Кветирон 100 таблетки вкриті плівковою оболонкою по 100 мг 6 блістерів по 10 шт

Кветіапін - атиповий антипсихотичний засіб. кветіапін і його активний плазмовий метаболіт норкветіапін взаємодіють з різними типами нейромедіаторних рецепторів. кветіапін і норкветіапін мають високу селективність до рецепторів серотоніну (5-НТ 2) та рецепторів дофаміну d1 і d2 в головному мозку. саме ця комбінація рецепторного антагонізму з більшою селективністю до 5-НТ 2-рецепторів щодо рецепторів d2 вважається сприяє клінічним антипсихотическим ефектів і низькою схильності до екстрапірамідних побічних ефектів препарату кветірон в порівнянні з типовими антипсихотичними препаратами. кветіапін і норкветіапін також мають високу спорідненість до гістамінергічних і α1-адренергічних рецепторів, але меншу спорідненість до α2-адренергічних і серотонінових 5-НТ1А-рецепторам.

Кветіапін не має спорідненості до холінергічних мускаринових рецепторів або бензодіазепіновими рецепторами, тоді як норкветіапін має помірне або високу спорідненість до кількох підтипів мускаринових рецепторів, що може пояснювати антихолінергічні (мускаринові) ефекти.

Інгібування норкветіапіном (NET), а також часткове агоністичними дію на 5-HT ₁ A-рецептори може сприяти терапевтичної ефективності препарату Кветірон як антидепресант.

Фармакодинаміка. Відомо, що кветіапін активний в тестах на антипсихотичні активність, таку як умовно-рефлекторне уникнення.

Кветіапін блокує агоністичними вплив на дофамін, що підтверджується результатами оцінки поведінкових реакцій або електрофізіологічних досліджень, а також підвищує концентрацію метаболітів дофаміну, нейрохімічну експресію блокування рецепторів D _2.

Відомо, що в ході доклінічних досліджень, в яких перевірялася тенденція до розвитку екстрапірамідних симптомів, кветіапін мав атиповий профіль активності та відрізнявся від стандартних антипсихотичних препаратів.

Кветіапін після тривалого застосування не призводило до надмірної чутливості дофамінових D ₂ -рецепторів.

Кветіапін в дозах, ефективних для блокади дофамінових D ₂ -рецепторів, викликав лише слабку каталепсію.

Для кветиапина після його тривалого введення була продемонстрована селективність для лімбічної системи, яка проявлялася здатністю блокувати деполяризацию в А10 мезолімбічних нейронах, але не в А9 нігростріарних нейронах, в яких міститься дофамін.

Фармакокінетика. Всмоктування. Кветіапін після прийому всередину добре всмоктується і активно метаболізується. При прийомі після їжі не відбувається значної зміни біодоступності кветиапина. У рівноважному стані максимальна молярна концентрація активного метаболіту норкветіапіна становить 35% концентрації кветіапіну. Фармакокінетика кветіапіну і норкветіапіна в межах схваленого діапазону доз є лінійною.

Кветірон XR досягає C _max в плазмі крові приблизно через 6 годин після застосування (Т _max). Кветірон XR демонструє дозопропорціональную фармакокінетику для доз до 800 мг включно при застосуванні 1 раз на добу. C _max в плазмі крові та AUC для препарату Кветірон XR, який застосовується 1 раз на добу, можна порівняти з тими, які досягаються для такої ж загальної добової дози кветіапіну фумарату, таблеток з негайним вивільненням (Кветірон таблетки, вкриті плівковою оболонкою), який застосовується 2 рази на добу. Їжа з високим вмістом жирів призводить до статистично достовірного підвищення C _max і AUC препарату Кветірон XR.

Розподіл. З білками плазми крові зв'язується близько 83% кветіапіну.

Метаболізм. Кветіапін активно метаболізується в печінці, використання радіоактивно міченого кветіапіну виявило, що менше 5% кветіапіну не метаболізується і виводиться в незміненому вигляді з сечею або калом. В ході досліджень в умовах in vitro встановлено, що CYP 3A4 є основним ферментом, відповідальним за метаболізм кветіапіну, обумовлений цитохромом P450. Освіта і виведення норкветіапіна відбувається переважно за участю ферменту CYP 3A4.

Кветіапін і деякі його метаболіти (включаючи норкветіапін) в умовах in vitro надають слабку інгібуючу дію на ізоферменти 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 і 3А4 системи цитохрому Р450.

Гальмування ізоферментів CYP в умовах in vitro відбувалося тільки при концентрації, в 5-50 разів перевищує концентрацію, яка досягається при застосуванні доз для людини в діапазоні 300-800 мг/добу.

На підставі цих результатів в умовах in vitro малоймовірно, що одночасне введення кветіапіну з іншими активними речовинами призведе до клінічно значимого гальмування метаболізму інших активних речовин, зумовленого цитохромом P450.

Виведення. Т _½ кветиапина і норкветіапіна становить відповідно близько 7 і 12 ч. Близько 73% радіоактивної мітки виводиться з сечею і 21% - з калом.

Середня молярна фракція вільного кветіапіну та активного метаболіту N-дезалкілкветіапіна, яка виводиться з сечею, становить 5% введеної дози.

особливі популяції

Стать. Фармакокінетика кветіапіну у жінок і чоловіків не відрізняється.

Пацієнти похилого віку. Середній кліренс кветіапіну у пацієнтів літнього віку на 30-50% нижче, ніж у пацієнтів у віці 18-65 років.

Пацієнти з порушенням функції нирок. У пацієнтів зі значним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 30 мл/хв / 1,73 м ²⁾ середній кліренс кветіапіну в плазмі крові знижується приблизно на 25%, але індивідуальні величини кліренсу залишаються в межах діапазону, характерного для здорових осіб.

Пацієнти з порушенням функції печінки. У пацієнтів з ураженням печінки (компенсований алкогольний цироз) середній кліренс кветіапіну в плазмі крові знижується приблизно на 25%. Оскільки в печінці відбувається широкий метаболічний розпад кветиапина, то у пацієнтів з порушенням функції печінки може підвищуватися концентрація кветіапіну в плазмі крові, і тому для пацієнтів цієї групи може виникнути потреба в регулюванні дози (див. Спосіб застосування).

Діти. Існують фармакокінетичні дані, отримані у дітей, які приймали 400 мг кветіапіну 2 рази на добу. При отриманні терапевтичної дози рівні вихідної сполуки кветиапина у дітей і підлітків (10-17 років) були в цілому подібними таким у дорослих, хоча C _max у дітей мала вищі значення, ніж у дорослих. AUC і C _max норкветіапіна були вище, приблизно 62 і 49% у дітей (10-12 років) і 28 і 14% у підлітків (13-17 років) відповідно в порівнянні з дорослими.

Кветірон. шизофренія; біполярні розлади, включаючи маніакальні епізоди, пов'язані з біполярними розладами, і великі депресивні епізоди, пов'язані з біполярними розладами; профілактика рецидивів у пацієнтів з біполярними розладами, у яких маніакальні напади піддавалися лікуванню кветіапіном.

Кветірон XR показаний для лікування:

• шизофренії, включаючи попередження рецидиву у пацієнтів зі стабільним перебігом шизофренії, які отримували підтримуючу терапію Кветіроном XR;
• біполярного розладу, зокрема: для лікування помірних і важких маніакальних епізодів при біполярному розладі; для лікування депресивних епізодів при біполярному розладі; для попередження такого епізоду захворювання у пацієнтів з біполярним розладом, у пацієнтів з маніакальними або депресивними епізодами, при яких лікування кветіапіном є ефективним.

Кветірон XR показаний для супутнього лікування депресивних епізодів у пацієнтів з депресивним розладом, у яких зафіксовано субоптимальний відповідь на монотерапію антидепресантами. До початку лікування лікареві необхідно ретельно вивчити профіль безпеки Кветірона XR.

Кветірон - існують різні дози для кожного показання. дозу препарату і тривалість курсу лікування визначає лікар індивідуально для кожного пацієнта залежно від показань і тяжкості захворювання. для перорального застосування. кветіапін можна приймати незалежно від прийому їжі.

дорослі

Курсове лікування шизофренії. Кветіапін необхідно приймати 2 рази на добу. У перші 4 дні терапії добова доза становить: 1-й день - 50 мг, 2-й - 100 мг, 3-й - 200 мг, 4-й - 300 мг. Починаючи з 4-х діб дозу підвищують до досягнення необхідного клінічного ефекту (в межах 300-450 мг/добу). Залежно від клінічної ефективності та переносимості препарату добова доза Кветірона може становити 150-750 мг.

Максимальна добова доза Кветірона для лікування пацієнтів з шизофренією - 750 мг.

Курсове лікування маніакальних епізодів, асоційованих з біполярними розладами. Кветіапін необхідно приймати 2 рази на добу. Добова доза в перші 4 доби лікування становить: 1-й день - 100 мг, 2-й - 200 мг, 3-й - 300 мг, 4-й - 400 мг. Надалі дозу підвищують (але не більше ніж на 200 мг щодня) до 800 мг/добу, починаючи з 6-го дня лікування. Залежно від клінічної ефективності та переносимості препарату доза може становити 200-800 мг/добу. Звичайна ефективна доза знаходиться в діапазоні 400-800 мг/добу.

Максимальна добова доза Кветірона для лікування маніакальних епізодів - 800 мг.

Лікування депресивних епізодів, пов'язаних з біполярними розладами. Кветіапін слід застосовувати 1 раз на добу перед сном.

Добова доза в перші 4 доби лікування становить: 1-й день - 50 мг, 2-й день - 100 мг, 3-й день - 200 мг, 4-й день - 300 мг. Рекомендована добова доза - 300 мг. Відомо, що в ході клінічних досліджень не спостерігалося додаткова перевага в групі застосування 600 мг в порівнянні з групою 300 мг. Доза 600 мг може бути ефективною для деяких пацієнтів. Клінічні дослідження показують, що для окремих пацієнтів в разі виникнення проблем, пов'язаних з непереносимістю препарату, можна розглянути питання про зниження дози до мінімальної - 200 мг. Лікування депресивних епізодів, пов'язаних з біполярним розладом, повинен призначати лікар з досвідом лікування біполярного розладу.

Профілактика рецидивів у пацієнтів з біполярними розладами. Для попередження маніакальних, депресивних або змішаних епізодів при біполярному розладі пацієнти, у яких була відповідь на застосування кветіапіну при невідкладному лікуванні біполярного розладу, повинні продовжувати лікування в тій же дозі. Дозу можна коригувати в залежності від клінічної відповіді та переносимості для кожного окремого пацієнта в межах діапазону добової дози 300-800 мг, яку призначають 2 рази на добу. Важливо, щоб для підтримуючої терапії застосовували найнижчі ефективні дози.

Пацієнти похилого віку. Пацієнтам похилого віку кветіапін, як і інші антипсихотичні засоби, слід призначати з обережністю, особливо на початку лікування. Може бути необхідно більш повільне титрування дози кветіапіну, а добова терапевтична доза повинна бути нижчою, ніж та, що застосовується у молодих пацієнтів, в залежності від клінічної відповіді та переносимості лікування кожного окремого пацієнта. Середній кліренс кветіапіну знижений на 30-50% у пацієнтів похилого віку, порівняно з молодими пацієнтами.

Ефективність і безпека не оцінювали у пацієнтів у віці старше 65 років з депресивними епізодами в рамках біполярного розладу.

Порушення функції печінки та нирок. Для пацієнтів з нирковою недостатністю корекція дози не обов'язкова.

Кветіапін активно метаболізується в печінці, тому пацієнтам з печінковою недостатністю Кветірон необхідно застосовувати з обережністю, особливо в початковий період лікування.

У пацієнтів з порушенням функції печінки лікування слід починати з дози 25 мг/добу. Дозу підвищують щодня на 25-50 мг/добу до досягнення ефективної, залежно від клінічної відповіді та переносимості препарату пацієнтом.

Кветірон XR слід застосовувати 1 раз на добу натщесерце (мінімум за 1 год до прийому їжі). Таблетки слід ковтати цілими, не ламаючи, не подрібнюючи та не розжовуючи.

Дорослі. Для лікування шизофренії та маніакальних епізодів від помірного до тяжкого ступеня при біполярному розладі препарат Кветірон XR слід застосовувати принаймні за 1 год до прийому їжі. Добова доза на початку терапії становить 300 мг у 1-й день і 600 мг - на 2-й день. Рекомендована добова доза - 600 мг, однак, якщо це клінічно обгрунтовано, дозу можна підвищити до 800 мг/добу. Дозу слід коригувати в рамках діапазону ефективних доз - від 400 до 800 мг/добу - в залежності від клінічної відповіді та переносимості. Для підтримуючої терапії при шизофренії немає необхідності в корекції дози.

Для лікування депресивних епізодів при біполярному розладі препарат Кветірон XR слід застосовувати перед сном 1 раз на добу. Загальна добова доза для перших 4 днів лікування становить 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) і 300 мг (4-й день). Рекомендована добова доза - 300 мг. Не відмічено додаткова перевага в групі застосування 600 мг в порівнянні з групою 300 мг. Доза 600 мг може бути ефективною для деяких пацієнтів. Дози вище 300 мг повинен призначати лікар з досвідом лікування біполярного розладу. Для деяких пацієнтів в разі виникнення проблем, пов'язаних з непереносимістю препарату, можна розглянути питання про зниження дози до мінімальної - 200 мг.

Для попередження такого епізоду захворювання при біполярному розладі. Для попередження таких маніакальних, змішаних або депресивних епізодів при біполярному розладі пацієнти, у яких отримана відповідь на застосування Кветірона XR при невідкладному лікуванні біполярного розладу, повинні продовжувати прийом препарату Кветірон XR в тій же призначеній дозі ввечері. Дозу препарату Кветірон XR можна коригувати в межах діапазону доз 300-800 мг/добу, залежно від клінічної відповіді та індивідуальної переносимості пацієнта. Важливо, щоб для підтримуючої терапії застосовувалися мінімальні ефективні дози.

Для супутнього лікування депресивних епізодів при депресивних розладах Кветірон XR слід приймати перед сном. Добова доза на початку терапії становить 50 мг в 1-й і на 2-й день і 150 мг - на 3-й і 4-й день. При супутньої терапії (з амітриптиліном, бупропіоном, циталопрамом, дулоксетином, есциталопраму, флуоксетином, пароксетином, сертраліном і венлафаксином) антидепресивний ефект відзначений при дозах 150 і 300 мг/добу і при дозі 50 мг/добу. При більш високих дозах існує підвищений ризик небажаних явищ. Тому лікарю необхідно переконатися, що для лікування застосовується мінімальна ефективна доза, починаючи з 50 мг/добу. Потреба в підвищенні дози з 150 до 300 мг/добу повинна ґрунтуватися на оцінці стану окремого пацієнта.

Переклад з препарату Кветірон, таблетки з негайним вивільненням діючої речовини. Для більш зручного дозування пацієнтів, яких лікують окремими дозами препарату Кветірон (таблетки з негайним вивільненням діючої речовини), можна перевести на Кветірон XR в еквівалентній загальній добовій дозі, яку приймають 1 раз на добу. Для забезпечення підтримки клінічної відповіді може знадобитися період титрування дози.

Пацієнти похилого віку. Як і інші антипсихотики, Кветірон XR слід з обережністю застосовувати у пацієнтів похилого віку, особливо на початку лікування і підбору дози. Може знадобитися більш повільне титрування дози препарату Кветірон XR, а добова терапевтична доза може бути нижчої від застосовуваної у більш молодих пацієнтів. Середній плазмовий кліренс кветіапіну був знижений на 30-50% у хворих похилого віку в порівнянні з більш молодими пацієнтами. Лікування пацієнтів літнього віку слід починати з дози 50 мг/добу. Дозу можна поступово підвищувати на 50 мг/добу до досягнення ефективної дози залежно від клінічної відповіді та індивідуальної переносимості лікування пацієнтом. Хворим похилого віку з депресивними епізодами при депресивних розладах прийом слід починати з 50 мг/добу в 1-3-й день, підвищуючи дозу до 100 мг/добу на 4-й день і до 150 мг/добу на 8-й день. Слід застосовувати мінімальну ефективну дозу, починаючи з 50 мг/добу. Якщо, виходячи з оцінки стану конкретного пацієнта, необхідно підвищення дози до 300 мг/добу, цього не слід робити раніше ніж через 22 дня лікування.

Порушення функції нирок. Немає необхідності в корекції дози для пацієнтів з порушенням функції нирок.

Порушення функції печінки. Кветіапін активно метаболізується в печінці. Тому препарат Кветірон XR слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з відомими порушеннями функції печінки, особливо в початковий період підбору дози. Лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки слід починати з дози 50 мг/добу. Дозу можна підвищувати з кроком 50 мг/добу до досягнення ефективної дози залежно від клінічної відповіді та індивідуальної переносимості пацієнта.

Підвищена індивідуальна чутливість до будь-якого компонента препарату. одночасне застосування інгібіторів цитохрому р450 ЗА4, таких як інгібітори ВІЛ-протеази, азольні протигрибкові препарати, еритроміцин, кларитроміцин і нефазодон (див. взаємодії).

Кветірон. при прийомі кветіапіну найчастіше можуть спостерігатися: сонливість, запаморочення, сухість у роті, головний біль, синдром відміни, високий рівень тг в сироватці крові, підвищення рівня загального хс в сироватці крові, збільшення маси тіла, зниження рівня гемоглобіну і екстрапірамідні симптоми.

Інші можливі побічні реакції. Частота побічних реакцій визначена наступним чином: дуже часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100 до 1/10); нечасто (≥1 / 1000 до 1/100); рідко (≥1 / 10 000 до 1/1000); одиничні (1/10 000); невідомо (частоту неможливо визначити на основі існуючих даних).

З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто - зниження рівня гемоглобіну ^22; часто - лейкопенія ^1,28, зниження кількості нейтрофілів, підвищення рівня еозинофілів ^27; нечасто - нейтропенія ^1, тромбоцитопенія, анемія, зниження кількості тромбоцитів ^13; рідко - агранулоцитоз ^26.

З боку імунної системи: нечасто - гіперчутливість (включаючи алергічні шкірні реакції); поодинокі - анафілактичні реакції ^5.

З боку ендокринної системи: часто - гіперпролактинемія ^15, зниження рівня загального _Т4 ^24, зниження рівня вільного _Т4 ^24, зниження рівня загального _Т3 ^24, підвищення ТТГ ^24; нечасто - зниження рівня вільного _Т3 ^25, гіпотиреоз; гипотиреоидизм ^21; поодинокі - порушення секреції АДГ.

З боку обміну речовин і метаболізму: дуже часто - підвищення рівня ТГ в сироватці крові ^10,30, підвищення загального холестерину (особливо ХС ЛПНГ) ^11,30, зниження рівня ЛПВЩ ^7,30, збільшення маси тіла ^8,30; часто - підвищення апетиту, підвищення рівня глюкози до величин, характерних для гіперглікемії ^6,30; нечасто - гіпонатріємія ^19, цукровий діабет ^1,5, загострення цукрового діабету, рідко - метаболічний синдром ^29.

З боку психіки: часто - незвичайні сни, нічні кошмари, суїцидальні думки та поведінку ^20; рідко - сомнамбулізм і пов'язані з ним реакції, такі як розмови уві сні та пов'язані зі сном харчові розлади.

З боку нервової системи: дуже часто - запаморочення ^4,16, сонливість ^2,16, головний біль, екстрапірамідні симптоми ^1,21; часто - дизартрія; нечасто - судоми ^1, синдром неспокійних ніг, тардівная дискінезія ^1,5, втрата свідомості ^4,16.

З боку серця: часто - тахікардія ^4, посилене серцебиття ^23; нечасто - подовження інтервалу Q-T ^1,12,18, брадикардія ^32.

З боку судин: часто - ортостатична гіпотензія ^4,16; рідко - венозна тромбоемболія ^1.

З боку органу зору: часто - нечіткість зору.

З боку дихальної системи: часто - задишка ^23; нечасто - риніт.

З боку травної системи: дуже часто - сухість у роті; часто - запор, диспепсія, блювання ^25; нечасто - дисфагія ^7; рідко - панкреатит ^1, кишкова непрохідність.

З боку печінки: іноді - підвищення рівня трансаміназ (АлАТ ^3), ГГТ ^3; нечасто - підвищення рівня АСТ ^3; рідко - жовтяниця ^5, гепатит.

З боку шкіри та підшкірних тканин: поодинокі - ангіоневротичний набряк ^5, синдром Стівенса - Джонсона ^5; частота невідома - токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема.

З боку опорно-рухового апарату: поодинокі - рабдоміоліз.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: нечасто - затримка сечовипускання.

Вагітність, післяпологовий період та перинатальні стани: частота невідома - синдром відміни препарату у новонароджених ^31.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто - статева дисфункція; рідко - пріапізм, галакторея, набухання молочних залоз, порушення менструального циклу.

Загальні порушення: дуже часто - симптоми відміни ^1,9; часто - легка астенія, периферичні набряки, дратівливість, гіпертермія; рідко - злоякісний нейролептичний синдром ^1, гіпотермія.

Лабораторні показники: рідко - підвищення рівня КФК ^7.

Примітки

¹ Див. Особливості застосування.

² Сонливість може відзначатися в перші 2 тижні лікування і, як правило, зникає при тривалому застосуванні кветіапіну.

³ Бессимптомное підвищення (зрушення від норми до 3 верхньої межі норми (ВМН) в будь-який час) рівня трансаміназ (АСТ, АЛТ) або ГГТ спостерігали у деяких пацієнтів при застосуванні кветіапіну. Таке підвищення було зазвичай оборотно при продовженні лікування кветіапіном.

⁴ Як і інші антипсихотичні лікарські засоби, що блокують α ₁ -адренорецептори, кветіапін часто може викликати ортостатичну гіпотензію, що супроводжується запамороченням, тахікардією та (у деяких пацієнтів) непритомністю, особливо в період підбору початкової дози (див. Особливості застосування).

⁵ Підрахунок частоти цих побічних реакцій проводився тільки на основі постмаркетингових даних застосування кветіапіну, в лікарській формі зі швидким вивільненням.

⁶ Рівень глюкози в крові натще ≥126 мг/дл (≥7,0 ммоль / л) або рівень глюкози в крові після прийому їжі ≥200 мг/дл (≥11,1 ммоль / л) як мінімум в одному випадку.

⁷ Підвищення частоти випадків дисфагії при застосуванні кветіапіну в порівнянні з плацебо спостерігали тільки в ході клінічних досліджень біполярної депресії.

⁸ Засноване на 7% збільшенні маси тіла в порівнянні з вихідним. Виникає переважно протягом перших тижнів терапії у дорослих.

⁹ Симптоми відміни, які спостерігалися частіше в ході короткочасних плацебо-контрольованих клінічних досліджень монотерапії, в яких оцінювали симптоми відміни: безсоння, нудоту, головний біль, діарею, блювоту, запаморочення і дратівливість. Частота цих реакцій істотно знижувалася через 1 тиждень після припинення лікування.

¹⁰ Рівень ТГ ≥200 мг/дл (≥2,258 ммоль / л) (пацієнти віком ≥18 років) або ≥150 мг/дл (≥1,694 ммоль / л) (пацієнти віком 18 років), як мінімум в одному випадку.

¹¹ Рівень ХС ≥240 мг/дл (≥6,2064 ммоль / л) (пацієнти віком ≥18 років) або ≥200 мг/дл (≥5,172 ммоль / л) (пацієнти віком 18 років) як мінімум в одному випадку . Підвищення рівня ХС ЛПНГ ≥30 мг/дл (≥0,769 ммоль / л) відзначали дуже часто. Середнє значення серед пацієнтів з таким підвищенням склало 41,7 мг/дл (1,07 ммоль / л).

¹² Див. Текст нижче.

¹³ Тромбоцити ≤100 10 ⁹ / л як мінімум в одному випадку.

¹⁴ Згідно з повідомленнями клінічних досліджень про побічні реакції підвищення рівня КФК в крові не пов'язане зі злоякісного нейролептичного синдрому.

¹⁵ Рівень пролактину (пацієнти віком 18 років) 20 мкг/л (869,56 пкмоль / л) у чоловіків; 30 мкг/л (1304,34 пкмоль / л) у жінок - в будь-який час.

¹⁶ Може привести до падіння.

¹⁷ Рівень ХС ЛПВЩ 40 мг/дл (1,025 ммоль / л) у чоловіків; 50 мг/дл (1,282 ммоль / л) у жінок - в будь-який час.

¹⁸ Кількість пацієнтів, у яких змінювалася тривалість інтервалу Q-T _C від 450 мс до ≥450 мс з підвищенням на ≥30 мс. У плацебо-контрольованих дослідженнях кветіапіну середня зміна і кількість пацієнтів, у яких зазначалося зсув клінічно значимого рівня, подібні в групах кветіапіну і плацебо.

¹⁹ Зсув від 132 до ≤132 ммоль / л принаймні за однієї обстеженні.

²⁰ Про випадки суїцидальних думок і суїцидальної поведінки повідомлялося під час терапії кветіапіном або відразу після припинення лікування (див. Особливості застосування та допоміжні речовини).

²¹ Див. Фармакологічні властивості.

²² Зниження рівня гемоглобіну до ≤13 г/дл (8,07 ммоль / л) у чоловіків, ≤12 г/дл (7,45 ммоль / л) у жінок, принаймні при одному обстеженні, спостерігалося у 11% пацієнтів, які отримували лікування кветіапіном, у всіх дослідженнях, включаючи відкриті. Для цих пацієнтів середнє максимальне зниження рівня гемоглобіну в будь-який час склало 1,50 г/дл.

²³ Ці події часто відзначали на тлі тахікардії, запаморочення, ортостатичноїгіпотензії і / або основних серцевих / респіраторних захворювань.

²⁴ На основі відхилення від нормального початкового до потенційно клінічно важливого значення в будь-який час після початкового в усіх дослідженнях. Відхилення значень загального Т _4, вільного Т _4, загального Т ₃ і вільного Т ₃ склало 0,8 ВМН (пкмоль / л) і відхилення ТТГ склало 5 мМО / л в будь-який час.

²⁵ Згідно підвищення частоти випадків блювоти у пацієнтів похилого віку (≥65 років).

²⁶ Відхилення кількості нейтрофілів від ≥1,5 х 10 ⁹ / л від базового до 0,5 х 10 ⁹ / л в будь-який час протягом лікування.

²⁷ Засноване на відхиленні від нормального початкового до потенційно клінічно важливого значення в будь-який час після початкового в усіх дослідженнях. Відхилення кількості еозинофілів склало 1 х 10 ⁹ / л в будь-який час.

²⁸ Засноване на відхиленні від нормального початкового до потенційно клінічно важливого значення в будь-який час після початкового в усіх дослідженнях. Відхилення кількості лейкоцитів склало ≤3 10 ⁹ / л в будь-який час.

²⁹ Згідно з повідомленнями про побічні реакції щодо метаболічного синдрому з усіх клінічних досліджень кветіапіну.

³⁰ В ході клінічних досліджень у деяких пацієнтів спостерігали більше 1 разу посилення метаболічних факторів, що негативно впливають на масу тіла, рівень глюкози в крові та ліпіди (див. Особливості застосування).

³¹ Див. Застосування в період вагітності або годування груддю.

³² Може виникнути під час або невдовзі початку терапії і асоціюватися з гіпотензією та / або непритомністю. Частота виникнення ґрунтується на повідомленнях про побічні реакції (брадикардії) і пов'язаних з цим явищах, які спостерігалися у всіх клінічних дослідженнях кветіапіну.

При застосуванні нейролептиків дуже рідко повідомлялося про випадки подовження інтервалу Q-T на ЕКГ, шлуночкової аритмії, поліморфної шлуночкової тахікардії (torsade de pointes), раптового неясного летального результату, зупинки серця, і такі ефекти є классоспеціфіческімі.

Діти. Зазначені вище побічні реакції, які спостерігалися у дорослих, відзначають і у дітей. Нижче вказані побічні реакції з високою частотою виникнення в цій віковій групі пацієнтів або які не спостерігали у дорослих пацієнтів.

Частота побічних реакцій визначена наступним чином: дуже часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100 до 1/10); нечасто (≥1 / 1000 до 1/100); рідко (≥1 / 10 000 до 1/1000) і дуже рідко (1/10 000).

З боку ендокринної системи: дуже часто - підвищення рівня пролактину ^1.

З боку обміну речовин і метаболізму: дуже часто - підвищення апетиту.

З боку нервової системи: дуже часто - екстрапірамідні симптоми ^3; часто - синкопе.

Судинні порушення: дуже часто - підвищення артеріального тиску ^2.

З боку дихальної системи: часто - риніт.

З боку травної системи: дуже часто - блювання.

Загальні порушення: часто - дратівливість ^3.

Примітки

¹ Рівень пролактину (пацієнти віком 18 років) 20 мкг/л (869,56 пкмоль / л) у чоловіків; 26 мкг/л (1130,428 пкмоль / л) у жінок в будь-який час; у 1% пацієнтів спостерігалося підвищення рівня пролактину 100 мкг/л.

² На основі відхилення вище клінічно значущих кордонів (адаптовані Національним інститутом охорони здоров'я критерії) або підвищення 20 мм рт. ст. для систолічного артеріального тиску або 10 мм рт. ст. для діастолічного АТ в будь-який час, отриманого з короткострокових (3-6 тижнів) плацебо-контрольованих досліджень за участю дітей та підлітків.

³ Частота відповідає спостерігається у дорослих, але дратівливість може бути пов'язана з різними клінічними проявами у дітей і підлітків у порівнянні з дорослими.

Кветірон XR. При прийомі кветіапіну найчастіше повідомлялося про такі небажані реакції: сонливість, запаморочення, сухість у роті, астенія легкого ступеня, запор, тахікардія, ортостатична гіпотензія та диспепсія.

Як і щодо інших антипсихотичних засобів, застосування кветіапіну супроводжувалося збільшенням маси тіла, синкопе, злоякісного нейролептичного синдрому, лейкопенією і периферійними набряками.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи: лейкопенія ^1, еозинофілія, тромбоцитопенія, нейтропенія ^1, анемія, агранулоцитоз.

Порушення з боку імунної системи: гіперчутливість, анафілактична реакція ^6.

Порушення з боку ендокринної системи: гіперпролактинемія ^16, гипотиреоидизм ^22, неадекватність секреції АДГ.

Порушення метаболізму і трофіки: посилення апетиту, гіпонатріємія ^20, цукровий діабет ^{1, 5, 6,} метаболічний синдром.

Порушення з боку психіки: незвичайні сни та нічні кошмари, суїцидальні думки та суїцидальна поведінка ^21, сомнамбулізм і пов'язані з цим реакції, такі як розмови уві сні, розлади харчової поведінки уві сні.

Порушення з боку нервової системи: запаморочення ^17, сонливість ^{2, 17,} головний біль, синкопальний стан ^{4, 17,} екстрапірамідні симптоми ^{1, 22,} дизартрія, судоми ^{1, 17,} епілепсія ^1, синдром неспокійних ніг, пізня дискінезія ^{1, 6.}

Порушення з боку серцево-судинної системи: тахікардія ^4, ортостатичнагіпотензія ^{4, 17,} венозна тромбоемболія ^1, відчуття серцебиття.

Порушення з боку органу зору: нечіткість зору.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення: риніт, задишка.

Порушення з боку травної системи: сухість у роті, запор, диспепсія, дисфагія ^8, блювота, панкреатит, кишкова непрохідність / заворот кишок.

Порушення з боку гепатобіліарної системи: жовтяниця ^6, гепатит ^6.

Порушення з боку шкіри та підшкірної тканини: ангіоневротичний набряк ^6, синдром Стівенса - Джонсона ^6, мультиформна еритема, токсичний епідермальний некроліз.

Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: рабдоміоліз.

Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз: сексуальна дисфункція, пріапізм, галакторея, набряки молочних залоз, менструальні розлади. Синдром відміни у новонароджених.

Загальні порушення і стани у місці введення: симптоми відміни (припинення застосування) ^{1, 10,} легка астенія, периферичний набряк, дратівливість, злоякісний нейролептичний синдром ^1, пірексія, гіпотермія.

Зміни лабораторних показників: підвищення рівня ТГ в сироватці крові ^11, підвищення рівня загального холестерину (переважно ХС ЛПНГ) ^12, зниження рівня ХС ЛПВЩ ^18, збільшення маси тіла ^9, зниження рівня гемоглобіну ^23, підвищення рівня трансаміназ (АлАТ, АсАТ) ³ в сироватці крові, зменшення кількості нейтрофілів, підвищення вмісту глюкози в крові до гіперглікемічних рівнів ^7, підвищення рівня ГГТ, зменшення кількості тромбоцитів ^14, подовження інтервалу Q-T ^{1, 13, 19,} підвищення рівня КФК в крові ^15.

¹ Див. Особливості застосування.

² Сонливість може виникати, як правило, протягом перших 2 тижнів лікування і звичайно зникає при продовженні застосування кветіапіну.

³ Бессимптомное підвищення рівня в сироватці крові трансаміназ (АлАТ, АсАТ) або ГГТ відзначено у деяких пацієнтів при застосуванні кветіапіну. Таке підвищення було, як правило, оборотним при продовженні лікування кветіапіном.

⁴ Як і інші антипсихотичні препарати з блокуючим дією на α ₁ -адренорецептори, кветіапін часто може індукувати виникнення ортостатичноїгіпотензії, що супроводжується запамороченням, тахікардією, у деяких пацієнтів - синкопе, особливо в період підбору початкової дози (див. Особливості застосування).

⁵ Дуже рідко повідомлялося про загострення наявного цукрового діабету.

⁶ Визначення частоти цих небажаних реакцій базується лише на постмаркетингових даних застосування кветіапіну в лікарській формі зі швидким вивільненням.

⁷ Рівень глюкози в крові натще 126 мг/дл (7,0 ммоль / л) або після прийому їжі 200 мг/дл (11,1 ммоль / л), як мінімум, в одному випадку.

⁸ Підвищення частоти виникнення дисфагії при застосуванні кветіапіну в порівнянні з плацебо відзначено тільки в ході клінічних досліджень біполярної депресії.

⁹ Засноване на 7% збільшенні маси тіла в порівнянні з вихідним. Виникає переважно протягом перших тижнів лікування.

¹⁰ Симптоми відміни, які реєстрували частіше в ході короткочасних плацебо-контрольованих клінічних досліджень монотерапії, в яких оцінювали симптоми відміни: безсоння, нудоту, головний біль, діарею, блювоту, запаморочення і дратівливість. Частота виникнення таких реакцій виражено знижувалася через 1 тиждень після припинення лікування.

¹¹ ТГ 200 мг/дл (2,258 ммоль / л) (пацієнти віком 18 років) або 150 мг/дл (1,694 ммоль / л) (пацієнти віком 18 років) принаймні під час одного обстеження.

¹² ХС 240 мг/дл (6,2064 ммоль / л) (пацієнти віком 18 років) або 200 мг/дл (5,172 ммоль / л) (пацієнти віком 18 років) принаймні під час одного обстеження. Підвищення рівня ХС ЛПНГ 30 мг/дл (0,769 ммоль / л) фіксували дуже часто. Середнє значення зміни серед пацієнтів, у яких відмічено підвищення, склало 41,7 мг/дл (1,07 ммоль / л).

¹³ Див. Текст нижче.

¹⁴ Тромбоцити 100 х 10 ⁹ / л як мінімум в одному випадку.

¹⁵ Виходячи з повідомлень клінічних досліджень про побічні реакції, підвищення рівня КФК в крові не пов'язане зі злоякісного нейролептичного синдрому.

¹⁶ Рівень пролактину (пацієнти віком 18 років) 20 мкг/л (869,56 пкмоль / л) у чоловіків; 30 мкг/л (1304,34 пкмоль / л) у жінок - в будь-який час.

¹⁷ Може призводити до зниження.

¹⁸ ХС ЛПВЩ 40 мг/дл (1,025 ммоль / л) у чоловіків, 50 мг/дл (1,282 ммоль / л) у жінок в будь-який час.

¹⁹ Тривалість інтервалу Q-T від 450 до ≥450 мс зі збільшенням на ≥30 мс.

²⁰ Зсув від 132 до ≤132 ммоль / л принаймні під час одного обстеження.

²¹ Про випадки суїцидальних думок і суїцидальної поведінки повідомлялося під час терапії кветіапіном пролонгованої дії або відразу після припинення лікування.

²² Див. Фармакологічні властивості.

²³ Зниження рівня гемоглобіну до ≤13 г/дл (8,07 ммоль / л) у чоловіків, ≤12 г/дл (7,45 ммоль / л) у жінок принаймні під час одного обстеження відзначено у 11% пацієнтів, що приймали кветіапін у всіх дослідженнях, включаючи відкриті продовження досліджень. Для цих пацієнтів середнє максимальне зниження рівня гемоглобіну в будь-який час становило 1,5 г/дл.

При застосуванні нейролептиків дуже рідко повідомлялося про випадки подовження інтервалу Q-T, шлуночкової аритмії, раптової смерті, зупинки серця і поліморфної шлуночкової тахікардії, і такі ефекти вважаються классоспеціфіческімі.

При лікуванні шизофренії загальна частота виникнення екстрапірамідних побічних явищ становила 7,5% для кветиапина пролонгованої дії, 7,7% - для кветиапина зі швидким вивільненням і 4,7% - для плацебо без доказів залежності від дози. Частота виникнення окремих екстрапірамідних побічних явищ (таких як акатизія, екстрапірамідні порушення, тремор, дискінезія, дистонія, збудливість і ригідність м'язів) була зазвичай низькою і не перевищувала 3% у кожній із груп лікування. Лікування кветіапіном асоціювалося з незначним дозозалежним зниженням рівня тиреоїдного гормону, особливо загального Т ₄ та вільного Т _4. Зниження рівня загального і вільного _Т4 було максимальним протягом перших 2-4 тижнів застосування кветіапіну без подальшого зниження при тривалому лікуванні. Майже у всіх випадках припинення лікування кветіапіном асоціювалося з відновленням рівня загального і вільного Т ₄ незалежно від тривалості лікування. Менше зниження рівня загального Т ₃ і оборотного Т ₃ відзначали лише при більш високих дозах. Рівень ТЗГ залишався незмінним, і в загальному відповідне підвищення ТТГ не спостерігалося. Це вказує на те, що кветіапін не викликає клінічно значущого гіпотиреозу.

Оскільки для лікування кветіапіном є кілька свідчень, слід ретельно розглянути профіль безпеки препарату, враховуючи встановлений конкретному пацієнту діагноз і дозу, яку він приймає.

Діти (віком до 18 років). Кветіапін не рекомендується для застосування у дітей (у віці до 18 років) через відсутність даних щодо застосування в цій віковій групі. Клінічні дослідження кветіапіну показали, що крім відомого профілю безпеки, визначеного для дорослих (див. Побічна дія), частота деяких небажаних явищ вище у дітей, ніж у дорослих (підвищений апетит, зростання рівня пролактину в сироватці крові, блювота, риніт, запаморочення), або екстрапірамідних симптомів і дратівливості; також визначалося підвищення артеріального тиску, що раніше не спостерігалося в ході досліджень за участю дорослих пацієнтів. Крім цього, у дітей спостерігалися зміни показників функції щитоподібної залози.

Слід також зазначити, що відстрочене вплив лікування кветіапіном на ріст і статеве дозрівання не вивчалось протягом періоду більше 26 тижнів. Довготривалий вплив на когнітивний і поведінковий розвиток невідомо.

Відомо, що під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень кветіапіну за участю пацієнтів дитячого віку лікування кветіапіном супроводжувалося підвищеною, в порівнянні з плацебо, частотою екстрапірамідних симптомів у пацієнтів, які отримували лікування з приводу шизофренії та біполярної манії (див. Побічна дія).

Суїцид / суїцидальні думки або клінічне погіршення. Депресія, асоційована з підвищеним ризиком виникнення суїцидальних думок, самоушкоджень і суїциду (подій, пов'язаних з суїцидом). Такий ризик зберігається до встановлення вираженої ремісії. Оскільки поліпшення може не спостерігатися протягом перших тижнів лікування або довше, за станом пацієнтів слід ретельно спостерігати до появи такого поліпшення. Згідно з загальним клінічним досвідом ризик суїциду може зростати на ранніх етапах поліпшення. Крім того, необхідно враховувати потенційний ризик виникнення подій, пов'язаних з суїцидом, після різкого припинення лікування кветіапіном через відомих факторів ризику при захворюванні, щодо якої проводиться лікування.

Інші психічні захворювання, з приводу яких призначається кветіапін, можуть також асоціюватися з підвищеним ризиком пов'язаних із суїцидом явищ. Крім того, ці захворювання можуть супроводжуватися депресивними епізодами. Отже, при лікуванні інших психічних розладів слід приймати такі ж заходи безпеки, яких дотримуються при лікуванні депресивних епізодів. Пацієнти зі зв'язаними з суїцидом явищами в анамнезі або ті, хто демонструє значний ступінь суїцидальних думок до початку лікування, мають вищий ризик суїцидальних думок або суїцидальних спроб і вимагають ретельного моніторингу під час лікування. Відомо, що метааналіз плацебо-контрольованих клінічних досліджень із застосуванням антідепрессантних лікарських засобів за участю дорослих пацієнтів з психічними розладами показав підвищений ризик суїцидальної поведінки на тлі лікування антидепресантами в порівнянні з плацебо у пацієнтів у віці до 25 років. Ретельне спостереження за пацієнтами та, зокрема, тих, хто має високий ризик, має супроводжуватися медикаментозною терапією, особливо на початку лікування і при наступних змінах дози. Пацієнтів (та тих, хто за ними доглядає) потрібно попередити про необхідність моніторингу клінічного погіршення, суїцидальної поведінки або думок і незвичайних змін в поведінці та негайного звернення за медичною допомогою при появі симптомів.

Екстрапірамідні симптоми. Відомо, що в ході плацебо-контрольованих досліджень кветіапін асоціювався з підвищенням частоти екстрапірамідних симптомів у порівнянні з плацебо у пацієнтів, які отримували лікування при епізодах великої депресії, пов'язаної з біполярним розладом (див. Побічна дія). Застосування кветіапіну асоціювалося з розвитком акатизии, яка характеризувалася суб'єктивно неприємним або викликає дистрес занепокоєнням і потребою рухатися, нерідко супроводжується нездатністю нерухомо сидіти або стояти. Ці явища з високою ймовірністю спостерігаються протягом перших кількох тижнів лікування. Підвищення дози у пацієнтів, у яких розвиваються такі симптоми, може їм нашкодити.

Тардівная дискінезія. При появі ознак і симптомів тардівной дискінезії слід розглянути питання про необхідність зниження дози або відміни кветиапина. Симптоми тардівной дискінезії можуть посилюватися або навіть виникати після припинення лікування (див. Побічна дія).

Сонливість. Лікування кветіапіном асоційоване з сонливістю і подібними симптомами, такими як седація (див. Побічна дія). Повідомлялося, що в ході клінічних досліджень у пацієнтів з біполярним депресією такі симптоми виникали, як правило, протягом перших 3 днів лікування і були в основному від легкої до помірної інтенсивності. Щодо пацієнтів з біполярним депресією, у яких виникає сонливість, може знадобитися контроль протягом 2 тижнів після появи сонливості або до тих пір, поки зникнуть симптоми, або може виникнути необхідність розглянути питання про припинення лікування.

Ортостатичнагіпотензія. Лікування кветіапіном супроводжувалося ортостатичну гіпотензію і супутнім запамороченням, тахікардією, непритомністю у деяких пацієнтів (див. Побічна дія), які, подібно до сонливості, зазвичай виникають під час періоду титрування дози. Ці явища можуть обумовлювати підвищення частоти випадкових травм (падіння), особливо серед пацієнтів похилого віку. Тому пацієнтам слід рекомендувати дотримуватися обережності, поки вони не звикнуть до можливих ефектів лікарського засобу.

Серцево-судинні захворювання. Кветіапін слід призначати з обережністю пацієнтам із серцево-судинним захворюванням, цереброваскулярним захворюванням або при інших станах, які можуть викликати гіпотензію. Кветіапін може викликати ортостатичну гіпотензію, особливо під час початкового періоду поступового підвищення дози. У таких випадках слід знизити дозу або швидкість поступового підвищення дози. Для пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями може бути розглянутий режим повільного титрування.

Синдром нічного апное. Були повідомлення про виникнення синдрому нічного апное у пацієнтів, що приймали кветіапін, тому слід з обережністю застосовувати кветіапін у пацієнтів з надмірною масою тіла / ожирінням, осіб чоловічої статі, пацієнтів, які отримують терапію антидепресантами.

Судомні напади. Не відзначалося різниці в частоті судомних нападів між пацієнтами, які приймали кветіапін, і тими, хто отримував плацебо. Немає даних про випадки судом у пацієнтів з епілепсією. Як і при застосуванні інших антипсихотичних препаратів, рекомендується дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів з наявністю судомних нападів в анамнезі (див. Побічна дія).

Злоякісний нейролептичний синдром. Проведення антипсихотичного лікування, включаючи лікування кветіапіном, може супроводжуватися розвитком злоякісного нейролептичного синдрому (див. Побічна дія). Клінічні прояви синдрому включають гіпертермію, змінений психічний статус, м'язову ригідність, нестабільність вегетативної нервової системи та підвищення рівня КФК. У таких випадках лікування кветіапіном слід припинити та провести відповідне симптоматичне лікування.

Тяжка нейтропенія і агранулоцитоз. Відомо, що в ході досліджень із застосуванням кветиапина нечасто виникала тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів 0,5 х 10 ⁹ / л). Більшість випадків тяжкої нейтропенії виникало в межах декількох місяців після початку лікування кветіапіном (див. Побічна дія). Чіткої залежності від дози не відзначено. Під час постмаркетингових досліджень після припинення лікування кветіапіном лейкопенія і нейтропенія проходили. Можливі фактори ризику розвитку нейтропенії включають попереднє наявність у пацієнта знижену кількість лейкоцитів і наявність в анамнезі у пацієнта нейтропенії, викликаної будь-яким препаратом. Для пацієнтів з кількістю нейтрофілів 1 х 10 ⁹ / л лікування кветіапіном слід припинити. Необхідно провести спостереження за пацієнтами для виявлення можливих ознак і симптомів інфекції та визначення кількості нейтрофілів (поки кількість не буде перевищувати 1,5 х 10 ⁹ / л).

Мали місце випадки агранулоцитозу у пацієнтів без попередньо існуючих факторів ризику.

Слід розглядати можливість розвитку нейтропенії у пацієнтів з інфекцією, особливо при відсутності очевидних факторів схильності, а також у пацієнтів з лихоманкою нез'ясованого генезу, і застосовувати відповідні клінічні заходи. Пацієнтам слід рекомендувати негайно повідомити про появу симптомів, які відповідають агранулоцитозу або інфекції (наприклад підвищення температури тіла, слабкість, млявість або запаморочення), в будь-який період лікування кветіапіном.

Антихолінергічний (мускаринові) синдром. Норкветіапін, активний метаболіт кветиапина, має помірну або високу спорідненість до кількох підтипів мускаринових рецепторів, що може пояснювати антихолинергический (мускаринові) синдром. Це сприяє виникненню побічних реакцій, що відображають антихолінергічні ефекти при одночасному застосуванні кветіапіну і інших препаратів, що мають антихолінергічні ефектами в умовах передозування. Кветіапін слід з обережністю застосовувати у пацієнтів, які отримують ліки, що володіють антихолінергічними (мускариновими) ефектами. Кветіапін слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з патологією сечовипускання (затримка сечі), значною гіпертрофією передміхурової залози, кишкової непрохідності, підвищеним внутрішньоочним тиском або глаукому.

Одночасне застосування індукторів ферментів печінки. Сумісне застосування кветіапіну і сильного індуктора ферментів печінки, наприклад карбамазепіну або фенітоїну, значно знижує концентрацію кветіапіну в плазмі крові, що може знизити ефективність терапії кветіапіном (див. Взаємодія з іншими лікарськими).

Пацієнтам, які отримували індуктори ферментів печінки, слід починати лікування, тільки якщо лікар вважає, що користь від застосування кветіапіну перевищує ризик припинення лікування індуктором ферментів печінки. Важливо, щоб зміна лікування таким індуктором проводилося поступово, і в разі необхідності індуктор можна замінити препаратом, який не робить індукує впливу на ферменти печінки (наприклад вальпроатом натрію).

Збільшення маси тіла. У пацієнтів, яким проводили лікування кветіапіном, спостерігалися випадки збільшення маси тіла, тому потрібно контролювати масу тіла і в разі клінічної необхідності проводити корекцію згідно з відповідними рекомендаціями щодо застосування антипсихотичних засобів (див. Побічна дія).

Гіперглікемія. У рідкісних випадках повідомлялося про появу гіперглікемії і / або розвитку або загостренні цукрового діабету, який іноді супроводжувався кетоацидозом або комою (див. Побічна дія). У деяких випадках ці явища виникали у пацієнтів зі збільшеною масою тіла, що могло бути сприятливим фактором. Рекомендується здійснювати адекватний клінічний контроль згідно з відповідними рекомендаціями щодо застосування антипсихотичних засобів. У пацієнтів, які отримують лікування будь-яким антипсихотическим засобом, включаючи кветіапін, необхідно проводити спостереження для виявлення можливих ознак і симптомів гіперглікемії (таких як полідипсія, поліурія і слабкість), а у пацієнтів з цукровим діабетом або факторами ризику розвитку цукрового діабету слід проводити регулярне спостереження для виявлення можливого погіршення контролю глюкози. Потрібно регулярно контролювати масу тіла.

Ліпіди. Описані випадки підвищення рівня ТГ, ЛПНЩ і загального холестерину, а також зниження рівня ХС ЛПВЩ (див. Побічна дія). При зміні рівня ліпідів слід проводити лікування за клінічними показаннями.

Метаболічний ризик. З урахуванням змін, що спостерігалися в ході клінічних досліджень, щодо показників маси тіла, глюкози крові та ліпідів існує ймовірність погіршення профілю метаболічного ризику в окремих пацієнтів (включаючи пацієнтів з нормальними вихідними показниками), при якому слід призначити відповідне лікування (див. Побічна дія).

Збільшення інтервалу Q-T. При проведенні клінічних досліджень застосування кветіапіну відповідно до інструкції не супроводжувалося стійким збільшенням абсолютної величини інтервалу Q-T. В рамках постмаркетингового застосування подовження інтервалу Q-T було зафіксовано при прийомі терапевтичних доз (див. Побічна дія) і передозуванні (див. Умови та термін зберігання). Як і у випадку з іншими антипсихотиками, слід дотримуватися обережності при призначенні кветіапіну пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями або з подовженим інтервалом Q-T в сімейному анамнезі. При призначенні кветіапіну, як і інших нейролептичних засобів, одночасно з препаратами, які збільшують інтервал Q-Тс, необхідно дотримуватися обережності (див. Взаємодія з іншими лікарськими), особливо у пацієнтів похилого віку, хворих з вродженим синдромом подовження інтервалу Q-Тс, серцевою недостатністю, гіпертрофією серця, гіпокаліємією або гіпомагніємією, а також пацієнтам зі збільшенням інтервалу Q-T в сімейному анамнезі.

Кардіоміопатія і міокардит. Були повідомлення про виникнення кардіоміопатії і міокардиту при прийомі кветіапіну в постмаркетинговомуу дослідженні, проте причинно-наслідковий зв'язок з кветіапіном не встановлена. Перед застосуванням кветиапина у пацієнтів з підозрою на кардиомиопатию або міокардит слід оцінити співвідношення користі та потенційного ризику.

Скасування лікування. При різкому припиненні прийому кветіапіну може виникати синдром відміни, який проявляється безсонням, нудотою, головним болем, діареєю, блювотою, запамороченням і дратівливістю. Частота цих реакцій значно знижується через 1 тиждень після відміни лікування. Тому скасовувати препарат слід поступово, протягом 1 або 2 тижнів (див. Побічна дія).

Пацієнти похилого віку з психозом, пов'язаним з деменцією. Кветіапін ще не схвалений як засіб для лікування пацієнтів з психозом, пов'язаним з деменцією. При застосуванні деяких атипових антипсихотичних засобів спостерігалося підвищення ризику розвитку цереброваскулярних побічних явищ приблизно в 3 рази. Механізм такого підвищення ризику залишається невідомим. При застосуванні інших антипсихотичних засобів або у інших груп пацієнтів не можна виключити підвищення такого ризику. Пацієнтам з факторами ризику розвитку інсульту кветіапін слід застосовувати з обережністю.

За даними метааналізу атипових антипсихотиків відомо, що пацієнти літнього віку з психозом, пов'язаним з деменцією, становлять групу підвищеного ризику летального результату в порівнянні з плацебо. Однак за даними двох 10-тижневих плацебо-контрольованих досліджень застосування кветіапіну в однакових популяціях (n = 710, вік 83 роки, діапазон 56-99 років) летальність у пацієнтів, які отримували лікування кветіапіном, склала 5,5% в порівнянні з 3,2 % в групі плацебо. Причини летальності пацієнтів під час досліджень були різними, що є очікуваним для цієї популяції пацієнтів. Ці дані не встановили причинно-наслідкового зв'язку між лікуванням кветіапіном і летальністю пацієнтів з деменцією.

Ефекти з боку печінки. У разі появи жовтяниці застосування кветіапіну слід припинити.

Дисфагія. При застосуванні кветіапіну відзначалася дисфагія (див. Побічна дія). Слід з обережністю застосовувати кветіапін у пацієнтів, яким загрожує ризик аспіраційної пневмонії.

Запори та непрохідність кишечника. Запор є фактором ризику розвитку кишкової непрохідності. При застосуванні кветіапіну були зареєстровані випадки запору і кишкової непрохідності (див. Побічна дія). Повідомлялося про летальні випадки серед пацієнтів, які мали більш високий ризик розвитку кишкової непрохідності, включаючи хворих, які отримували одночасно кілька лікарських засобів, що знижують перистальтику кишечника, і / або лікарських засобів, щодо яких могли бути незареєстровані повідомлення про те, що вони викликають симптоми запору.

Венозна тромбоемболія. На тлі застосування антипсихотичних засобів відзначалися випадки венозної тромбоемболії. Оскільки у пацієнтів, які застосовують антипсихотичні засоби, часто відзначають придбані чинники ризику розвитку венозної тромбоемболії, всі можливі фактори ризику її появи слід визначити до і під час лікування кветіапіном пролонгованої дії і вжити заходів.

Панкреатит. Повідомлялося про випадки панкреатиту. Серед повідомлень в маркетингових звітах зазначалося, що багато пацієнтів, хоча і не всі, мали чинники, які, як відомо, пов'язані з панкреатитом, такі як підвищення рівня ТГ, жовчнокам'яна хвороба і вживання алкоголю.

Комбінація з вальпроатом або літієм. При помірних або важких гострих маніакальних епізодах дані про застосування кветіапіну в комбінації з вальпроата семінатріем або літієм обмежені; однак таке комбіноване лікування добре переносилось. Отримані дані вказували на наявність адитивного ефекту через 3 тижні (див. Взаємодія з іншими лікарськими).

Неправильне застосування і зловживання. Повідомлялося про випадки неправильного застосування та зловживання препаратом. Слід з обережністю призначати кветіапін пацієнтам, у яких в анамнезі - зловживання алкоголем і наркотиками.

Підвищення рівня трансаміназ в плазмі крові. Безсимптомне підвищення рівня (від нормальних значень до 3 ВМН в будь-який час) в плазмі крові трансаміназ (АЛТ, АСТ) або ГГТ спостерігалося у деяких пацієнтів, які отримували лікування кветіапіном (див. Побічна дія). Це підвищення було, як правило, оборотним при продовженні лікування кветіапіном.

Задишка і посилене серцебиття. Випадки задишки та посиленого серцебиття часто спостерігалися при тахікардії, запаморочення, ортостатичноїгіпотензії і / або основних серцевих і / або респіраторних захворюваннях (див. Побічна дія).

Препарат містить лактозу, тому пацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози, не слід застосовувати цей препарат.

Застосування в період вагітності або годування груддю

Вагітність. Безпека і ефективність препарату в період вагітності не встановлені, тому препарат слід призначати тільки у випадках, коли очікувана користь для матері перевищує можливий ризик для плоду.

Застосування антипсихотичних препаратів (включаючи кветіапін) протягом III триместру вагітності може призвести до виникнення у новонароджених побічних реакцій, включаючи екстрапірамідні розлади та / або синдром відміни, які можуть варіювати по тяжкості та тривалості після пологів. Були повідомлення про ажитації, АГ, гіпотензії, сонливості, респіраторному дистрес-синдромі або розладах харчування. Таким чином, новонароджені повинні перебувати під ретельним наглядом.

Ступінь екскреції кветіапіну в грудне молоко не визначена, тому необхідно припинити годування груддю під час лікування препаратом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Кветіапін може викликати сонливість і запаморочення, тому в період лікування пацієнтам не рекомендується працювати з небезпечними механізмами, а також керувати транспортними засобами.

Кветірон слід застосовувати з обережністю в комбінації з препаратами, що діють на ЦНС. в зв'язку з цим під час лікування категорично заборонено вживання алкоголю.

Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам, які отримують інші ліки, що мають антихолінергічні (мускаринові) ефекти (див. Особливості застосування).

CYP 3А4 є ключовим ферментом, який бере участь в опосередкованому цитохромом Р450 метаболізмі кветіапіну. При дослідженні взаємодії у здорових добровольців одночасне застосування кветіапіну (25 мг) і кетоконазолу (інгібітор CYP 3A4) призвело до підвищення значень AUC кветіапіну в 5-8 разів. Таким чином, одночасне застосування кветіапіну з інгібіторами CYP 3A4 протипоказано. Також не рекомендується в період лікування кветіапіном вживати грейпфрутовий сік.

Відомо, що під час дослідження багаторазового застосування дози для оцінки фармакокінетики кветіапіну, який призначали до та під час лікування карбамазепіном (індуктором печінкового ферменту), одночасне застосування карбамазепіну суттєво підвищувало кліренс кветіапіну.

Це підвищення кліренсу знижувало системну експозицію кветіапіну (вимірювалося за площею AUC) до рівня, який становив в середньому 13% від експозиції під час застосування самого кветіапіну, хоча у деяких пацієнтів спостерігалося більший ефект. В результаті цієї взаємодії можуть створюватися нижчі концентрації в плазмі крові, що може вплинути на ефективність терапії кветіапіном.

Сумісне застосування кветіапіну і фенітоїну (індуктора ферментів печінки) призводить до підвищення кліренсу кветіапіну до 450%. Для пацієнтів, які приймають індуктор печінкового ферменту, починати терапію кветіапіном можна тільки в разі, якщо лікар вважає, що користь від застосування кветіапіну перевищує ризики, пов'язані зі скасуванням індуктора печінкового ферменту. Важливо, що будь-які зміни в прийомі індуктора повинні бути поступовими. Доза кветіапіну може бути знижена при відміні фенітоїну, карбамазепіну або інших індукторів печінкових ферментів або при заміні препаратом, який не робить індукує впливу на ферменти печінки (наприклад вальпроат натрію).

Після супутнього введення кветіапіну і таких антидепресантів, як іміпрамін (відомий інгібітор CYP 2D6) або флуоксетин (відомий інгібітор CYP 3A4 і CYP 2D6), не відбувалося значного зміни фармакокінетики кветіапіну.

Фармакокінетика кветіапіну істотно не змінюється при одночасному застосуванні з рисперидоном або галоперидолом. Сумісне застосування кветіапіну і тиоридазина призводить до підвищення кліренсу кветіапіну приблизно на 70%.

Фармакокінетика кветіапіну істотно не змінюється при одночасному застосуванні з циметидином, який є інгібітором Р450.

Фармакокінетика літію при одночасному призначенні кветіапіну не змінюється.

Фармакокінетика вальпроату натрію та кветіапіну при одночасному застосуванні не змінюється. Відомо, що в ретроспективному дослідженні за участю дітей і підлітків, які отримували натрію вальпроат, кветіапін або комбінацію цих препаратів, збільшення кількості випадків лейкопенії і нейтропенії спостерігали в групі, що приймала обидва препарати, в порівнянні з групами, які отримували ці лікарські засоби окремо.

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні кветіапіну з лікарськими засобами, які порушують електролітний баланс або подовжують інтервал Q-T, наприклад іншими нейролептическими засобами, антиаритмічними засобами класу ІА та III, галофантрина, левометаділа ацетатом, мезорідазіном, тіоридазином, пімозидом, спарфлоксацину, гатифлоксацином, моксифлоксацином , долансетрона мезілат, Мефлоквін, сертиндол або цизапридом.

У хворих, які приймали кветіапін, відзначалися випадки хибнопозитивних результатів ферментного імуноаналізу на наявність метадону та трициклічних антидепресантів. Рекомендується перевіряти сумнівні результати скринінгового імуноаналізу за допомогою відновного хроматографічного методу.

Повідомлялося про виживання при гострому передозуванні до 30 г кветіапіну. більшість пацієнтів з передозуванням не повідомляли про побічні явища або вони повністю одужували після таких явищ. повідомлялося про смерть в ході клінічного дослідження після передозування 13,6 г кветіапіну. повідомлення про передозування кветіапіну, які приводили до смерті або комі, або подовження інтервалу q-t, були дуже рідкісними.

Симптоми. Прояви та симптоми передозування були наслідком посилення відомих фармакологічних ефектів препарату, таких як сонливість і седація, тахікардія та артеріальна гіпотензія.

Передозування може призвести до пролонгації інтервалу Q-T, судом, епілептичного статусу, рабдоміолізу, пригнічення дихання, затримку сечі, сплутаність свідомості, маренні та / або порушення, комі та летального результату.

Пацієнти з існуючим тяжким серцево-судинним захворюванням можуть мати підвищений ризик появи ефектів передозування.

Лікування. Cпеціфіческого антидоту не існує. У випадках вираженої інтоксикації необхідно проводити інтенсивну симптоматичну медикаментозну терапію, а також відновлювати та контролювати прохідність дихальних шляхів, адекватну вентиляцію та оксигенацію, діяльність серцево-судинної системи.

Щодо цієї ситуації в опублікованих повідомленнях описуються випадки усунення серйозних реакцій з боку ЦНС, включаючи кому і делірій, при в / в введенні фізостигміну (1-2 мг) з безперервним моніторингом ЕКГ. Але це лікування не рекомендується в якості стандартного в зв'язку з негативними ефектами физостигмина щодо серцевої провідності. Фізостигмін можна використовувати тільки при відсутності аберацій на ЕКГ. Не можна застосовувати фізостигмін при наявності аритмії, блокади серця будь-якого ступеня або розширення комплексу QRS.

У разі передозування кветіапіну і стійкою гіпотензії необхідно вжити відповідних заходів, такі як в / в введення рідини та / або симпатоміметиків.

Слід уникати прийому адреналіну і дофаміну, оскільки стимуляція β-блокаторів може погіршити стан при артеріальній гіпотензії в умовах блокади α-адреноблокатори, викликаної кветіапіном.

У разі передозування можливе промивання шлунка (при важкому передозуванні - після інтубації, якщо пацієнт втратив свідомість), але не пізніше ніж через 1 год після прийому препарату; прийом активованого вугілля разом з проносним засобом.

Ретельний медичний контроль за станом пацієнта повинен тривати до його повного одужання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі ≤25 °C.

ACIN-PIM-122016-005

діюча речовина: кветіапін;

1 таблетка містить кветіапіну фумарату у перерахуванні на 100 % суху речовину кветіапін 25 мг, 100 мг або 200 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, кальцію гідрогенфосфат дигідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят, повідон, магнію стеарат; оболонка: Opadry II White (Кветирон 25, Кветирон 200) (поліетиленгліколь, спирт полівініловий, тальк, титану діоксид (Е 171)), Opadry II Yellow (Кветирон 100) (поліетиленгліколь, спирт полівініловий, тальк, титану діоксид (Е 171), хіноліновий жовтий (Е 104), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172)).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

Кветирон 25: таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, з двоопуклою поверхнею, круглої форми.

Кветирон 100: таблетки, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору, з двоопуклою поверхнею, круглої форми, з рискою з одного боку.

Кветирон 200: таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, з двоопуклою поверхнею, круглої форми, з рискою з одного боку.

Антипсихотичні засоби. Код АТХ N05A H04.

Механізм дії.

Кветіапін – атиповий антипсихотичний засіб. Кветіапін та його активний метаболіт - норкветіапін взаємодіють з різними типами нейромедіаторних рецепторів. Кветіапін і норкветіапін мають високу спорідненість до рецепторів серотоніну (5-НТ2) і рецепторів допаміну D1 і D2 головного мозку. Саме ця комбінація антагонізму рецепторів з більшою селективністю до 5-НТ2 рецепторів відносно рецепторів D2 вважається такою, що сприяє клінічним антипсихотичним ефектам та низькій схильності до виникнення екстрапірамідних розладів (ЕПР) препарату Кветирон порівняно з типовими антипсихотичними препаратами. Кветіапіну і норкветіапіну не властива висока спорідненість до бензодіазепінових рецепторів, натомість вони мають високу спорідненість до гістамінергічних та α1-адренергічних рецепторів і помірну спорідненість - до α2-адренорецепторів.

Кветіапін має низьку спорідненість до холінергічних мускаринових рецепторів або взагалі немає, тоді як норкветіапін має помірну або високу спорідненість до декількох підтипів мускаринових рецепторів, що може пояснювати антихолінергічні (мускаринові) ефекти.

Інгібування норкветіапіном (NET), а також його часткова агоністична дія на 5HT1A-рецептори може сприяти терапевтичній ефективності препарату Кветирон, як антидепресанта.

Фармакодинаміка

Відомо, що кветіапін виявився ефективним у тестах щодо антипсихотичної активності, такої, як умовно-рефлекторне уникнення.

Кветіапін блокує дію агоністів дофаміну, що підтверджується результатами оцінки поведінкових реакцій або електрофізіологічних досліджень, а також збільшує концентрацію метаболітів дофаміну, що є нейрохімічним доказом блокади рецепторів D2.

У ході доклінічних досліджень з вивчення ЕПР, було виявлено, що кветіапін мав атиповий профіль активності і відрізнявся від типових антипсихотичних препаратів.

Кветіапін після тривалого застосування не призводив до надмірної чутливості допамінових D2-рецепторів.

Кветіапін у дозах, ефективних для блокади допамінових D2-рецепторів, спричиняв лише слабку каталепсію.

Для тривалого застосування кветіапіну була доведена його селективність відносно лімбічної системи та здатність спричинювати блокаду деполяризації мезолімбічних нейронів, але не нігростріарних дофамінергічних нейронів.

Фармакокінетика

Всмоктування.

Кветіапін після перорального введення добре всмоктується та активно метаболізується. При прийомі після їжі не відбувається значної зміни біодоступності кветіапіну.

При рівноважному стані максимальна молярна концентрація активного метаболіту норкветіапін становить 35 % концентрації кветіапіну.

Фармакокінетика кветіапіну та норкветіапіну у межах схваленого діапазону доз є лінійною.

Розподіл.

З білками плазми зв’язується приблизно 83 % кветіапіну.

Метаболізм.

Кветіапін активно метаболізується у печінці, використання радіоактивно міченого кветіапіну виявило, що менше 5 % кветіапіну не метаболізується і виводиться у незміненому вигляді з сечею або фекаліями. У ході досліджень в умовах in vitro було встановлено, що CYP3A4 є основним ферментом сімейства цитохрому Р450, відповідальним за метаболізм кветіапіну. Утворення та виведення норкветіапіну відбувається переважно з участю ізоферменту CYP3A4. Приблизно 73 % радіоактивно міченої речовини виводиться із сечею та 21 % з калом.

Кветіапін і деякі його метаболіти (включаючи норкветіапін) в умовах in vitro чинять слабку інгібуючу дію на ізоферменти 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 і 3А4 системи цитохрому Р450.

Гальмування ізоферментів CYP в умовах in vitro відбувалося тільки при концентрації, яка у 5–50 разів перевищувала концентрацію, що досягається при застосуванні доз для людини у діапазоні від 300 до 800 мг на добу.

На підставі цих результатів в умовах in vitro малоймовірно, що супутнє введення кветіапіну з іншими активними речовинами призведе до клінічно значущого гальмування метаболізму інших активних речовин, зумовленого цитохромом P450. Дослідження на тваринах показали, що кветіапін може індукувати ферменти цитохрому Р450. Однак у специфічному дослідженні взаємодії лікарських засобів у пацієнтів з психозами не було виявлено підвищення активності цитохрому Р450 після застосування кветіапіну.

Виведення.

Період напіввиведення кветіапіну і норкветіапіну становить приблизно 7 годин і 12 годин, відповідно. Середня молярна фракція вільного кветіапіну та активного метаболіту N-дезалкілкветіапіну, яка виводиться із сечею, становить

Особливі популяції.

Стать.

Фармакокінетика кветіапіну у жінок та чоловіків не відрізняється.

Пацієнти літнього віку.

Середній кліренс кветіапіну у пацієнтів літнього віку на 30-50 % менший, ніж у пацієнтів віком 18-65 років.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

У пацієнтів зі значним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв/1,73 м²) середній кліренс кветіапіну у плазмі знижується приблизно на 25 %, але індивідуальні величини кліренсу залишаються у межах діапазону, характерних для здорових осіб.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

У пацієнтів з ураженням печінки (компенсований алкогольний цироз) середній кліренс кветіапіну у плазмі крові знижується приблизно на 25 %. Оскільки у печінці відбувається широкий метаболічний розпад кветіапіну, то у пацієнтів з порушенням функції печінки може збільшуватися концентрація кветіапіну у плазмі, і тому для пацієнтів цієї групи може бути потрібна корекція дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти.

Існують фармакокінетичні дані отримані у дітей, які приймали 400 мг кветіапіну двічі на день. При отриманні терапевтичної дози рівні початкової сполуки кветіапіну у дітей та підлітків (10-17 років) були загалом подібними до дорослих, хоча Cmax у дітей була на більш високому рівні, ніж у дорослих. AUC і Cmax для норкветіапіну були вищими, приблизно 62 % та 49 % у дітей (10-12 років), та 28 % та 14 % у підлітків (13-17 років) відповідно порівняно з дорослими.

Шизофренія.

Біполярні розлади, включаючи:

- для лікування помірних і тяжких маніакальних епізодів при біполярному розладі;

- для лікування тяжких депресивних епізодів при біполярному розладі;

- профілактика рецидивів у пацієнтів із біполярними розладами, у яких маніакальні або депресивні епізоди піддавалися лікуванню кветіапіном.

Підвищена індивідуальна чутливість до будь-якого з компонентів препарату.

Одночасне застосування інгібіторів цитохрому Р450 3А4, таких як інгібітори ВІЛ-протеази, азольні протигрибкові препарати, еритроміцин, кларитроміцин і нефазодон (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Кветирон слід застосовувати з обережністю у комбінації з препаратами, що діють на центральну нервову систему. У зв’язку з цим під час лікування категорично заборонено вживання алкоголю.

Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам, які отримують інші ліки, що мають антихолінергічні (мускаринові) ефекти (див. розділ «Особливості застосування»).

Цитохром Р450 (CYP) ЗА4 – це фермент, що переважно відповідає за цитохром Р450-опосередкований метаболізм кветіапіну. При дослідженні взаємодії лікарських засобів у здорових добровольців одночасне застосування кветіапіну (25 мг) з кетоконазолом, інгібітором CYP 3A4, призвело до підвищення AUC кветіапіну у 5-8 разів. Таким чином, одночасне застосування кветіапіну з інгібіторами CYP 3A4 протипоказано. Також не рекомендується вживати грейпфрутовий сік протягом лікування кветіапіном.

Відомо, що під час дослідження багаторазового застосування дози з метою оцінки фармакокінетики кветіапіну, що призначали до та під час лікування карбамазепіном (індуктором мікросомальних ферментів печінки), одночасне застосування карбамазепіну суттєво підвищувало кліренс кветіапіну.

Це підвищення кліренсу знижувало системну експозицію кветіапіну (що вимірювалося за площею AUC) до рівня, що становив у середньому 13 % від експозиції під час застосування самого кветіапіну, хоча у деяких пацієнтів спостерігався більший ефект. Внаслідок цієї взаємодії можуть створюватися нижчі концентрації препарату у плазмі крові, що може вплинути на ефективність терапії кветіапіну.

Одночасне застосування кветіапіну та фенітоїну (індуктора мікросомальних ферментів печінки) призводить до підвищення кліренсу кветіапіну до 450 %. Для пацієнтів, які приймають індуктор печінкового ферменту, починати терапію кветіапіном можна тільки у випадку, якщо лікар вважає, що користь від застосування кветіапіну переважає ризики, пов’язані з відміною індуктора мікросомальних ферментів печінки. Важливо, що будь-яка зміна індуктора має бути поступовою і якщо необхідно, замінювалась на препарат, що не індукує мікросомальні ферменти печінки(наприклад вальпроат натрію).

Після одночасного застосуання кветіапіну і таких антидепресантів, як іміпрамін (відомий інгібітор CYP 2D6) або флуоксетин (відомий інгібітор CYP 3A4 і CYP 2D6), не відбувалося значної зміни фармакокінетики кветіапіну.

Фармакокінетика кветіапіну суттєво не змінюється при одночасному застосуванні з рисперидоном або галоперидолом. Одночасне застосування кветіапіну та тіоридазину призводить до підвищення кліренсу кветіапіну приблизно на 70 %.

Фармакокінетика кветіапіну істотно не змінюється при одночасному застосуванні з циметидином, який є інгібітором цитохрому Р450.

Фармакокінетика літію при одночасному застосуванні з кветіапіном не змінюється.

Відомо, що у 6-тижневому рандомізованому дослідженні при порівнянні застосування комбінації літій і кветіапін та комбінації плацебо й кветіапін у дорослих пацієнтів, які страждали на гостру манію, у групі, де застосовували літій, порівняно з групою де пацієнти приймали плацебо, спостерігали підвищення частоти випадків виникнення екстрапірамідних явищ (особливо тремору), сонливості та збільшення маси тіла (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Фармакокінетика вальпроату натрію та кветіапіну при одночасному застосуванні не змінюється. Відомо, що у ретроспективному дослідженні з участю дітей та підлітків, які отримували натрію вальпроат, кветіапін або комбінацію цих препаратів, збільшення кількості випадків лейкопенії та нейтропенії спостерігали у групі, що приймала обидва препарати порівняно з групами, що одержували ці лікарські засоби окремо.

Дослідження взаємодії з найрозповсюдженішими серцево-судинними препаратами не проводилися.

Слід дотримуватись обережності при одночасному застосуванні кветіапіну з лікарськими засобами, що порушують електролітний баланс або подовжують інтервал QT.

У пацієнтів, які приймали кветіапін, відзначалися випадки хибнопозитивних результатів ферментного імуноаналізу на наявність метадону та трициклічних антидепресантів.

Рекомендується перевіряти сумнівні результати скринінгового імуноаналізу за допомогою відновлювального хроматографічного методу.

Оскільки кветіапін затверджено застосовувати для декількох показань, слід ретельно розглянути профіль безпеки препарату з огляду на встановлений конкретному пацієнту діагноз та дозу, яку він приймає.

Діти

Кветіапін не рекомендується для застосування дітям та підліткам (віком до 18 років) через відсутність даних щодо застосування у цієї вікової групи. Клінічні дослідження кветіапіну показали, що, окрім відомого профілю безпеки, визначеного для дорослих (див. розділ «Побічні реакції»), частота деяких небажаних явищ є вищою у дітей, ніж у дорослих (підвищений апетит, зростання рівня пролактину в сироватці крові, блювання, риніт, та синкопе), або можуть мати різні наслідки для дітей та підлітків (екстрапірамідні симптоми та дратівливість), а також визначалося підвищення артеріального тиску, що раніше не спостерігалось у ході досліджень з участю дорослих пацієнтів. Крім цього, у дітей та підлітків спостерігалися зміни показників функції щитовидної залози.

Слід також зазначити, що відстрочений вплив лікування кветіапіном на ріст та статеве дозрівання не вивчалися протягом періоду понад 26 тижнів. Довготривалий вплив на когнітивний та поведінковий розвиток невідомий.

Відомо, що під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень кветіапіном за участі пацієнтів дитячого віку лікування кветіапіном супроводжувалося підвищеною, порівняно з плацебо, частотою екстрапірамідних симптомів (ЕПС) у пацієнтів, яких лікували з приводу шизофренії та біполярної манії та депресії (див. розділ «Побічні реакції»).

Суїцид/суїцидальні думки або клінічне погіршення

Депресія, асоційована з підвищеним ризиком виникнення суїцидальних думок, самоушкоджень і суїциду (подій, пов’язаних із суїцидом). Такий ризик зберігається до встановлення вираженої ремісії. Оскільки покращення може не спостерігатися протягом перших тижнів лікування або довше, за станом пацієнтів слід ретельно спостерігати до часу появи такого покращення. Згідно із загальним клінічним досвідом, ризик суїциду може зростати на ранніх етапах покращання. Крім того, лікарям необхідно враховувати потенційний ризик суїцидальних подій після різкого припинення лікування кветіапіном з причини відомих факторів ризику при захворюванні, стосовно якого проводиться лікування.

Інші психічні захворювання, з приводу яких призначається кветіапін, можуть також асоціюватися з підвищеним ризиком пов’язаних із суїцидом явищ. Крім того, ці захворювання можуть протікати одночасно з великими депресивними епізодами. Отже, при лікуванні інших психічних розладів слід вживати таких самих запобіжних заходів, яких дотримуються при лікуванні великих депресивних епізодів. Пацієнти з пов’язаними із суїцидом явищами в анамнезі або ті, хто демонструє значний ступінь суїцидальних думок до початку лікування, мають вищий ризик суїцидальних думок або суїцидальних спроб і потребують ретельного моніторингу під час лікування. Відомо, що метааналіз плацебо-контрольованих клінічних досліджень із застосуванням антидепресивних лікарських засобів за участі дорослих пацієнтів з психічними розладами показав підвищений ризик суїцидальної поведінки на тлі лікування антидепресантами порівняно з плацебо у пацієнтів віком до 25 років. Ретельний нагляд за пацієнтами і, зокрема, тими, хто має високий ризик, має супроводжуватися медикаментозною терапією, особливо на початку лікування та при подальших змінах дози. Пацієнтів (та тих, хто за ними доглядає) потрібно попередити про необхідність моніторингу щодо клінічного погіршення, суїцидальної поведінки або думок та незвичайних змін у поведінці і негайного звернення за медичною допомогою при появі симптомів.

У короткотривалих плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях за участі пацієнтів з тяжкими депресивними епізодами при біполярному розладі спостерігався підвищений ризик суїцидальних подій і проявів у молодих пацієнтів (віком до 25 років), яких лікували кветіапіном, порівняно з тими, хто отримував плацебо (3 % проти 0 % відповідно). Популяційний ретроспективний аналіз застосування кветіапіну при лікуванні пацієнтів з великим депресивним розладом виявив підвищення ризику самоушкоджень і суїциду у пацієнтів віком від 24 до 64 років без самоушкоджень в анамнезі під час застосування кветіапіну з іншими антидепресантами.

Метаболічний ризик

З огляду на виявлений ризик погіршення метаболічного профілю, у т. ч. - зміна маси тіла, глюкози крові (див. «Гіперглікемія») та ліпідів, що спостерігалися під час клінічних досліджень, необхідно оцінювати метаболічні показники пацієнта на початку лікування, а зміни цих показників слід регулярно контролювати протягом курсу лікування. Погіршення цих показників слід коригувати з огляду на клінічну доцільність розладом (див. розділ «Побічні реакції»).

Екстрапірамідні симптоми

Відомо, що у ході плацебо-контрольованих досліджень застосування кветіапіну асоціювалося зі зростанням частоти виникнення екстрапірамідних симптомів (ЕПС) порівняно з плацебо у пацієнтів, які отримували лікування при великих депресивних епізодах, пов’язаних з біполярним розладом (див. розділ «Побічні реакції»). Застосування кветіапіну асоціювалося з розвитком акатизії, що характеризувалася суб’єктивно неприємним або таким, що спричиняє стрес, неспокоєм та потребою рухатися, що нерідко супроводжувалась нездатністю нерухомо сидіти чи стояти. Ці явища з вищою імовірністю спостерігаються протягом перших декількох тижнів лікування. Збільшення дози пацієнтам, у яких розвиваються такі симптоми, може їм зашкодити.

Тардитивна дискінезія

При появі ознак та симптомів тардитивної дискінезії слід розглянути питання про необхідність зниження дози або припинення застосування кветіапіну. Симптоми тардитивної дискінезії можуть посилюватись або навіть виникати після припинення лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Сонливість та запаморочення

Лікування кветіапіном було пов’язане із сонливістю і подібними симптомами, такими як седація (див. розділ «Побічні реакції»). Повідомлялося, що у ході клінічних досліджень лікування пацієнтів з біполярною депресією такі симптоми виникали, як правило, протягом перших 3 днів лікування і були переважно від легких до помірних за інтенсивністю. Стосовно пацієнтів з біполярною депресією, у яких виникає сонливість, може бути необхідним спостереження протягом 2 тижнів після появи сонливості або до того часу, поки зникнуть симптоми, або може виникнути необхідність розглянути питання про припинення лікування.

Ортостатична гіпотензія

Лікування кветіапіном асоціювалося з виникненням ортостатичної гіпотензіїта пов’язаним із цим запамороченням (див. розділ «Побічні реакції»), що, як і сонливість, зазвичай, виникають у період титрування початкової дози. Ці явища можуть сприяти зростанню частоти випадкових травм (падіння), особливо серед пацієнтів літнього віку. Тому пацієнтам слід радити бути обережними, поки вони не звикнуть до можливих ефектів лікарського засобу.

Кветіапін слід с обережністю застосовувати пацієнтам зі встановленими серцево-судинними захворюваннями, цереброваскулярними захворюваннями або іншими станами, що можуть призвести до гіпотензії. Слід розглянути питання про зниження дози або більш тривале її титрування у разі виникнення ортостатичної гіпотензії, особливо у пацієнтів із фоновим серцево-судинним захворюванням.

Синдром нічного апное

Були повідомлення про виникнення синдрому нічного апное у пацієнтів, які приймали кветіапін. Тому, слід з обережністю застосовувати кветіапін пацієнтам, у яких в анамнезі були випадки апное уві сні, пацієнтам з надмірною масою тіла/ожирінням, пацієнтам чоловічої статі, пацієнтам, які отримують супутню терапію препаратами, що пригнічують центральну нервову систему.

Судоми

Відомо, що у контрольованих клінічних дослідженнях не відзначалося різниці у частоті судомних нападів між пацієнтами, які приймали кветіапін, та тими, хто отримував плацебо. Немає даних про випадки судом у пацієнтів з епілепсією в анамнезі. Як і при застосуванні інших антипсихотичних препаратів, рекомендується дотримуватись обережності при лікуванні пацієнтів з наявністю судомних нападів в анамнезі (див. розділ «Побічні реакції»).

Злоякісний нейролептичний синдром

Злоякісний нейролептичний синдром був асоційований з лікуванням антипсихотичними препаратами, включаючи кветіапін (див. розділ «Побічні реакції»). Клінічні прояви синдрому включають гіпертермію, змінений психічний статус, м’язову ригідність, нестабільність вегетативної нервової системи та збільшення рівня креатинфосфокінази. У таких випадках лікування кветіапіном потрібно припинити та провести відповідне медикаментозне лікування.

Тяжка нейтропенія та агранулоцитоз

Відомо, що у ході досліджень із застосуванням кветіапіну нечасто виникала тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів 9/л). Більшість випадків тяжкої нейтропенії виникала у межах декількох місяців після початку лікування кветіапіном. Чітка залежність від дози не спостерігалась. Під час постмаркетингових досліджень деякі випадки були летальними. Можливі чинники ризику розвитку нейтропенії включають попередню наявність у пацієнта зниженої кількості лейкоцитів та наявність в анамнезі пацієнта нейтропенії, спричиненої будь-яким препаратом. Проте деякі випадки спостерігалися у пацієнтів без попередньо існуючих факторів ризику. Для пацієнтів із кількістю нейтрофілів 9/л лікування кветіапіном потрібно припинити. Необхідно провести спостереження за пацієнтами для виявлення можливих ознак і симптомів інфекції та для визначення кількості нейтрофілів (доки кількість не буде перевищувати 1,5×10⁹/л).

Слід розглядати можливість розвитку нейтропенії у пацієнтів з інфекцією та лихоманкою, особливо за відсутності очевидного сприяючого фактора (-ів), та застосовувати відповідні клінічні заходи. Пацієнтам слід рекомендувати негайно повідомити про появу симптомів, які відповідають агранулоцитозу або інфекції (наприклад підвищення температури, слабкість, млявість або біль у горлі), у будь-який період лікування кветіапіном. Таким пацієнтам необхідно своєчасно проводити визначення кількості лейкоцитів та абсолютної кількості нейтрофілів (АКН), особливо за відсутності сприяючих факторів.

Антихолінергічний (мускариновий) синдром

Норкветіапін, активний метаболіт кветіапіну, має помірну або високу спорідненість до декількох підтипів мускаринових рецепторів. Це сприяє виникненню побічних реакцій, що відображає антихолінергічні ефекти, коли кветіапін використовується в рекомендованих дозах, при одночасному застосуванні кветіапіну та інших препаратів, що мають антихолінергічні ефекти в умовах передозування. Кветіапін слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які отримують ліки, що мають антихолінергічні (мускаринові) ефекти. Кветіапін слід з обережністю застосовувати пацієнтам з патологією сечовипускання (затримка сечі), значною гіпертрофією передміхурової залози, кишковою непрохідністю або пов’язаними з цим станами, підвищеним внутрішньоочним тиском або закритокутовою глаукомою.

Взаємодії

Див. також розділ «Взаємодії з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Одночасне застосування кветіапіну та сильного індуктора мікросомальних ферментів печінки, наприклад, карбамазепіну або фенітоїну, значно знижує концентрації кветіапіну у плазмі крові, що може зменшити ефективність терапії кветіапіном.

Пацієнтам, які отримували мікросомальні індуктори ферментів печінки, потрібно починати лікування кветіапіном тільки, якщо лікар вважає, що користь від застосування кветіапіну переважає ризик припинення лікування індуктором мікросомальних ферментів печінки. Важливо, щоб зміна лікування таким індуктором проводилась поступово, та у разі необхідності замінити його неіндуктором (наприклад вальпроатом натрію).

Маса тіла

У пацієнтів, яким проводили лікування кветіапіном, спостерігалися випадки збільшення маси тіла, і тому потрібно контролювати масу тіла і у разі клінічної необхідності проводити корекцію згідно з відповідними рекомендаціями для застосування антипсихотичних засобів (див. розділ «Побічні реакції»).

Гіперглікемія

У рідкісних випадках повідомлялося про появу гіперглікемії та/або розвиток чи загострення цукрового діабету, який іноді супроводжувався кетоацидозом або комою, включаючи декілька випадків з летальним наслідком (див. розділ «Побічні реакції»). У деяких випадках ці явища виникали у пацієнтів зі збільшеною масою тіла, що могло бути сприятливим фактором. Рекомендується здійснювати адекватний клінічний контроль згідно з відповідними рекомендаціями для застосування антипсихотичних засобів. За пацієнтами, яким проводиться лікування будь-яким антипсихотичним засобом, включаючи кветіапін, потрібно проводити спостереження для виявлення можливих ознак і симптомів гіперглікемії (таких як полідипсія, поліурія та слабкість), а за пацієнтами з цукровим діабетом або факторами ризику розвитку цукрового діабету потрібно проводити регулярне спостереження для виявлення можливого погіршення контролю глюкози. Потрібно регулярно контролювати масу тіла.

Ліпіди

Підвищення рівнів тригліцеридів, ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) та загального холестерину, а також зменшення рівня холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) (див. розділ «Побічні реакції»). При зміні рівня ліпідів потрібно проводити лікування згідно з клінічними показаннями.

Подовження інтервалу QT

При проведенні клінічних досліджень та за умови використання згідно з інструкцією для медичного застосування прийом кветіапіну не супроводжувався стійким збільшенням абсолютної величини інтервалу QT. У рамках постмаркетингового застосування подовження інтервалу QT було зафіксовано при прийомі терапевтичних доз (див. розділ «Побічні реакції») та при передозуванні (див. розділ «Передозування»). Як і у випадку з іншими антипсихотиками, слід дотримуватися обережності при призначенні кветіапіну пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями або пацієнтам з подовженим інтервалом QT в сімейному анамнезі. У разі призначення кветіапіну, як і інших нейролептичних засобів, одночасно з препаратами, які збільшують інтервал QТс, необхідно дотримуватись обережності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), особливо пацієнтам літнього віку, пацієнтам із вродженим синдромом збільшення інтервалу QТс, серцевою недостатністю, гіпертрофією серця, гіпокаліємією або гіпомагніємією, а також пацієнтам зі збільшенням інтервалу QТ у сімейному анамнезі.

Кардіоміопатія та міокардит

Про кардіоміопатію та міокардит повідомлялося в клінічних дослідженнях та під час післяреєстраційного дослідження (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів із підозрою на кардіоміопатію або міокардит слід розглянути питання про припинення лікування кветіапіном.

Тяжкі шкірні побічні реакції

Під час лікування кветіапіном дуже рідко повідомлялося про тяжкі шкірні побічні реакції (SCAR), включаючи синдром Стівенса-Джонсона (ССД), токсичний епідермальний некроліз (ТЕН), гострий генералізований екзентематозний пустульоз, мультиформна еритема та шкірні реакції на лікарський засіб, що супроводжуються еозинофілією та системними симптомами (DRESS), що можуть загрожувати життю чи мати летальні наслідки.

Тяжкі шкірні побічні реакції, зазвичай, проявляються у вигляді одного або більше симптомів, зазначених нижче: обширний шкірний висип, що може супроводжуватись відчуттям свербежу або утворенням пустул, ексфоліативний дерматит, лихоманка, лімфаденопатія та еозинофілія чи нейтрофілія. Більшість з цих реакцій виникали протягом 4 тижнів після початку терапії кветіапіном, а деякі випадки DRESS-синдрому відзначалися протягом 6 тижнів після початку терапії кветіапіном. Якщо з’являються ознаки та симптоми, що свідчать про ці тяжкі шкірні реакції, кветіапін слід негайно відмінити та розглянути альтернативні варіанти лікування.

Відміна лікування

При різкому припиненні застосування кветіапіну може виникати гострий синдром відміни, який проявляється безсонням, нудотою, головним болем, діареєю, блюванням, запамороченням та дратівливістю. Тому рекомендується відміняти препарат поступово, протягом щонайменше одного або двох тижнів (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти літнього віку з психозом, пов’язаним з деменцією

Кветіапін не рекомендується для лікування пацієнтів із психозом, пов’язаним з деменцією. У ході рандомізованих плацебоконтрольованих досліджень у пацієнтів, які страждали на деменцію, при застосуванні деяких атипових антипсихотичних засобів спостерігалося збільшення ризику розвитку цереброваскулярних побічних явищ приблизно в 3 рази. Механізм такого збільшення ризику залишається невідомим. При застосуванні інших антипсихотичних засобів або у пацієнтів інших груп не можна виключити збільшення такого ризику. Пацієнтам з факторами ризику розвитку інсульту, кветіапін потрібно застосовувати з обережністю.

За даними метааналізу щодо атипових антипсихотиків відомо, що пацієнти літнього віку, які страждають на психоз, пов’язаний з деменцією, становлять групу підвищеного ризику летального наслідку застосування цих лікарських засобів, порівняно з плацебо. Однак за даними двох 10-тижневих плацебо-контрольованих досліджень застосування кветіапіну в однакових популяціях (n=710, вік 83 роки, діапазон 56-99 років) летальність у пацієнтів, які лікувалися кветіапіном, становила 5,5 % порівняно з 3,2 % у плацебо-групі. Летальність пацієнтів під час досліджень виникала з різних причин, що є очікуваними для цієї популяції пацієнтів.

Пацієнти літнього віку з хворобою Паркінсона (ХП)/паркінсонізмом

Відомо, що в ретроспективному дослідженні кветіапіну для лікування пацієнтів з великим депресивним розладом (ВДР) спостерігався підвищений ризик летальності при застосуванні кветіапіну у пацієнтів у віці > 65 років. Ці дані були відсутні, коли пацієнтів з хворобою Паркінсона не враховували в результатах аналізу. Слід дотримуватися обережності при призначенні кветіапіну літнім пацієнтам з хворобою Паркінсона.

Дисфагія

При застосуванні кветіапіну відзначалася дисфагія (див. розділ «Побічні реакції»). Слід з обережністю застосовувати кветіапін пацієнтам, яким загрожує ризик аспіраційної пневмонії.

Запор та кишкова непрохідність

Запор є фактором ризику розвитку кишкової непрохідності. При застосуванні кветіапіну були зареєстровані випадки запору та непрохідності кишечнику (див. розділ «Побічні реакції»). Ці повідомлення включають у себе повідомлення про летальні випадки у пацієнтів, які мали більш високий ризик розвитку кишкової непрохідності, включаючи тих пацієнтів, які отримували одночасно декілька лікарських засобів, що знижують перистальтику кишечнику, та/або лікарських засобів, стосовно яких могли бути не зареєстровані повідомлення про те, що вони спричиняють симптоми запору. Пацієнти з кишковою непрохідністю/запором повинні перебувати під ретельним наглядом та у разі необхідності їм необхідно надати невідкладну допомогу.

Венозна тромбоемболія

На тлі застосування антипсихотичних засобів відзначалися випадки венозної тромбоемболії (ВТЕ). Оскільки у пацієнтів, які застосовують антипсихотичні засоби, часто наявні набуті фактори ризику розвитку ВТЕ, всі можливі фактори ризику появи ВТЕ слід визначити до та під час лікування кветіапіном та вживати запобіжні заходи.

Панкреатит

Відомо, що під час клінічних досліджень і постмаркетингового застосування повідомлялося про випадки панкреатиту. Серед повідомлень у маркетингових звітах зазначалося, що багато пацієнтів, хоча і не всі, мали фактори, які, як відомо, пов’язані з панкреатитом, такі як підвищення рівня тригліцеридів, жовчні камені і вживання алкоголю.

Додаткова інформація

Дані щодо застосування кветіапіну в поєднанні з дивалпроексом або літієм при гострих маніакальних епізодах помірного та тяжкого ступеня обмежені; однак комбінована терапія переносилася добре (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинамічні властивості»). Ці дані показали адитивний ефект на третьому тижні лікування.

Неправильне застосування та зловживання

Повідомлялося про випадки неправильного використання та зловживання препаратом. Слід з обережністю призначати кветіапін пацієнтам, які в анамнезі мають зловживання алкоголем та наркотичними речовинами.

Препарат містить лактозу, тому пацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушенням мальабсорбції глюкози-галактози не слід застосовувати цей препарат.

Вагітність

Перший триместр

Помірна кількість опублікованих даних про вагітність, що піддавалась впливу (тобто від 300 до 1000 результатів вагітності), включаючи окремі звіти та деякі обсерваційні дослідження, не свідчать про підвищений ризик вад розвитку внаслідок лікування кветіапіном. Однак, виходячи з усіх наявних даних, однозначного висновку зробити не можна. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Таким чином, кветіапін слід застосовувати під час вагітності, лише якщо користь виправдовує потенційний ризик.

Третій триместр

Застосування антипсихотичних препаратів (включаючи кветіапін) протягом III триместру вагітності може призвести до виникнення у новонароджених побічних реакцій, включаючи екстрапірамідні розлади та/або синдром відміни, що можуть варіювати за тяжкістю та тривалістю після пологів. Були повідомлення про ажитацію, артеріальну гіпертензію, артеріальну гіпотензію, тремор, сонливість, респіраторний дистрес-синдром або розлади харчування. Отже, новонароджені, чиї матері під час III триместру вагітності лікувалися кветіапіном повинні перебувати під ретельним наглядом.

Період годування груддю

На підставі дуже обмежених даних з опублікованих звітів про екскрецію кветіапіну в грудне молоко людини екскреція кветіапіну в терапевтичних дозах є невизначеною. Через відсутність достовірних даних необхідно прийняти рішення про припинення годування груддю або припинення терапії кветіапіном, враховуючи користь від годування груддю для дитини та користь від терапії для жінки.

Фертильність

Вплив кветіапіну на фертильність людини не оцінювали. Відомо, що у дослідженні на щурах, спостерігались ефекти, пов’язані з підвищеним рівнем пролактину, хоча вони не мають прямого відношення до людей.

З огляду на те, що препарат переважно діє на центральну нервову систему, кветіапін може несприятливо впливати на види діяльності, що вимагають концентрації уваги. Отже, пацієнтам слід рекомендувати уникати керування автомобілем або іншими механізмами, поки не буде визначена індивідуальна чутливість до цього впливу.

Існують різні дозування для кожного показання. Дозу препарату і тривалість курсу лікування визначає лікар індивідуально для кожного пацієнта залежно від показань та ступеня тяжкості захворювання.

Для перорального застосування.

Кветіапін можна приймати незалежно від прийому їжі.

Дорослі.

Для лікування шизофренії.

Кветіапін потрібно приймати двічі на добу.

У перші 4 дні терапії добова доза становить: 1-й день – 50 мг, 2-й день – 100 мг, 3-й день – 200 мг, 4-й день – 300 мг. Починаючи з 4-ої доби, дозу підвищувати до досягнення необхідного клінічного ефекту (у межах від 300 до 450 мг/добу). Залежно від клінічної ефективності та переносимості препарату добова доза препарату Кветирон може становити від 150 мг до 750 мг.

Для лікування маніакальних епізодів від помірного до тяжкого ступеня при біполярному розладі.

Кветіапін потрібно приймати двічі на добу.

Добова доза в перші 4 доби лікування становить: 1-й день – 100 мг, 2-й день – 200 мг, 3-й день – 300 мг, 4-й день – 400 мг. У подальшому дозу підвищувати (але не більше ніж на 200 мг щодня) до 800 мг/добу до 6-го дня лікування. Залежно від клінічної ефективності та переносимості препарату доза може становити від 200 до 800 мг/добу. Звичайна ефективна доза знаходиться у межах від 400 до 800 мг на добу.

Лікування великих депресивних епізодів, пов’язаних з біполярними розладами.

Кветіапін слід застосовувати 1 раз на добу перед сном.

Добова доза в перші 4 доби лікування становить: 1-й день – 50 мг, 2-й день – 100 мг, 3-й день – 200 мг, 4-й день – 300 мг. Рекомендована добова доза – 300 мг. Відомо, що у ході клінічних досліджень не спостерігалося додаткової переваги у групі застосування 600 мг порівняно з групою 300 мг. Доза 600 мг може бути ефективною для окремих пацієнтів. Клінічні дослідження показують, що для окремих пацієнтів у разі виникнення проблем, пов’язаних з непереносимістю препарату, можна розглянути питання про зниження дози до мінімальної – 200 мг. Лікування дозами, що перевищують 300 мг, повинен призначати лікар з досвідом лікування біполярного розладу.

Профілактика рецидивів у пацієнтів з біполярними розладами.

Для попередження рецидиву маніакальних, депресивних або змішаних епізодів при біполярному розладі пацієнти, у яких була відповідь на застосування кветіапіну при невідкладному лікуванні біполярного розладу, повинні продовжувати лікування у тій самій дозі. Дозу можна коригувати залежно від клінічної відповіді і переносимості кожного окремого пацієнта у межах діапазону добової дози від 300 мг до 800 мг/добу, яку призначати 2 рази на добу. Важливо, щоб для підтримуючої терапії застосовували найнижчі ефективні дози.

Пацієнти літнього віку.

Пацієнтам літнього віку кветіапін, як і інші антипсихотичні засоби, потрібно призначати з обережністю, особливо на початку лікування. Може бути необхідне більш повільне титрування дози кветіапіну, а добова терапевтична доза повинна бути нижчою, ніж та, що застосовується молодим пацієнтам, залежно від клінічної відповіді та переносимості лікування у кожного окремого пацієнта. Середній плазмовий кліренс кветіапіну був знижений на 30-50 % у пацієнтів літнього віку порівняно з молодшими пацієнтами.

Ефективність і безпека не були оцінені у пацієнтів віком понад 65 років з депресивними епізодами в рамках біполярного розладу.

Порушення функції нирок.

Коригування дози необов’язкове пацієнтам з нирковою недостатністю.

Порушення функції печінки.

Кветіапін активно метаболізується у печінці, тому пацієнтам з печінковою недостатністю Кветирон необхідно застосовувати з обережністю, особливо у початковий період лікування.

Пацієнтам з порушенням функцій печінки слід починати з дози 25 мг/добу. Доза збільшується щоденно на 25-50 мг/добу до досягнення ефективної дози, залежно від клінічної відповіді та переносимості препарату пацієнтом.

Діти.

Даних щодо безпеки та ефективності кветіапіну, що свідчили б на користь застосування препарату дітям, недостатньо, тому кветіапін не слід застосовувати у педіатричній практиці.

Симптоми.

Прояви та симптоми передозування були наслідком посилення відомих фармакологічних ефектів препарату, таких як сонливість та седація, тахікардія, артеріальна гіпотензія та антихолінергічні ефекти.

Передозування може призвести до пролонгації інтервалу QT, судом, епілептичного статусу, рабдоміолізу, пригнічення дихання, затримки сечі, сплутаної свідомості, марення та/або збудження, коми та летального наслідку.

Пацієнти з існуючим тяжким серцево-судинним захворюванням можуть мати збільшений ризик появи ефектів передозування (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікування.

Cпецифічного антидоту не існує. У випадках вираженої інтоксикації необхідно проводити інтенсивну симптоматичну медикаментозну терапію, а також відновлювати та контролювати прохідність дихальних шляхів, адекватну вентиляцію та оксигенацію, діяльність серцево-судинної системи.

Згідно з загальнодоступною літературою, пацієнтів із делірієм, збудженням і явним антихолінергічним синдромом можна лікувати фізостигміном (1-2 мг) під безперервним ЕКГ-моніторингом. Але це лікування не рекомендоване у якості стандартного через негативні ефекти фізостигміну на серцеву провідність. Фізостигмін можна використовувати лише тоді, коли відсутні аберації на ЕКГ. Не можна використовувати фізостигмін у разі наявності аритмії, блокади серця будь-якого ступеня або розширення комплексу QRS.

Хоча запобігання абсорбції при передозуванні не досліджено, у випадку тяжкого передозування можливе промивання шлунка, але не пізніше ніж через 1 годину після прийому препарату, застосування активованого вугілля.

У разі передозування кветіапіну та стійкої артеріальної гіпотензії необхідно вжити відповідних заходів, таких як внутрішньовенне введення рідини та/або симпатоміметиків.

Слід уникати прийому адреналіну та допаміну, оскільки бета-стимуляція може погіршити стан при артеріальній гіпотензії в умовах альфа-блокади, спричиненої кветіапіном.

Ретельний медичний контроль за станом пацієнта повинен тривати до його повного одужання.

При прийомі кветіапіну найчастіше можуть спостерігатися: сонливість, запаморочення, сухість у роті, головний біль, синдром відміни, високий рівень тригліцеридів у сироватці крові, збільшення рівня загального холестерину в сироватці крові (переважно ЛПНЩ), зниження рівня холестерину (ЛПВЩ), збільшення маси тіла, зменшення рівня гемоглобіну та екстрапірамідні симптоми.

Частоту побічних реакцій визначено таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥1/100 до ≥1/1000 до ≥1/10000 до

З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – зниження гемоглобіну²²; часто – лейкопенія^1,28, зниження кількості нейтрофілів, підвищення рівня еозинофілів²⁷; нечасто – нейтропенія¹, тромбоцитопенія, анемія, зниження кількості тромбоцитів¹³; рідкісні – агранулоцитоз²⁶.

З боку імунної системи: нечасто – гіперчутливість (включаючи алергічні реакції шкіри); поодинокі – анафілактична реакція⁵.

З боку ендокринної системи: часто – гіперпролактинемія¹⁵, зниження загального Т4²⁴, зниження вільного Т4²⁴, зниження загального Т3²⁴, підвищення ТТГ²⁴; нечасто – зменшення вільного Т3²⁴, гіпотиреоїдизм²¹; поодинокі – порушення секреції антидіуретичного гормону.

З боку обміну речовин та метаболізму: дуже часто – підвищення рівня тригліцеридів у сироватці крові^10,30, підвищення загального холестерину (особливо холестерину ЛПНЩ)^11,30, зниження рівня ліпопротеїнів високої щільності^17,30, збільшення маси тіла^8,30; часто – підвищення апетиту, збільшення рівня глюкози до рівнів, характерних для гіперглікемії^6,30; нечасто – гіпонатріємія¹⁹, цукровий діабет^1,5, загострення діабету; рідкісні – метаболічний синдром²⁹.

З боку психіки: часто – незвичайні сни, нічні кошмари, суїцидальні думки та поведінка²⁰; рідкісні – сомнамбулізм і пов’язані з ним реакції, такі як розмови уві сні і пов’язані зі сном харчові розлади.

З боку нервової системи: дуже часто – запаморочення^4,16, сонливість^2,16, головний біль, екстрапірамідні симптоми^1,21; часто – дизартрія; нечасто – судоми¹, синдром неспокійних ніг, пізня дискінезія^1,5, втрата свідомості^4,16, сплутаність свідомості.

З боку серця: часто – тахікардія⁴, посилене серцебиття²³; нечасто – подовження інтервалу QT^1,12,18, брадикардія³²; частота невідома – кардіоміопатія, міокардит.

Судинні порушення: часто – ортостатична гіпотензія^4,16; рідкісні – венозна тромбоемболія¹; невідомо – інсульт³³.

З боку органів зору: часто – нечіткість зору.

З боку дихальної системи: часто – задишка²³; нечасті – риніт.

З боку травної системи: дуже часті – сухість у роті; часті – запор, диспепсія, блювання²⁵; нечасто – дисфагія⁷; рідкісні – панкреатит¹, кишкова непрохідність/заворот кишок.

З боку гепатобіліарної системи: часто – збільшення рівня трансаміназ (аланінамінотрансфераза³, гамма-глутамілтрансфераза³); нечасто – збільшення рівня аспартатамінотрансферази³; рідкісні – жовтяниця⁵, гепатит.

З боку шкіри та підшкірних тканин: поодинокі – ангіоневротичний набряк⁵, синдром Стівенса - Джонсона⁵; частота невідома – токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема, гострий генералізований екзентематозний пустульоз, реакції лікарського засобу з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), шкірний васкуліт.

З боку опорно-рухового апарату: поодинокі – рабдоміоліз.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто – затримка сечовипускання.

Вагітність, післяпологовий період та перинатальні стани: частота невідома – синдром відміни препарату у новонароджених³¹.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто – статева дисфункція; рідкісні – пріапізм, галакторея, набухання молочних залоз, порушення менструального циклу.

Загальні порушення: дуже часто – симптоми відміни^1,9; часто – легка астенія, периферичні набряки, дратівливість, гіпертермія; рідкісні – злоякісний нейролептичний синдром¹, гіпотермія.

Лабораторні показники: рідкісні – підвищення рівня креатинфосфокінази¹⁴.

Примітки:

1 – див. розділ «Особливості застосування».

2 – сонливість може відзначатися у перші два тижні лікування і, як правило, зникає при тривалому застосуванні кветіапіну.

3 - асимптоматичне підвищення (зсув від норми до >3ХВМН у будь-який час) рівнів трансаміназ (АЛТ, АСТ) або гамма-ГТ (глутамілтрансферази) спостерігали у деяких пацієнтів при застосуванні кветіапіном. Такі підвищення були зазвичай оборотними при продовженні лікування кветіапіном.

4 – як і інші антипсихотичні лікарські засоби, що блокують α1-адренергічні рецептори, кветіапін часто може спричиняти ортостатичну гіпотензію, що супроводжується запамороченням, тахікардією та у деяких пацієнтів - непритомністю, особливо протягом періоду підбору початкової дози (див. розділ «Особливості застосування»).

5 – підрахунок частоти цих побічних реакцій проводився лише на постмаркетингових даних застосування кветіапіну, у лікарській формі зі швидким вивільненням.

6 – рівень глюкози у крові натще ≥126 мг/дл (≥7,0 ммоль/л) або рівень глюкози у крові після їжі ≥200 мг/дл (≥11,1 ммоль/л), як мінімум в одному випадку.

7 – зростання частоти виникнення дисфагії при застосуванні кветіапіну порівняно з плацебо спостерігалося тільки у ході клінічних досліджень біполярної депресії.

8 – засноване на >7 % збільшенні маси тіла порівняно з початковим. Виникає переважно протягом перших тижнів терапії у дорослих.

9 – симптоми відміни, які спостерігалися найчастіше у ході короткочасних плацебо-контрольованих клінічних досліджень монотерапії, в яких оцінювали симптоми відміни: безсоння, нудота, головний біль, діарея, блювання, запаморочення та дратівливість. Частота цих реакцій суттєво знижувалася через тиждень припинення лікування.

10 – рівень тригліцеридів ≥200 мг/дл (≥ 2,258 ммоль/л) (пацієнти віком ≥18 років) або ≥150 мг/дл (≥1,694 ммоль/л) (пацієнти віком

11 – рівень холестерину ≥240 мг/дл (≥6,2064 ммоль/л) (пацієнти віком ≥18 років) або ≥200 мг/дл (≥5,172 ммоль/л) (пацієнти віком

12 – див. текст нижче.

13 – тромбоцити ≤100х10⁹/л як мінімум в одному випадку.

14 – згідно з повідомленнями клінічних досліджень про побічні реакції, підвищення рівня креатинфосфокінази у крові не пов’язані зі злоякісним нейролептичним синдромом.

15 – рівень пролактину (пацієнти віком >18 років): >20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) чоловіки; >30 мкг/л (>1304,34 пкмоль/л) жінки – у будь-який час.

16 – може призвести до падіння.

17 – холестерин ЛПВЩ:

18 – кількість пацієнтів, у яких змінювалася тривалість інтервалу QTC від

19 – зсув від >132 ммоль/л до ≤132 ммоль/л принаймні при одному обстеженні.

20 – випадки суїцидальних думок та суїцидальної поведінки повідомлялися під час терапії кветіапіном або одразу після припинення лікування препаратом (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

21 – див. розділ «Фармакологічні властивості».

22 – зниження рівня гемоглобіну до ≤13 г/дл (8,07 ммоль/л) у чоловіків, ≤12 г/дл (7,45 ммоль/л) у жінок, принаймні при одному обстеженні спостерігалось у 11 % пацієнтів, яких лікували кветіапіном, у всіх дослідженнях, включаючи відкриті. Для цих пацієнтів середнє максимальне зменшення рівня гемоглобіну у будь-який час становило 1,50 г/дл.

23 – ці події часто траплялися на тлі тахікардії, запаморочення, ортостатичної гіпотензії та/або головних серцевих/респіраторних захворювань.

24 – на основі відхилення від нормального початкового до потенційно клінічно важливого значення у будь-який час після початкового в усіх дослідженнях. Відхилення загального Т4, вільного Т4, загального Т3 та вільного Т3 становило 5 мМО/л у будь-який час.

25 – згідно зі збільшенням частоти випадків блювання у пацієнтів літнього віку (≥65 років).

26 – відхилення нейтрофілів від ≥ 1,5х10⁹/л від базового до 9/л у будь-який час протягом лікування.

27 – засноване на відхиленні від нормального початкового до потенційно клінічно важливого значення у будь-який час після початкового в усіх дослідженнях. Відхилення еозинофілів становило >1х10⁹ клітин/л у будь-який час.

28 – засноване на відхиленні від нормального початкового до потенційно клінічно важливого значення у будь-який час після початкового в усіх дослідженнях. Відхилення лейкоцитів становило ≤3х10⁹ клітин/л у будь-який час.

29 – згідно з повідомленнями побічних реакцій щодо метаболічного синдрому з усіх клінічних досліджень кветіапіну.

30 – під час клінічних досліджень у деяких пацієнтів спостерігали посилення більше одного разу метаболічних факторів, що негативно впливають на масу тіла, рівень глюкози у крові та ліпіди (див. розділ «Особливості застосування»).

31 – див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю».

32 – може виникнути під час або близько від початку терапії та асоціюватися з гіпотензією та/або непритомністю. Частота виникнення ґрунтується на повідомленнях щодо побічних реакцій брадикардії та пов’язаних із цим явищ, які спостерігалися у всіх клінічних дослідженнях кветіапіну.

33 – На основі одного ретроспективного нерандомізованого епідеміологічного дослідження.

При застосуванні нейролептиків дуже рідко повідомлялося про випадки подовження інтервалу QT на ЕКГ, шлуночкової аритмії, поліморфної шлуночкової тахікардії (torsade de pointes), раптового нез’ясованого летального наслідку, зупинки серця, і такі ефекти є класспецифічними.

Повідомлялося про тяжкі шкірні небажані реакції (SCAR), включаючи синдром Стівенса – Джонсона (SJS), токсичний епідермальний некроліз (TEN), шкірні реакції, що супроводжуються еозинофілією та системними проявами (DRESS), у зв’язку з лікуванням кветіапіном.

Діти.

Зазначені вище побічні реакції, які спостерігалися у дорослих, мають місце і у дітей. У таблиці нижче зібрано побічні реакції з вищою частотою виникнення у цій віковій групі пацієнтів або які не спостерігали у дорослих пацієнтів.

Частоту побічних реакцій визначено таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 до

З боку ендокринної системи: дуже часто – підвищення рівня пролактину¹.

З боку обміну речовин та метаболізму: дуже часто – підвищення апетиту.

З боку нервової системи: дуже часто – екстрапірамідні симптоми^{3, 4}; часто – синкопе.

Судинні порушення: дуже часто – підвищення артеріального тиску².

З боку органів дихання, грудної клітини та середостіння: часто – риніт.

З боку травної системи: дуже часто – блювання.

Загальні розлади: часто – дратівливість³.

Примітки:

1 – рівні пролактину (пацієнти 20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) у чоловіків; >26 мкг/л (>1130,428 пкмоль/л) у жінок у будь-який час. Менше 1 % пацієнтів мали підвищення рівню пролактину >100 мкг/л.

2 – на основі відхилення вище клінічно значущих меж (адаптовані Національним Інститутом Охорони Здоров’я критерії) або підвищення >20 мм рт. ст. для систолічного або >10 мм рт. ст. для діастолічного артеріального тиску у будь-який час, отриманого з короткострокових (3-6 тижнів) плацебо-контрольованих досліджень з участю дітей та підлітків.

3 – примітка: частота відповідає такій, що спостерігалася у дорослих, але дратівливість може бути пов’язана з різними клінічними проявами у дітей та підлітків порівняно з дорослими.

4 – див. розділ «Фармакологічні властивості».

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Це забезпечує здійснення моніторингу співвідношення користі/ризику при застосувані лікарського засобу. Фахівців у галузі охорони здоров’я просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

3 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці, в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.

Кветирон 25: по 30 таблеток у блістері; по 1 блістеру в картонній пачці;

Кветирон 100: по 10 таблеток у блістері; по 1 або 3, або 6 блістерів в картонній пачці;

Кветирон 200: по 10 таблеток у блістері; по 1 або 3, або 6 блістерів в картонній пачці.

За рецептом.

ТОВ «Фарма Старт».

Адреса

Україна, 03124, м. Київ, бульвар Вацлава Гавела, 8.