Глюкофаж таблетки вкриті плівковою оболонкою по 1000 мг 4 блістера по 15 шт

Фармакодинаміка. метформін - бігуанід з антігіперглікеміческого ефектом. знижує рівень глюкози в плазмі крові як натще, так і після прийому їжі. не стимулює секрецію інсуліну і не викликає гіпоглікемічного ефекту, опосередкованого цим механізмом. метформін діє трьома шляхами:

• призводить до зниження вироблення глюкози в печінці за рахунок пригнічення глюконеогенезу і глікогенолізу;
• покращує чутливість до інсуліну в м'язах, що приводить до поліпшення периферичного захоплення й утилізації глюкози;
• затримує всмоктування глюкози в кишечнику.

Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену, впливаючи на гликогенсинтетазу. Збільшує транспортну здатність всіх відомих типів мембранних переносників глюкози (GLUT).

Незалежно від своєї дії на рівень глюкози в крові метформін виявляє позитивний ефект на метаболізм ліпідів. Цей ефект був доведений при застосуванні терапевтичних доз в контрольованих середньо- або довгострокових клінічних дослідженнях: метформін знижує вміст загального холестерину, ліпопротеїнів низької щільності та тригліцеридів.

В ході клінічних досліджень при застосуванні метформіну маса тіла пацієнтів залишалася стабільною або помірно зменшувалася.

Фармакокінетика. Всмоктування. Після прийому метформіну час досягнення C _max становить близько 2,5 год. Біодоступність таблеток 500 або 800 мг становить близько 50-60% у здорових добровольців. Після прийому всередину не всмоктався фракція виводиться з калом, вона становить 20-30%.

Після прийому всередину абсорбція метформіну є насичує і неповною. Передбачається, що фармакокінетика абсорбції метформіну нелінійна. При застосуванні метформіну в рекомендованих дозах і режимах прийому стабільна концентрація в плазмі крові досягається протягом 24-48 год і становить 1 мкг/мл. У контрольованих клінічних дослідженнях C _max метформіну в плазмі крові не перевищувала 5 мкг/мл навіть при застосуванні в максимальних дозах.

При одночасному прийомі їжі абсорбція метформіну знижується і злегка сповільнюється. Після прийому всередину в дозі 850 мг спостерігалось зменшення C _max в плазмі крові на 40%, зменшення AUC - на 25% і збільшення на 35 хв часу досягнення C _max в плазмі крові. Клінічна значущість цих змін невідома.

Розподіл. Зв'язування з білками плазми крові незначне. Метформін проникає в еритроцити. C _max в крові нижче, ніж така в плазмі крові, і досягається через той же час. Еритроцити, найімовірніше, представляють другу камеру розподілу. Середній обсяг розподілу (Vd) коливається в діапазоні 63-276 л.

Метаболізм. Метформін виводиться в незміненому вигляді з сечею. Метаболітів у людини не виявлено.

Виведення. Нирковий кліренс метформіну становить 400 мл/хв. Це вказує на те, що метформін виводиться за рахунок клубочкової фільтрації і канальцевої секреції. Після перорального прийому Т _½ становить близько 6,5 год. При порушенні функції нирок нирковий кліренс знижується пропорційно кліренсу креатиніну і тому Т _½ збільшується, що призводить до підвищення рівня метформіну в плазмі крові.

Цукровий діабет ii типу при неефективності дієтотерапії та режиму фізичних навантажень, особливо у хворих з надлишковою масою тіла;

• як монотерапія або комбінована терапія в поєднанні з іншими пероральними гіпоглікемічними засобами або сумісно з інсуліном для лікування дорослих;
• як монотерапія або комбінована терапія з інсуліном для лікування дітей віком старше 10 років і підлітків;
• зменшення вираженості ускладнень діабету у дорослих пацієнтів з цукровим діабетом II типу і надлишковою масою тіла як препарат першої лінії при неефективності дієтотерапії.

дорослі

Монотерапія або комбінована терапія в поєднанні з іншими пероральними гіпоглікемічними засобами. Зазвичай початкова доза становить 500 або 850 мг (Глюкофаж, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 500 мг або 850 мг) 2-3 рази на добу під час або після прийому їжі.

Через 10-15 днів проведеного лікування дозу необхідно коригувати відповідно до результатів вимірювань рівня глюкози в плазмі крові.

Повільне збільшення дози сприяє зменшенню вираженості побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту.

При застосуванні у високих дозах (2000-3000 мг/добу) можливе заміщення кожних двох таблеток Глюкофаж, 500 мг на 1 таблетку Глюкофаж, 1000 мг.

Максимальна рекомендована доза становить 3000 мг/добу, розподілена на 3 прийоми.

У разі переходу з іншого протидіабетичного засобу, необхідно припинити прийом іншого протидіабетичного засобу і призначити метформін, як зазначено вище.

Комбінована терапія в поєднанні з інсуліном. Для досягнення кращого контролю рівня глюкози в крові метформін та інсулін можна застосовувати у вигляді комбінованої терапії. Зазвичай початкова доза становить 500 або 850 мг препарату Глюкофаж 2-3 рази на добу, в той час як дозу інсуліну підбирають відповідно до результатів вимірювання рівня глюкози в крові.

діти

Монотерапія або комбінована терапія в поєднанні з інсуліном. Препарат Глюкофаж застосовують у дітей у віці старше 10 років і підлітків. Зазвичай початкова доза становить 500 або 850 мг препарату Глюкофаж 1 раз на добу під час або після прийому їжі. Через 10-15 днів проведеного лікування дозу необхідно коригувати відповідно до результатів визначення рівня глюкози в плазмі крові.

Повільне збільшення дози сприяє зменшенню вираженості побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту.

Максимальна рекомендована доза становить 2000 мг/добу, розподілена на 2-3 прийоми.

У пацієнтів літнього віку можливе погіршення функції нирок, тому дозу метформіну необхідно підбирати на основі оцінки функції нирок, яку слід проводити регулярно (див. Особливості застосування).

Пацієнти з нирковою недостатністю. Метформін можна застосовувати у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю, стадія IIIa (кліренс креатиніну 45-59 мл/хв або швидкість клубочкової фільтрації 45-59 мл/хв / 1,73 м ²⁾ тільки при відсутності інших умов, які можуть підвищити ризик розвитку лактоацидозу , з подальшим коригуванням дози: початкова доза становить 500 або 850 мг метформіну гідрохлориду 1 раз на добу. Максимальна доза становить 1000 мг/добу і повинна бути розділена на 2 прийоми. Слід проводити ретельний моніторинг функції нирок (кожні 3-6 міс).

Якщо кліренс креатиніну або швидкість клубочкової фільтрації знижується до 45 мл/хв або 45 мл/хв / 1,73 м ² відповідно, необхідно негайно припинити застосування метформіну.

Підвищена чутливість до метформіну або до інших компонентів препарату;

• діабетичний кетоацидоз, діабетична прекома;
• ниркова недостатність помірною (стадія IIIb) і важкого ступеня або порушення функції нирок (кліренс креатиніну 45 мл/хв або швидкість клубочкової фільтрації 45 мл/хв / 1,73 м ^2);
• гострі стани, протягом яких пов'язане з ризиком розвитку порушень функції нирок, такі як зневоднення організму, важкі інфекційні захворювання, шок;
• захворювання, які можуть призводити до розвитку гіпоксії тканин (особливо гострі захворювання або загострення хронічної хвороби): декомпенсована серцева недостатність, дихальна недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок;
• печінкова недостатність, гостре отруєння алкоголем, алкоголізм.

Найбільш частими небажаними реакціями на початку лікування є нудота, блювота, діарея, біль в животі, відсутність апетиту. ці симптоми в більшості випадків проходять самостійно. для попередження виникнення зазначених побічних явищ рекомендується повільне підвищення дози та застосування добової дози препарату в 2-3 прийоми.

Небажані ефекти за частотою виникнення класифікують за такими категоріями: дуже часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100, 1/10), нечасто (≥1 / 1000, 1/100), рідко (≥1 / 10 000 і 1/1000), дуже рідко (1/10 000). У кожному класі системи органів побічні реакції вказані в порядку зниження їх клінічного значення.

Обмін речовин: дуже рідко - лактоацидоз (див. Особливості застосування).

При тривалому застосуванні препарату може знижуватися всмоктування вітаміну В _12, що супроводжується зниженням його рівня в плазмі крові. Рекомендується враховувати таку можливу причину гіповітамінозу _В12, якщо у пацієнта виявлена мегалобластна анемія.

З боку нервової системи: часто - порушення смаку.

З боку травної системи: дуже часто - порушення з боку травної системи, такі як нудота, блювання, діарея, біль в животі, відсутність апетиту. Найчастіше ці побічні явища виникають на початку лікування і, як правило, спонтанно зникають. Для попередження виникнення побічних явищ з боку травної системи рекомендується повільне підвищення дози та застосування препарату 2-3 рази на добу під час або після прийому їжі.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: дуже рідко - порушення показників функції печінки або гепатити, які повністю зникають після відміни метформіну.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже рідко - шкірні алергічні реакції, включаючи еритему, свербіж, кропив'янку.

Лактоацидоз - рідкісне, але важке метаболічне ускладнення (високий рівень летальності при відсутності невідкладного лікування), яке може виникнути як результат акумуляції метформіну. зареєстровані випадки виникнення лактоацидозу у пацієнтів з цукровим діабетом і нирковою недостатністю або різким погіршенням функції нирок. необхідно дотримуватися обережності в тих випадках, коли може порушуватися функція нирок, наприклад, в разі зневоднення (виражена діарея або блювота) або на початку лікування гіпотензивними засобами, діуретиками та НПЗП. в разі виникнення зазначених загострень необхідно тимчасово припинити застосування метформіну.

Слід враховувати інші фактори ризику, щоб уникнути розвитку лактоацидозу: погано регульований цукровий діабет, кетоз, тривале голодування, надмірне вживання алкоголю, печінкова недостатність або будь-який стан, пов'язаний з гіпоксією (декомпенсована серцева недостатність, гострий інфаркт міокарда) (див. Побічна дія). Лактоацидоз може проявлятися у вигляді м'язових судом, порушення травлення, болі в животі та важкої астенії. Пацієнтам слід негайно повідомити лікаря про виникнення таких реакцій, особливо якщо раніше пацієнти добре переносили застосування метформіну. У таких випадках необхідно тимчасово припинити застосування метформіну до з'ясування ситуації. Терапію метформіном слід відновлювати після оцінки співвідношення користь / ризик у індивідуальних випадках і оцінки функції нирок.

Діагностика. Лактоацидоз характеризується ацідозной задишкою, болем в животі та гіпотермією, в подальшому можливий розвиток коми. Діагностичні показники: лабораторне зниження рН крові, підвищення концентрації в плазмі крові лактату 5 ммоль / л, збільшення аніонного проміжку і співвідношення лактат / піруват. У разі розвитку лактоацидозу необхідно негайно госпіталізувати пацієнта (див. Умови та термін зберігання). Лікар повинен попередити пацієнтів про ризик розвитку та симптомах лактоацидозу.

Ниркова недостатність. Оскільки метформін виводиться нирками, перед початком і регулярно під час лікування метформіном необхідно перевіряти кліренс креатиніну (можна оцінити по рівню креатиніну в плазмі крові за допомогою формули Кокрофта - Голта) або швидкість клубочкової фільтрації:

• пацієнтам з нормальною функцією нирок - не менше 1 разу на рік;
• пацієнтам з кліренсом креатиніну на нижній межі норми та пацієнтам похилого віку - не менше 2-4 разів на рік.

При кліренсі креатиніну 45 мл/хв (швидкість клубочкової фільтрації 45 мл/хв / 1,73 м ²⁾ застосовувати метформін протипоказано (див. Побічна дія).

Зниження функції нирок у пацієнтів похилого віку відзначають часто, її перебіг безсимптомний. Слід дотримуватися обережності при порушенні функції нирок, наприклад, при зневодненні або на початку лікування гіпотензивними засобами, діуретиками та НПЗП. У таких випадках також рекомендується контролювати функцію нирок перед початком лікування метформіном.

Функція серця. Пацієнти з серцевою недостатністю мають більш високий ризик розвитку гіпоксії і ниркової недостатності. У пацієнтів зі стабільною хронічною серцевою недостатністю метформин можна застосовувати при регулярному моніторингу серцевої і ниркової функції. Метформін протипоказаний пацієнтам з гострою і нестабільної серцевою недостатністю (див. Побічна дія).

Йодовмісні рентгеноконтрастні засоби. В / в застосування рентгеноконтрастних засобів для радіологічних досліджень може привести до ниркової недостатності та, як наслідок, - до акумуляції метформіну і підвищенню ризику розвитку лактоацидозу. У пацієнтів зі швидкістю клубочкової фільтрації 60 мл/хв / 1,73 м ² застосування метформіну необхідно припинити до або під час проведення дослідження і не поновлювати раніше ніж через 48 годин після дослідження, тільки після повторної оцінки функції нирок і підтвердження відсутності подальшого погіршення стану нирок (див. Взаємодія з іншими лікарськими).

У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації 45-60 мл/хв / 1,73 м ²⁾ застосування метформіну слід припинити за 48 годин до введення йодовмісних рентгеноконтрастних речовин і не відновлювати раніше ніж через 48 годин після проведення дослідження, тільки після повторної оцінки функції нирок і підтвердження відсутності подальшого погіршення стану нирок (див. Взаємодія з іншими лікарськими).

Хірургічні втручання. Необхідно припинити застосування метформіну за 48 годин до планового хірургічного втручання, яке проводять під загальною, спінальної або перидуральной анестезією, і не відновлювати раніше ніж через 48 годин після проведення операції або відновлення перорального харчування і тільки якщо встановлена нормальна функція нирок.

Діти. До початку лікування метформіном повинен бути підтверджений діагноз цукрового діабету II типу. За результатами однорічних контрольованих клінічних досліджень, не виявлено впливу метформіну на ріст і статеве дозрівання у дітей. Однак немає даних про дію метформіну на ріст і статеве дозрівання при більш тривалому застосуванні метформіну, тому рекомендується уважне спостереження за цими параметрами у дітей, що приймають метформін, особливо в період статевого дозрівання.

Діти у віці 10-12 років. За результатами контрольованих клінічних досліджень за участю 15 дітей у віці 10-12 років ефективність і безпека застосування метформіну у даної групи пацієнтів не відрізнялися від такої у дітей старшого віку і підлітків. Препарат слід призначати з обережністю дітям у віці 10-12 років.

Інші заходи. Пацієнтам необхідно дотримуватися дієти, рівномірний прийом вуглеводів протягом доби. Пацієнти з надмірною масою тіла слід продовжувати дотримуватися низькокалорійної дієти. Необхідно регулярно контролювати показники вуглеводного обміну пацієнтів.

Монотерапія метформіном не викликає гіпоглікемії, однак слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні метформіну з інсуліном або іншими пероральними гіпоглікемічними засобами (наприклад похідними сульфонілсечовини або меглітінід).

Застосування в період вагітності та годування груддю. Вагітність. Неконтрольований діабет в період вагітності (гестаційний або постійний) підвищує ризик розвитку вроджених аномалій та перинатальної летальності. Є обмежені дані застосування метформіну у вагітних, які не вказують на підвищений ризик вроджених аномалій. Доклінічні дослідження не виявили негативного впливу на вагітність, розвиток ембріона або плода, пологи та післяпологовий розвиток. У разі планування вагітності, а також при настанні вагітності для лікування діабету рекомендується застосовувати не метформин, а інсулін для підтримки рівня глюкози крові, максимально наближеного до нормального, для зниження ризику розвитку вад плоду.

Годування грудьми. Метформін виводиться в грудне молоко, але у новонароджених / немовлят, які перебували на грудному вигодовуванні, побічних ефектів не спостерігалося. Однак, оскільки недостатньо даних про безпеку застосування препарату, годування груддю не рекомендується протягом терапії метформіном. Рішення про припинення грудного вигодовування необхідно приймати з урахуванням переваг годування грудьми та потенційного ризику побічних ефектів для дитини.

Фертильність. Метформін не впливав на фертильність тварин при застосуванні в дозах 600 мг/кг/добу, які майже в 3 рази перевищували максимальну рекомендовану добову дозу для людини в розрахунку на площу поверхні тіла.

Діти. Препарат Глюкофаж застосовують для лікування дітей віком старше 10 років.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Монотерапія метформіном не впливає на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами, оскільки препарат не викликає гіпоглікемії. Однак слід дотримуватися обережності при застосуванні метформіну в комбінації з іншими гіпоглікемічними засобами (похідні сульфонілсечовини, інсулін або меглітінід) через ризик розвитку гіпоглікемії.

Комбінації, що не рекомендовано застосовувати

Алкоголь. Гостра алкогольна інтоксикація асоціюється з підвищеним ризиком розвитку лактоацидозу, особливо у випадках голодування або дотримання низькокалорійної дієти, а також при печінковій недостатності. При лікуванні препаратом Глюкофаж слід уникати вживання алкоголю і прийому лікарських засобів, які містять спирт.

Йодовмісні рентгеноконтрастні речовини. В / в введення йодовмісних рентгеноконтрастних засобів може привести до ниркової недостатності та, як наслідок, акумуляції метформіну і підвищенню ризику розвитку лактоацидозу.

У пацієнтів зі швидкістю клубочкової фільтрації 60 мл/хв / 1,73 м ² застосування метформіну слід припинити до або під час проведення дослідження і не поновлювати раніше ніж через 48 годин після дослідження, тільки після повторної оцінки функції нирок і підтвердження відсутності подальшого погіршення стану нирок (див. Особливості застосування).

У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації 45-60 мл/хв / 1,73 м ²⁾ застосування метформіну слід припинити за 48 годин до введення йодовмісних рентгеноконтрастних речовин і не відновлювати раніше ніж через 48 годин після проведення дослідження, тільки після повторної оцінки функції нирок і підтвердження відсутності подальшого погіршення стану нирок.

Комбінації, які слід застосовувати з обережністю. Лікарські засоби, які надають гіперглікемічну дію (ГКС системної та місцевої дії, симпатоміметики). Необхідно частіше контролювати рівень глюкози в крові, особливо на початку лікування. Під час і після припинення такої поєднаної терапії необхідно коригувати дозу Глюкофажа.

Діуретики, особливо петльові, можуть підвищувати ризик розвитку лактоацидозу внаслідок можливого зниження функції нирок.

При застосуванні препарату в дозі 85 г розвитку гіпоглікемії не спостерігалося, але в цьому випадку виникало лактоацидоз. значне перевищення дози метформіну або супутні фактори ризику можуть призвести до виникнення лактоацидозу. лактоацидоз є невідкладним станом і його слід лікувати в стаціонарі. найефективнішим заходом для виведення з організму лактату і метформіну є гемодіаліз.

Не потребує особливих умов зберігання.

UA / CVM / 1116/0116

діюча речовина: metformin hydrochloride;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, по 500 мг містить 500 мг метформіну гідрохлориду, який відповідає 390 мг метформіну;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, по 850 мг містить 850 мг метформіну гідрохлориду, який відповідає 662,90 мг метформіну;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, по 1000 мг містить 1000 мг метформіну гідрохлориду, який відповідає 780 мг метформіну;

допоміжні речовини: повідон К 30, магнію стеарат;

плівкова оболонка для таблеток по 500 мг, 850 мг: гіпромелоза;

плівкова оболонка для таблеток по 1000 мг: опадрай кліа (гіпромелоза, макрогол 400, макрогол 8000).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 500 мг, 850 мг: таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, білого кольору, вкриті плівковою оболонкою;

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 1000 мг: таблетки овальної форми з двоопуклою поверхнею, білого кольору, вкриті плівковою оболонкою, з рискою з обох боків та гравіруванням «1000» з одного боку.

Засоби, що впливають на травну систему і метаболізм. Антидіабетичні препарати. Пероральні гіпоглікемічні засоби, за винятком інсулінів. Бігуаніди. Код АТХ А10В А02.

Фармакодинаміка

Механізм дії.

Метформін – бігуанід з антигіперглікемічним ефектом. Знижує рівень глюкози у плазмі крові як натще, так і після прийому їжі. Не стимулює секрецію інсуліну і не спричиняє гіпоглікемічного ефекту, опосередкованого цим механізмом.

Метформін діє трьома шляхами:

– призводить до зниження продукування глюкози у печінці за рахунок інгібування глюконеогенезу та глікогенолізу;

– покращує чутливість до інсуліну у м’язах, що призводить до поліпшення периферичного захоплення та утилізації глюкози;

– затримує всмоктування глюкози у кишечнику.

Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену, впливаючи на глікогенсинтетазу. Збільшує транспортну здатність усіх відомих типів мембранних переносників глюкози.

Незалежно від своєї дії на глікемію, метформін позитивно впливає на метаболізм ліпідів. Цей ефект був доведений при застосуванні в терапевтичних дозуваннях у ході контрольованих середньо- або довготривалих клінічних досліджень: метформін знижує вміст загального холестерину, ліпопротеїнів низької щільності та тригліцеридів.

У ході клінічних досліджень під час застосування метформіну маса тіла пацієнтів залишалася стабільною або помірно знижувалася.

Фармакокінетика

Всмоктування.

Після перорального прийому метформіну час досягнення максимальної концентрації (Сmax) становить близько 2,5 години (Тmax). Абсолютна біодоступність метформіну у формі таблеток 500 мг або 800 мг становить приблизно 50–60 % у здорових добровольців. Після перорального застосування фракція, що не всмокталася та виводиться з калом, становить 20–30 %.

Після перорального застосування абсорбція метформіну є насичуваною і неповною.

Передбачається, що поглинання метформіну є нелінійним. При застосуванні метформіну в рекомендованих дозах і режимах дозування стабільна концентрація у плазмі крові досягається протягом 24–48 годин і становить менше 1 мкг/мл. У контрольованих клінічних дослідженнях максимальні рівні метформіну у плазмі крові (Сmах) не перевищували 5 мкг/мл навіть при застосуванні максимальних доз.

При одночасному прийомі їжі абсорбція метформіну знижується і дещо уповільнюється.

Після перорального застосування у дозі 850 мг спостерігалося зниження максимальної концентрації у плазмі крові на 40 %, зменшення AUC – на 25 % і збільшення на 35 хвилин часу досягнення максимальної концентрації у плазмі крові. Клінічна значущість цих змін невідома.

Розподіл.

Зв’язування з білками плазми крові незначне. Метформін проникає в еритроцити. Максимальна концентрація у крові нижча, ніж максимальна концентрація у плазмі крові, тоді як час досягнення приблизно однаковий. Еритроцити, найімовірніше, являють собою вторинний компартмент розподілу метформіну. Середній об’єм розподілу (Vd) коливається у діапазоні 63–276 л.

Метаболізм.

Метформін виводиться у незміненому вигляді з сечею. Метаболітів у людини не виявлено.

Виведення.

Нирковий кліренс метформіну становить > 400 мл/хв. Це вказує на те, що метформін виводиться за рахунок клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після перорального прийому період напіввиведення становить приблизно 6,5 години. При порушеній функції нирок нирковий кліренс знижується пропорційно до кліренсу креатиніну і тому період напіввиведення збільшується, що призводить до збільшення рівня метформіну у плазмі крові.

Особливі групи пацієнтів.

Ниркова недостатність.

Наявні обмежені дані щодо пацієнтів із помірним ступенем ниркової недостатності, тому неможливо точно оцінити системну експозицію метформіну в цій групі пацієнтів порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Тому необхідне коригування дози згідно з клінічною ефективністю/переносимістю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти.

В результаті проведення дослідження однократної дози 500 мг метформіну гідрохлориду фармакокінетичний профіль у пацієнтів педіатричної популяції був аналогічним такому у здорових дорослих.

Дані щодо застосування багаторазових доз обмежені одним дослідженням.

Після повторного введення 500 мг метформіну двічі на добу протягом 7 днів у пацієнтів педіатричної популяції пікова концентрація у плазмі крові (Cmax) та системна експозиція (AUC0-t) знижувалися приблизно на 33 % та 40 % відповідно порівняно з такими у дорослих пацієнтів, хворих на цукровий діабет, які отримували повторні дози 500 мг два рази на день протягом 14 днів.

Оскільки доза титрується індивідуально на основі глікемічного контролю, вищезазначена інформація має обмежене клінічне значення.

Цукровий діабет 2 типу при неефективності дієтотерапії та режиму фізичних навантажень, особливо у хворих з надлишковою масою тіла:

– як монотерапія або у складі комбінованої терапії з іншими пероральними гіпоглікемічними засобами чи з інсуліном для лікування дорослих;

– як монотерапія або у складі комбінованої терапії з інсуліном для лікування дітей віком від 10 років та підлітків.

Для зменшення ускладнень цукрового діабету у дорослих пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу і надлишковою масою тіла як препарат першої лінії після неефективної дієтотерапії.

– Підвищена чутливість до метформіну або до будь-якого іншого компонента препарату;

– будь-який тип гострого метаболічного ацидозу (наприклад лактоацидоз, діабетичний кетоацидоз);

– діабетична прекома;

– ниркова недостатність тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ)

– гострі стани, що протікають з ризиком розвитку порушень функції нирок, такі як: зневоднення організму, тяжкі інфекційні захворювання, шок;

– захворювання, що можуть призводити до розвитку гіпоксії тканин (особливо гострі захворювання або загострення хронічної хвороби): декомпенсована серцева недостатність, дихальна недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок;

– печінкова недостатність, гостре отруєння алкоголем, алкоголізм.

Комбінації, що не рекомендується застосовувати.

Алкоголь. Алкогольна інтоксикація асоціюється з підвищеним ризиком лактоацидозу, особливо при голодуванні, недоїданні або печінковій недостатності.

Йодовмісні рентгеноконтрастні речовини. Пацієнтам застосування метформіну слід припинити до або під час проведення дослідження та не поновлювати раніше ніж через 48 годин після дослідження і лише після повторної оцінки та встановлення стабільного стану функції нирок (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Комбінації, що слід застосовувати з обережністю. Деякі лікарські засоби, наприклад нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори циклооксигенази (ЦОГ) II, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), антагоністи рецепторів ангіотензину II і діуретики, особливо петльові діуретики, можуть негативно вплинути на функцію нирок, що може збільшити ризик виникнення лактоацидозу. На початку лікування вищезазначеними лікарськими засобами або у разі їх застосування в комбінації з метформіном необхідний ретельний контроль функції нирок.

Лікарські засоби, що чинять гіперглікемічну дію (глюкокортикостероїди системної та місцевої дії, симпатоміметики). Необхідно частіше контролювати рівень глюкози у крові, особливо на початку лікування. Під час і після припинення такої сумісної терапії необхідно коригувати дозу Глюкофажу^®.

Транспортери органічних катіонів (OCT)

Метформін є субстратом обох транспортерів OCT1 і OCT2.

Супутнє застосування метформіну з:

- інгібіторами OCT1 (такими як верапаміл) може зменшити ефективність метформіну;

- індукторами OCT1 (такими як рифампіцин) може збільшити шлунково-кишкове всмоктування та ефективність метформіну;

- інгібіторами OCT2 (такими як циметидин, долутегравір, ранолазин, триметоприм, вандетаніб, ізавуконазол) може знизити ниркове виведення метформіну з подальшим збільшенням концентрації метформіну в плазмі крові;

- інгібіторами і OCT1, і OCT2 (такими як кризотиніб, олапариб) може вплинути на ефективність та ниркове виведення метформіну.

Тому рекомендується виявляти особливу обережність при супутньому застосуванні цих препаратів з метформіном, особливо щодо пацієнтів з порушенням функції нирок, оскільки концентрація метформіну в плазмі крові може зрости. За необхідності слід зважити можливість коригування дози метформіну, оскільки інгібітори/індуктори OCT можуть вплинути на ефективність метформіну.

Лактоацидоз є дуже рідкісним, але тяжким метаболічним ускладненням, що найчастіше виникає при гострому погіршенні функції нирок, серцево-легеневому захворюванні або сепсисі. При гострому погіршенні функції нирок відбувається кумуляція метформіну, що збільшує ризик розвитку лактоацидозу.

У разі зневоднення (сильної діареї або блювання, гарячки або зменшення споживання рідини) рекомендується тимчасово припинити застосування метформіну і звернутися за медичною допомогою.

Пацієнтам, які отримують метформін, слід з обережністю розпочинати лікування засобами, що можуть гостро погіршити функцію нирок (наприклад гіпотензивними препаратами, сечогінними засобами та НПЗП). Інші фактори ризику виникнення лактоацидозу включають надмірне споживання алкоголю, печінкову недостатність, недостатньо контрольований цукровий діабет, кетоз, тривале голодування і будь-які стани, пов’язані з гіпоксією, а також супутнє застосування лікарських засобів, що можуть призвести до лактоацидозу (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти та/або особи, що здійснюють за ними догляд, мають бути проінформовані про ризик розвитку лактоацидозу. Характерними ознаками лактоацидозу є ацидотична задишка, біль у животі, м’язові судоми, астенія та гіпотермія, у подальшому можливий розвиток коми. У разі появи будь-якого симптому лактоацидозу пацієнт повинен припинити застосування метформіну і негайно звернутися до лікаря.

Лактоацидоз характеризується діагностичними лабораторними показниками: зниження рівня рН крові (5 ммоль/л), підвищення аніонного інтервалу та підвищення співвідношення вмісту лактат/піруват.

Функція нирок. ШКФ слід оцінювати до початку лікування і регулярно після його завершення (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Застосування метформіну протипоказане пацієнтам з ШКФ

Серцева функція. Пацієнти із серцевою недостатністю мають більш високий ризик розвитку гіпоксії та ниркової недостатності. Пацієнтам зі стабільною хронічною серцевою недостатністю метформін можна застосовувати при регулярному моніторингу серцевої та ниркової функції. Метформін протипоказаний пацієнтам із гострою та нестабільною серцевою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).

Йодовмісні рентгеноконтрастні засоби. Внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних речовин може викликати контраст-індуковану нефропатію, що призводить до накопичення метформіну і збільшення ризику розвитку лактоацидозу. Пацієнтам застосування метформіну слід припинити до або під час проведення дослідження та не поновлювати раніше ніж через 48 годин після дослідження і лише після повторної оцінки та встановлення стабільного стану функції нирок (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Хірургічні втручання. Необхідно припинити застосування метформіну під час хірургічного втручання, яке проводять під загальною, спінальною або епідуральною анестезією, і не поновлювати раніше ніж через 48 годин після проведення операції або відновлення перорального харчування і лише після повторної оцінки та встановлення стабільного стану функції нирок.

Діти. До початку лікування метформіном має бути підтверджений діагноз цукрового діабету 2 типу. За результатами однорічних контрольованих клінічних досліджень не виявлено впливу метформіну на ріст і статеве дозрівання у дітей. Однак немає даних щодо дії метформіну на ріст і статеве дозрівання при більш тривалому застосуванні метформіну, тому рекомендовано уважне спостереження за цими параметрами у дітей, які лікуються метформіном, особливо у період статевого дозрівання.

Діти віком від 10 до 12 років. За результатами контрольованих клінічних досліджень за участю 15 дітей віком від 10 до 12 років ефективність і безпека застосування метформіну для цієї групи пацієнтів не відрізнялися від такої для дітей старшого віку та підлітків. Препарат слід призначати з особливою обережністю дітям віком від 10 до 12 років.

Інші застережні заходи. Пацієнтам необхідно дотримуватися дієти, рівномірного прийому вуглеводів протягом доби. Пацієнтам із надмірною масою тіла слід продовжувати дотримуватися низькокалорійної дієти. Необхідно регулярно контролювати показники вуглеводного обміну пацієнтів.

Монотерапія метформіном не спричиняє гіпоглікемії, однак слід бути обережним при одночасному застосуванні метформіну з інсуліном або іншими пероральними гіпоглікемічними засобами (наприклад похідними сульфонілсечовини або меглітинідами).

Вагітність. Неконтрольований цукровий діабет у період вагітності (гестаційний або постійний) збільшує ризик розвитку вроджених аномалій і перинатальної летальності. Є обмежені дані застосування метформіну вагітним жінкам, що не вказують на підвищений ризик вроджених аномалій. Доклінічні дослідження не виявили негативного впливу на вагітність, розвиток ембріона або плода, пологи та післяпологовий розвиток. У разі планування або настання вагітності для лікування цукрового діабету рекомендовано застосовувати не метформін, а інсулін для підтримки рівня глюкози крові максимально наближеним до нормального задля зменшення ризику розвитку вад плода.

Годування груддю. Метформін екскретується у грудне молоко, але у новонароджених/немовлят, які знаходилися на грудному годуванні, побічні ефекти не спостерігалися. Однак, оскільки недостатньо даних щодо безпеки застосування препарату, годування груддю не рекомендується протягом терапії метформіном. Рішення щодо припинення годування груддю необхідно приймати з урахуванням переваг грудного годування та потенційного ризику побічних ефектів для дитини.

Фертильність. Метформін не впливав на фертильність тварин при застосуванні у дозах 600 мг/кг/на добу, що майже у 3 рази перевищували максимальну рекомендовану добову дозу для людини з розрахунку на площу поверхні тіла.

Монотерапія метформіном не впливає на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, оскільки препарат не спричиняє гіпоглікемії. Однак слід бути обережним при застосуванні метформіну у комбінації з іншими гіпоглікемічними засобами (похідні сульфонілсечовини, інсулін або меглітиніди) через ризик розвитку гіпоглікемії.

Дорослі пацієнти з нормальною функцією нирок (ШКФ ≥ 90 мл/хв).

Монотерапія або комбінована терапія з іншими пероральними гіпоглікемічними засобами.

Зазвичай початкова доза становить 500 мг або 850 мг (Глюкофаж^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 500 мг або 850 мг) 2–3 рази на добу під час або після прийому їжі.

Через 10–15 днів дозу необхідно відкоригувати відповідно до результатів вимірювань рівня глюкози у сироватці крові.

Повільне збільшення дози сприяє зниженню побічних ефектів з боку травного тракту.

При лікуванні високими дозами (2000–3000 мг на добу) можливе заміщення кожних 2-х таблеток препарату Глюкофаж^®, 500 мг, на 1 таблетку препарату Глюкофаж^®, 1000 мг.

Максимальна рекомендована доза становить 3000 мг на добу за 3 прийоми.

У разі переходу з іншого протидіабетичного засобу необхідно припинити прийом цього засобу та призначити метформін, як зазначено вище.

Комбінована терапія з інсуліном.

Для досягнення кращого контролю за рівнем глюкози у крові метформін та інсулін можна застосовувати у вигляді комбінованої терапії. Зазвичай початкова доза становить 500 мг або 850 мг метформіну гідрохлориду 2–3 рази на добу, тоді як дозу інсуліну слід підбирати відповідно до результатів вимірювання рівня глюкози у крові.

У пацієнтів літнього віку можливе зниження функції нирок, тому дозу метформіну необхідно підбирати на основі оцінки функції нирок, яку необхідно проводити регулярно (див. розділ «Особливості застосування»).

Ниркова недостатність. ШКФ слід оцінювати до початку лікування лікарськими засобами, що містять метформін, та протягом лікування принаймні щорічно. Пацієнтам з підвищеним ризиком подальшого прогресування ниркової недостатності та пацієнтам літнього віку слід проводити ретельний моніторинг функції нирок якомога частіше, наприклад кожні 3–6 місяців.

Діти.

Монотерапія або комбінована терапія з інсуліном.

Препарат Глюкофаж^® застосовують дітям віком від 10 років та підліткам. Зазвичай початкова доза становить 500 мг або 850 мг препарату Глюкофаж^® 1 раз на добу під час або після прийому їжі.

Через 10–15 днів дозу необхідно відкоригувати відповідно до результатів вимірювань рівня глюкози у сироватці крові. Повільне збільшення дози сприяє зниженню побічних ефектів з боку травного тракту. Максимальна рекомендована доза становить 2000 мг на добу за 2–3 прийоми.

При застосуванні препарату у дозі 85 г розвитку гіпоглікемії не спостерігалося. Однак у цьому випадку спостерігався розвиток лактоацидозу. Значне перевищення дози метформіну або супутні фактори ризику можуть призводити до лактоацидозу. Лактоацидоз є невідкладним станом і його слід лікувати у стаціонарі. Найефективнішим заходом для виведення з організму лактату і метформіну є гемодіаліз.

Найчастішими небажаними реакціями на початку лікування є нудота, блювання, діарея, біль у животі, відсутність апетиту. Ці симптоми у більшості випадків минають самостійно. Для попередження виникнення зазначених побічних явищ рекомендується повільне збільшення дозування та застосовування добової дози препарату за 2–3 прийоми.

Небажані ефекти за частотою виникнення класифікують за такими категоріями:

дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100 і > 1/1000 і > 1/10000 і

У кожному системно-органному класі побічні реакції зазначено у порядку зниження їхнього клінічного значення.

Порушення обміну речовин.

Дуже рідко: лактоацидоз (див. розділ «Особливості застосування»).

При тривалому застосуванні препарату може знижуватися всмоктування вітаміну В12, що супроводжується зниженням його рівня у сироватці крові. Рекомендується враховувати таку можливу причину гіповітамінозу В12, якщо у пацієнта наявна мегалобластна анемія.

З боку нервової системи.

Часто: порушення смаку.

З боку травної системи.

Дуже часто: розлади з боку травної системи, такі як нудота, блювання, діарея, біль у животі, відсутність апетиту. Найчастіше ці побічні явища виникають на початку лікування і у більшості випадків спонтанно зникають. Для попередження виникнення побічних явищ з боку травної системи рекомендується повільне збільшення дозування та застосування добової дози препарату за 2–3 прийоми під час або після прийому їжі.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів.

Дуже рідко: порушення показників функції печінки або гепатити, що повністю зникають після відміни метформіну.

З боку шкіри та підшкірних тканин.

Дуже рідко: шкірні реакції, що включають еритему, свербіж, кропив’янку.

Діти.

В опублікованих і постмаркетингових даних та контрольованих клінічних дослідженнях в обмеженої педіатричної популяції віком 10–16 років, яка отримувала метформін протягом 1 року, повідомлення про побічні ефекти у дітей були схожими за характером і тяжкістю з проявами, що відзначалися у дорослих.

Повідомлення про підозрювані небажані побічні реакції

Після реєстрації лікарського засобу важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції. Це дає змогу здійснювати безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик, пов’язаного із застосуванням лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які побічні реакції за допомогою національної системи звітності.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 500 мг, 850 мг – 5 років.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 1000 мг – 4 роки.

Не потребує особливих умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці!

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 500 мг. По 15 таблеток у блістері; по 2 або по 4 блістери у картонній коробці. По 20 таблеток у блістері; по 3 блістери у картонній коробці.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 850 мг. По 15 таблеток у блістері; по 2 або по 4 блістери у картонній коробці. По 20 таблеток у блістері; по 3 блістери у картонній коробці.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 1000 мг. По 15 таблеток у блістері; по 2 або по 4 блістери у картонній коробці.

За рецептом.

Мерк Санте, Франція/Merck Sante, France.

Мерк, СЛ, Іспанія/Merck, SL, Spain.

2 рю дю Прессуар Вер, 45400 Семуа, Франція/2 rue du Pressoir Vert, 45400 Semoy, France.

Промзона Мерк, 08100 Моллєт дель Валлєс (Барселона), Іспанія/Poligon Merck, 08100 Mollet del Valles (Barcelona), Spain.