Дуглимакс таблетки 500 мг/1 мг 4 блістера по 15 шт

Фармакодинаміка. глимепирид - речовина, що має гипогликемической активністю при пероральному застосуванні, - належить до групи похідних сульфонілсечовини. його можна застосовувати при інсуліннезалежному цукровому діабеті.

Вплив глімепіриду реалізується шляхом стимуляції вивільнення інсуліну з β-клітин підшлункової залози. Як і інші похідні сульфонілсечовини, він підвищує чутливість β-клітин підшлункової залози до фізіологічної стимуляції глюкозою. Крім того, глімепірид, як і інші похідні сульфонілсечовини, ймовірно, має виражену внепанкреатіческім дію.

Вивільнення інсуліну. Сульфонілсечовина регулює секрецію інсуліну, закриваючи АТФ-чутливі калієві канали на мембрані β-клітини. Таке закриття призводить до деполяризації клітинної мембрани, внаслідок чого відкриваються кальцієві канали та в клітку входить велика кількість кальцію. Це стимулює вивільнення інсуліну шляхом екзоцитозу.

Глімепірид з високою спорідненістю приєднується до білка на мембрані β-клітин, пов'язаному з АТФ-чутливим калієвих каналом, але не в тому місці, до якого зазвичай приєднується сульфонілсечовина.

Внепанкреатіческім активність. Внепанкреатіческім дія полягає, зокрема, в підвищенні чутливості периферичних тканин до інсуліну і зменшенні захоплення інсуліну печінкою.

Перенесення глюкози з крові до периферичних м'язової та жирової тканин відбувається через спеціальні транспортні протеїни, локалізовані на клітинній мембрані. Саме транспортування глюкози до цих тканин є етапом, який лімітує швидкість засвоєння глюкози. Глімепірид дуже швидко збільшує кількість активних переносників глюкози на плазматичній мембрані м'язових і жирових клітин, стимулюючи тим самим захоплення глюкози.

Глімепірид підвищує активність фосфоліпази С, специфічної до глікозил-фосфатидилинозитол, і з цим може бути пов'язане посилення липогенеза і глікогенезу, що спостерігається в ізольованих жирових і м'язових клітинах під дією цього засобу.

Глімепірид перешкоджає утворенню глюкози в печінці, підвищуючи внутрішньоклітинну концентрацію фруктозо-2,6-дифосфата, який, в свою чергу, інгібує глюконеогенез.

Метформін. Метформін є бігуанідом з гіпоглікемічних дією, що проявляється в зниженні як базального рівня глюкози в плазмі крові, так і її рівня в плазмі крові після прийому їжі. Він не стимулює секрецію інсуліну, отже, не призводить до розвитку гіпоглікемії.

Метформін може діяти за допомогою трьох механізмів:

• зменшуючи вироблення глюкози в печінці шляхом пригнічення глюконеогенезу і глікогенолізу;
• в м'язах - шляхом збільшення чутливості до інсуліну, поліпшення периферичного захоплення й утилізації глюкози;
• затримуючи абсорбцію глюкози в кишечнику.

Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену, впливаючи на глікогенсінтази.

Метформін підвищує транспортну здатність специфічних мембранних переносників глюкози (GLUT-1 і GLUT-4).

У людей, незалежно від рівня глюкози в крові, метформін впливає на метаболізм ліпідів. Це показано при застосуванні препарату в терапевтичних дозах під час контрольованих середньо- чи довгострокових клінічних досліджень: метформін знижує рівень холестерину, ЛПНЩ і ТГ.

Фармакокінетика

Глімепірид

Абсорбція. Біодоступність глімепіриду після перорального прийому є повною. Прийом їжі істотно не впливає на абсорбцію, лише трохи знижує її швидкість. C _max досягається через 2,5 години після перорального застосування (в середньому - 0,3 мкг/мл за декілька прийомів добових доз 4 мг). Між дозою та C _max і AUC існує лінійна залежність.

Розподіл. Глімепірид має невеликий об'єм розподілу (≈8,8 л), який приблизно дорівнює об'єму розподілу альбуміну, високий ступінь зв'язування з білками крові (99%) і низький кліренс (≈48 мл/хв).

У тварин глімепірид екскретується в молоко. Глімепірид може проходити через плаценту. Проникнення через гематоенцефалічний бар'єр незначне.

Біотрансформація та елімінація. Середній T _½ залежить від концентрації в плазмі крові в умовах прийому багаторазових доз, становить 5-8 ч. Після застосування препарату в високих дозах спостерігали кілька довше T _½.

Після одноразової дози міченого радіоактивною міткою глімепіриду 58% виявлялося в сечі, а 35% - в калі. У незміненому вигляді речовина в сечу не потрапляє. Із сечею та калом виходять два метаболіти, найімовірніше - продукти метаболізму в печінці (основний фермент, що забезпечує біотрансформацію, - цитохром CYP 2C9): гідроксипохідних і карбоксіпроізводний. Після застосування глімепіриду кінцеві T _½ цих метаболітів становили 3-6 і 5-6 годин відповідно.

Порівняння показало відсутність істотних відмінностей у фармакокінетиці після прийому одноразової і багаторазових доз, варіабельність результатів для одного індивіда була дуже низькою. Значної кумуляції не спостерігалося.

Фармакокінетика була подібною у чоловіків і жінок, а також у пацієнтів молодого та похилого (65 років) віку. Для осіб з низьким кліренсом креатиніну спостерігалася тенденція до зростання кліренсу і зниження середніх концентрацій глімепіриду в плазмі крові, причиною чого є, найімовірніше, швидша його елімінація внаслідок гіршого зв'язування з білками. Виділення двох метаболітів нирками зменшувалося. Додаткового ризику акумуляції препарату у таких пацієнтів не було.

У 5 пацієнтів без цукрового діабету після операції на жовчному протоці фармакокінетика була подібною до такої у здорових добровольців.

метформін

Абсорбція. Після перорального прийому метформіну час досягнення t _max становить 2,5 год. Абсолютна біодоступність метформіну при застосуванні дози 500 мг перорально для здорових добровольців становить ≈50-60%. Після перорального застосування неабсорбована фракція, яка виявлялася в калі, становила 20-30%.

Абсорбція метформіну після перорального застосування насичена і неповна. Зроблено припущення, що фармакокінетика абсорбції метформіну має лінійний характер. При звичайних дозах і схемах прийому метформіну рівноважна концентрація в плазмі крові досягається через 24-48 год і зазвичай становить не більше 1 мкг/мл. При контрольованих клінічних дослідженнях C _max метформіну в плазмі крові не перевищувала 4 мкг/мл, навіть при застосуванні його в високих дозах.

Споживання їжі знижує ступінь і дещо подовжує час абсорбції метформіну. Після прийому дози 850 мг разом з їжею спостерігалося зниження C _max в плазмі крові на 40%, зменшення AUC на 25% і подовження t _max на 35 хв. Клінічна значущість таких змін не відома.

Розподіл. Зв'язування з білками крові незначне. Метформін розподіляється в еритроцитах. C _max в крові менше, ніж C _max в плазмі, і досягається приблизно за той же час. Червоні кров'яні тільця є, ймовірно, вторинним депо розподілу. Середнє значення об'єму розподілу коливається в межах 63-276 л.

Біотрансформація та елімінація. Метформін виводиться в незміненому вигляді з сечею. Ніяких метаболітів у людей не виявлено.

Нирковий кліренс метформіну становить 400 мл/хв, що свідчить про те, що метформін виводиться шляхом клубочкової фільтрації і канальцевої секреції. Після прийому дози всередину T _½ становить ≈6,5 ч. Якщо функція нирок порушена, ренальний кліренс зменшується пропорційно кліренсу креатиніну, внаслідок чого T _½ подовжується, що призводить до підвищення рівня метформіну в плазмі крові.

Як доповнення до дієти та фізичних вправ для хворих на інсуліннезалежний цукровий діабет ii типу:

• якщо монотерапія препаратами сульфонілсечовини або метформіном не забезпечує належного рівня глікемічного контролю;
• при заміні комбінованої терапії препаратами сульфонілсечовини та метформіну.

Дозу антидіабетичних препаратів необхідно підбирати індивідуально з урахуванням рівня глюкози в крові пацієнта.

Стартову дозу цього препарату рекомендується призначати у вигляді мінімальної ефективної дози в зазначених нижче клінічних ситуаціях.

Для пацієнтів, у яких діабет не контролюється при монотерапії сульфаніламідами або метформіном, звичайна стартова доза цього препарату становить 500 мг / 1 мг, яку призначають 1 раз на добу і яку можна відкоригувати залежно від супутньої терапії іншим засобом або відповідно до рівня глікемії пацієнта . При перекладі з препаратів сульфонілсечовини, що мають тривалий T _½ (наприклад з хлорпропаміду), пацієнт потребує ретельного спостереження, оскільки можливий розвиток гіпоглікемії в результаті посилення ефекту препаратів.

При перекладі з комбінованої терапії окремими таблетованими препаратами: звичайна початкова доза - це доза глімепіриду та метформіну, яку вже приймають.

При необхідності дозу можна підвищити до 3 таблеток на добу - максимальної добової дози з розрахунку 6 мг глімепіриду на добу - з урахуванням застосовуваної терапії, ефективності або переносимості препарату. У зв'язку з цим необхідно ретельно контролювати рівень глюкози в крові.

Добова доза глімепіриду, що перевищує 6 мг, більш ефективна лише для невеликої кількості пацієнтів.

Препарат слід приймати 1 раз на добу перед або під час сніданку або першого основного прийому їжі.

Помилки в застосуванні препарату, наприклад пропуск прийому чергової дози, ніколи не можна коригувати шляхом наступного прийому в дозі більшій.

Таблетку слід ковтати цілими, не ламаючи та не розжовуючи її.

Інсулінозалежний цукровий діабет i типу (наприклад діабет з кетонемия в анамнезі), діабетична кетонемия, діабетична кома та прекома; підвищена чутливість до будь-якого з допоміжних речовин, що входять до складу цього препарату, або похідних сульфонілсечовини, сульфаніламідів або бігуанідів; печінкова недостатність, тяжкі порушення функції печінки або пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі. при тяжких порушеннях функції печінки та нирок для досягнення належного контролю за рівнем глюкози крові пацієнта необхідно перевести на інсулін; ниркова недостатність, захворювання нирок або порушення функції нирок (про що свідчить, наприклад, підвищення рівня креатиніну в плазмі крові ≥1,5 мг/дл у чоловіків і ≥1,4 мг/дл у жінок або порушення кліренсу креатиніну), що також може бути викликано такими станами, як серцево-судинний колапс (шок), гострий інфаркт міокарда і септицемія; застійна серцева недостатність, яка вимагає медикаментозного лікування; недавно перенесений інфаркт міокарда, серцево-судинний колапс або респіраторне розлад; обстеження з використанням радіологічних методів, при яких застосовується внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних препаратів (наприклад в / в урографія, в / в холангіографія, ангіографія та комп'ютерна томографія (кт) із застосуванням внутрішньосудинного введення контрастних препаратів). застосування методів обстеження з внутрішньосудинним введенням йодовмісних контрастних препаратів може призводити до гострого порушення функції нирок і супроводжуватися розвитком лактатацидозу у пацієнтів, які отримували метформін. тому застосування препарату дуглімакс у пацієнтів, яким планується будь-яке з таких обстежень, необхідно тимчасово припинити за 48 годин до виконання процедури та відновити застосування препарату не раніше ніж через 48 годин після процедури та тільки після повторної оцінки функції нирок і отримання підтвердження, що вона в межах норми; важкі інфекції, стану до і після хірургічних втручань. застосування препарату дуглімакс необхідно тимчасово скасувати на час проведення будь-якої хірургічної процедури (за винятком незначних процедур, які не супроводжуються обмеженням прийому їжі та рідини). не слід відновлювати застосування препарату, поки не відновиться здатність пацієнта до прийому і поки результати оцінки функції нирок не продемонструють, що вона в межах норми; недоїдання, голодування або виснаження, також гіпофункція гіпофіза або надниркових залоз; порушення функції печінки (оскільки порушення функції печінки асоціюється з окремими випадками розвитку лактатацидозу, застосування цього препарату слід уникати пацієнтам з клінічними або лабораторними ознаками захворювання печінки), інфаркт легенів, тяжке порушення легеневої функції та інші стани, які, ймовірно, можуть супроводжуватися виникненням гіпоксемії ( такі як серцева або дихальна недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок), надмірне вживання алкоголю, дегідратація, шлунково-кишкові порушення, в тому числі діарея і блювота.

Виходячи з досвіду застосування препарату дуглімакс і даних про інших похідних сульфонілсечовини, необхідно враховувати можливість виникнення побічних дій препарату.

Молочнокислий ацидоз: див. Особливості застосування.

Гіпоглікемія: см. Особливості застосування.

З боку органу зору: під час лікування (особливо на початку) можливі транзиторні порушення зору, зумовлені зміною рівня цукру в крові.

З боку шлунково-кишкового тракту: симптоми з боку шлунково-кишкового тракту, в тому числі діарея, нудота, блювання, здуття шлунка, метеоризм і анорексія, відносяться до найбільш поширених реакцій на цей препарат і відзначаються приблизно на 30% частіше у хворих, які приймають метформін, ніж у хворих, приймають плацебо, зокрема на початку терапії із застосуванням цього препарату. Зазвичай ці симптоми проходять самостійно. Іноді може виникати необхідність знизити дозу. Оскільки симптоми з боку травного тракту на початку лікування залежать від дози, їх вираженість може бути менше при поступовому підвищенні дози, якщо приймати препарат разом з їжею. Оскільки значна діарея і / або блювота можуть викликати дегідратацію і позанирковим азотемию, при таких обставинах препарат слід тимчасово скасувати. Для пацієнтів, стан яких стабілізовано за допомогою препарату, неспецифічні симптоми з боку травного тракту слід пов'язувати не з терапією, а з інтеркурентнихзахворюваннями та лактатним ацидозом.

З боку нервової системи: ≈3% пацієнтів можуть зберігатися неприємний або металевий присмак у роті на початковому етапі лікування, але зазвичай він проходить самостійно.

Підвищена чутливість: іноді - алергічні або псевдоалергічні реакції (свербіж, кропив'янка або висип). Такі реакції майже завжди бувають помірними, але можуть прогресувати, супроводжуючись задишкою та падінням артеріального тиску, аж до виникнення шоку. При виникненні кропив'янки слід негайно звернутися до лікаря.

З боку системи крові: можливі зміни в картині крові; рідко - тромбоцитопенія; у виняткових випадках - лейкопенія, гемолітична анемія або еритроцитопенія, гранулоцитопенія, агранулоцитоз або панцитопенія. Необхідний ретельний контроль за станом хворого, оскільки при лікуванні препаратами сульфонілсечовини зареєстровані випадки апластичної анемії і панцитопенії. При виникненні цих явищ прийом препарату слід припинити та розпочати відповідне лікування.

Спостерігалося безсимптомне зниження рівня вітаміну В ₁₂ в плазмі крові (рівень фолієвої кислоти в плазмі крові істотно не знижувався). Незважаючи на це, під час прийому препарату зареєстрована тільки мегалобластна анемія, збільшення частоти випадків невропатії не спостерігалося. Отже, необхідно ретельно контролювати рівень вітаміну В ₁₂ в плазмі крові або періодично додатково вводити парентерально вітамін В _12.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: в окремих випадках можливі підвищення активності печінкових ферментів і порушення функції печінки (холестаз і жовтяниця), а також гепатит, який може прогресувати до печінкової недостатності.

Інші: в окремих випадках можуть спостерігатися алергічний васкуліт, гіперчутливість шкіри до дії світла і зниження рівня натрію в плазмі крові.

У разі виникнення вищевказаних побічних реакцій, інших небажаних реакцій або несподіваних змін пацієнти повинні негайно повідомити про це своєму лікареві. Певні побічні реакції, в тому числі важка гіпоглікемія, особливі гематологічні зміни, важкі алергічні та псевдоалергічні реакції та печінкова недостатність можуть становити загрозу життю при певних захворюваннях, і в разі виникнення таких реакцій пацієнтам слід негайно повідомити про це своєму лікареві та припинити прийом препарату до подальших інструкцій лікаря.

Попередження. можуть виникнути серйозний молочнокислий ацидоз або гіпоглікемія. в перший тиждень лікування необхідний ретельний моніторинг стану пацієнта через підвищений ризик виникнення гіпоглікемії. ризик виникнення гіпоглікемії у пацієнтів існує при таких станах:

• небажання або нездатність хворого до співпраці з лікарем (особливо в літньому віці).
• Недоїдання, нерегулярне харчування, пропуск прийомів їжі.
• Дисбаланс між фізичним навантаженням і споживанням вуглеводів.
• Зміни в дієті.
• Вживання алкоголю, особливо в поєднанні з пропуском прийому їжі.
• Порушення функції нирок (хворі з порушенням функції нирок можуть мати більшу чутливість до гіпоглікемічного ефекту цього препарату).
• Тяжке порушення функції печінки.
• Передозування препарату.
• Певні декомпенсовані захворювання ендокринної системи (наприклад порушення функції щитоподібної залози та аденогіпофізарна або адренокортікальная недостатність), які впливають на вуглеводний обмін і регуляції гіпоглікемії.
• Одночасне застосування інших лікарських засобів (див. Взаємодія з іншими лікарськими).

У таких випадках необхідно ретельно контролювати рівень глюкози в крові. Пацієнт повинен повідомляти свого лікаря про зазначені вище фактори та про епізоди гіпоглікемії, якщо вони виникали. При наявності факторів, що підвищують ризик розвитку гіпоглікемії, слід скорегувати дозу препарату Дуглімакс або всю схему лікування. Це необхідно зробити також у випадку будь-якого захворювання або зміни способу життя пацієнта. Симптоми гіпоглікемії, що відображають адренергічної зворотної, можуть бути згладжені або зовсім відсутні в тих випадках, коли гіпоглікемія розвивається поступово: у літніх хворих, у хворих з автономною нейропатією або у тих, хто одночасно отримує лікування блокаторами β-адренорецепторів, клонідином, резерпіном, гуанетидином або іншими симпатолітиками.

Високий ризик смерті в результаті серцево-судинних захворювань. Повідомлялося про зв'язок між застосуванням антидіабетичних препаратів і ризиком смерті в результаті серцево-судинних захворювань, який вище, ніж при застосуванні тільки дієтотерапії або дієтотерапії в поєднанні з інсуліном. Це попередження грунтується на даних проведеного в рамках Діабетичної програми університетської групи (UGDP) довгострокового проспективного клінічного випробування, яке передбачало оцінку ефективності препаратів, що знижують рівень глюкози, щодо попередження або уповільнення розвитку ускладнень з боку судин у пацієнтів з інсуліннезалежний діабет. За даними UGDP, серед пацієнтів, які протягом 5-8 років проходили дієтотерапію плюс лікування толбутамідом у фіксованій дозі (1,5 г/добу) або дієтотерапію плюс лікування фенформін у фіксованій дозі (100 мг/добу), смертність в результаті серцево- судинних захворювань приблизно в 2,5 рази перевищувала такий показник серед пацієнтів, яким була призначена тільки дієтотерапія, що призводило до припинення лікування в обох випадках в ході дослідження UGDP. Незважаючи на протиріччя в інтерпретації цих даних, відомості, отримані в ході дослідження UGDP, забезпечують відповідну підставу для такого попередження. Пацієнт повинен отримати інформацію про потенційні ризики та користь від застосування метформіну і про наявність альтернативних видів лікування. Хоча в цьому дослідженні застосовувався тільки один препарат групи препаратів сульфонілсечовини (толбутамід) і один препарат групи препаратів бігуанідів (фенформин), з урахуванням безпеки доцільно вважати, що це попередження може також стосуватися інших відповідних протидіабетичних препаратів, зважаючи на схожість механізму дії і хімічної структури препаратів кожної групи.

Запобіжні заходи загального характеру

Пацієнтам необхідно повідомити про те, що таблетку цього препарату слід ковтати цілими, не подрібнюючи та не розжовуючи, а також про те, що допоміжні речовини можуть іноді виводитися з організму з калом у вигляді м'якої маси, яка може нагадувати таблетку.

Гіпоглікемія. Оскільки препарат знижує рівень глюкози в плазмі крові, це може привести до розвитку гіпоглікемії, яка, виходячи з досвіду застосування інших похідних сульфонілсечовини, може тривати довго. До можливих симптомів гіпоглікемії належать головний біль, сильне відчуття голоду (вовчий апетит), нудота, блювота, апатія, сонливість, втома, неспокій, дезорієнтація, порушення сну, тривожність, агресивність, порушення концентрації уваги, зниження пильності та реакції, депресія, сплутаність свідомості , порушення мови, афазія, порушення зору, тремор, парези, порушення чутливості, запаморочення, безпорадність, втрата самоконтролю, делірій, судоми центрального генезу, сонливість і втрата свідомості аж до коми, поверхневе дихання та брадикардія. Крім того, можливі ознаки адренергічної зворотної: надмірне потовиділення, липка шкіра, відчуття тривоги, тахікардія, артеріальна гіпертензія, відчуття серцебиття, напад стенокардії та аритмії серця.

Клінічна картина тяжкого нападу гіпоглікемії може нагадувати інсульт. Пацієнти з тяжкою гіпоглікемією вимагають негайної терапії та огляду лікаря, в деяких випадках - госпіталізації. Контроль над гіпоглікемією майже завжди можна швидко встановити за допомогою негайного прийому вуглеводів (глюкози або цукру, наприклад шматочка цукру, фруктового соку з цукром, чаю з цукром і т.д.). Для таких випадків хворі повинні мати при собі мінімум ≈20 г цукру. Члени сім'ї також повинні бути поінформовані про ризик гіпоглікемії, симптоми, лікування і фактори, що сприяють її виникненню. Може знадобитися допомога інших, щоб запобігти розвитку ускладнень. Штучні замінники цукру неефективні для контролю гіпоглікемії.

Молочнокислий ацидоз. Молочнокислий ацидоз - рідкісне, але досить серйозне метаболічне ускладнення, що розвивається внаслідок кумуляції метформіну під час лікування цим препаратом. Якщо цей стан виникає, то в ≈50% випадків закінчується летально. Молочнокислий ацидоз також може виникати при деяких патофізіологічних станах, таких як цукровий діабет. Його виникнення завжди супроводжується значною гіпоперфузією тканин і гипоксемией. Для молочнокислого ацидозу характерно підвищення рівня лактату в крові (5 ммоль / л), зниження рН крові, порушення електролітного балансу, збільшення аніонного інтервалу та співвідношення лактат / піруват. У випадках, коли молочнокислий ацидоз спричинений метформіном, рівень метформіну в плазмі крові, як правило, 5 мкг/мл.

Частота зареєстрованих випадків молочнокислого ацидозу у хворих, які приймали метформіну гідрохлорид, дуже низька (≈0,03 випадків / 1000 пацієнтів-років, в тому числі ≈0,015 смертей / 1000 пацієнтів-років). Зареєстровані випадки виникали переважно у хворих на цукровий діабет з вираженою нирковою недостатністю, викликаною як власне ураженням нирок, так і зниженням ниркової гемодинаміки, дуже часто - при численній супутній терапевтичній / хірургічній патології та застосуванні великої кількості лікарських засобів.

Ризик виникнення молочнокислого ацидозу зростає пропорційно ступеня тяжкості ниркової дисфункції та віку хворого. Однак ризик виникнення молочнокислого ацидозу у хворих, які приймають метформін, можна значно знизити шляхом постійного спостереження за функціонуванням нирок та застосування метформіну в мінімальній ефективній дозі.

Крім цього, при появі будь-яких станів, що супроводжуються гипоксемией або дегідратацією, застосування цього препарату необхідно припинити.

У зв'язку з тим, що при порушенні функції печінки здатність до виведення лактату може зменшитися, препарат не слід приймати пацієнтам з клінічними або лабораторними ознаками захворювання печінки. Хворих необхідно застерегти від надмірного вживання алкоголю (як разового, так і хронічного) під час лікування, оскільки алкоголь посилює вплив метформіну гідрохлориду на метаболізм лактату. Крім того, прийом препарату слід тимчасово припинити перед проведенням будь-яких досліджень з внутрішньосудинним введенням рентгеноконтрастних засобів і перед будь-яким хірургічним втручанням.

Досить часто молочнокислий ацидоз починається майже непомітно і супроводжується тільки неспецифічними симптомами, такими як нездужання, біль у м'язах, респіраторний дистрес-синдром, посилення сонливості та неспецифічний абдомінальний синдром. При більш вираженому ацидозі можливі гіпотермія, артеріальна гіпотензія і резистентна брадиаритмия. І пацієнт, і лікар повинні усвідомлювати, наскільки важливими можуть бути такі симптоми. Тому слід проінструктувати пацієнта, щоб він негайно повідомляв лікаря про появу подібних симптомів. Також можуть бути корисними дослідження таких показників, як рівень електролітів та кетонових тіл в плазмі крові, рівень глюкози в крові, рН крові, концентрація лактату та метформіну в крові. Якщо у хворого досягнуто стабілізації стану при прийомі будь-якої дози препарату Дуглімакс, то виникнення неспецифічних шлунково-кишкових симптомів, які зазвичай спостерігаються на початку терапії, найімовірніше, не пов`язано із застосуванням препарату. Симптоми з боку шлунково-кишкового тракту, що виникли згодом, можуть бути викликані молочнокислим ацидозом або іншим серйозним захворюванням. Рівні у плазмі крові лактату в венозної крові натще, що перевищує верхню межу норми, але 5 ммоль / л, у пацієнтів, що приймають цей препарат, не обов'язково означає неминучу появу молочнокислого ацидозу. Він може пояснюватися іншими механізмами, такими як неконтрольований цукровий діабет або ожиріння, інтенсивне фізичне навантаження або проблема технічного характеру при проведенні аналізу крові.

Виникнення молочнокислого ацидозу слід запідозрити у будь-якого хворого на діабет, у якого є метаболічний ацидоз, а ознаки кетоацидозу (кетонурія та кетонемия) відсутні.

Молочнокислий ацидоз є станом, що вимагає невідкладного стаціонарного лікування. У пацієнтів з молочнокислим ацидозом, які отримують Дуглімакс, препарат слід негайно відмінити та відразу вжити необхідних підтримують заходи. У зв'язку з тим, що метформіну гідрохлорид виводиться шляхом діалізу (кліренс 170 мл/хв в умовах належної гемодинаміки), рекомендується негайно провести гемодіаліз з метою корекції ацидозу та виведення накопиченого метформіну. Такі лікувальні заходи досить часто сприяють швидкому зникненню симптомів і одужання пацієнта.

Оптимальний рівень глюкози в крові слід підтримувати за рахунок одночасного дотримання дієти та виконання фізичних вправ, а також, коли це необхідно, за рахунок зменшення маси тіла і за допомогою регулярного прийому препарату Дуглімакс. Клінічними симптомами недостатнього зниження рівня цукру в крові є збільшення частоти сечовипускання (полакіурія), сильна спрага, сухість у роті та суха шкіра.

Пацієнтів слід інформувати про користь та потенційний ризик, пов'язаним із застосуванням препарату Дуглімакс, а також про важливість дотримання дієти та регулярного виконання фізичних вправ.

Реакцію на всі методи лікування діабету слід відстежувати шляхом періодичних визначень рівня глюкози та глікозильованого гемоглобіну натщесерце з метою зниження цього рівня до норми. На початку лікування при встановленні дози рівень глюкози натще можна використовувати для визначення терапевтичної відповіді. Надалі необхідно контролювати концентрацію як глюкози, так і глікозильованого гемоглобіну. Визначення рівня глікозильованого гемоглобіну може бути особливо корисним для оцінки тривалого контролю.

Якщо пацієнт лікується в іншого лікаря (наприклад під час госпіталізації, у разі нещасного випадку, необхідності звернутися за медичною допомогою у вихідні дні), він повинен обов'язково повідомити йому про своє захворювання на цукровий діабет і про попереднє лікування.

У виняткових стресових ситуаціях (наприклад при травмі, хірургічному втручанні, інфекційному захворюванні з високою температурою тіла) регуляція рівня глюкози в крові може бути порушена, і для забезпечення належного метаболічного контролю може виникнути необхідність тимчасового переведення хворого на інсулін.

Лікування препаратом Дуглімакс слід починати з мінімальної дози. Під час лікування необхідно регулярно контролювати рівень глюкози в крові та сечі. Крім цього, рекомендується визначати рівень глікозильованого гемоглобіну. Потрібно також оцінювати ефективність лікування і в разі неефективності следут відразу ж перевести хворого на іншу терапію.

Контроль функції нирок. Відомо, що Дуглімакс виділяється переважно нирками, тому ризик кумуляції метформіну та розвитку молочнокислого ацидозу зростає пропорційно ступеня тяжкості ниркової патології. Тому пацієнтам, у яких рівень креатиніну в плазмі крові перевищує верхню вікову межу норми, не можна приймати цей препарат. Хворим похилого віку необхідно ретельне титрування дози препарату Дуглімакс для того, щоб визначити мінімальну дозу, яка надає належний глікемічний ефект, оскільки з віком функція нирок знижується. У осіб похилого віку потрібно регулярно перевіряти функцію нирок, а цей препарат зазвичай не слід титрувати до максимальної дози.

Перед початком лікування препаратом, а також щонайменше 1 раз в рік необхідно проводити оцінку функції нирок і підтверджувати їх нормальне функціонування. У хворих, у яких передбачається розвиток дисфункції нирок, функцію нирок слід оцінювати більш часто і при наявності ознак ниркової недостатності припиняти лікування препаратом. Особлива обережність потрібна на початку лікування антигіпертензивними засобами або діуретиками, а також у випадках, коли функція нирок може знижуватися на початку застосування НПЗП.

Гіпоксичні стани: серцево-судинний колапс (шок) будь-якого генезу, гостра застійна серцева недостатність, гострий інфаркт міокарда та інші стани, для яких характерна гіпоксемія, можуть супроводжуватися появою молочнокислого ацидозу, а також можуть викликати преренальную азотемию. Якщо у хворих, які приймають Дуглімакс, виникнуть подібні стани, препарат слід негайно відмінити.

Вживання алкоголю. Відомо, що алкоголь посилює дію метформіну на метаболізм лактату. Тому хворих необхідно застерегти від надмірного разового чи хронічного вживання алкоголю в період прийому препарату Дуглімакс.

Порушення функції печінки. Оскільки спостерігалися випадки виникнення молочнокислого ацидозу при порушенні функції печінки, цей препарат зазвичай не призначають пацієнтам з клінічними або лабораторними ознаками хвороби печінки.

Рівень вітаміну _В12. При контрольованих клінічних дослідженнях, що тривали протягом 29 тижнів, у майже 7% хворих, які приймали Дуглімакс, спостерігали зниження рівня вітаміну В ₁₂ в плазмі крові нижче норми, яке не супроводжувалося ніякими клінічними проявами. Ймовірно, це зниження обумовлене впливом комплексу вітамін В ₁₂ -інтрінзінг-фактор на абсорбцію вітаміну В _12, однак воно дуже рідко супроводжується анемією і при припиненні прийому цього препарату або при застосуванні вітаміну В ₁₂ швидко зникає.

Пацієнтам, які приймають Дуглімакс, рекомендується щорічно проводити аналіз крові, а при виявленні відхилень від норми проводити необхідне обстеження та лікування.

У деяких осіб (із недостатнім рівнем споживання або засвоєння вітаміну В ₁₂ або кальцію) спостерігається схильність до зниження рівня вітаміну В _12. Для таких хворих може бути корисним регулярне, кожні 2-3 роки, визначення рівня вітаміну В ₁₂ в плазмі крові.

Зміна клінічного стану хворого з раніше контрольованим цукровим діабетом. При відхиленні лабораторних показників від норми або появі клінічних ознак захворювання (особливо нечітко виражених) у пацієнта, у якого раніше був досягнутий контроль над перебігом цукрового діабету при застосуванні таблеток метформіну гідрохлориду, потрібне негайне обстеження на наявність кетоацидозу і молочнокислого ацидозу. Необхідно визначити концентрацію електролітів і кетонових тіл в плазмі крові, рівень глюкози в крові, а також при наявності показань - рН крові, рівні лактату, пірувату та метформіну. При наявності будь-якої форми ацидозу прийом препарату Дуглімакс слід негайно припинити та почати інші необхідні методи корекції.

Втрата контролю над рівнем глюкози в крові. Коли пацієнт, стан якого було стабілізовано за допомогою будь-якої антидіабетичної схеми лікування, отримує стрес, такий як підвищення температури тіла, травма, інфекція або хірургічне втручання, можлива тимчасова втрата глікемічного контролю. У таких випадках може виникнути необхідність відміни препарату і тимчасового переведення хворого на інсулін. Лікування інсуліном можна починати після неефективності терапії з метформіном гідрохлоридом і сульфанілсечовиною. Метформіну гідрохлорид необхідно припинити за 48 годин до хірургічного втручання, що вимагає загальної анестезії. Зазвичай його прийом не слід відновлювати раніше ніж через 48 годин по тому.

Особи, які виконують особливі завдання. Пацієнтам, які працюють в стані гіпоксії або керують транспортними засобами, препарат слід призначати з обережністю, оскільки може виникнути лактатний ацидоз або серйозна відстрочена гіпоглікемія. Для дотримання обережності пацієнт і його сім'я повинні отримати повну інформацію про ризик розвитку лактатацидозу і гіпоглікемії. Крім того, їх слід проінформувати про важливість дотримання вказівок по раціону харчування, програми регулярних фізичних навантажень і регулярних перевірок рівня глюкози, глікозильованого гемоглобіну в крові, функції нирок і гематологічних параметрів.

Застосування препаратів сульфонілсечовини для лікування хворих з недостатністю глюкозо-6-фосфатдегідрогенази може привести до гемолітичної анемії. Оскільки глімепірид належить до класу препаратів сульфонілсечовини, слід дотримуватися обережності при його застосуванні хворим з недостатністю глюкозо-6-фосфатдегідрогенази та розглянути можливість застосування альтернативних засобів, які не є похідними сульфонілсечовини.

Застосування у пацієнтів похилого віку. Відомо, що метформін виводиться переважно нирками. Оскільки ризик розвитку важких побічних реакцій на Дуглімакс у хворих з порушенням функції нирок значно вище, препарат можна застосовувати тільки особам з нормальною функцією нирок. У зв'язку з тим, що з віком ниркова функція знижується, особам похилого віку метформин слід застосовувати з обережністю. Необхідно ретельно підбирати дозу і проводити регулярне ретельне спостереження за функціонуванням нирок.

Лабораторні аналізи. Потрібно проводити первинний і періодичний контроль гематологічних показників (наприклад гемоглобін / гематокрит і визначення еритроцитарних індексів) і функції нирок (креатинін плазми крові) принаймні щорічно. При застосуванні метформіну мегалобластна анемія спостерігається досить рідко, проте при наявності підозр на її виникнення необхідно виключити дефіцит вітаміну _В12.

Застосування в період вагітності та годування груддю. Дуглімакс не можна приймати в період вагітності у зв'язку з ризиком шкідливого впливу на дитину. Вагітні та пацієнтки, які планують вагітність, повинні повідомляти про це своєму лікареві. Таких хворих необхідно перевести на інсулін.

Щоб уникнути потрапляння препарату Дуглімакс разом з грудним молоком матері в організм дитини, його не слід приймати жінкам в період годування груддю. Якщо це необхідно, хвора повинна застосовувати інсулін або повністю відмовитися від годування грудьми.

Діти. Безпека і ефективність застосування препарату у дітей не встановлені.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Пацієнтів слід попередити про необхідність дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом або працювати зі складними механізмами. Гіпо- і гіперглікемія можуть знижувати увагу і швидкість реакцій, особливо на початку або після зміни лікування і в разі нерегулярного прийому цього препарату. Це може впливати на здатність керувати транспортними засобами або працювати зі складними механізмами.

Глімепірид. якщо хворий, який приймає дуглімакс, одночасно отримує деякі інші лікарські засоби або припиняє їх прийом, це може привести як до небажаного посилення, так і до зниження гіпоглікемічної дії глімепіриду. з урахуванням досвіду застосування препарату дуглімакс та інших похідних сульфонілсечовини необхідно брати до уваги можливість виникнення взаємодій препарату дуглімакс з іншими лікарськими засобами.

Цей препарат метаболізується під впливом цитохрому Р450 2С9 (СYP 2C9). Відомо, що на його метаболізм впливає одночасне застосування індукторів (наприклад, рифампіцин) або інгібіторів (наприклад флуконазолу) СYP 2C9.

Лікарські засоби, що посилюють гіпоглікемічний ефект. Інсулін або пероральні протидіабетичні препарати, інгібітори АПФ, алопуринол, анаболічні стероїди, чоловічі статеві гормони, хлорамфенікол, антикоагулянти, що є похідними кумарину, циклофосфамід, дизопірамід, фенфлурамін, фенірамідолом, фібрати, флуоксетин, гуанетидин, ізофосфамідом, інгібітори МАО, міконазол, флуконазол, ПАСК , пентоксифілін (при парентеральному введенні у високих дозах), фенілбутазон, пробеніцид, хінолонові антибіотики, саліцилати, сульфінпіразон, сульфаніламіди, кларитроміцин, тетрациклін, тритоквалін, трофосфамід, азапропазон, оксифенбутазон.

Лікарські засоби, що зменшують тривалість гіпоглікемічного ефекту. Ацетазоламід, барбітурати, кортикостероїди, діазоксид, сечогінні засоби, адреналін (адреналін) або симпатоміметичні, глюкагон, проносні засоби (при тривалому застосуванні), нікотинова кислота (у високих дозах), естрогени та прогестагени, контрацептиви для перорального застосування, фенотіазини, фенітоїн, рифампіцин , гормони щитоподібної залози.

Лікарські засоби, здатні як посилювати, так і послаблювати гіпоглікемічний ефект. Антагоністи _{Н2-рецепторів,} клонідин і резерпін.

Блокатори β-адренорецепторів знижують толерантність до глюкози. Це може призводити до порушення метаболічного контролю. Блокатори β-блокатори можуть посилювати ризик виникнення гіпоглікемії (внаслідок порушення контррегуляції).

Лікарські засоби, під впливом яких спостерігається послаблення або блокування ознак адренергічної регуляції гіпоглікемії. Симпатолітичні кошти (наприклад клонідин, гуанетидин і резерпін).

Як разове, так і хронічне вживання алкоголю може посилювати або послаблювати гіпоглікемічну дію препарату Дуглімакс.

Цей препарат може як посилювати, так і послаблювати ефекти похідних кумарину.

Метформін. При одночасному застосуванні з деякими лікарськими засобами гіпоглікемічний ефект може як посилюватися, так і послаблюватися. Ретельне спостереження за хворим і контроль рівня глюкози в крові необхідні у випадку одночасного застосування з:

• препаратами, що підсилюють ефект: інсулін, сульфаніламіди, препарати сульфонілсечовини, анаболічні стероїди, гуанетидин, саліцилати (ацетилсаліцилова кислота та ін.), блокатори β-адренорецепторів (пропранолол та ін.), інгібітори МАО;
• препаратами, що послабляють ефект: адреналін, симпатоміметики, кортикостероїди, гормони щитоподібної залози, естрогени, пероральні контрацептиви, тіазиди або інші сечогінні засоби, піразинамід, ізоніазид, нікотинова кислота, фенотіазини, фенітоїн, блокатори кальцієвих каналів, бета-2-агоністи, такі як сальбутамол , формотерол.

Глібурид. В ході дослідження взаємодій шляхом введення одноразової дози хворим на цукровий діабет II типу одночасне застосування метформіну і глібенкламіду не викликало ніяких змін ні в фармакокінетиці, ні в фармакодинамике метформіну. Спостерігалося зменшення АUС і С _max глибенкламида, що було досить варіабельний. У зв'язку з тим, що під час дослідження препарати вводили одноразово, а також через відсутність кореляції між рівнями глібуриду в крові та його фармакодинамическим ефектом, немає впевненості в тому, що ця взаємодія має клінічне значення.

Фуросемід. В ході дослідження взаємодій між метформіном та фуросемідом шляхом введення одноразової дози здоровим добровольцям було наочно продемонстровано, що одночасне призначення цих лікарських засобів впливає на їх фармакокінетичні параметри. Фуросемід збільшив С _max метформіну в плазмі крові на 22%, а АUС крові - на 15% без будь-яких істотних змін показників ниркового кліренсу метформіну. При застосуванні з метформіном показники С _mах та АUС фуросеміду знизилися на 31 і 12% відповідно в порівнянні з такими при монотерапії фуросемидом, а термінальний T _½ знизився на 32% без будь-яких істотних змін у нирковому кліренсі фуросеміду. Інформації про взаємодію між метформіном та фуросемідом при тривалому застосуванні немає.

Ніфедипін. В ході дослідження взаємодій між метформіном та ніфедипіном шляхом введення одноразової дози здоровим добровольцям було наочно продемонстровано, що одночасне застосування з ніфедипіном підвищує показники С _mах та AUC метформіну в плазмі крові на 20 і 9% відповідно, а також збільшує кількість препарату, виведеного з сечею. Метформін майже не впливав на фармакокінетику ніфедипіну.

Катіонні препарати. Катіонні препарати (наприклад амілорид, дигоксин, морфін, прокаїнамід, хінідин, хінін, ранітидин, триамтерен, триметоприм, ванкоміцин), що виводяться нирками шляхом канальцевої секреції, теоретично здатні до взаємодії з метформіном внаслідок конкурування за загальну канальцеву транспортну систему нирок. Така взаємодія між метформіном та циметидином при пероральному застосуванні спостерігалася під час досліджень взаємодій між метформіном та циметидином шляхом одноразового і багаторазового введення препаратів здоровим добровольцям. Ці дослідження продемонстрували підвищення на 60% С _max метформіну в плазмі крові, а також збільшення на 40% AUC метформіну в плазмі крові. В ході дослідження з введенням одноразової дози не виявлено змін щодо тривалості T _½. Метформін не впливав на фармакокінетику циметидину. Незважаючи на те що такі взаємодії теоретично можливі (за винятком циметидину), слід проводити ретельне спостереження хворих і коригувати дози метформіну і / або лікарського засобу, яке з ним взаємодіє, у разі застосування катіонних препаратів, які виводяться з організму шляхом секреції в проксимальних канальцях нирок.

Інші. Деякі лікарські засоби здатні викликати підвищення рівня глюкози в крові та можуть привести до втрати глікемічного контролю. До таких препаратів належать тіазид і інші сечогінні засоби, кортикостероїди, фенотіазини, гормони щитоподібної залози, естрогени, пероральні протизаплідні засоби, фенітоїн, нікотинова кислота, симпатоміметики, блокатори кальцієвих каналів та ізоніазид. Коли такі препарати призначають хворому, що застосовує метформин, необхідно встановити ретельне спостереження за станом здоров'я хворого, щоб підтримувати необхідний рівень глікемічного контролю.

В ході дослідження взаємодій шляхом введення одноразової дози здоровим добровольцям фармакокінетика метформіну та пропранололу, а також метформіну та ібупрофену при одночасному застосуванні цих препаратів не змінилася.

Ступінь зв'язування метформіну з білками плазми крові незначна. Отже, його взаємодія з препаратами, добре зв'язуються з білками в плазмі крові, такими як саліцилати, сульфаніламіди, хлорамфенікол, пробенецид, менш імовірно, ніж взаємодія з сульфонілсечовиною, яка має надзвичайно високий ступінь зв'язування з білками плазми крові.

Метформіну гідрохлорид. Немає ні первинних, ні вторинних фармакодинамічних властивостей, які передбачають його немедичне застосування як рекреаційного наркотику або виникнення залежності.

Оскільки цей препарат містить глімепірид, передозування може призвести до зниження рівня глюкози в крові. при виявленні передозування глімепіриду необхідно негайно повідомити про це лікаря. якщо лікар ще не призначив лікування при передозуванні, пацієнт повинен відразу прийняти цукор, бажано у вигляді глюкози. терапевтичні заходи в основному полягають в запобіганні всмоктування шляхом викликання блювоти та призначення хворому лимонаду з активованим вугіллям (адсорбентом) та натрію сульфатом (проносним засобом).

Значні передозування і важкі реакції з такими ознаками, як втрата свідомості або інші серйозні неврологічні порушення, є станами, що ставили під загрозу для життя. При таких обставинах необхідна термінова медична допомога і госпіталізація. У разі діагностування гіпоглікемічної коми або підозри на неї у зв'язку з серйозною передозуванням пацієнту необхідно ввести, наприклад, 40 мл 20% розчину глюкози у вигляді швидкої в / в ін'єкції. Після цього слід вводити менш концентрований (10%) розчин глюкози у вигляді в / в інфузії в кількості, яка дозволить підтримувати вміст глюкози в крові на рівні 100 мг/дл. Як альтернатива у дорослих можливе застосування глюкагону, наприклад, в дозі 0,5-1 мг п / к або в / м. Пацієнту потрібне постійне спостереження протягом 24-48 год, оскільки після відомого клінічного одужання можливий повторний напад гіпоглікемії.

Зокрема, при лікуванні гіпоглікемії, яка виникла в результаті випадкового прийому глімепіриду дітьми, слід ретельно розрахувати дозу глюкози, яка призначається, а також здійснювати постійний контроль рівня глюкози в крові.

У разі прийому всередину великої кількості препарату призначають промивання шлунка з подальшим застосуванням активованого вугілля і натрію сульфату.

Оскільки цей препарат містить метформін, він може викликати лактатний ацидоз. У разі прийому всередину до 85 г метформіну гідрохлориду гіпоглікемії не спостерігалося, хоча виникнення лататного ацидозу при такій дозі можливо. Цей препарат виводиться під час гемодіалізу з кліренсом до 170 мл/хв за умови задовільною гемодинаміки. Отже, гемодіаліз може застосовуватися для виведення накопиченого препарату у пацієнтів з підозрою на передозування.

У сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °C.

діючі речовини: метформіну гідрохлорид (metformin hydrochloride), глімепірид (glimepiride);

1 таблетка містить метформіну гідрохлориду (пролонгованої дії) 500 мг та глімепіриду 1 мг або метформіну гідрохлориду (пролонгованої дії) 500 мг та глімепіриду 2 мг;

допоміжні речовини (таблетки 500 мг/1 мг): натрію карбоксиметилцелюлоза, гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, заліза оксид червоний (Е 172);

допоміжні речовини (таблетки 500 мг/2 мг): натрію карбоксиметилцелюлоза, гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, Pigment Blend РВ-51323 зелений.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

Дуглимакс^® (500 мг/1 мг): двошарові, капсулоподібної форми двоопуклі таблетки з одного боку рожевого кольору, з іншого – білого, гладенькі з обох боків; допускається мармуровість;

Дуглимакс^® (500 мг/2 мг): двошарові, капсулоподібної форми двоопуклі таблетки з одного боку зеленого кольору, з іншого – білого, гладенькі з обох боків; допускається мармуровість.

Антидіабетичні препарати. Комбінація пероральних гіпоглікемізуючих препаратів.

Код АТХ А10В D02.

Фармакодинаміка

Глімепірид – це речовина, що має гіпоглікемічну активність при пероральному застосуванні та належить до групи похідних сульфонілсечовини. Його можна застосовувати при інсуліннезалежному цукровому діабеті.

Вплив глімепіриду реалізується шляхом стимуляції вивільнення інсуліну з β-клітин підшлункової залози. Як і інші похідні сульфонілсечовини, він підвищує чутливість β-клітин підшлункової залози до фізіологічної стимуляції глюкозою. Крім того, глімепірид, як і інші похідні сульфонілсечовини, імовірно, чинить виражену позапанкреатичну дію.

Вивільнення інсуліну.

Сульфонілсечовина регулює секрецію інсуліну, закриваючи АТФ-чутливі калієві канали на мембрані β-клітини. Таке закриття призводить до деполяризації клітинної мембрани, внаслідок чого відкриваються кальцієві канали і до клітини входить велика кількість кальцію.

Це стимулює вивільнення інсуліну шляхом екзоцитозу.

Глімепірид з високою спорідненістю приєднується до білка на мембрані β-клітин, зв’язаного з АТФ-чутливим калієвим каналом, але не в тому місці, до якого зазвичай приєднується сульфонілсечовина.

Позапанкреатична активність.

Позапанкреатична дія полягає, зокрема, у підвищенні чутливості периферичних тканин до інсуліну та зменшенні захоплення інсуліну печінкою.

Перенесення глюкози з крові до периферичних м’язової та жирової тканин відбувається через спеціальні транспортні протеїни, локалізовані на клітинній мембрані. Саме транспортування глюкози до цих тканин є етапом, який лімітує швидкість засвоєння глюкози. Глімепірид дуже швидко збільшує кількість активних переносників глюкози на плазматичній мембрані м’язових та жирових клітин, стимулюючи тим самим захоплення глюкози.

Глімепірид підвищує активність фосфоліпази С, специфічної до глікозил-фосфатидилінозитолу, і з цим може бути пов’язане посилення ліпогенезу та глікогенезу, що спостерігаються в ізольованих жирових і м’язових клітинах під дією цього засобу.

Глімепірид перешкоджає утворенню глюкози в печінці, збільшуючи внутрішньоклітинну концентрацію фруктозо-2,6-дифосфату, який, у свою чергу, інгібує глюконеогенез.

Метформін.

Метформін є бігуанідом з гіпоглікемічною дією, що проявляється у зниженні як базального рівня глюкози у плазмі крові, так і її рівня у плазмі після прийому їжі. Він не стимулює секреції інсуліну, отже, не призводить до розвитку гіпоглікемії.

Метформін може діяти за допомогою трьох механізмів:

- зменшуючи продукування глюкози печінкою шляхом інгібування глюконеогенезу і глікогенолізу;

- у м’язах – шляхом збільшення чутливості до інсуліну, поліпшення периферичного захоплення та утилізації глюкози;

- затримуючи абсорбцію глюкози в кишечнику.

Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену, впливаючи на глікогенсинтазу.

Метформін підвищує транспортну здатність специфічних мембранних переносників глюкози (GLUT-1 і GLUT-4).

У людей, незалежно від рівня глюкози в крові, метформін впливає на метаболізм ліпідів. Це було показано при застосуванні препарату у терапевтичних дозах під час контрольованих середньо- або довготривалих клінічних досліджень: метформін знижує загальний рівень холестерину, ЛПНЩ (ліпопротеїни низької щільності) і тригліцеридів.

Фармакокінетика

Глімепірид.

Абсорбція.

Біодоступність глімепіриду після перорального прийому є повною. Прийом їжі істотно не впливає на абсорбцію, лише дещо знижує її швидкість. Cmax досягається приблизно через 2,5 години після перорального застосування (в середньому 0,3 мкг/мл за декілька прийомів добових доз 4 мг). Між дозою та Cmax і AUC існує лінійна залежність.

Розподіл.

Глімепірид має дуже низький об’єм розподілу (приблизно 8,8 літра), який приблизно дорівнює об’єму розподілу альбуміну, має високий ступінь зв’язування з білками крові (> 99 %) та низький кліренс (приблизно 48 мл/хв).

У тварин глімепірид екскретується у молоко. Глімепірид може проходити через плаценту. Проникнення через гематоенцефалічний бар’єр незначне.

Біотрансформація та елімінація.

Середній час напіввиведення, що залежить від концентрації у сироватці крові за умов прийому багаторазових доз, становить 5-8 годин. Після отримання високих доз спостерігалися дещо довші періоди напіввиведення.

Після одноразової дози міченого радіоактивною міткою глімепіриду 58 % виявлялося в сечі, а 35 % – у фекаліях. У незміненому стані речовина до сечі не потрапляє. Із сечею та фекаліями виходять два метаболіти, найімовірніше – продукти метаболізму в печінці (основний фермент, що забезпечує біотрансформацію, – цитохром P2C9): гідроксипохідний та карбоксипохідний. Після перорального прийому глімепіриду кінцеві періоди напіввиведення цих метаболітів становили 3-6 годин та 5-6 годин відповідно.

Порівняння показало відсутність істотних відмінностей у фармакокінетиці після прийому одноразової та багаторазових доз, варіабельність результатів для одного індивіда була дуже низькою. Значної кумуляції не спостерігалося.

Фармакокінетика була подібною у чоловіків та жінок, а також у молодих і літнього віку (від 65 років) пацієнтів. Для пацієнтів з низьким кліренсом креатиніну спостерігалася тенденція до зростання кліренсу та зменшення середніх сироваткових концентрацій глімепіриду, причиною чого є, найімовірніше, більш швидка його елімінація внаслідок гіршого зв’язування з білками. Виведення двох метаболітів нирками зменшувалося. Додаткового ризику акумуляції препарату в таких пацієнтів загалом не було.

У п’яти пацієнтів, які не мали цукрового діабету, після операції на жовчній протоці фармакокінетика була подібною до такої у здорових добровольців.

Метформін.

Абсорбція.

Після перорального прийому метформіну час досягнення максимальної плазмової концентрації (tmax) становить 2,5 години. Абсолютна біодоступність метформіну при застосуванні дози

500 мг перорально для здорових добровольців становить приблизно 50-60 %. Після перорального застосування неабсорбована фракція, що виявлялася у фекаліях, становила 20-30 %.

Абсорбція метформіну після перорального застосування насичувана і неповна. Припускається, що фармакокінетика абсорбції метформіну має лінійний характер. За умов звичайних доз і схем прийому метформіну рівноважна плазмова концентрація досягається через 24-48 годин і зазвичай становить не більше 1 мкг/мл. Під час контрольованих клінічних досліджень Cmax метформіну у плазмі крові не перевищувала 4 мкг/мл, навіть при застосуванні найвищих доз.

Споживання їжі зменшує ступінь і дещо подовжує час абсорбції метформіну. Після прийому дози 850 мг разом з їжею спостерігалося зниження Cmax у плазмі крові на 40 %, зменшення AUC на 25 % і подовження tmax на 35 хвилин. Клінічна значущість таких змін невідома.

Розподіл.

Зв’язування з білками крові незначне. Метформін розподіляється в еритроцитах. Cmax у крові менша, ніж Cmax у плазмі та досягається приблизно за той самий час. Червоні кров’яні тільця є, імовірно, вторинним депо розподілу. Середнє значення Vd коливається у межах 63-276 л.

Біотрансформація та елімінація.

Метформін виводиться у незміненому стані з сечею. Ніяких метаболітів у людей виявлено не було.

Ренальний кліренс метформіну становить > 400 мл/хв, що свідчить про те, що метформін виводиться шляхом клубочкової фільтрації і канальцевої секреції. Після прийому дози внутрішньо граничний період напіввиведення становить приблизно 6,5 години. Якщо функція нирок погіршена, ренальний кліренс зменшується пропорційно до кліренсу креатиніну, внаслідок чого період напіввиведення подовжується, що призводить до збільшення рівня метформіну у плазмі крові.

Як доповнення до дієти та фізичних вправ для хворих на інсуліннезалежний цукровий діабет ІІ типу:

- якщо монотерапія препаратами сульфонілсечовини або метформіном не забезпечує належного рівня глікемічного контролю;

- при заміні комбінованої терапії препаратами сульфонілсечовини та метформіном.

- Інсулінозалежний цукровий діабет І типу (наприклад діабет з кетонемією в анамнезі), діабетична кетонемія, діабетична кома та прекома.

- Підвищена чутливість до будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу цього препарату, або похідних сульфонілсечовини, сульфаніламідів або бігуаніду.

- Печінкова недостатність, тяжкі порушення функції печінки або пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі. У випадку тяжких розладів функції печінки та нирок для досягнення належного контролю за рівнем цукру в крові пацієнта необхідно перевести на інсулін.

- Ниркова недостатність, захворювання нирок або порушення ниркової функції (про що свідчить, наприклад, зростання рівня креатиніну у плазмі крові ≥ 1,5 мг/дл у чоловіків та ≥ 1,4 мг/дл у жінок або порушення кліренсу креатиніну), що також може бути спричинено такими станами як серцево-судинний колапс (шок), гострий інфаркт міокарда та септицемія.

- Застійна серцева недостатність, що потребує медикаментозного лікування; нещодавно перенесений інфаркт міокарда; серцево-судинний колапс або респіраторний розлад.

- Обстеження з використанням радіологічних методів, при яких застосовується внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних препаратів (наприклад, внутрішньовенна урографія, внутрішньовенна холангіографія, ангіографія та комп’ютерна томографія (КТ) із застосуванням внутрішньосудинного введення контрастних препаратів). Застосування методів обстеження із внутрішньосудинним введенням йодовмісних контрастних препаратів можуть призводити до гострого порушення ниркової функції та супроводжуватися розвитком лактатацидозу у пацієнтів, які отримували метформін. Тому застосування препарату Дуглимакс^® пацієнтам, яким планується будь-яке з таких обстежень, необхідно тимчасово відмінити за 48 годин до виконання процедури та поновити застосування препарату не раніше ніж через 48 годин після процедури і лише після повторної оцінки функції нирок і отримання підтвердження, що вона в межах норми.

- Тяжкі інфекції, стани до та після хірургічних втручань. Застосування препарату Дуглимакс^® необхідно тимчасово відмінити на час проведення будь-якої хірургічної процедури (за винятком незначних процедур, які не супроводжуються обмеженням прийому їжі та рідини). Не слід поновлювати застосування препарату, поки не відновиться здатність пацієнта до перорального прийому і поки результати оцінки функції нирок не продемонструють, що вона у межах норми.

- Недоїдання, голодування або виснаження, також гіпофункція гіпофіза чи надниркових залоз.

- Порушення функції печінки (оскільки порушення функції печінки асоціюється з окремими випадками розвитку лактатацидозу, застосування цього препарату слід уникати пацієнтам з клінічними або лабораторними ознаками захворювання печінки), інфаркт легенів, тяжке порушення легеневої функції та інші стани, які, імовірно, можуть супроводжуватися виникненням гіпоксемії (такі як серцева або дихальна недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок), надмірне вживання алкоголю, дегідратація, шлунково-кишкові розлади, у тому числі діарея і блювання.

Глімепірид.

Якщо хворий, який приймає Дуглимакс^®, одночасно отримує деякі інші лікарські засоби або припиняє їх прийом, це може призвести як до небажаного посилення, так і до зниження гіпоглікемічної дії глімепіриду. Виходячи з досвіду застосування препарату Дуглимакс^® та інших похідних сульфонілсечовини, слід враховувати можливість виникнення взаємодій препарату Дуглимакс^® з іншими лікарськими засобами.

Цей препарат метаболізується під дією цитохрому Р450 2С9 (СYP2C9). Відомо, що на його метаболізм впливає одночасне призначення індукторів (наприклад рифампіцину) або інгібіторів (наприклад флюконазолу) СYP2C9.

Лікарські засоби, що посилюють цукрознижувальний ефект.

Інсулін або пероральні протидіабетичні препарати, інгібітори АПФ, алопуринол, анаболічні стероїди, чоловічі статеві гормони, хлорамфенікол, антикоагулянти, що є похідними кумарину, циклофосфамід, дизопірамід, фенфлурамін, фенірамідол, фібрати, флуоксетин, гуанетидин, іфосфамід, інгібітори МАО, міконазол, флюконазол, парааміносаліцилова кислота, пентоксифілін (при парентеральному введенні у високих дозах), фенілбутазон, пробенецид, хінолонові антибіотики, саліцилати, сульфінпіразон, сульфаніламід, кларитроміцин, тетрацикліни, тритоквалін, трофосфамід, азапропазон, оксифенбутазон, симпатолітики.

Лікарські засоби, що зменшують цукрознижувальний ефект.

Ацетазоламід, барбітурати, кортикостероїди, діазоксид, сечогінні засоби, епінефрин (адреналін) або симпатоміметичні засоби, глюкагон, проносні засоби (при тривалому застосуванні), нікотинова кислота (у високих дозах), естрогени та прогестагени, контрацептиви для перорального застосування, фенотіазини, фенітоїн, рифампіцин, гормони щитовидної залози, хлорпромазин, ізоніазид.

Лікарські засоби, що здатні як посилювати, так і зменшувати цукрознижувальний ефект.

Антагоністи Н2-рецепторів, клонідин і резерпін.

Блокатори β-адренорецепторів знижують толерантність до глюкози. Це може призводити до порушення метаболічного контролю. Блокатори β-адренорецепторів можуть посилювати ризик виникнення гіпоглікемії (внаслідок порушення контррегуляції).

Лікарські засоби, під впливом яких спостерігається послаблення або блокування ознак адренергічної контррегуляції гіпоглікемії.

Симпатолітичні засоби (наприклад блокатори β-адренорецепторів, клонідин, гуанетидин і резерпін).

Як разове, так і постійне вживання алкоголю може посилювати або послаблювати цукрознижувальну дію препарату Дуглимакс^® непередбачуваним чином.

Цей препарат може як посилювати, так і послаблювати ефекти похідних кумарину.

Секвестранти жовчних кислот: колесевелам зв’язується з глімепіридом та зменшує всмоктування глімепіриду зі шлунково-кишкового тракту. Не спостерігалося ніякої взаємодії, коли глімепірид застосовували принаймні за 4 години до колесевеламу. Тому глімепірид слід застосовувати принаймні за 4 години до колесевеламу.

Метформіну гідрохлорид.

При одночасному застосуванні з деякими лікарськими засобами цукрознижувальний ефект може як посилюватися, так і зменшуватися. Ретельне спостереження за хворим та контроль рівня цукру в крові необхідні у випадку одночасного застосування з:

- препаратами, що посилюють ефект: інсулін, сульфаніламіди, препарати сульфонілсечовини, інгібітор альфа-глюкозидази (акарбоза), анаболічні стероїди, гуанетидин, саліцилати (аспірин та інші), блокатори β-адренорецепторів (пропранолол та інші), інгібітори МАО, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту;

- препаратами, що зменшують ефект: адреналін, симпатоміметики, кортикостероїди, гормони щитовидної залози, естрогени, пероральні контрацептиви, тіазиди або інші сечогінні засоби, піразинамід, ізоніазид, нікотинова кислота, фенотіазини, фенітоїн, блокатори кальцієвих каналів, бета-агоністи такі як сальбутамол, формотерол.

Глібурид: під час дослідження взаємодій шляхом введення одноразової дози хворим на цукровий діабет ІІ типу одночасне призначення метформіну та глібуриду не призвело до жодних змін ні у фармакокінетиці, ні у фармакодинаміці метформіну. Спостерігалося зменшення площі під фармакокінетичною кривою час/концентрація (АUС) і максимальної концентрації в сироватці крові (Сmах) глібуриду, що було досить варіабельним. У зв'язку з тим, що під час дослідження вводилася одноразова доза, а також через відсутність кореляції між рівнями глібуриду в крові та його фармакодинамічними ефектами, немає впевненості у тому, що ця взаємодія має клінічне значення.

Фуросемід: під час дослідження взаємодій між метформіном та фуросемідом шляхом введення одноразової дози здоровим добровольцям було наочно продемонстровано, що одночасне призначення цих лікарських сполук впливає на їх фармакокінетичні параметри. Фуросемід збільшив Сmах метформіну у плазмі крові на 22 %, а АUС крові – на 15 % без будь-яких істотних змін показників ниркового кліренсу метформіну. При застосуванні з метформіном показники Сmах та АUС фуросеміду зменшилися на 31 % та 12 % відповідно порівняно з монотерапією фуросемідом, а термінальний період напіввиведення зменшився на 32 % без будь-яких істотних змін у нирковому кліренсі фуросеміду. Інформація про взаємодії між метформіном та фуросемідом при тривалому застосуванні відсутня.

Ніфедипін: під час дослідження взаємодій між метформіном та ніфедипіном при введенні одноразової дози здоровим добровольцям було наочно продемонстровано, що одночасне призначення ніфедипіну підвищує показники Сmах та АUС метформіну у плазмі крові на 20 % та 9 % відповідно, а також підвищує кількість препарату, виведеного із сечею. Змін з боку Tmax і періоду напіввиведення не спостерігалося. Ніфедипін не посилював абсорбцію метформіну. Метформін майже не впливав на фармакокінетику ніфедипіну.

- Лікарські засоби, які можуть вплинути на функцію нирок, зумовлюють гемодинамічні зміни, або катіонні лікарські засоби, які виводяться шляхом ниркової канальцевої секреції.

Катіонні препарати: катіонні препарати (наприклад амілорид, дигоксин, морфін, прокаїнамід, хінідин, хінін, ранітидин, триамтерен, триметоприм, ванкоміцин), що виводяться нирками шляхом канальцевої секреції, теоретично здатні до взаємодії з метформіном через конкурування за загальну канальцеву транспортну систему нирок. Така взаємодія між метформіном та циметидином при пероральному застосуванні спостерігалася під час досліджень взаємодій між метформіном та циметидином шляхом одноразового та багаторазового введення препаратів здоровим добровольцям. Ці дослідження продемонстрували збільшення на 60 % Сmах метформіну у плазмі крові та в цільній крові, а також збільшення на 40 % АUС метформіну у плазмі крові та в цільній крові. Під час дослідження із введенням одноразової дози не було виявлено змін у тривалості періоду напіввиведення. Метформін не впливав на фармакокінетику циметидину. Незважаючи на те, що такі взаємодії теоретично можливі (за винятком циметидину), слід проводити ретельний нагляд за хворими та коригувати дози метформіну та (або) лікарського засобу, що з ним взаємодіє, у разі прийому катіонних препаратів, які виводяться з організму шляхом секреції у проксимальних канальцях нирок.

Під час дослідження взаємодій шляхом введення одноразової дози здоровим добровольцям фармакокінетика метформіну та пропранололу, а також метформіну та ібупрофену при одночасному застосуванні цих препаратів не змінилася.

Ступінь зв'язування метформіну з білками плазми крові є незначним. Отже, його взаємодія з препаратами, що добре зв'язуються з білками плазми, такими як саліцилати, сульфаніламіди, хлорамфенікол, пробенецид, менш імовірна порівняно з похідними сульфонілсечовини, які мають високий ступінь зв’язування з білками сироватки крові.

Алкоголь.

Підвищений ризик виникнення лактатацидозу при гострій алкогольній інтоксикації, особливо у разі:

голодування або недостатності харчування, печінкової недостатності.

Необхідно уникати вживання алкоголю і препаратів, що містять алкоголь.

Йодовмісні контрастні засоби.

Внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних засобів може привести до ниркової недостатності, в результаті чого може накопичуватися метформін та виникати ризик розвитку лактатацидозу.

Потрібно відмінити метформін до або під час проведення дослідження та не відновлювати його застосування упродовж 48 годин після проведення процедури аж до моменту повної оцінки функції нирок з підтвердженням нормальної функції нирок (див. розділ: «Особливості застосування»).

Загальні запобіжні заходи

Пацієнтам слід повідомити про те, що таблетку цього препарату слід ковтати цілою, не подрібнюючи та не розжовуючи, а також про те, що неактивні інгредієнти можуть інколи виводитися з організму з калом у вигляді м’якої маси, що може нагадувати таблетку.

Гіпоглікемія

Оскільки препарат знижує рівень цукру у крові, це може призвести до розвитку гіпоглікемії, яка, виходячи з досвіду застосування інших похідних сульфонілсечовини, може рецидивувати. Тому пацієнт має залишатися під пильним медичним наглядом. До можливих симптомів гіпоглікемії належать головний біль, сильне відчуття голоду («вовчий» апетит), нудота, блювання, апатія, засинання, неспокій, порушення сну, тривожність, агресивність, порушення концентрації уваги, зниження пильності та реакції, депресія, сплутаність свідомості, порушення мовлення, афазія, порушення зору, тремор, парези, порушення чутливості, запаморочення, безпорадність, втрата самоконтролю, делірій, судоми центрального ґенезу, сонливість і втрата свідомості аж до коми, поверхневе дихання та брадикардія. Крім того, можуть мати місце ознаки адренергічної контррегуляції: надмірне потовиділення, липка шкіра, відчуття тривожності, тахікардія, артеріальна гіпертензія, відчуття серцебиття, напад стенокардії та аритмії серця.

Клінічна картина тяжкого нападу гіпоглікемії може нагадувати інсульт. Пацієнти з тяжкою гіпоглікемією потребують негайної терапії та огляду лікаря, у деяких випадках – госпіталізації. Контроль над гіпоглікемією майже завжди можна швидко встановити за допомогою негайного прийому вуглеводів (глюкози або цукру, наприклад, шматочка цукру, фруктового соку з цукром, чаю з цукром). Для таких випадків хворі повинні мати при собі щонайменше приблизно 20 г цукру. Пацієнти, а також члени їхньої родини повинні бути поінформовані про ризик гіпоглікемії, симптоми, лікування та фактори, що сприяють її виникненню. Може знадобитися допомога інших, щоб запобігти розвитку ускладнень. Штучні замінники цукру неефективні для контролю гіпоглікемії.

Під час першого тижня лікування потрібен ретельний моніторинг стану пацієнта через підвищений ризик виникнення гіпоглікемії. Ризик виникнення гіпоглікемії у пацієнтів існує при таких станах:

- небажання або нездатність хворого до співпраці з лікарем (особливо в літньому віці);

- недоїдання, нерегулярне харчування, пропуск прийомів їжі;

- дисбаланс між фізичним навантаженням та споживанням вуглеводів;

- зміни в дієті;

- вживання алкоголю, особливо у поєднанні з пропуском прийому їжі;

- порушення функції нирок (хворі з порушенням функції нирок можуть мати більшу чутливість до глюкозознижувального ефекту цього препарату);

- передозування препарату;

- певні неметаболічні захворювання ендокринної системи (наприклад, порушення функції щитовидної залози та аденогіпофізарна або адренокортикальна недостатність), які впливають на вуглеводний обмін та контррегуляцію гіпоглікемії;

- одночасне застосування деяких інших лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При наявності факторів, що підвищують ризик розвитку гіпоглікемії, слід скоригувати дозу препарату Дуглимакс^® або всю схему лікування. Це необхідно зробити також у випадку будь-якого захворювання або зміни способу життя пацієнта. Симптоми гіпоглікемії, що відображають адренергічну контррегуляцію, можуть бути згладжені або зовсім відсутні у тих випадках, коли гіпоглікемія розвивається поступово: у хворих літнього віку, у хворих на автономну нейропатію або в тих, хто одночасно отримує лікування симпатолітиками.

Молочнокислий ацидоз.

Молочнокислий ацидоз – рідкісне, але досить серйозне метаболічне ускладнення, що розвивається внаслідок кумуляції метформіну під час лікування цим препаратом. Якщо цей стан виникає, то майже у 50 % випадків він закінчується летально. Молочнокислий ацидоз також може виникати при деяких патофізіологічних станах, таких як цукровий діабет, а також при будь-яких станах, що супроводжуються значною гіпоперфузією тканин і гіпоксемією. Для молочнокислого ацидозу характерне підвищення рівня лактату в крові (≥ 5 ммоль/л), зниження рН крові, порушення електролітного балансу, збільшення аніонного інтервалу та збільшення співвідношення лактат/піруват. У випадках, коли молочнокислий ацидоз спричинений метформіном, рівень метформіну у плазмі, як правило, перевищує 5 мкг/мл.

Частота зареєстрованих випадків молочнокислого ацидозу у хворих, які приймали метформіну гідрохлорид, дуже низька (приблизно 0,03 випадків/1000 пацієнто-років, у т. ч. приблизно 0,015 летальних випадків/1000 пацієнто-років). Зареєстровані випадки виникали переважно у хворих на діабет із вираженою нирковою недостатністю, спричиненою як власне ураженням нирок, так і зниженням ниркової гемодинаміки, дуже часто – при чисельній супутній терапевтичній /хірургічній патології та прийомі великої кількості лікарських засобів.

Ризик виникнення молочнокислого ацидозу зростає пропорційно до ступеня тяжкості ниркової дисфункції та віку хворого. Однак ризик виникнення молочнокислого ацидозу у хворих, які приймають метформін, можна значно зменшити шляхом постійного спостереження за функціонуванням нирок та застосування мінімальних ефективних доз метформіну.

Крім цього, при появі будь-яких станів, які супроводжуються гіпоксемією або дегідратацією, прийом цього лікарського засобу необхідно припинити.

У зв'язку з тим, що при порушенні печінкової функції здатність до виведення лактату може зменшитися, препарат не слід приймати пацієнтам із клінічними або лабораторними ознаками захворювання печінки. Хворих потрібно застерегти від надмірного вживання алкоголю (як разового, так і хронічного) під час лікування цим препаратом, оскільки алкоголь посилює вплив метформіну гідрохлориду на метаболізм лактату. Крім того, прийом препарату слід тимчасово припинити перед проведенням будь-яких досліджень із внутрішньосудинним введенням рентгеноконтрастних засобів і перед будь-яким хірургічним втручанням.

Досить часто молочнокислий ацидоз починається майже непомітно та супроводжується тільки неспецифічними симптомами, такими як нездужання, міалгія, респіраторний дистрес-синдром, посилення сонливості та неспецифічний абдомінальний синдром. При більш вираженому ацидозі можуть спостерігатися гіпотермія, артеріальна гіпотензія та резистентна брадиаритмія. І пацієнт, і лікар повинні усвідомлювати, наскільки важливими можуть бути такі симптоми. Тому слід проінструктувати пацієнта, щоб він негайно повідомляв лікаря про появу подібних симптомів. Також можуть бути корисними дослідження таких показників як рівень електролітів та кетонових тіл у плазмі крові, рівень цукру в крові, рН крові, концентрація лактату та навіть рівень метформіну в крові. Якщо у хворого досягнуто стабілізації стану при прийомі будь-якої дози препарату Дуглимакс^®, то виникнення неспецифічних шлунково-кишкових симптомів, які зазвичай спостерігаються на початку терапії, найімовірніше, не пов`язано із застосуванням препарату. Шлунково-кишкові симптоми, що виникли з часом, можуть бути спричинені молочнокислим ацидозом або іншим серйозним захворюванням. Плазматичний рівень лактату у венозній крові натще, що перевищує верхню межу норми, але нижчий 5 ммоль/л у пацієнтів, які приймають цей препарат, не обов’язково означає неминучу появу молочнокислого ацидозу. Він може пояснюватися іншими механізмами, такими як, наприклад, неконтрольований цукровий діабет або ожиріння, інтенсивне фізичне навантаження або ж проблема технічного характеру при проведенні аналізу крові.

Виникнення молочнокислого ацидозу слід запідозрити у будь-якого хворого на діабет, у якого наявний метаболічний ацидоз, а ознаки кетоацидозу (кетонурія та кетонемія) відсутні.

Молочнокислий ацидоз є станом, що вимагає невідкладного стаціонарного лікування. У пацієнтів з молочнокислим ацидозом, які отримують Дуглимакс^®, його слід негайно відмінити та одразу вжити необхідних загальних підтримуючих заходів. У зв'язку з тим, що метформіну гідрохлорид виводиться шляхом діалізу (при кліренсі до 170 мл/хв за умов належної гемодинаміки), рекомендується негайно провести гемодіаліз з метою корекції ацидозу та виведення накопиченого метформіну. Такі лікувальні заходи досить часто сприяють швидкому зникненню симптомів та одужанню пацієнта.

- Оптимальний рівень цукру в крові слід підтримувати за рахунок одночасного дотримання дієти та виконання фізичних вправ, а також, коли це необхідно, за рахунок зниження маси тіла та за допомогою регулярного прийому цього препарату. Клінічними симптомами недостатнього зниження рівня цукру в крові є збільшення частоти сечовиділення, сильна спрага, полідипсія та суха шкіра.

- Пацієнтів слід інформувати про користь та потенційний ризик, пов’язаний із застосуванням цього препарату, а також про важливість дотримання дієти та регулярного виконання фізичних вправ. Необхідно наголосити на важливості позитивної співпраці пацієнта з медичним персоналом.

- Реакцію на усі методи лікування діабету слід відстежувати шляхом періодичних визначень рівнів глюкози та гліколізованого гемоглобіну натще з метою зниження цих рівнів до норми. На початку лікування при встановлені дози рівень глюкози натще можна використовувати для визначення терапевтичної відповіді. Надалі потрібно контролювати концентрацію як глюкози, так і гліколізованого гемоглобіну. Визначення рівня гліколізованого гемоглобіну може бути особливо корисним для оцінки тривалого контролю.

- Якщо пацієнт отримує лікування, призначене іншим лікарем або фармацевтом (наприклад, під час госпіталізації, нещасного випадку, необхідності звернутися за медичною допомогою у вихідні дні), він повинен обов’язково повідомити йому про своє захворювання на цукровий діабет та про попереднє лікування.

- У виняткових стресових ситуаціях (наприклад при травмі, хірургічному втручанні, інфекційному захворюванні з пропасницею) регуляція рівня цукру в крові може бути порушена, і для забезпечення належного метаболічного контролю може виникнути необхідність тимчасового переведення хворого на інсулін.

- Лікування слід розпочинати з найнижчої ефективної дози. Під час лікування цим препаратом необхідно регулярно контролювати рівень цукру в крові та сечі. Крім цього, рекомендується визначати рівень глікозильованого гемоглобіну. Необхідно також оцінювати ефективність лікування, і якщо вона є недостатньою, потрібно одразу ж перевести хворого на іншу терапію.

- Контроль функції нирок: відомо, що Дуглимакс^® виводиться переважно нирками, тому ризик кумуляції метформіну та розвитку молочнокислого ацидозу зростає пропорційно до ступеня тяжкості ниркової патології. Через це пацієнтам, у яких рівень креатиніну в сироватці крові перевищує верхню вікову межу норми, не можна приймати цей препарат. Хворим літнього віку потрібне ретельне титрування дози препарату Дуглимакс^® для того, щоб визначити мінімальну дозу, що проявляє належний глікемічний ефект, оскільки з віком функція нирок знижується. У хворих літнього віку потрібно регулярно контролювати функцію нирок, а цей препарат зазвичай не слід титрувати до максимальної дози.

Перед початком лікування цим препаратом, а також щонайменше один раз на рік потрібно проводити оцінку функції нирок та підтверджувати їх нормальне функціонування. У хворих, у яких передбачається розвиток дисфункції нирок, функцію нирок слід оцінювати частіше та при наявності ознак ниркової недостатності припиняти лікування препаратом. Особлива обережність необхідна на початку лікування антигіпертензивними засобами або діуретиками, а також у випадках, коли функція нирок може знижуватися на початку прийому нестероїдних протизапальних засобів.

- Цей лікарський засіб необхідно призначати лише пацієнтам, у яких було діагностовано цукровий діабет. Їх слід відрізняти від пацієнтів із захворюваннями, що супроводжуються діабетоподібними симптомами (нирковий діабет, порушення метаболізму глюкози літнього віку, порушення функції щитовидної залози), у тому числі такими як порушення толерантності до глюкози або позитивні результати аналізу на наявність глюкози в сечі.

- Для деяких пацієнтів пероральні протидіабетичні препарати можуть вже більше бути непотрібними або може потребуватися зниження дози. У багатьох пацієнтів ефективність пероральних протидіабетичних препаратів знижується з часом через прогресування основного захворювання або інфекційного ускладнення. Таким чином, питання про продовження терапії такими препаратами, їхні дози та супутню терапію необхідно визначати з огляду на споживання їжі, зміни маси тіла, рівні глюкози в крові та наявність інфекцій.

- Гіпоксичні стани: серцево-судинний колапс (шок) будь-якого генезу, гостра застійна серцева недостатність, гострий інфаркт міокарда та інші стани, для яких характерна гіпоксемія, можуть супроводжуватися появою молочнокислого ацидозу, а також можуть спричиняти преренальну азотемію. Якщо у хворих, які приймають Дуглимакс^®, виникнуть подібні стани, препарат слід негайно відмінити.

- Вживання алкоголю: відомо, що алкоголь посилює дію метформіну на метаболізм лактату. Тому хворих необхідно застерегти від надмірного разового чи постійного вживання алкоголю під час прийому препарату Дуглимакс^®.

- Порушення функції печінки: оскільки спостерігалися випадки виникнення молочнокислого ацидозу при порушенні функції печінки, цей препарат, як правило, не слід призначати хворим із клінічними або лабораторними ознаками хвороби печінки.

- Рівні вітаміну В12: під час контрольованих клінічних досліджень, що тривали протягом 29 тижнів, майже у 7 % хворих, які приймали комбінацію метформіну гідрохлориду із глімепіридом, спостерігалося зменшення рівня вітаміну В12 у сироватці крові нижче норми, що не супроводжувалося жодними клінічними проявами. Імовірно, це зниження зумовлене впливом комплексу вітамін В12-інтринзінг фактор на абсорбцію вітаміну В12, однак, воно дуже рідко супроводжується анемією і при припиненні прийому цього препарату або при призначенні вітаміну В12 досить швидко зникає.

Пацієнтам, які приймають Дуглимакс^®, рекомендується щорічно проводити аналіз крові, а при виявленні відхилень від норми проводити необхідне обстеження та лікування.

У деяких осіб (із недостатнім рівнем споживання або засвоєння вітаміну В12 чи кальцію) спостерігається схильність до зниження рівня вітаміну В12. Для таких хворих може бути корисним регулярне, кожні 2-3 роки, визначення рівня вітаміну В12 у сироватці крові.

- Зміна клінічного стану хворого з раніше контрольованим цукровим діабетом: при відхиленні лабораторних показників від норми або появі клінічних ознак захворювання (особливо нечітко виражених) у пацієнта, в якого раніше був досягнутий контроль над перебігом цукрового діабету при застосуванні таблеток метформіну гідрохлориду, потрібно негайного обстежити хворого щодо кетоацидозу та молочнокислого ацидозу. Необхідно визначити концентрацію електролітів і кетонових тіл у сироватці крові, рівень цукру в крові, а також, якщо є показання, рН крові, рівні лактату, пірувату та метформіну. При наявності будь-якої форми ацидозу прийом препарату Дуглимакс^® слід негайно припинити та розпочати інші необхідні методи коригування.

- Втрата контролю над рівнем глюкози в крові: коли пацієнт, стан якого було стабілізовано за допомогою будь-якої антидіабетичної схеми лікування, отримує стрес, такий як підвищення температури, тремор, інфекція або хірургічне втручання, можлива тимчасова втрата глікемічного контролю. У таких випадках може виникнути необхідність відміни препарату та тимчасового переведення хворого на інсулін. Метформіну гідрохлорид можна знову призначити після усунення цього гострого епізоду. Якщо на тлі монотерапії метформіном або похідним сульфонілсечовини виникне вторинна втрата контролю глікемії, можна призначити комбіновану терапію метформіном та похідним сульфонілсечовини. Якщо на тлі комбінованої терапії метформіном та похідним сульфонілсечовини виникне вторинна втрата контролю глікемії, необхідно розглянути доцільність альтернативних підходів до лікування, у тому числі початок інсулінотерапії. Метформіну гідрохлорид необхідно відмінити за 48 годин до хірургічного втручання, що потребує загальної анестезії. Зазвичай його прийом не слід відновлювати раніше ніж через 48 годин потому.

- Особи, які виконують особливі завдання: для пацієнтів, які працюють на висоті або керують автомобілем, препарат слід призначати з обережністю, оскільки може виникнути молочнокислий ацидоз або серйозна відстрочена гіпоглікемія. Для дотримання обережності пацієнт та його родина повинні отримати повну інформацію про ризик розвитку молочнокислого ацидозу та гіпоглікемії. Пацієнтів слід інформувати про потенційні ризики і користь від застосування метформіну гідрохлориду та альтернативних схем лікування. Крім того, їх слід проінформувати про важливість дотримання вказівок щодо раціону харчування, програми регулярних фізичних навантажень та регулярних перевірок рівня глюкози, глікозильованого гемоглобіну в крові, функції нирок та гематологічних параметрів.

- Застосування препаратів сульфонілсечовини для лікування хворих з недостатністю Г6ФД може призвести до гемолітичної анемії. Оскільки глімепірид належить до класу препаратів сульфонілсечовини, слід дотримуватись обережності при його застосуванні хворим з недостатністю Г6ФД та розглянути можливість застосування альтернативних засобів, що не є похідними сульфонілсечовини.

Високий ризик летальності у результаті серцево-судинних захворювань.

Є повідомлення про зв’язок між застосуванням антидіабетичних препаратів та ризиком летальності у результаті серцево-судинних захворювань, що є вищим, ніж при застосуванні тільки дієтотерапії або дієтотерапії у комбінації з інсуліном. Це попередження ґрунтується на даних проведеного в рамках Діабетичної програми університетської групи (UGDP), яке передбачало оцінку ефективності препаратів, що знижують рівень глюкози, щодо попередження або уповільнення розвитку ускладнень з боку судин у пацієнтів з інсуліннезалежним діабетом. За даними UGDP серед пацієнтів, які протягом 5-8 років проходили дієтотерапію плюс лікування толбутамідом у фіксованій дозі (1,5 г/добу) або дієтотерапію плюс лікування фенформіном у фіксованій дозі (100 мг/добу), показник летальності у результаті серцево-судинних захворювань приблизно у 2,5 раза перевищував такий показник серед пацієнтів, яким було призначено тільки дієтотерапію, що призводило до відміни лікуваннях в обох випадках у ході дослідження UGDP. Незважаючи на протиріччя в інтерпретації цих даних, відомості, одержані в ході дослідження UGDP, забезпечують відповідне підґрунтя для такого попередження. Пацієнт повинен отримати інформацію про потенційні ризики та користь від застосування метформіну та про наявність альтернативних видів лікування. Хоча в цьому дослідженні застосовували тільки один препарат із групи препаратів сульфонілсечовини (толбутамід) та один препарат із групи препаратів бігуаніду (фенформін), з точки зору безпеки доцільно вважати, що це попередження може також стосуватись інших відповідних антидіабетичних препаратів з огляду на схожість способу дії та хімічної структури препаратів кожної групи.

Застосування пацієнтам літнього віку.

Відомо, що метформін виводиться переважно нирками. Оскільки ризик розвитку тяжких побічних реакцій на Дуглимакс^® у хворих із порушенням ниркової функції значно вищий, препарат можна застосовувати тільки хворим із нормальною функцією нирок. У зв’язку з тим, що з віком ниркова функція знижується, пацієнтам літнього віку метформін слід застосовувати з обережністю. Необхідно ретельно підбирати дозу та проводити регулярний ретельний нагляд за функціонуванням нирок.

Застосування дітям.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям не встановлені.

Лабораторні аналізи.

Необхідно проводити первинний та періодичний контроль гематологічних показників (наприклад гемоглобін/гематокрит і визначення еритроцитарних індексів) та функції нирок (креатинін сироватки крові) принаймні щорічно. При застосуванні метформіну мегалобластна анемія спостерігається досить рідко, однак якщо є підозра на її виникнення, необхідно виключити дефіцит вітаміну В12.

Регулярний моніторинг рівнів тиреотропних гормонів (ТТГ) рекомендується у пацієнтів з гіпотиреозом.

Якщо у пацієнта встановлено непереносимість деяких цукрів, слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб, оскільки препарат містить лактозу.

Дуглимакс^® не можна приймати у період вагітності. У дослідженнях на тваринах була виявлена тератогенність комбінації метформіну з глімепіридом, і повідомлялося про ризик виникнення лактатацидозу. Вагітні та пацієнтки, які планують вагітність, повинні повідомляти про це свого лікаря. Таких хворих необхідно перевести на інсулін для підтримання по можливості близьких до норми рівнів глюкози в крові, щоб зменшити ризик вад розвитку плода, асоційованих із відхиленнями від норми з боку рівнів глюкози в крові.

Дослідження на щурах у період лактації продемонструвало, що метформін і глімепірид екскретуються в грудне молоко. Препарат не слід приймати жінкам у період годування груддю. Якщо це необхідно, хвора повинна застосовувати інсулін або повністю відмовитися від годування груддю.

Пацієнтів слід попередити про необхідність бути обережними при керуванні транспортним засобом та під час роботи з механізмами. Гіпо- та гіперглікемія можуть знижувати уважність та швидкість реакцій, особливо на початку або після зміни лікування та у разі нерегулярного прийому цього препарату. Це може впливати на здатність керувати автотранспортним засобом та працювати з механізмами.

Дозу протидіабетичних препаратів слід підбирати індивідуально з урахуванням рівня цукру у крові пацієнта.

Стартову дозу цього препарату рекомендується призначати у вигляді найнижчої ефективної дози у зазначених нижче клінічних ситуаціях.

Для пацієнтів, у яких діабет не контролюється при монотерапії похідними сульфонілсечовини або метформіном: звичайна стартова доза цього препарату становить 1 мг/500 мг, яку призначати 1 раз на добу та яка може бути відкоригована залежно від супутньої терапії іншим цукрознижувальним засобом або відповідно до рівня глікемії пацієнта. При переведенні з препаратів сульфонілсечовини, що мають тривалий період напіввиведення (наприклад хлорпропамід), за пацієнтом слід ретельно спостерігати на предмет гіпоглікемії, оскільки можливе виникнення гіпоглікемії у результаті посилення ефекту препаратів.

При переведенні з комбінованої терапії окремими таблетованими препаратами: звичайна стартова доза – це доза глімепіриду та метформіну, що вже застосовується.

У разі необхідності дозу можна збільшити до найбільшої рекомендованої добової дози 8 мг глімепіриду та 2000 мг метформіну на добу, беручи до уваги терапію, що застосовується, ефективність або переносимість препарату. У зв’язку з цим необхідно ретельно контролювати рівні цукру у крові.

Добові дози глімепіриду, що перевищують 6 мг, є більш ефективними лише для невеликої кількості пацієнтів.

Препарат слід приймати 1 раз на добу перед або під час сніданку або першого основного прийому їжі.

Помилки у застосуванні препарату, наприклад пропуск прийому чергової дози, ніколи не можна виправляти шляхом наступного прийому більш високої дози.

Пацієнтів необхідно попередити про те, що цей препарат слід ковтати цілим, не розламуючи та не розжовуючи таблетку, оскільки вона має властивість пролонгованого вивільнення речовини.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям не встановлені.

Оскільки цей препарат містить глімепірид, передозування може призвести до зниження рівня цукру в крові. При виявленні передозування глімепіридом необхідно негайно повідомити про це лікаря. Якщо лікар ще не призначив лікування передозування, пацієнт повинен одразу прийняти цукор, бажано у вигляді глюкози. Терапевтичні заходи в основному полягають у запобіганні всмоктуванню шляхом викликання блювання та призначенні хворому лимонаду (або води) з активованим вугіллям (адсорбентом) та натрію сульфатом (проносним засобом).

Значні передозування та тяжкі реакції з такими ознаками як втрата свідомості або інші серйозні неврологічні порушення, є невідкладними медичними станами. За таких обставин необхідна термінова медична допомога та госпіталізація. У разі діагностування гіпоглікемічної коми або підозри на неї у зв’язку з серйозним передозуванням пацієнту необхідно ввести, наприклад, 40 мл 20 % розчину глюкози у вигляді швидкої внутрішньовенної ін’єкції.

Після цього слід вводити менш концентрований (10 %) розчин глюкози у вигляді внутрішньовенної інфузії у кількості, що дасть можливість підтримувати вміст глюкози в крові на рівні вище 100 мг/дл. Як альтернатива для дорослих можливе застосування глюкагону, наприклад, у дозах від 0,5 мг до 1 мг внутрішньовенно, підшкірно або внутрішньом’язово. За пацієнтом потрібно встановити постійний нагляд протягом 24-48 годин, оскільки після видимого клінічного одужання можливий повторний напад гіпоглікемії.

Зокрема, під час лікування гіпоглікемії, що виникла внаслідок випадкового прийому глімепіриду у немовлят та дітей раннього віку, слід ретельно розрахувати дозу глюкози, що призначається, а також здійснювати постійний контроль рівня глюкози в крові.

У разі прийому внутрішньо великих кількостей препарату у першу чергу призначати промивання шлунка із подальшим застосуванням активованого вугілля та натрію сульфату.

Оскільки цей препарат містить метформін, він може спричиняти молочнокислий ацидоз. У разі прийому внутрішньо до 85 г метформіну гідрохлориду гіпоглікемія не спостерігалася, хоча виникнення молочнокислого ацидозу за такої дози є можливим. Цей препарат виводиться під час гемодіалізу з кліренсом до 170 мл/хв за умови задовільної гемодинаміки. Отже, гемодіаліз можна застосовувати для виведення накопиченого препарату у пацієнтів з підозрою на передозування.

Внаслідок передозування метформіном може виникнути панкреатит.

Виходячи з досвіду застосування комбінації метформіну гідрохлориду та глімепіриду, а також даних про інші похідні сульфонілсечовини, необхідно враховувати можливість виникнення таких побічних дій препарату Дуглимакс^®.

Молочнокислий ацидоз: див. розділ «Особливості застосування».

Гіпоглікемія: див. розділ «Особливості застосування».

З боку травного тракту: симптоми з боку шлунково-кишкового тракту, у тому числі діарея, нудота, блювання, здуття шлунка, метеоризм та анорексія належать до найпоширеніших реакцій на цей препарат і виникають приблизно на 30 % частіше у пацієнтів, які приймають метформін, ніж у хворих, які приймають плацебо, зокрема на початку терапії із застосуванням цього препарату. Зазвичай ці симптоми минають самостійно. Інколи може виникати необхідність у зниженні дози. Оскільки симптоми з боку шлунково-кишкового тракту на початку лікування залежать від дози, їх виразність може бути меншою у разі поступового підвищення дози, що досягається за рахунок прийому препарату разом з їжею. Оскільки значна діарея та/або блювання можуть спричинити дегідратацію та екстраниркову азотемію, за таких обставин препарат слід тимчасово відмінити. Для пацієнтів, які були стабілізовані на цьому препараті, появу неспецифічних шлунково-кишкових симптомів не слід розглядати як наслідок терапії, за винятком ситуацій, коли супутні захворювання або лактатацидоз були виключені.

З боку нервової системи: приблизно 3 % пацієнтів можуть скаржитися на порушення смаку або металевий присмак у роті на початковому етапі лікування препаратом, але зазвичай він минає самостійно. Через зміни рівня глюкози у крові можуть виникати тимчасові порушення зору, особливо на початку лікування. Енцефалопатія.

З боку імунної системи: іноді – алергічні або псевдоалергічні реакції (наприклад, свербіж, кропив’янка або висипи, помірна еритема). Такі реакції майже завжди бувають помірними, але можуть прогресувати, супроводжуючись задишкою та зниженням артеріального тиску, аж до виникнення шоку. При виникненні кропив`янки слід негайно звернутися до лікаря.

З боку системи крові: можуть спостерігатися зміни в картині крові; рідко – тромбоцитопенія; у виняткових випадках – лейкопенія або гемолітична анемія (наприклад, еритроцитопенія, гранулоцитопенія, агранулоцитоз). Потрібен ретельний контроль за станом хворого, оскільки під час лікування препаратами сульфонілсечовини були зареєстровані випадки апластичної анемії та панцитопенії. При виникненні цих явищ прийом препарату слід припинити та розпочати відповідне лікування. Повідомлялося про випадки виникнення тяжкої тромбоцитопенії. Спостерігалося зниження рівня вітаміну В12 у сироватці крові (рівень фолієвої кислоти в сироватці крові істотно не знижувався). Незважаючи на це, під час прийому препарату була зареєстрована тільки мегалобластна анемія, збільшення частоти випадків невропатії не спостерігалося. Отже необхідно ретельно контролювати рівень вітаміну В12 у сироватці крові або періодично додатково вводити вітамін В12.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: в окремих випадках можливе підвищення активності печінкових ферментів та порушення функції печінки (холестаз і жовтяниця), а також гепатит, який може прогресувати до печінкової недостатності.

Інші: в окремих випадках можуть спостерігатися алергічний васкуліт, гіперчутливість шкіри до дії світла та зниження рівня натрію в сироватці крові.

Зниження рівня тиреотропного гормону у хворих з гіпотиреозом.

Гіпомагнеземія внаслідок діареї.

У разі можливого виникнення вище зазначених побічних реакцій, інших небажаних реакцій або неочікуваних змін пацієнти повинні негайно повідомити про це свого лікаря. Певні побічні реакції, в тому числі тяжка гіпоглікемія, особливі гематологічні зміни, тяжкі алергічні та псевдо-алергічні реакції та печінкова недостатність можуть становити загрозу життю при певних захворюваннях, і у разі виникнення таких реакцій пацієнти повинні негайно повідомити про це свого лікаря та припинити прийом препарату до подальших інструкцій лікаря.

2 роки.

Зберігати при температурі не вище 25 °C в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 15 таблеток у блістері; по 2 або по 4 блістери в картонній упаковці.

За рецептом.

ТОВ «КУСУМ ФАРМ».

40020, Україна, Сумська область, м. Суми, вул. Скрябіна, 54.