язок між терапією Зомети, повідомленнями про гипокальциемии та розвитком вторинних серцевих аритмій. Крім того, є дані про зв'язок між гипокальциемией і повідомленнями про вторинних неврологічні реакції, включаючи епілептичні припадки, заціпеніння і тетании.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Препарат протипоказаний в період вагітності або годування груддю.

Діти

Безпека і ефективність застосування золедронової кислоти дітям не встановлені.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дослідження щодо впливу препарату на здатність керувати автотранспортом і працювати з механізмами не проводилися. Але з огляду на побічні реакції слід утриматися під час прийому препарату від керування автотранспортом або роботи з механізмами.

Під час досліджень одночасно з Зомети часто призначали інші лікарські засоби: протипухлинні препарати, антибіотики, анальгетики. Будь-яких клінічно значущих взаємодій не відзначалося.

За даними, отриманим в ході досліджень in vitro, Зомети істотно не зв'язується з білками плазми крові та не пригнічує ферменти системи цитохрому Р450. Однак спеціальні клінічні дослідження лікарської взаємодії не проводилися.

Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні та аміноглікозидів, оскільки вони можуть проявляти адитивний вплив, внаслідок чого рівень кальцію в сироватці крові може залишатися зниженим довше, ніж потрібно. Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні бісфосфонатів і петльових діуретиків, оскільки вони можуть проявляти адитивний ефект, в результаті чого може виникнути гіпокальціємія. Слід дотримуватися обережності при призначенні Золтеро та інших потенційно нефротоксичних препаратів. Слід також мати на увазі можливість розвитку гіпомагніємії час лікування.

У пацієнтів з множинною мієломою при внутрішньовенному введенні бісфосфонатів у поєднанні з талідомідом клінічно значущих взаємодій не відзначено.

Повідомлялося про остеонекроз щелепи у пацієнтів, які отримують одночасне лікування Зомети та антиангіогенна (зменшують кровопостачання пухлини) лікарськими засобами.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °C в недоступному для дітей місці.

Після розведення в стерильному 0,9% розчині натрію хлориду або 5% розчині глюкози препарат стабільний протягом 24 годин при температурі зберігання 2-8 °C.

Після асептичного розведення необхідно використовувати готовий до застосування препарат негайно.

Термін придатності - 3 роки.