Упаковка / 10 шт.
2262.60 грн.шприц
226.26 грн.Торгівельна назва | Фрагмін |
Діючі речовини | Далтепарин |
Кількість діючої речовини: | 5000 МО/0,2 мл |
Форма випуску: | розчин для ін'єкцій |
Кількість в упаковці: | 10 шприців по 0,2 мл |
Первинна упаковка: | шприц |
Спосіб застосування: | Підшкірно |
Взаємодія з їжею: | Не має значення |
Температура зберігання: | від 5°C до 25°C |
Чутливість до світла: | Не чутливий |
Ознака: | Імпортний |
Походження: | Біологічний |
Ринковий статус: | Оригінал |
Виробник: | ПФАЙЗЕР МЕНЮФЕКЧУРІНГ БЕЛЬГІЯ НВ |
Країна виробництва: | Бельгія |
Заявник: | Pfizer |
Умови відпуску: | За рецептом |
Код АТС B Препарати, що впливають на кровотворення і кров B01 Препарати, що зменшують вʼязкість крові B01A Антитромботичні засоби B01AB Група гепарину B01AB04 Дальтепарин |
ФРАГМІН ® (FRAGMIN ®)
DALTEPARINUM NATRICUM B01A B04
Склад лікарського засобу:
р-н д / ін. 2500 МО / 0,2 мл шприц однораз. 0,2 мл, № 10
далтепарін натрій | 2500 МО / 0,2 мл |
Допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін'єкцій.
№ UA / 1 581/01/02 від 09.04.2009 до 09.04.2014
р-н д / ін. 5000 МО / 0,2 мл шприц однораз. 0,2 мл, № 10
далтепарін натрій | 5000 МО / 0,2 мл |
Допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін'єкцій.
№ UA / 1581/01/01 від 09.04.2009 до 09.04.2014
р-н д / ін. 10000 МО / мл амп. 1 мл, № 10
далтепарін натрій | 10000 МО / мл |
Допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін'єкцій.
№ UA / +1581 / 01/03 від 09.04.2009 до 09.04.2014
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка. Антитромботичний ефект дальтепарину пов'язаний з його здатністю посилювати пригнічення фактора Ха і тромбіну. В цілому дальтепарин більш підсилює пригнічення фактора Ха, ніж подовжує час утворення тромбу в плазмі крові. Дальтепарин майже не впливає на первинну ланку гемостазу оскільки його вплив на функцію і адгезивні властивості тромбоцитів порівняно з гепарином незначно.
Фармакокінетика. Біодоступність, яка вимірюється активністю античинника Ха, у здорових пацієнтів становила 87 ± 6%. Підвищення дози препарату з 2500 до 10 000 МО спричиняло пропорційного збільшення AUC для античинника Ха майже на 1/3.
Обсяг розподілу антифакторної Ха-активності дальтепарину становив 40-60 мл/кг. Після в / в введення 40 і 60 МО / кг середній кінцевий T 1/2 становив 2,1 ± 0,3 і 2,3 ± 0,4 год відповідно. Після п / к введення спостерігається достовірне збільшення кінцевого T 1/2 (3-5 ч), що може бути пов'язано з більш повільною абсорбцією.
Дальтепарин в основному виводиться нирками, однак біологічна активність фрагментів молекули, які виділяються нирками, вивчена недостатньо. У сечі визначають <5% анти-Ха-активності. У здорових добровольців після одноразового в / в болюсного введення 30 і 120 антифакторної Ха МО / кг середній плазмовий кліренс антифакторної Ха-активності становив 24,6 ± 5,4 і 15,6 ± 0,3 год.
Гемодіаліз. У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, які потребують проведення гемодіалізу, середній T 1/2 антифакторної Ха-активності після одноразового введення в / в дози 5000 МО дальтепарину становив 5,7 ± 2,0 год, що істотно перевищує показники, отримані у здорових добровольців, оскільки у цих хворих може відзначатися велика кумуляція препарату.
Незалежно від шляху введення, дози або тривалості лікування ніхто не почув даних, які свідчили про органотоксічності препарату. Також не відзначено мутагенного ефекту. У дослідженнях на тваринах не виявлено ембріотоксичної, фетотоксичну або тератогенного ефекту або несприятливого впливу на фертильність, копуляцію і пери та постнатальний розвиток.
Показання
гострий тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії;
профілактика згортання крові в системі екстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу або гемофільтрації у хворих з гострою нирковою недостатністю або хронічною нирковою недостатністю;
профілактика тромбоутворення при хірургічних втручаннях;
профілактика тромбоутворення у хворих з необхідністю тривалої іммобілізації;
нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без підйому сегмента ST (інфаркт міокарда без зубця Q);
тривале лікування симптоматичної венозної тромбоемболії (проксимальний тромбоз глибоких вен і / або тромбоемболія легеневої артерії) з метою зниження частоти рецидивів венозної тромбоемболії у хворих з онкологічним захворюванням.
Спосіб застосування
не слід призначати дальтепарин в / м!
Сумісність з розчинами, що вводяться в / в. Дальтепарин сумісний з 0,9% рром натрію хлориду або 5% рром глюкози для інфузій в скляних або пластикових флаконах.
Гострий тромбоз глибоких вен
Фрагмін вводять п / к 1 або 2 рази на добу. Одночасно можна проводити супутню терапію пероральними антикоагулянтами непрямої дії (антагоністами вітаміну К). Комбіновану терапію продовжують до досягнення необхідних змін протромбінового індексу (зазвичай не менше 5 днів). Дозування препарату не змінюється при проведенні амбулаторного лікування або лікування в умовах стаціонару.
Введення 1 раз на добу. При введенні 1 раз на добу Фрагмін ® застосовують п / к в дозі 200 МО / кг. Доза для разового введення не повинна перевищувати 18 000 МО. Контроль антикоагулянтної активності препарату можна не проводити.
Введення 2 рази на добу. При введенні 2 рази на добу Фрагмін ® застосовують п / к по 100 МО / кг на кожне введення. Загалом моніторинг протизгортальної активності можна не проводити (окремі групи пацієнтів). При необхідності проводять функціональний аналіз анти-Ха-активності; забір зразків крові для аналізу проводять через 3-4 годин після введення препарату, коли досягається максимальний рівень анти-Ха-активності в сироватці крові. Рекомендований рівень анти-Ха-активності в плазмі крові повинен бути в межах 0,5-1 анти-Ха / мл.
Профілактика згортання крові в системі екстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу та гемофільтрації
При профілактиці згортання крові в системі екстракорпорального кровообігу Фрагмін вводять в / в, вибираючи відповідний режим дозування.
Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю або пацієнти без факторів ризику розвитку кровотечі. Таким пацієнтам зазвичай вводять тільки кілька доз Фрагміну ®, отже відсутня необхідність контролю рівня анти-Ха у більшості пацієнтів. Застосування препарату в рекомендованих дозах забезпечує рівень анти-Ха під час діалізу в межах 0,5-1 МО анти-Ха / мл.
При тривалості гемодіалізу або гемофільтрації максимум до 4 год можна вводити препарат дорослим у дозі 30-40 МО / кг маси тіла в / в болюсно з подальшим дробовим введенням по 10-15 МО / кг / год або в / в болюсно в дозі 5000 МО.
При тривалості гемодіалізу або гемофільтрації> 4 год дорослим препарат вводять в / в болюсно в дозі 30-40 МО / кг маси тіла, потім крапельно зі швидкістю 10-15 МО / кг / год.
ОПН або пацієнти з високим ризиком кровотечі. При гострої ниркової недостатності у хворих з високим ризиком виникнення кровотечі препарат вводять в / в болюсно в дозі 5-10 МО / кг, потім в / в зі швидкістю 4-5 МЕ / кг / год. Кількість пацієнтів, яким проводять гемодіаліз по гострим показаннями, менше, ніж кількість пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі з хронічним показаннями, і вони повинні знаходитися під всебічним контролем щодо рівня анти-Ха. Рекомендується досягнення рівня активності придушення фактора Ха в плазмі крові в межах 0,2-0,4 МО / мл.
Профілактика тромбоемболічних ускладнень при хірургічних втручаннях
Препарат вводять п / к. Моніторинг протизгортаючої активності можна не проводити. У разі необхідності проводять оцінку анти-Ха-активності, забір зразків крові для аналізу проіводіт через 3-4 год після введення препарату, коли досягається максимальний рівень анти-Ха-активності в сироватці крові. Застосування рекомендованої дози, як правило, викликає максимальний рівень анти-Ха-активності в плазмі крові на рівні 0,1-0,4 МО анти-Ха / мл.
Загальна хірургія
Застосування при високому ризику тромбоемболії. Дорослим пацієнтам вводять п / к в дозі 2500 МО за 1-2 год до оперативного втручання і потім по 2500 МО п / к щоранку після оперативного втручання протягом усього періоду, поки пацієнт не почне ходити (звичайно протягом 5-7 днів або більше).
При наявності додаткових факторів ризику розвитку тромбоемболічних ускладнень (наприклад у пацієнтів із злоякісними новоутвореннями). Препарат слід вводити протягом всього періоду, поки пацієнт не почне ходити (звичайно протягом 5-7 днів або більше).
Початок застосування за день до оперативного втручання - вводять 5000 МО п / к ввечері перед днем операції, потім - по 5000 МО щовечора.
Початок застосування в день оперативного втручання - дорослим вводять 2500 МО п / к за 1-2 год до операції і 2500 МО через 8-12 год, але не раніше ніж через 4 години після закінчення операції. Починаючи з наступного дня після оперативного втручання, призначають п / к по 5000 МО підшкірно кожного ранку.
Ортопедичні операції (наприклад протезування суглобів)
Препарат можна вводити до 5 тижнів після операції за вказаним далі режимом.
Початок лікування ввечері перед операцією - дорослим вводять 5000 МО п / к ввечері перед днем операції, після оперативного втручання вводять по 5000 МО п / к щовечора.
Початок терапії в день операції - вводять 2500 МО п / к за 2 год до оперативного втручання і 2500 МО п / к через 8-12 год, але не раніше ніж через 4 години після його закінчення. Починаючи з наступного дня після операції, вводять п / к по 5000 МО підшкірно кожного ранку.
Початок терапії після операції - дорослим вводять 2500 МО п / к через 4-8 години після оперативного втручання, але не раніше ніж через 4 години після його закінчення. Починаючи з наступного дня після операції, вводять п / к по 5000 МО щодня.
Профілактика тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів з обмеженням рухливості
Дорослим застосовують 5000 МО Фрагміну ® п / к 1 раз на добу протягом 12-14 діб або й довше у пацієнтів з тривалим обмеженням рухливості. Контроль антикоагулянтної дії препарату в більшості випадків не потрібно.
Нестабільна стенокардія та інфаркт міокарда без елевації інтервалу S-T
Фрагмін вводять п / к в дозі 120 МО / кг 2 рази на добу кожні 12 годин, не перевищуючи дозу 10 000 МО / 12 год. При відсутності протипоказань рекомендується супутня терапія ацетилсаліциловою кислотою в низьких дозах (75-325 мг/добу). Лікування слід продовжувати не менше 6 днів або більше до клінічної стабілізації стану хворого (на розсуд лікаря). Продовжувати застосування Фрагміну ® в рекомендованих дозах слід до проведення заходів по реваскуляризації міокарда. Загальна тривалість застосування не повинна перевищувати 45 днів. Дозу препарату підбирають з урахуванням статі та маси тіла пацієнта:
жінкам з масою тіла <80 кг та чоловіків вагою тіла <70 кг призначають п / к в дозі 5000 МО кожні 12 год;
жінкам з масою тіла> 80 кг та чоловіків вагою тіла> 70 кг призначають п / к в дозі 7500 МО кожні 12 год.
Контролю антикоагулянтної дії препарату в більшості випадків не потрібно, за винятком окремих груп пацієнтів. У разі проведення такого контролю дослідження слід проводити через 3-4 год після п / к ін'єкції, коли досягається максимальний рівень анти-Ха-активності в плазмі крові. Бажано досягти рівня анти-Ха-активності в межах 0,5-1 МО анти-Ха / мл.
Лікування симптоматичної венозної тромбоемболії з метою зниження частоти венозних тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів з онкологічним захворюванням
1-й місяць. Дорослим Фрагмін ® застосовують у дозі 200 МО / кг маси тіла п / к 1 раз на добу в перші 30 днів лікування. Загальна добова доза не повинна перевищувати 18 000 МО.
2-6-й місяці. Дорослим Фрагмін ® застосовують у дозі близько 150 МО / кг маси тіла п / к 1 раз на добу, застосовуючи фіксовану в одному шприці кількість препарату відповідно до даних таблиці.
Дози препарату протягом 2-6-го місяця лікування:
Маса тіла, кг | Доза Фрагміну ®, МО |
<56 | 7500 |
57-68 | 10 000 |
69-82 | 12 500 |
83-98 | 15 000 |
≥99 | 18 000 |
Зниження дози для пацієнтів з тромбоцитопенією, індукованої хіміотерапією
У випадках тромбоцитопенії, індукованої хіміотерапією, при вмісті тромбоцитів <50 000 / мм 3, застосування Фрагміну ® слід перервати до підвищення вмісту тромбоцитів> 50 000 / мм 3. При рівні тромбоцитів 50 000-100 000 / мм 3 дозу Фрагміну ® слід знизити на 17-33% початкової дози залежно від маси тіла пацієнта, як вказано в таблиці нижче. При підвищенні вмісту тромбоцитів> 100 000 / мм 3 слід перейти на максимальну дозу Фрагміну ®.
Зниження дози Фрагміну ® при тромбоцитопенії в межах 50 000-100 000 / мм 3:
Маса тіла, кг | Звичайна доза Фрагміну ®, МО | Знижена доза Фрагміну ®, МО | Середнє зниження дози,% |
<56 | 7500 | 5000 | 33 |
57-68 | 10 000 | 7500 | 25 |
69-82 | 12 500 | 10 000 | 20 |
83-98 | 15 000 | 12 500 | 17 |
≥99 | 18 000 | 15 000 | 17 |
Ниркова недостатність. У випадку тяжкої ниркової недостатності (рівень креатиніну в 3 рази перевищує норму) дозу Фрагміну ® слід коригувати так, щоб підтримувати рівень анти-Ха-активності близько 1 МО / мл (в межах 0,5-1,5 МО / мл), яку слід визначати через 4-6 години після ін'єкції препарату. Якщо рівень анти-Ха-активності перевищує або нижче терапевтичної кордону, дозу Фрагміну ® слід змінити відповідно до кількості препарату в одному шприці та визначити рівень анти-Ха-активності після введення нових 3-4 доз препарату. Такий підбір дози слід повторити до тих пір, поки не буде досягнутий терапевтичний рівень анти-Ха-активності.
Протипоказання:
• достовірні або ймовірні дані анамнезу про наявність імунної гепарин-індукованої тромбоцитопенії;
• активне клінічно значиме кровотеча (виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки, клінічні прояви активного виразкового кровотечі або крововилив в мозок);
• виражені порушення згортання крові;
• септичний ендокардит;
• травми ЦНС, органів зору, слуху, а також хірургічні втручання на цих органах;
• гіперчутливість до дальтепарином і іншим гепарину.
Крім того, Фрагмін в високих дозах (застосовується при лікуванні гострого тромбозу глибоких вен, легеневої тромбоеемболіі або нестабільної стенокардії) не слід застосовувати у пацієнтів, яким виконували спинальную або епідуральну анестезію або проводили спинальную пункцію, оскільки існує високий ризик кровотечі.
ПОБІЧНІ ЕФЕКТИ:
• під час клінічних досліджень з частотою> 1% виникали такі побічні прояви:
• з боку системи крові та лімфатичної системи - оборотна тромбоцитопенія неімунного генезу (тип I);
• гепатобіліарні порушення - транзиторне підвищення активності печінкових трансаміназ (АЛТ, АСТ);
• загальні порушення і зміни в місці введення - кровотеча, утворення гематоми в місці ін'єкції, алергічні реакції, біль у місці ін'єкції.
У постмаркетинговий період повідомлялося про порушення:
• з боку системи крові та лімфатичної системи - поява імунної гепарин-індуціроованной тромбоцитопенії (тип II) в поєднанні або без тромботичних ускладнень;
• з боку шкіри - некроз шкіри, алопеція;
• з боку імунної системи - анафілактичні реакції;
• травми, отруєння та ускладнення процедур - спинальні або епідуральні гематоми, ретроперитонеальні та інтракраніальні крововиливи, які іноді можуть бути фатальними.
ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ:
Епідуральна або спінальна анестезія. При проведенні антикоагулянтної терапії з метою попередження тромбоемболічних ускладнень (антикоагулянти групи низькомолекулярних гепаринів або гепариноїди) у хворих, яким була проведена нейроаксиальної анестезія (епідуральна або спінальна) або спінальна пункція, існує ризик розвитку епідуральної або спінальної гематоми, яка може викликати тривалий або постійний параліч. Ризик розвитку цього ускладнення підвищується при застосуванні постійного епідурального катетера для проведення подовженої анестезії або при одночасному застосуванні препаратів, що впливають на гемостаз (НПЗП, інгібітори агрегації тромбоцитів або інші антикоагулянти). Ризик також підвищується при травматичної або повторної епідуральної або спінальної пункції. Таких хворих слід часто обстежувати для виявлення неврологічних ускладнень. При виявленні неврологічної симптоматики слід негайно провести терапію із застосуванням декомпресії спинного мозку.
Ризик кровотечі. Препарат слід з обережністю застосовувати у хворих з підвищеним ризиком кровотечі, а саме у пацієнтів з тромбоцитопенією, порушенням функції тромбоцитів, тяжкою нирковою або печінковою недостатністю, неконтрольованою артеріальною гіпертензією та у пацієнтів з гіпертензивною або діабетичну ретинопатію. Також слід дотримуватися обережності при лікуванні Фрагміном ® у високих дозах (необхідних для лікування тромбозу глибоких вен, тромбоемболії легеневої артерії та нестабільної стенокардії або інфаркту міокарда без підвищення сегмента ST) хворих в ранньому післяопераційному періоді.
Тромбоцитопенія. Особливу увагу необхідно при швидкому розвитку тромбоцитопенії або при істотному зниженні рівня тромбоцитів (<100 000 / мм 3) під час лікування Фрагміном ®. У таких випадках необхідно проводити тест in vitro для виявлення антитромбоцитарних антитіл в присутності гепарину чи гепаринів низької молекулярної масою. Якщо результати такого тесту позитивні або сумнівні або тест не виконувався, застосування Фрагміну ® слід припинити.
Моніторинг анти-Ха-активності. У проведенні моніторингу антикоагулянтного ефекту Фрагміну ® в більшості випадків не потрібний, однак його слід проводити у певних груп хворих: діти, хворі на ниркову недостатність, хворі з недостатньою або надмірною масою тіла, вагітні, хворі з підвищеним ризиком кровотечі або повторного тромбозу. Для лабораторного моніторингу лікування Фрагміном ® слід використати тести з визначення анти-Ха-активності з використанням хромогенного субстрату. Недоцільно визначати активований частковий протромбіновий час або тромбіновий час, оскільки ці проби нечутливі до активності дальтепарину. Підвищення дози дальтепарину для збільшення активованого часткового протромбінового часу може призвести до кровотечі.
Взаємозамінність з іншими антикоагулянтами. Фрагмін не є взаємозамінним (в тих же одиницях) з нефракціонованим гепарином, з іншими гепаринами з низькою молекулярною масою або синтетичними полісахаридами. Кожен з цих препаратів відрізняється по вихідній сировині, процесам виготовлення, фізико-хімічними, біологічними та клінічними властивостями, що визначає відмінність їх біохімічних властивостей, дозування, клінічну ефективність і безпеку. Кожен з цих препаратів є унікальним і має власну інструкцію для застосування.
Застосування в педіатрії. З огляду на недостатній досвід застосування препарату у дітей, у цій категорії хворих слід завжди визначати рівень анти-Ха-активності.
Період вагітності та годування груддю. При застосуванні Фрагміну ® в період вагітності ймовірність ушкодження плода низька. Однак, оскільки можливість шкідливого впливу на плід повністю не виключена, призначати препарат в період вагітності слід тільки в разі безумовної необхідності.
Про екскреції дальтепарину в грудне молоко є обмежена кількість даних. В одному дослідженні 15 матерів, які годують груддю, які отримували профілактичні дози дальтепарину, було виявлено незначний рівень анти-Ха-активності в грудному молоці (співвідношення концентрації в грудному молоці по відношенню до концентрації в плазмі крові <0,025-0,224). Хоча пероральна абсорбція низькомолекулярних гепаринів незначна, обмеженість клінічних даних не дозволяє зробити висновок про вплив цього незначного рівня антикоагулянтної активності на дитину грудного віку.
Чи не досліджували вплив дальтепарину на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими
одночасне застосування препаратів, що впливають на гемостаз, таких як тромболітичні засоби та інші антикоагулянти, нестероїдні протизапальні засоби, інгібітори тромбоцитів, можуть підвищувати антикоагулянтний ефект Фрагміну ®.
Умови та термін зберігання
антикоагулянтний ефект Фрагміну ® можна нейтралізувати протаміном. Однак протамін може пригнічувати первинну ланку гемостазу і тому повинен використовуватися тільки в разі крайньої необхідності. Доза 1 мг протаміну частково нейтралізує ефект 100 МО (анти-Ха) дальтепарину натрію (також повністю нейтралізується індуковане збільшення часу згортання крові, при цьому залишається 25-50% анти-Ха-активності Фрагміну ®).
УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ:
при температурі не вище 25 °C.
Опис препарату Фрагмін р-н д/ін. 5000 МО шприц. 0,2мл №10 на цій сторінці — спрощена авторська версія сайту apteka911, створена на підставі інструкції/ій по застосуванню. Перед придбанням або використанням препарату ви повинні проконсультуватися з лікарем і ознайомитися з оригінальною інструкцією виробника (додається до кожної упаковки препарату).
Інформація про препарат надана виключно з ознайомлювальною метою і не має бути використана як керівництво до самолікування. Тільки лікар може прийняти рішення про призначення препарату, а також визначити дози та способи його застосування.
Упаковка / 10 шт.
2262.60 грн.діюча речовина: далтепарин натрію.
0,2 мл (1 шприц) розчину для ін’єкцій містять далтепарину натрію 2 500 МО (анти-Ха) або 5 000 МО (анти-Ха);
1 мл (1 ампула) розчину для ін’єкцій містить далтепарину натрію 10 000 МО (анти-Ха);
допоміжні речовини: для дозувань2500 МО (анти-Ха)/0,2 мл та 10 000 МО (анти-Ха)/мл: натрію хлорид, вода для ін’єкцій; для дозування 5000 МО (анти-Ха)/0,2 мл: вода для ін’єкцій.
Розчин для ін’єкцій.
Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або солом’яного кольору розчин.
Антитромботичні засоби. Група гепарину.
Код АТХ В01А В04.
Далтепарин натрію — це низькомолекулярна фракція гепарину (середня молекулярна маса 6000 дальтон (діапазон від 5600 до 6400 дальтон)), отримана з гепарину натрію, виділеного зі слизових оболонок свині.
Механізм дії
Далтепарин натрію — це антитромботичний препарат, механізм дії якого полягає головним чином у здатності підсилювати інгібування Ха-фактора та тромбіну внаслідок зв’язування антитромбіну. Він має відносно більш високу здатність посилювати інгібування Ха-фактора, ніж подовжувати час згортання плазми.
Фармакодинамічна дія
Порівняно зі стандартом, нефракціонованим гепарином, далтепарин натрію виявляє незначний негативний вплив на функцію та адгезію тромбоцитів і, таким чином, мінімально впливає на первинний гемостаз. Вважається, що деякі з антитромботичних властивостей далтепарину натрію опосередковані його дією на стінки судин або фібринолітичну систему.
Клінічна ефективність і безпека (при застосуванні у дозах 2 500 МО/0,2 мл і 5 000 МО/0,2 мл)
У ході рандомізованого, контрольованого активним препаратом, подвійного сліпого дослідження за участю 1 500 пацієнтів, які перенесли операцію з ендопротезування кульшового суглоба (Північноамериканське дослідження препарату Фрагмін®), застосування препарату Фрагмін® як до, так і після хірургічного втручання характеризувалося більш високою ефективністю, ніж застосування варфарину (див. таблицю 1). Показники ефективності при застосуванні препарату Фрагмін® до хірургічного втручання мали кількісну перевагу над показниками ефективності препарату Фрагмін® при застосуванні після хірургічного втручання. Таким чином, пацієнтам, яким застосування препарату Фрагмін® до хірургічного втручання неможливе через занадто високий ризик кровотечі, слід вдатися до інших засобів зниження ризику тромбоемболії, наприклад до застосування препарату Фрагмін® після хірургічного втручання.
Таблиця 1
Частота розвитку підтвердженої тромбоемболії в популяції ITT протягом 6 ± 2 днів після хірургічного втручання
Фаза 1 |
Далтепарин до хірургічного втручання |
Далтепарин після хірургічного втручання |
Варфарин |
|||
n/N |
% |
n/N |
% |
n/N |
% |
|
ТГВ та/або легенева емболія |
37/338* |
10,9 |
44/336* |
13,1 |
81/338 |
24,0 |
Проксимальний ТГВ |
3/354 |
0,8 |
3/358 |
0,8 |
11/363 |
3,0 |
*p <0,001 порівняно з варфарином (критерій Кохрана‑Мантеля‑Хензеля, двосторонній).
Скорочення: n/N ‑ кількість пацієнтів з явищем/кількість пацієнтів, придатних для оцінки ефективності; після хірургічного втручання ‑ введення препарату принаймні через 4 години після хірургічного втручання; до хірургічного втручання ‑ введення препарату не більше ніж за 2 години до хірургічного втручання.
У ході рандомізованого, плацебо-контрольованого, подвійного сліпого дослідження (PREVENT) за участю 3 700 пацієнтів з гострим терапевтичним захворюванням, що прогнозовано вимагає перебування у стаціонарі протягом >4 днів, та нещодавнім (<3 дні) обмеженням рухливості (визначаються як пацієнти, прикуті до ліжка більшу частину періоду неспання) частота виникнення клінічно значущих тромбоемболічних явищ у пацієнтів, рандомізованих до групи отримання препарату Фрагмін®, була на 45 % нижчою, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. Частота виникнення явищ, що визначалися як первинна кінцева точка, становила 2,77 % порівняно з 4,96 % у пацієнтів, які отримували плацебо (різниця: - 2,19; 95 % ДІ: від - 3,57 до - 0,81; p=0,0015.) Таким чином, у ході цього дослідження було продемонстровано клінічно значиме зниження ризику венозної тромбоемболії.
У ході рандомізованого, відкритого, контрольованого, багатоцентрового дослідження CLOT (Randomized Comparison of Low-Molecular Weight Heparin Versus Oral Anticoagulant Therapy for Long Term Anticoagulation in Cancer patients with Venous Thomboembolism) далтепарин порівнювався зі стандартним пероральним антикоагулянтом при тривалому застосуванні з приводу венозної тромбоемболії (ВТЕ) в 676 пацієнтів з активним онкологічним захворюванням та гострою симптоматичною ВТЕ (тромбоз глибоких вен та/або легенева емболія) в анамнезі.
Пацієнти були рандомізовані у дві групи:
Найбільш поширеними діагнозами були пухлини шлунково-кишкового тракту та підшлункової залози (23,7 %), пухлини сечостатевої системи (передміхурової залози, яєчка, шийки матки, матки, яєчників і сечового міхура) (21,5 %), молочної залози (16,0 %), легень (13,3 %). 10,4 % пацієнтів мали гематологічні злоякісні пухлини; у 75,1 % пацієнтів було виявлено метастатичну форму раку.
Показники частоти виникнення ВТЕ розподілилися таким чином: ТГВ розвинувся у близько 70 %, а легенева емболія з або без ТГВ ‑ у 30 % пацієнтів.
Як первинна кінцева точка використовувався час до першого рецидиву симптоматичної ВТЕ (ТГВ та/або легенева емболія) протягом 6 місяців.
Загалом у 27 з 338 пацієнтів (8 %) з групи отримання далтепарину і у 53 з 338 пацієнтів (15,7 %) з групи отримання антагоніста вітаміну К виникло принаймні одне явище, що входило до складу композитної кінцевої точки. Через 6 місяців застосування далтепарину відмічалося значне (на 52 %) зниження ризику рецидиву ВТЕ (RR= 0,48, 95 % ДІ [0,30-0,77], p=0,0016).
Принаймні один епізод масивної кровотечі спостерігався у 19 пацієнтів (5,6 %) з групи отримання далтепарину та у 12 пацієнтів (3,6 %) з групи отримання антагоніста вітаміну К. Сумарна вірогідність розвитку масивної кровотечі через 6 місяців лікування становила 6,5 % і 4,9 % відповідно. Частота виникнення будь-яких кровотеч була більш високою в групі отримання антагоніста вітаміну К (18,5 % при застосуванні антагоніста вітаміну К та 13,6 % при застосуванні далтепарину). Порівняння сумарної вірогідності виникнення першого епізоду кровотечі при застосуванні 2 препаратів було статистично значущим на користь далтепарину (р = 0,0487).
Показники смертності через 6 і 12 місяців після початку лікування в обох групах не мали істотних відмінностей (131 і 137 та 190 і 194 в групі застосування далтепарину та антагоніста вітаміну К відповідно).
Результати оцінки якості життя пацієнтів з двох груп лікування не мали істотних відмінностей.
Клінічна ефективність і безпека (при застосуванні у дозах 10 000 МО/мл)
У ході проспективно рандомізованого дослідження за участю 3 489 пацієнтів (FRISC II) з гострим коронарним синдромом було встановлено, що рання інвазивна стратегія є значно ефективнішою, ніж неінвазивна стратегія.
Результати ретроспективного аналізу свідчать про те, що тривале застосування препарату Фрагмін® (протягом періоду до 45 днів) призводило до зниження частоти випадків смерті та/або ІМ порівняно з плацебо в групі дотримання неінвазивної стратегії (реваскуляризацію виконували тільки в разі необхідності).
Застосування препарату Фрагмін® протягом більше ніж 8 днів не призводило до істотного зниження частоти випадків смерті та/або ІМ порівняно з плацебо в пацієнтів, яким проведення ранньої ангіографії та реваскуляризації було протипоказане.
Діти
Дані про безпеку та ефективність застосування далтепарину дітям обмежені. При застосуванні далтепарину цій категорії пацієнтів слід контролювати рівні анти-Ха.
У рамках найбільш масштабного проспективного відкритого одноцентрового дослідження оцінювали ефективність, безпеку і зв’язок дози далтепарину з активністю анти-Ха у плазмі при застосуванні препарату з метою профілактики та лікування артеріального і венозного тромбозу, ЛВОХ, ПЛГ у 48 пацієнтів дитячого віку (від 31 тижня до 18 років; 32 – чоловічої статі, 16 – жіночої статі)/посилання на джерело: Ное та ін., 1999 рік/.
Таблиця 2
Показання |
Профілактика (n = 10) |
Первинна терапія (n = 25) |
Вторинна терапія (n = 13) |
Доза препарату Фрагмін® |
95 ± 52 анти-Xa МО/кг підшкірно 1 раз на добу |
129 ± 43 анти-Xa МО/кг підшкірно 1 раз на добу |
129 ± 43 анти-Xa МО/кг підшкірно 1 раз на добу |
Цільовий рівень анти-Ха |
від 0,2 до 0,4 МО/мл |
від 0,4 до 1,0 МО/мл |
від 0,4 до 1,0 МО/мл |
Тривалість лікування |
3‑6 місяців |
6‑12 місяців |
6‑12 місяців |
У ході цього дослідження у 10 пацієнтів, які отримували далтепарин з метою профілактики, не виникло жодного тромбоемболічного явища. Із 23 пацієнтів, які отримували далтепарин як первинну антитромботичну терапію з приводу артеріального або венозного тромбозу, повна реканалізація відмічалася у 7 (30 %), часткова реканалізація — у 7 (30 %) і відсутність реканалізації — у 9 (40 %) пацієнтів. У 8 пацієнтів, яким далтепарин вводився як вторинна антитромботична терапія після успішного тромболізису, реканалізація зберігалася або покращилася. У 5 пацієнтів, які отримували далтепарин як вторинну терапію після невдалого тромболізису, реканалізації не відмічалося. Незначна кровотеча, що спостерігалася у 2 із 48 дітей (4 %), припинилася після зниження дози. Кількість тромбоцитів коливалися від 37 000/мкл до 574 000/мкл. Вірогідно, причиною зниження кількості тромбоцитів нижче рівня норми (150 000/мкл) було застосування імуносупресивної терапії. У жодного пацієнта не спостерігалося зниження кількості тромбоцитів на ≥50 % початкового показника − ознаки спричиненої гепарином тромбоцитопенії 2-го типу (ВГТ 2). І в групі застосування препарату як профілактики, і в групі застосування препарату з метою лікування дози далтепарину (анти-Ха МО/кг), необхідні для досягнення цільового рівня анти-Ха (МО/мл), характеризувалися оборотною залежністю від віку (r2=0,64, P=0,017; r2=0,13, P=0,013). Передбачуваність антикоагулянтного ефекту при застосуванні препарату в дозах, скоригованих на підставі маси тіла, у дітей більш низька, ніж у дорослих, вірогідно, через зміни показників зв’язування у плазмі (див. розділ «Фармакокінетика»).
Виведення
Період напіввиведення після внутрішньовенного і підшкірного введення становить 2 години та 3,5‑4 години відповідно — вдвічі більше, ніж період напіввиведення нефракціонованого гепарину.
Біодоступність
Біодоступність після підшкірного введення становить приблизно 87 %, а фармакокінетичні показники препарату не залежать від дози. У пацієнтів з уремією період напіввиведення більш тривалий, оскільки далтепарин натрію виводиться головним чином нирками.
Особливі популяції пацієнтів
Гемодіаліз
У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, які потребують гемодіалізу, середній кінцевий період напіввиведення анти-Ха після одноразового внутрішньовенного введення 5 000 МО далтепарину становив 5,7 ± 2,0 години, тобто був значно довшим, ніж період напіввиведення, що спостерігався у здорових добровольців; таким чином, у цієї категорії пацієнтів можна очікувати більш виражене накопичення далтепарину.
Діти
Немовлята віком до 2‑3 місяців або немовлята, маса тіла яких <5 кг, потребують більш високої дози низькомолекулярного гепарину на кілограм маси тіла, ймовірно, через більш високий об’єм розподілу. Необхідність введення більш високої дози низькомолекулярного гепарину на кілограм маси тіла у дітей молодшого віку можна також пояснити зміненою фармакокінетикою гепарину та/або зниженням антикоагулянтної активності гепарину у дітей внаслідок зниження концентрації антитромбіну в плазмі.
Гіперчутливість до препарату Фрагмін® або інших низькомолекулярних гепаринів і/або гепаринів, наприклад спричинена гепарином імунна тромбоцитопенія (II типу) в анамнезі (підтверджена або підозрювана); алергія на свинину; гостра гастродуоденальна виразка; крововилив у мозок; крововилив у склисте тіло; встановлений геморагічний діатез або інша активна кровотеча; тяжкі порушення згортання крові, тяжкі захворювання печінки, нирок, підшлункової залози; тяжка тромбоцитопенія, гіперменорея; виразка кишечнику; гострий або підгострий септичний ендокардит; геморагічний перикардит і геморагічний плеврит; травми або оперативні втручання на органах центральної нервової системи, органах зору та слуху; аневризма судин мозку; неконтрольована тяжка артеріальна гіпертензія; ретинопатія; загроза викидня; легенева кровотеча або туберкульоз в активній стадії.
Пацієнтам, які отримують Фрагмін® з метою лікування, а не профілактики, протипоказана місцева та/або регіональна анестезія під час проведення планових хірургічних процедур (це стосується високих доз далтепарину, необхідних для лікування гострого тромбозу глибоких вен, легеневої емболії та нестабільного перебігу ішемічної хвороби серця).
Застосування епідуральної анестезії під час пологів суворо протипоказано вагітним, яким проводять лікування антикоагулянтами.
Пацієнтам з онкологічними захворюваннями та масою тіла < 40 кг на момент розвитку венозної тромбоемболії не слід застосовувати Фрагмін® для тривалого лікування симптоматичної ВТЕ та профілактики її рецидиву через відсутність відповідних даних.
Далтепарин не слід застосовувати пацієнтам, які нещодавно (менше ніж 3 місяці тому) перенесли інсульт, окрім випадків, коли інсульт розвинувся внаслідок системної емболії.
Слід взяти до уваги можливість таких взаємодій з препаратом Фрагмін®:
Оскільки нестероїдні протизапальні препарати та ацетилсаліцилова кислота, що приймаються як знеболюючі/протизапальні засоби, знижують вироблення судинорозширювальних простагландинів, що, в свою чергу, призводить до зниження ниркового кровотоку та ниркової екскреції, застосовувати далтепарин одночасно з нестероїдними протизапальними препаратами чи високими дозами ацетилсаліцилової кислоти пацієнтам з нирковою недостатністю слід з особливою обережністю.
Однак за відсутності особливих протипоказань пацієнти з нестабільним перебігом ішемічної хвороби серця (нестабільна стенокардія та інфаркт без Q-зубця) можуть отримувати низькі дози ацетилсаліцилової кислоти.
Оскільки відомо, що гепарин взаємодіє з внутрішньовенним нітрогліцерином, не виключається можливість взаємодії з далтепарином при застосуванні високих доз пеніциліну, хініну та при палінні тютюну.
Діти
Дослідження взаємодії проводили тільки за участю дорослих.
Не слід застосовувати препарат пацієнтам з уретро- та нефролітіазом, хронічним алкоголізмом через ризик кровотеч.
З обережністю препарат слід застосовувати пацієнтам зі злоякісними новоутвореннями з тенденцією до кровотеч; з печінковою або нирковою недостатністю або пептичною виразкою в анамнезі; пацієнтам з підвищеним ризиком розвитку кровотечі, наприклад, після операції або травми, геморагічного інсульту, тромбоцитопенії або порушенні функції тромбоцитів, неконтрольованій артеріальній гіпертензії, гіпертонічній або діабетичній ретинопатії, пацієнтам, які отримують супутні антикоагулянти/антиагреганти (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Крім того, слід з обережністю застосовувати далтепарин у високих дозах (наприклад у дозах, необхідних для лікування гострого тромбозу глибоких вен, легеневої емболії та нестабільного перебігу ішемічної хвороби серця).
Якщо у пацієнтів з нестабільними коронарними захворюваннями, такими як нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда без зубця Q, розвивається трансмуральний інфаркт міокарда, потрібно призначити тромболітичне лікування. Немає необхідності у припиненні застосування препарату Фрагмін®, але посилюється ризик кровотеч.
Існують лише обмежені дані про безпеку та ефективність антитромботичної терапії для пацієнтів з первинними або метастатичними пухлинами головного мозку та тромбоемболіями. При застосуванні антикоагулянтів у цієї категорії хворих існує ризик внутрішньочерепних крововиливів з летальним наслідком. Таким чином, при застосуванні препарату Фрагмін® необхідно ретельно контролювати стан таких пацієнтів і регулярно оцінювати статус пухлинного процесу в головному мозку та інші індивідуальні ризики. Тромбоцитопенія, як правило, розвивається протягом трьох тижнів після початку терапії. З огляду на це кількість тромбоцитів рекомендується визначити перед початком застосування препарату Фрагмін®, ретельно контролювати упродовж перших трьох тижнів та регулярно перевіряти протягом усього періоду лікування. З особливою обережністю слід застосовувати препарат пацієнтам з тромбоцитопенією, що швидко розвивається, і тяжкою тромбоцитопенією (<100 000/мкл) та позитивними або невідомими результатами лабораторних досліджень з метою виявлення утворення антитромбоцитарних антитіл у присутності Фрагміну® або інших низькомолекулярних гепаринів та/або гепарину.
Застосування препарату Фрагмін® призводить до помірного подовження АЧТЧ і протромбінового часу. Відповідно, підвищення дози препарату з метою подовження АЧТЧ може призвести до передозування та кровотечі. Таким чином, подовження АЧТЧ слід розглядати тільки як показник передозування.
Моніторинг рівнів анти-Ха
Моніторинг рівнів анти-Ха для пацієнтів, які отримують Фрагмін®, зазвичай не потрібен, однак можливий для окремих популяцій пацієнтів, наприклад, для дітей, для пацієнтів з нирковою недостатністю, пацієнтів з масою тіла нижче норми або пацієнтів з ожирінням, для вагітних або пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі чи повторного тромбозу
У разі необхідності моніторингу методом вибору для визначення активності анти-Ха є лабораторні аналізи, в яких використовується хромогенний субстрат. Не слід проводити аналізи для визначення АЧТЧ і протромбінового часу, оскільки ці аналізи відносно нечутливі до активності далтепарину натрію. Підвищення дози далтепарину з метою подовження АЧТЧ може призвести до кровотечі (див. розділ «Передозування»).
Пацієнти, які знаходяться на хронічному гемодіалізі та отримують далтепарин, як правило, потребують менш частої корекції дози і, як результат, не таких частих перевірок рівнів анти-Ха. Стан пацієнтів, які потребують короткочасного гемодіалізу, може характеризуватися меншою стабільністю, тому моніторинг рівнів анти-Ха у таких пацієнтів повинен бути більш ретельним (див. розділ «Фармакокінетика»).
Пацієнти з тяжкими порушеннями функції печінки, значною нирковою недостатністю або тромбоцитопенією на тлі хіміотерапії можуть потребувати зниження дози; стан таких пацієнтів необхідно контролювати відповідним чином.
Трансмуральний інфаркт міокарда в пацієнтів, які потребують тромболітичної терапії, не є підставою для припинення застосування препарату Фрагмін®, але може підвищити ризик кровотечі.
Оскільки низькомолекулярні гепарини мають різні індивідуальні характеристики, потрібно уникати переходу до застосування альтернативного низькомолекулярного гепарину. Слід дотримуватися інструкцій із застосування кожного окремого препарату, оскільки не виключена необхідність зміни дозування.
Взаємозамінність з іншими антикоагулянтами
Далтепарин не може взаємозамінюватися (одиниця за одиницю) з нефракціонованим гепарином, іншими низькомолекулярними гепаринами або синтетичними полісахаридами. Кожен з цих препаратів відрізняється від інших у плані вихідної сировини, виробничого процесу, фізико-хімічних, біологічних та клінічних властивостей, що призводить до відмінностей їхніх біохімічних характеристик, особливостей дозування і, можливо, клінічної ефективності та безпеки. Кожен з цих препаратів є унікальним і має свою власну інструкцію із застосування.
Гепарин може пригнічувати секрецію альдостерону наднирковими залозами, що може призвести до гіперкаліємії, особливо в пацієнтів з цукровим діабетом, хронічною нирковою недостатністю, наявним раніше метаболічним ацидозом, а також у пацієнтів з підвищеним рівнем калію в плазмі або у тих, хто приймає калійзберігаючі препарати. Ризик розвитку гіперкаліємії підвищується пропорційно до тривалості терапії, однак цей стан зазвичай має оборотний характер. У пацієнтів з ризиком розвитку гіперкаліємії рівень калію в плазмі потрібно визначати до початку терапії гепарином, а потім регулярно контролювати, особливо якщо лікування триває більше 7 днів.
При застосуванні нейроаксіальної анестезії (епідуральної/спінальної анестезії) або при виконанні спинномозкової пункції існує ризик розвитку епідуральної або спінальної гематоми, яка може призвести до тривалого або постійного паралічу. Ризик виникнення таких явищ підвищується при застосуванні постійних епідуральних катетерів або при супутньому застосуванні препаратів, що впливають на гемостаз, наприклад нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), інгібіторів тромбоцитів або інших антикоагулянтів. Крім того, ризик підвищується при травмах або повторних епідуральних чи спинномозкових пункціях. Якщо антикоагулянтну терапію застосовують разом з епідуральною/спінальною анестезією, необхідно регулярно обстежувати пацієнтів з метою виявлення ознак та симптомів неврологічних порушень.
Введення або видалення епідурального або спінального катетера слід відкласти на 10‒12 годин після введення далтепарину з метою профілактики; у пацієнтів, які з терапевтичною метою отримують більш високі дози далтепарину (наприклад, 100‒120 МО/кг кожні 12 годин або 200 МО/кг один раз на добу), цей інтервал повинен становити щонайменше 24 години.
Якщо лікар у результаті клінічної оцінки приймає рішення про застосування антикоагулянтів в контексті епідуральної або спінальної анестезії, слід приділяти особливу увагу та здійснювати постійний контроль з метою виявлення ознак і симптомів неврологічних порушень, таких як біль у спині, сенсорні або моторні дефекти (оніміння та слабкість в нижніх кінцівках) та дисфункція кишечнику або сечового міхура. Медичні сестри повинні бути здатні виявляти такі ознаки та симптоми. Пацієнтам слід надати вказівки негайно повідомляти лікарю або медичній сестрі про будь-які з цих ознак і симптомів.
При появі ознак або симптомів спінальної чи епідуральної гематоми невідкладна діагностика і лікування можуть включати декомпресію спинного мозку. Дослідження з безпеки та ефективності препарату Фрагмін® для запобігання тромбозу клапанів у пацієнтів зі штучними клапанами серця не проводилися. Профілактичних доз препарату Фрагмін® недостатньо для запобігання тромбозу клапанів у пацієнтів зі штучними клапанами серця. Застосування препарату Фрагмін® з цією метою не може бути рекомендовано.
У разі тривалого застосування препарату при нестабільному перебігу ішемічної хвороби серця, наприклад, перед реваскуляризацією пацієнтам зі зниженою функцією нирок (рівень S-креатиніну >150 мкмоль/л) слід розглянути необхідність зниження дози.
Діти
Клінічний досвід застосування препарату дітям обмежений. При застосуванні далтепарину в дітей слід контролювати рівні анти-Ха.
Застосування препаратів, що містять бензиловий спирт як консервант, у недоношених новонароджених супроводжувалося розвитком синдрому летальної асфіксії новонароджених (див. розділ «Застосування в період вагітності та годування груддю»).
У пацієнтів літнього віку (особливо у пацієнтів віком вісімдесят років і більше) може бути підвищений ризик кровотечі при застосуванні препарату в дозах, що знаходяться в межах терапевтичного діапазону. Рекомендується ретельний клінічний моніторинг.
Вагітність.
Далтепарин не перетинає плацентарний бар’єр. Значна кількість даних щодо застосування препарату вагітним (результати застосування більше ніж 1 000 пацієнткам) підтверджує відсутність мальформативного ефекту чи фето-/неонатальної токсичності. За наявності клінічних показань Фрагмін® можна застосовувати під час вагітності.
При застосуванні далтепарину під час вагітності можливість небажаної ембріональної дії є малоймовірною. Однак оскільки можливість небажаної дії на плід не можна повністю виключити, застосовувати далтепарин під час вагітності слід тільки за наявності чітких показань до застосування.
Опубліковано дані про застосування далтепарину більше ніж 2 000 вагітних жінок (дослідження, серії випадків та окремі випадки). При застосуванні цього препарату спостерігалася більш низька схильність до кровотеч та більш низький ризик остеопоротичних переломів, ніж при застосуванні нефракціонованого гепарину. В ході наймасштабнішого проспективного дослідження «Ефективність профілактики тромбозів у вигляді втручання під час вагітності» (Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity, EThIG) за участю 810 вагітних жінок досліджувалася спеціально розроблена для вагітних схема стратифікації ризику (низький, високий, дуже високий ризик розвитку венозної тромбоемболії) при щоденному застосуванні далтепарину у дозі 50‒150 МО/кг маси тіла (у поодиноких випадках до максимальної – 200 МО/кг маси тіла). Проте застосування низькомолекулярних гепаринів під час вагітності вивчалося в ході лише незначної кількості рандомізованих контрольованих досліджень.
Результати досліджень на тваринах свідчать про відсутність у далтепарину тератогенних або фетотоксичних властивостей.
Застосування епідуральної анестезії під час пологів категорично протипоказане жінкам, які отримують високі дози антикоагулянтів (див. розділ «Протипоказання»). Препарат слід з обережністю застосовувати при лікуванні хворих з підвищеним ризиком кровотечі, наприклад жінок у передпологовому, пологовому та післяпологовому періодах (див. розділ «Особливості застосування»). Встановлено, що у вагітних в останньому триместрі період напіввиведення анти-Ха далтепарину становить від 4 до 5 годин.
Повідомлялося про відсутність реакції на лікування у вагітних жінок зі штучними клапанами серця під час отримання повних доз низькомолекулярних гепаринів. З огляду на відсутність чіткої інформації про дозування, ефективність та безпеку застосування препарату у цієї категорії хворих, не рекомендується застосовувати Фрагмін® вагітним зі штучними клапанами серця.
Годування груддю.
Існують обмежені дані про проникнення далтепарину в грудне молоко жінки. В ході одного дослідження у 15 жінок (у період з 3-го по 5-й день лактації та через 2‒3 години після отримання далтепарину з профілактичною метою) в грудному молоці були виявлені незначні рівні анти-Ха, що становили від 2 до 8 % рівня у плазмі та були еквівалентні співвідношенню концентрацій у молоці/плазмі <0,025‒0,224. Антикоагулянтна дія на організм немовлят є малоймовірною.
Наявність ризику для грудної дитини не виключається. Рішення про продовження/припинення годування груддю або продовження/припинення терапії препаратом Фрагмін® потрібно приймати з урахуванням користі годування груддю для дитини та користі терапії препаратом Фрагмін® для жінки.
Фертильність.
Зважаючи на наявні клінічні дані, немає доказів того, що далтепарин натрію впливає на фертильність. У ході досліджень далтепарину натрію на тваринах не було виявлено впливу препарату на фертильність, спарювання або пери- та постнатальний розвиток.
Фрагмін® не впливає на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.
Застосовувати дорослим.
Не можна вводити препарат внутрішньом’язово. Через ризик виникнення гематоми слід уникати внутрішньом’язового введення інших медичних препаратів, якщо добова доза далтепарину перевищує 5 000 МО.
Шлях введення.
Фрагмін® у попередньо наповнених шприцах – для підшкірного введення;
Фрагмін® в ампулах – для підшкірного та внутрішньовенного введення.
У разі введення препарату Фрагмін® підшкірно, переважно в підшкірну тканину передньобокової чи задньобокової зони черевної стінки або бічної частини стегна, пацієнт повинен знаходитися у положенні лежачи на спині; голку вводять на повну довжину вертикально (не під кутом) у об’ємну шкірну складку, утворену шляхом затискання шкіри між великим і вказівним пальцями; складку шкіри слід утримувати до кінця ін’єкції.
Фрагмін®, розчин для ін’єкцій в ампулах, сумісний з 0,9 % розчином натрію хлориду (9 мг/мл) або 5 % розчином глюкози (50 мг/мл) для інфузій, що випускаються у скляних пляшках і пластикових контейнерах, протягом 24 годин після приготування. Сумісність препарату Фрагмін® з іншими розчинами не досліджувалася.
Профілактика тромбоутворення при хірургічних втручаннях у пацієнтів з помірним ризиком тромбозу. Вводять 2 500 МО підшкірно за 1–2 години до хірургічного втручання, а потім по 2 500 МО підшкірно щоранку впродовж усього періоду, поки пацієнт дотримується постільного режиму, зазвичай 5–7 днів або більше.
Профілактика тромбоутворення при хірургічних втручаннях у пацієнтів з високим ризиком тромбозу. Вводять 2 500 МО підшкірно за 1–2 години до хірургічного втручання та ще 2 500 МО підшкірно через 8–12 годин. Надалі вводять по 5 000 МО підшкірно щоранку.
Як альтернативу вводять 5 000 МО підшкірно ввечері напередодні хірургічного втручання та по 5 000 МО підшкірно щовечора після хірургічного втручання.
Препарат застосовують упродовж усього періоду, поки пацієнт дотримується постільного режиму, зазвичай 5–7 днів або більше.
Тривала профілактика тромбоутворення при ендопротезуванні кульшового суглоба.
Вводять 5 000 МО підшкірно увечері напередодні операції і по 5 000 МО підшкірно щовечора після операції. Препарат застосовують упродовж п’яти тижнів після операції.
Якщо введення препарату Фрагмін® перед проведенням хірургічного втручання вважається недоцільним через високий ризик кровотечі під час операції, можливе післяопераційне введення препарату Фрагмін® (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Рекомендована доза далтепарину натрію – 5 000 МО один раз на добу. Застосування далтепарину натрію триває до 14 днів.
Венозні тромбоемболічні процеси.
Рекомендовані дози:
200 МО/кг маси тіла підшкірно один раз на добу.
Одноразова доза не повинна перевищувати 18 000 МО.
Дози можна коригувати відповідно до даних, наведених у таблиці 3.
Таблиця 3
Маса тіла (кг) |
Доза (МО) |
< 46 |
7500 |
46–56 |
10 000 |
57–68 |
12 500 |
69–82 |
15 000 |
> 83 |
18 000 |
Для пацієнтів з підвищеним ризиком виникнення кровотечі або тих, хто знаходиться у тяжкому стані (наприклад, у зв’язку з емболією легеневої артерії), рекомендована доза становить 100 МО/кг маси тіла підшкірно двічі на добу. Моніторинг протизгортальної дії переважно не потрібен, однак можна проводити аналіз рівня анти-Ха у плазмі крові. Забір зразків крові потрібно проводити через 3–4 години після підшкірної ін’єкції, коли досягається максимальний рівень концентрації препарату в плазмі крові. Рівень анти-Ха у плазмі крові повинен бути в межах від 0,5 до 1,0 МО/мл.
Тривалість лікування.
Зазвичай тривалість лікування становить від 5 до 10 днів. При переході на лікування пероральними антикоагулянтами введення препарату Фрагмін® слід здійснювати і далі до досягнення терапевтичних значень МНО (міжнародного нормалізованого відношення) і протромбінового часу (проба Квіка).
Тривала профілактика рецидивуючих тромбоемболічних процесів у пацієнтів з онкопатологією.
1-ий місяць:
Протягом перших 30 днів лікування – по 200 МО/кг маси тіла підшкірно один раз на добу. Максимальна добова доза не повинна перевищувати 18 000 МО.
2-ий – 6-ий місяці:
Рекомендована доза становить приблизно 150 МО/кг маси тіла підшкірно один раз на добу, яку вводять, використовуючи попередньо наповнені шприци. Рекомендовані добові дози наведено у таблиці 4.
Таблиця 4
Маса тіла (кг) |
Доза (МО) |
≤ 56 |
7 500 |
57–68 |
10 000 |
69–82 |
12 500 |
83–98 |
15 000 |
≥99 |
18 000 |
Рекомендована тривалість лікування становить 6 місяців (із урахуванням першого місяця лікування). Рішення щодо доцільності більш тривалої терапії базується на оцінюванні співвідношення ризик/користь, беручи до уваги прогресування онкологічного захворювання. У дослідженні CLOT данні щодо тривалості терапії далтепарином більше ніж 6 місяців відсутні.
Рекомендоване зниження дози при тромбоцитопенії, обумовленій хіміотерапією.
Якщо кількість тромбоцитів нижче 50 000/мм³, лікування препаратом Фрагмін® слід призупинити до відновлення показників до рівня вище 50 000/мм³.
Якщо кількість тромбоцитів становить 50 000–100 000/мм³, початкову дозу слід зменшити на 17–33 % (таблиця 5) відповідно до маси тіла пацієнта. Після відновлення показників, тобто коли кількість тромбоцитів перевищуватиме 100 000/мм³, лікування можна поновити за попередньою схемою.
Таблиця 5
Зниження дози препарату Фрагмін® при кількості тромбоцитів 50 000–100 000/мм³
Маса тіла (кг) |
Початкова доза (МО) |
Знижена доза (МО) |
Середнє зниження (%) |
≤ 56 |
7 500 |
5 000 |
33 |
57–68 |
10 000 |
7 500 |
25 |
69–82 |
12 500 |
10 000 |
20 |
83–98 |
15 000 |
12 500 |
17 |
≥ 99 |
18 000 |
15 000 |
17 |
Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю без відомого додаткового ризику кровотечі.
Тривалий гемодіаліз або гемофільтрація — гемодіаліз/гемофільтрація тривалістю більше 4 годин: застосовують внутрішньовенно болюсно 30–40 МО/кг маси тіла з подальшим внутрішньовенним інфузійним введенням по 10–15 МО/кг маси тіла/годину.
Короткий гемодіаліз або гемофільтрація — гемодіаліз/гемофільтрація тривалістю менше 4 годин: застосовують, як зазначено вище або у вигляді одноразової болюсної ін’єкції Фрагміну® в дозі 5 000 МО (анти-Xa).
У разі як тривалого, так і короткого гемодіалізу та гемофільтрації рівні анти-Ха у плазмі повинні знаходитися в межах 0,5–1,0 МО (анти-Ха)/мл.
Пацієнти з гострою або хронічною нирковою недостатністю з високим ризиком кровотечі.
Застосовують внутрішньовенно болюсно 5–10 МО/кг маси тіла з подальшим внутрішньовенним інфузійним введенням із розрахунку 4–5 МО/кг маси тіла/годину.
Рівні анти-Ха у плазмі повинні знаходитися в межах 0,2–0,4 МО (анти-Ха)/мл.
При необхідності рекомендується контролювати антитромботичну дію препарату Фрагмін® шляхом визначення активності анти-фактора Ха, використовуючи визначення кількісного вмісту відповідного хромогенного субстрату. Проведення цих аналізів необхідне з огляду на те, що Фрагмін® чинить лише помірну дію на такі показники згортання крові, як АЧТЧ (активований частковий тромбопластиновий час) або протромбіновий час.
Фрагмін® можна вводити у вигляді підшкірної ін’єкції один раз або два рази на добу.
Введення один раз на добу.
Вводять 200 МО/кг маси тіла підшкірно один раз на добу. Моніторинг антикоагулянтної активності не є необхідним. Одноразова добова доза не повинна перевищувати 18 000 МО.
Введення два рази на добу.
Доза 100 МО/кг маси тіла підшкірно два рази на добу може бути застосована для пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі. Таке лікування зазвичай не потребує моніторингу, однак можна провести функціональний аналіз активності анти-фактора Ха. Відбір зразків для аналізу слід здійснювати через 3–4 години після підшкірної ін’єкції, коли досягається максимальний рівень препарату в плазмі. Рекомендовані рівні анти-фактора Ха у плазмі крові становлять 0,5–1,0 МО (анти-Ха)/мл.
Одночасно можна негайно розпочинати антикоагулянтну терапію із застосуванням пероральних антагоністів вітаміну К. Застосування препарату Фрагмін® продовжують, доки рівні факторів протромбінового комплексу (фактор II, VII, IX і X) не знизяться до терапевтичних. Зазвичай тривалість комбінованої терапії повинна становити не менше п’яти днів.
120 МО/кг маси тіла вводять підшкірно кожні дванадцять годин протягом 8 днів, якщо, на думку лікаря, такий режим застосування чинить сприятливу терапевтичну дію. Максимальна доза становить 10 000 МО/12 годин.
Пацієнти, які потребують застосування препарату протягом більше ніж 8 днів в очікуванні ангіографії/реваскуляризації, повинні отримувати фіксовану дозу 5 000 МО (жінки з масою тіла < 80 кг і чоловіки з масою тіла < 70 кг) або 7 500 МО (жінки з масою тіла ≥ 80 кг і чоловіки з масою тіла ≥ 70 кг) кожні 12 годин. Препарат рекомендується застосовувати до дня проведення процедури реваскуляризації (черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики (ЧТКА) або аорто-коронарного шунтування (АКШ)), але не довше ніж протягом 45 днів.
Ниркова недостатність.
У разі тяжкої ниркової недостатності, що визначається як кліренс креатиніну <30 мл/хв, дозу препарату Фрагмін® потрібно скорегувати на основі активності анти-Ха. Якщо рівень анти-Ха знаходиться за межами бажаного діапазону, дозу препарату Фрагмін® слід відповідним чином підвищити або знизити, а визначення рівня анти-Ха повторити після введення 3–4 відкоригованих доз. Таку корекцію дози слід здійснювати до досягнення бажаного рівня анти-Ха.
За даними, отриманими в ході дослідження CLOT, спостережувані середні рівні (мінімум, максимум) через 4 та 6 годин після введення препарату пацієнтам без тяжкої ниркової недостатності становили 1,11 МО/мл (0,6; 1,88) та 1,03 МО анти-Ха/мл (0,54; 1,70) відповідно на 1-му та на 4-му тижні застосування далтепарину у дозі 200 МО/кг один раз на добу. Визначення активності анти-Ха здійснювали із застосуванням хромогенного методу.
Пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі Фрагмін® рекомендується вводити два рази на добу згідно з режимом, описаним вище в цьому розділі (абзац «Введення два рази на добу»).
Пацієнти з печінковою недостатністю.
Немає потреби в корекції дози.
Пацієнти літнього віку.
Застосування препарату Фрагмін® пацієнтам літнього віку не потребує корекції дози.
Діти.
Безпека та ефективність застосування далтепарину натрію для дітей не встановлені. Наявні на сьогодні дані наведено в розділі «Фармакологічні властивості», однак рекомендації стосовно дозування відсутні.
Моніторинг рівнів анти-Ха у дітей.
Визначення максимальних рівнів анти-Ха приблизно через 4 години після введення препарату має бути розглянуто у певних особливих популяціях пацієнтів, які отримують Фрагмін®, наприклад у дітей. При терапевтичному застосуванні із введенням препарату один раз на добу максимальні рівні анти-Ха, як правило, повинні знаходитися в діапазоні від 0,5 до 1,0 МО/мл через 4 години після введення препарату. У пацієнтів зі зниженою та зміненою фізіологічною функцією нирок, наприклад у новонароджених, рекомендується ретельний моніторинг рівнів анти-Ха. При застосуванні препарату з метою профілактики рівні анти-Ха, як правило, повинні знаходитися в діапазоні 0,2–0,4 МО/мл.
Діти.
Безпека та ефективність застосування далтепарину натрію для дітей не встановлені. Наявні на сьогодні дані наведено в розділі «Фармакологічні властивості», однак рекомендації стосовно дозування відсутні.
Антикоагулянтна дія (тобто подовження АЧТЧ) препарату Фрагмін® інгібується протаміном. Оскільки протамін інгібує первинний гемостаз, його слід застосовувати тільки в екстрених випадках. Продовження часу згортання крові під дією препарату Фрагмін® можна повністю нейтралізувати протаміном, однак активність анти-Ха нейтралізується лише до 25–50 %. 1 мг протаміну інгібує дію 100 МО (анти-Xa) препарату Фрагмін®.
Близько 3 % пацієнтів, які застосовували препарат з профілактичною метою, повідомляли про виникнення побічних ефектів.
Побічні реакції, про які повідомлялося і які розцінені як можливо пов’язані із застосуванням далтепарину натрію, зазначено відповідно до класу систем органів і частоти виникнення: часті (≥1/100, <1/10), нечасті (≥1/1 000, <1/100), рідкісні (≥1/10 000).
Порушення з боку системи кровотворення та лімфатичної системи: часті – легка форма тромбоцитопенії (I типу), яка в разі отримання лікування зазвичай має оборотний характер; невідомо* – тяжка імуноопосередкована тромбоцитопенія (II типу), що може бути асоційована з тромбозом, тромбоемболією або дисемінованим внутрішньосудинним згортанням та зменшенням антикоагулянтного ефекту. У цих випадках терапію препаратом Фрагмін® слід припинити негайно та пацієнтів поінформувати, що їм більше ніколи не слід застосовувати препарати, які містять гепарин.
Порушення з боку імунної системи: нечасті – гіперчутливість; рідкісні – анафілактичний шок; невідомо* – анафілактичні реакції; алергічні реакції з такими проявами, як нудота, головний біль, підвищення температури, біль у кінцівках, блювання, риніт, сльозотеча, задишка, бронхоспазм, гіпотензія.
Порушення з боку нервової системи: невідомо* – повідомлялося про внутрішньочерепні кровотечі, деякі з летальним наслідком.
Порушення з боку серця: невідомо* – тромбоз штучного клапана серця.
Порушення з боку судинної системи; часті – кровотеча; невідомо* – брадикардія, поодинокі випадки пріапізму та вазоспазму.
Порушення з боку органів шлунково-кишкового тракту: рідкісні – метаболічний ацидоз; невідомо* – повідомлялося про ретроперитонеальні кровотечі, деякі з летальним наслідком.
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: часті – минуще підвищення активності трансаміназ; невідомо* – мелена.
Порушення з боку шкіри та підшкірної тканини: нечасті – кропив’янка, свербіж; рідкісні – некроз шкіри, минуща алопеція; невідомо* – висипання, петехія, пурпура.
Порушення з боку сечовидільної системи: невідомо* – кровотеча урогенітального тракту.
Порушення з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини:нечасті – остеопороз (пов’язаний з тривалим лікуванням).
Порушення загального характеру та реакції в місці введення: часті – підшкірна гематома в місці ін’єкції, біль у місці ін’єкції; нечасті – локальні реакції в місці ін’єкції, такі як склероз, почервоніння, зміна кольору шкіри; рідкісні – кровотеча у місці введення; невідомо* – можливе підвищення рівня тироксину, оборотна затримка калію, хибні показники рівнів холестеролу, глюкози крові та результатів бромсульфалеїнового тесту.
Травми, отруєння та ускладнення процедур: невідомо* – спінальна або епідуральна гематома.
*Неможливо встановити на підставі наявних даних.
Ризик кровотечі залежить від дози. Більшість кровотеч були легкої інтенсивності. Повідомлялося про тяжкі кровотечі, деякі з летальним наслідком.
Препарати гепарину можуть спричиняти гіпоальдостеронізм, що може призвести до підвищення рівня калію в плазмі. У рідкісних випадках можливий розвиток клінічно значущої гіперкаліємії, особливо в пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю та цукровим діабетом (див. розділ «Особливості застосування»).
Тривале застосування гепарину супроводжувалося ризиком розвитку остеопорозу. Незважаючи на те, що при застосуванні далтепарину це явище не спостерігалося, ризик розвитку остеопорозу не виключається.
Діти.
Очікується, що частота виникнення, тип і тяжкість побічних реакцій у дітей будуть такими самими, як і в дорослих. Безпека тривалого застосування далтепарину не встановлена.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції.
Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу здійснювати безперервний моніторинг співвідношення між користю і ризиками, пов’язаними із застосуванням лікарського засобу. Медичних працівників просять звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до локальної системи звітності.
3 роки.
Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °C.
Для дозувань 2500 МО (анти-Ха)/0,2 мл та 5000 МО (анти-Ха)/0,2 мл: дані відсутні. Для дозування 10000 МО (анти-Ха)/мл: сумісність препарату Фрагмін® з препаратами, окрім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози» не була вивчена.
Розчин для ін’єкцій 2500 МО (анти-Ха)/0,2 мл в одноразових шприцах, по 5 шприців у блістері, по 2 блістери в картонній коробці;
розчин для ін’єкцій 5000 МО (анти-Ха)/0,2 мл в одноразових шприцах, по 5 шприців у блістері, по 2 блістери в картонній коробці;
розчин для ін’єкцій 10000 МО (анти-Ха)/мл по 1 мл в ампулах, по 10 ампул в картонній коробці.
За рецептом.
Пфайзер Менюфекчуринг Бельгія НВ.
Адреса
Рейксвег 12, Пуурс, 2870, Бельгія.
Джерелом інформаціі для опису є Державний Реєстр Лікарських Засобів України
Рейтинг популярності базується на фактичній кількості замовлень клієнтами сайту за останні 30 днів. Чим більше замовлень, тим вище рейтинг.
УВАГА! Ціни актуальні лише в разі оформлення замовлення в електронній медичній інформаційній системі Аптека 9-1-1. Ціни на товари в разі купівлі безпосередньо в аптечних закладах-партнерах можуть відрізнятися від тих, що зазначені на сайті!
Додавання відгуку
{{docMaster.documentName}}
{{docVisa.documentName}}