Лозартан Плюс-Тева таблетки вкриті плівковою оболонкою по 100 мг/25 мг 3 блістера по 10 шт

Фармакодинаміка

Лозартан калію / гідрохлоротіазид. Відомо, що компоненти препарату лозартан калію / гідрохлоротіазид надають аддитивное гіпотензивну дію, знижуючи рівень артеріального тиску більшою мірою, ніж кожен з компонентів окремо. Вважається, що даний ефект обумовлений взаємодоповнюючим впливом обох компонентів. Крім того, в результаті діуретичної дії гідрохлоротіазид підвищує активність реніну і секрецію альдостерону, знижує вміст калію і підвищує рівень ангіотензину II в плазмі крові. Лозартан блокує всі фізіологічно значущі ефекти ангіотензину II і шляхом пригнічення альдостерону, сприяючи зменшенню втрат іонів калію, викликаних диуретиком.

Встановлено, що лозартан має слабку тимчасове урикозурическое дію. Відомо, що гідрохлортіазид викликає помірне підвищення рівня сечової кислоти в плазмі крові; комбінація лозартану та гідрохлоротіазиду сприяє зменшенню вираженості гіперурикемії, пов'язаної з прийомом діуретиків.

Антигіпертензивний ефект лозартану калію / гідрохлортіазиду триває протягом 24 год і зберігається при безперервному лікуванні. Препарат клінічно значуще не впливає на частоту серцевих скорочень. Відомо, що після 12 тижнів застосування комбінації лозартану калію і гідрохлортіазиду (50 мг / 12,5 мг) мінімальний показник діастолічного АТ в положенні пацієнта сидячи знижувався в середньому на 13,2 мм рт. ст.

Лозартан калію / гідрохлоротіазид є ефективним засобом для зниження артеріального тиску у чоловіків і жінок, осіб негроїдної раси та представників інших рас, пацієнтів молодого та похилого віку (65 років) при будь-якого ступеня тяжкості гіпертонічної хвороби.

Лозартан. Лозартан - синтетичний антагоніст рецепторів ангіотензину II (АРА) (типу АТ ₁₎ для перорального застосування. Ангіотензин II є потужним вазоконстрикторів, головним активним гормоном ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) і важливим фактором в патофізіології АГ. Ангіотензин II зв'язується з АТ ₁ рецепторами в багатьох тканинах (наприклад у гладких м'язах судин, надниркових залозах, нирках і серці) і визначає ряд важливих біологічних ефектів, включаючи вазоконстрикцію і вивільнення альдостерону. Ангіотензин II також стимулює проліферацію клітин гладких м'язів. Лозартан селективно блокує АТ ₁ рецептори. У дослідженнях in vitro та in vivo лозартан та його фармакологічно активний метаболіт - карбоксильна кислота (E3174) блокують усі фізіологічно значущі ефекти ангіотензину II незалежно від джерела або шляху його синтезу.

Лозартан не чинить агонистического ефекту і не блокує рецептори інших гормонів або іонні канали, що грають важливу роль в регуляції функціонування серцево-судинної системи. Крім того, лозартан не пригнічує АПФ (кініназу II) - фермент, що сприяє розпаду брадикініну. Отже, не відбувається посилення небажаних ефектів, обумовлених брадикініном.

При застосуванні лозартану спостерігається пригнічення негативного зворотного впливу ангіотензину II на секрецію реніну, що призводить до підвищення активності реніну в плазмі крові. Підвищення активності реніну призводить до зростання концентрації ангіотензину II в плазмі крові. Незважаючи на це, антигіпертензивна активність і зниження концентрації альдостерону в плазмі крові зберігаються, що вказує на ефективну блокаду рецепторів ангіотензину II. Після припинення лікування лозартаном активність реніну в плазмі крові та концентрація ангіотензину II повертаються до початкових значень протягом 3 днів.

Лозартан і його основний активний метаболіт виявляють більш високу спорідненість до АТ _{1-рецепторів,} ніж до АТ ₂ рецепторів. У перерахунку на масу активний метаболіт в 10-40 разів активніше, ніж лозартан.

Відомо, що частота виникнення кашлю у пацієнтів, які отримують лозартан або гідрохлортіазид, аналогічна і була значно нижчою, ніж при застосуванні інгібіторів АПФ.

У недіабетичних пацієнтів з АГ і протеїнурією при застосуванні лозартану калію відзначали значне зниження рівня протеїнурії, фракційної екскреціїальбуміну і IgG в плазмі крові. Лозартан підтримує рівень клубочкової фільтрації і знижує фільтраційну фракцію. В цілому лозартан сприяє зниженню концентрації сечової кислоти в плазмі крові (зазвичай 0,4 мг/дл), яка зберігається при проведенні тривалої терапії.

Лозартан не впливає на вегетативні рефлекси та не має стійким впливом на рівень норадреналіну в плазмі крові.

У пацієнтів з лівошлуночковою серцевою недостатністю на тлі застосування лозартану в дозах 25 і 50 мг відзначали позитивні гемодинамический і нейрогормональний ефекти, для яких характерні підвищення серцевого індексу і зниження тиску заклинювання в легеневих капілярах, системного судинного опору, середнього АТ і ЧСС, а також зниження рівня циркулюючого альдостерону і норадреналіну відповідно. Виникнення артеріальної гіпотензії у хворих на серцеву недостатність залежить від дози.

У двох великих плацебо-контрольованих дослідженнях (ONTARGET і NEPHRON D) вивчали переваги поєднаного застосування інгібіторів АПФ і АРА. З досліджень відомо, що одночасне застосування інгібіторів АПФ з АРА у пацієнтів з наявністю в анамнезі серцево-судинних або цереброваскулярних захворювань або цукрового діабету II типу з ознаками ураження органів-мішеней не робило істотного позитивного впливу на функцію нирок і / або серцево-судинної системи та показники смертності, при цьому відзначали підвищений ризик виникнення гіперкаліємії, гострого ураження нирок і / або гіпотензії в порівнянні з монотерапією. У зв'язку з цим не рекомендується одночасне застосування інгібіторів АПФ і АРА у пацієнтів з діабетичною нефропатією.

У дослідженні ALTITUDE, що проводився з метою перевірки переваг додавання аліскірен до стандартної терапії інгібіторами АПФ або АРА у пацієнтів з діабетом II типу і хронічним захворюванням нирок і / або серцево-судинної системи, виявлено високий ризик несприятливих наслідків, і дослідження було зупинено. Серцево-судинну смерть і інсульт регістріровлі набагато частіше в групі, де застосовували аліскірен, ніж в групі плацебо, крім того небажані явища і серйозні побічні ефекти, такі як гіперкаліємія, артеріальна гіпотензія і порушення функції нирок, також були більш поширеними в групі, що одержувала аліскірен , ніж в групі плацебо.

Гідрохлортіазид. Гідрохлортіазид відноситься до групи тіазиднихдіуретиків з до кінця нез'ясованим механізмом антигіпертензивної дії. Тіазиди впливають на ренальний тубулярний механізм реабсорбції електролітів, тим самим безпосередньо підвищуючи виведення натрію і хлору в приблизно однакових кількостях. Завдяки діуретичній дії гідрохлортіазиду знижується обсяг плазми крові, підвищується активність реніну в плазмі крові та секреція альдостерону з подальшим збільшенням виведення калію і бікарбонату з сечею і зниженням рівня калію в плазмі крові. Ймовірно, через блокаду РААС одночасне застосування АРА зменшує втрату калію, пов'язану із застосуванням діуретиків тіазидного ряду.

Після прийому діуретичний ефект відзначається протягом 2 ч, досягаючи піку приблизно через 4 год і триває близько 6-12 годин. Антигіпертензивний ефект зберігається до 24 год.

Фармакокінетика

Лозартан. Абсорбція. Після прийому внутрішньо лозартан добре всмоктується і піддається пресистемному метаболізму з утворенням активного метаболіту карбоксильної кислоти та інших неактивних метаболітів. Системна біодоступність таблеток лозартану становить ≈33%. C _max лозартану і його активного метаболіту досягається протягом 1 год і 3-4 год відповідно. При прийомі препарату під час їжі не відзначалось клінічно значимого впливу на концентрацію лозартану в плазмі крові.

Розподіл. Більше 99% дози лозартану і його активного метаболіту зв'язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном. Обсяг розподілу лозартану становить 34 л. З досліджень на тваринах відомо, що лозартан проникає в незначних кількостях через гематоенцефалічний бар'єр або не проникає.

Метаболізм. Приблизно 14% дози лозартану, введеної в / в або вжитої, перетворюється в його активний метаболіт. Після прийому і в / в введення радіоактивно міченого ¹⁴ C-лозартану калію радіоактивність циркулюючої плазми крові перш за все була пов'язана з присутністю лозартану і його активного метаболіту. Крім активного метаболіту, утворюються і неактивні метаболіти, включаючи два основних, що утворюються в процесі гідроксилювання бутилового радикала, і один другорядний метаболіт - N-2-тетразол-глюкуронід.

Виведення. Плазмовий кліренс лозартану та його активного метаболіту становить близько 600 і 50 мл/хв відповідно. Нирковий кліренс лозартану і його активного метаболіту становить приблизно 74 і 26 мл/хв відповідно. При пероральному прийомі лозартану близько 4% дози виводиться в незміненому вигляді з сечею і близько 6% дози - із сечею у вигляді активного метаболіту. Лозартан і його активний метаболіт мають лінійну фармакокінетику при пероральному прийомі лозартану калію в дозах до 200 мг.

Після перорального прийому концентрації лозартану і його активного метаболіту в плазмі крові знижуються поліекспоненційно з кінцевим T _1/2 ≈2 і ≈6-9 ч відповідно. При прийомі препарату в дозі 100 мг 1 раз на добу не відбувається значущої кумуляції в плазмі крові ні лозартану, ні його активного метаболіту.

Виведення лозартану і його метаболітів відбувається з жовчю і сечею. Після перорального прийому радіоактивно міченого ¹⁴ С-лозартану приблизно 35% радіоактивної мітки визначали в сечі та приблизно 58% - в калі.

Гідрохлортіазид. Розподіл. Гідрохлортіазид проникає через плацентарний бар'єр і в грудне молоко, проте не проникає через гематоенцефалічний бар'єр.

Виведення. Гідрохлортіазид не зазнає метаболізму і швидко виділяється нирками в незміненому вигляді. При аналізі показників рівня препарату в плазмі крові протягом 24 год встановлено, що T _½ знаходиться в межах від 5,6 до 14,8 год. Після перорального прийому не менше ніж 61% дози виводиться з сечею в незміненому вигляді протягом 24 год.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів. Концентрація лозартану і його активного метаболіту в плазмі крові, а також ступінь абсорбції гідрохлоротіазиду у пацієнтів похилого віку та молодших пацієнтів з АГ істотно не відрізняються.

Після прийому всередину концентрація лозартану та його активного метаболіту в плазмі крові пацієнтів з легким і середнім ступенем алкогольного цирозу печінки була відповідно в 5 і 1,7 рази вище в порівнянні з показниками у добровольців молодого віку.

При гемодіалізі лозартан і його активний метаболіт не видаляється з організму.

Есенціальна аг у пацієнтів, у яких монотерапія лозартаном або гідрохлоротіазидом не дозволяє адекватно контролювати пекло.

Препарат можна приймати незалежно від прийому їжі. таблетку слід ковтати цілою, запиваючи водою.

Препарат можна призначати в поєднанні з іншими антигіпертензивними засобами (див. Особливості застосування та Взаємодія).

Комбінацію лозартану і гідрохлоротіазиду не застосовують як початкової терапії, а призначають пацієнтам, у яких не можна досягти адекватного контролю АТ за допомогою монотерапії лозартаном або гідрохлоротіазидом.

Рекомендується визначати дозу шляхом підбору доз для кожного компонента препарату окремо (для лозартану та гідрохлоротіазиду). У клінічно допустимих випадках доцільність переходу від монотерапії до фіксованої комбінації слід розглядати для пацієнтів, у яких відсутній адекватний контроль за рівнем артеріального тиску.

Початкова і підтримуюча доза - 50 мг лозартану калію 12,5 мг 1 раз на добу. Для пацієнтів без адекватного терапевтичного відповіді доза комбінації може бути підвищена до 100 мг лозартану калію / 25 мг гідрохлортіазиду 1 раз на добу.

Максимальна доза - 1 таблетка 100 мг лозартану калію / 25 мг гідрохлортіазиду 1 раз на добу. Як правило, стабільний антигіпертензивний ефект досягається протягом 3-4 тижнів від початку лікування.

Застосування у пацієнтів з порушенням функції нирок і пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі. Пацієнтам з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну - 30-50 мл/хв) корекція початкової дози не потрібна. Пацієнтам, які знаходяться на гемодіалізі, не рекомендується приймати таблетки, що містять лозартан і гідрохлоротіазид. Протипоказано приймати особам з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30 мл/хв) (див. Побічна дія).

Застосування у пацієнтів з внутрішньосудинної гіповолемією. Перед застосуванням препарату слід спочатку скоригувати внутрисосудистую гиповолемию і / або гіпонатріємії.

Застосування у осіб з порушенням функції печінки. Препарат протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (див. Побічна дія).

Застосування у пацієнтів похилого віку. Як правило, застосування препарату у пацієнтів похилого віку не потребує корекції дози.

• Гіперчутливість до лозартану або до компонентів препарату; підвищена чутливість до похідних сульфаніламідів; резистентна до терапії гіпокаліємія або гіперкальціємія; тяжке порушення функції печінки: холестаз і порушення, пов'язані з обструкцією жовчовивідних шляхів; симптоматична гіперурикемія / подагра; тяжке порушення функції нирок (кліренс креатиніну 30 мл/хв); анурія; рефрактерная гіпонатріємія; вагітність і планування вагітності (див. застосування в період вагітності та годування груддю); годування грудьми; дитячий вік; одночасне застосування препарату з лікарськими засобами, що містять аліскірен, при наявності цукрового діабету або порушення функції нирок (СКФ 60 мл/хв / 1,73 м2) (див. взаємодії).

У клінічних дослідженнях із застосуванням лозартану та гідрохлоротіазиду не спостерігали будь-яких побічних реакцій, незвичайних для цієї комбінації речовин. побічні реакції обмежувалися раніше спостерігаються при застосуванні калієвої солі лозартану і / або гідрохлоротіазиду.

У контрольованих клінічних дослідженнях гіпертонічну хворобу єдиним побічним явищем, пов'язаним із застосуванням комбінованого препарату, зазначеним з більш високою частотою на тлі прийому препарату, ніж при застосуванні плацебо, було запаморочення.

В період постмаркетингового застосування спостерігали такі побічні реакції:

з боку нервової системи: дисгевзія;

з боку травної системи: гепатит;

за результатами лабораторних досліджень: гіперкаліємія, підвищення рівня АлАТ.

Представлені нижче побічні реакції спостерігались при застосуванні діючих речовин у вигляді монотерапії, і вони можуть виникати при застосуванні препарату лозартан калію / гідрохлоротіазид.

лозартан:

з боку кровоносної та лімфатичної системи: анемія, пурпура Шенлейна - Геноха, екхімози, гемоліз, тромбоцитопенія;

з боку імунної системи: анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк, кропив'янка;

з боку обміну речовин: анорексія, подагра;

з боку психіки: безсоння, тривожність, тривожний невроз, панічний синдром, сплутаність свідомості, депресія, аномальні сновидіння, порушення сну, сонливість, порушення пам'яті;

з боку нервової системи: головний біль, запаморочення, нервозність, парестезії, периферична нейропатія, тремор, мігрень, синкопе;

з боку органу зору: нечіткість зору, відчуття печіння / поколювання в очах, кон'юнктивіт, зниження гостроти зору;

з боку органів слуху та рівноваги: вертиго, шум / дзвін у вухах;

з боку серця: артеріальна гіпотензія, ортостатична гіпотензія, стерналгія, стенокардія, AV-блокада II ступеня, цереброваскулярні порушення, інфаркт міокарда, прискорене серцебиття, аритмія (миготлива аритмія, синусова брадикардія, тахікардія, шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків);

з боку судин: васкуліт, дозозалежні ортостатичні ефекти;

з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: кашель, інфекції верхніх дихальних шляхів, закладеність носа, захворювання придаткових пазух носа, синусит, відчуття дискомфорту в горлі, фарингіт, ларингіт, задишка, бронхіт, носові кровотечі, риніт, застійні явища в легенях ;

з боку травної системи: біль у животі, нудота, блювота, діарея, диспепсія, зубний біль, сухість у роті, метеоризм, гастрит, панкреатит, запор, кишкова непрохідність;

з боку печінки: порушення функції печінки;

з боку шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, дерматит, сухість шкіри, еритема, гіперемія, фотосенсибілізація, свербіж, висип, кропив'янка, підвищена пітливість.

з боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: м'язові судоми, біль у спині, біль у ногах, міалгія, біль в руках, плечах, набряк суглобів, біль в колінах, кістково-м'язовий біль, скутість суглобів, біль у суглобах, артрит, біль в тазостегнових суглобах, фибромиалгия, м'язова слабкість, рабдоміоліз.

з боку нирок та сечовидільної системи: порушення функції нирок, ниркова недостатність, ніктурія, полакіурія, інфекції сечовивідних шляхів;

з боку репродуктивної системи: зниження лібідо, еректильна дисфункція / імпотенція.

загальні розлади: астенія, підвищена втомлюваність, біль в грудях, набряк обличчя, лихоманка, грипоподібні симптоми, загальне нездужання, набряки.

результати лабораторних досліджень: гіперкаліємія, незначне зниження показників гематокриту і гемоглобіну, гіпоглікемія, незначне підвищення рівня сечовини та креатиніну в плазмі крові, підвищення рівня печінкових ферментів і білірубіну, гіпонатріємія.

Гідрохлортіазид:

з боку кровоносної та лімфатичної систем: агранулоцитоз, апластична анемія, гемолітична анемія, лейкопенія, пурпура, тромбоцитопенія;

з боку імунної системи: висип, анафілактичні реакції;

з боку обміну речовин: анорексія, гіперглікемія, гіперурикемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія;

з боку психіки: безсоння;

з боку нервової системи: головний біль;

з боку органу зору: транзиторна втрата чіткості зору, ксантопсія;

з боку судин: некротичний ангиит (васкуліт, шкірний васкуліт);

з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: респіраторний дистрес-синдром, в тому числі пневмонія і набряк легенів;

з боку травної системи: сіалоаденіт, спазми, подразнення шлунка, нудота, блювання, діарея, запор, панкреатит;

з боку печінки: жовтяниця (внутрішньопечінковий холестаз);

з боку шкіри та підшкірної клітковини: кропив'янка, фотосенсибілізація, токсичний епідермальний некроліз, системний червоний вовчак.

з боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: м'язові судоми.

з боку нирок та сечовидільної системи: глюкозурія, інтерстиціальний нефрит, порушення функції нирок, ниркова недостатність.

загальні порушення: гарячка, запаморочення.

Пов'язані з лозартаном

Ангіоневротичний набряк. Слід ретельно спостерігати за пацієнтами з набряком в анамнезі (набряк обличчя, губ, глотки та / або язика) (див. Побічна дія).

Артеріальна гіпотензія і зменшення внутрішньосудинного об'єму. У пацієнтів з дефіцитом ОЦК та / або гіпонатріємією, викликаними інтенсивним прийомом діуретиків, обмеженням споживання кухонної солі, діареєю або блюванням, може розвинутися симптоматична гіпотензія, особливо після прийому першої дози препарату. Ці стани необхідно скоригувати до прийому препарату (див. ЗАСТОСУВАННЯ, Протипоказання).

Порушення електролітного балансу. Слід враховувати, що електролітний дисбаланс є поширеним явищем у пацієнтів з порушенням функції нирок та супутнім цукровим діабетом або без нього. Слід ретельно контролювати рівень калію в плазмі крові та показники кліренсу креатиніну, особливо у хворих з серцевою недостатністю і кліренсом креатиніну 30-50 мл/хв.

Не рекомендується одночасно застосовувати з лозартаном / гідрохлоротіазидом калійзберігаючі діуретики, харчові добавки та замінники солі, що містять калій (див. Взаємодія з іншими лікарськими).

Порушення функції печінки. З огляду на фармакокінетичні дані, що вказують на істотне підвищення концентрації лозартану в плазмі крові хворих на цироз печінки, слід з обережністю приймати лозартан / гідрохлоротіазид пацієнтам з порушенням функції печінки легкого або середнього ступеня в анамнезі. Досвід застосування лозартану для лікування хворих з порушенням функції печінки тяжкого ступеня відсутня. Тому лозартан / гідрохлоротіазид протипоказаний особам з важкими порушеннями функції печінки (див. Побічна дія, допоміжні речовини).

Порушення функції нирок. Повідомлялося про зміни функції нирок, пов'язаних з пригніченням РААС, зокрема ниркової недостатності, у пацієнтів, у яких функція нирок може залежати від РААС, як при тяжкій серцевій недостатності, так і наявності порушення функції нирок до початку лікування.

Як і при застосуванні інших лікарських засобів, що впливають на РААС, повідомлялося про підвищення рівнів сечовини та креатиніну в плазмі крові у пацієнтів з двостороннім стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки. Такі зміни функції нирок можуть мати оборотний характер і зникати після припинення терапії. Слід з обережністю призначати лозартан пацієнтам з двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки.

Трансплантація нирки. Досвід застосування препарату у пацієнтів, які нещодавно перенесли трансплантацію нирки, відсутній.

Первинний гіперальдостеронізм. Для пацієнтів з первинним гиперальдостеронизмом антигіпертензивні препарати, що пригнічують РААС, зазвичай неефективні. Тому не рекомендується призначати таблетки, що містять лозартан калію / гідрохлоротіазид, цим хворим.

ІХС та порушення мозкового кровообігу. Як і будь-який антигіпертензивний препарат, лозартан може викликати значне зниження артеріального тиску у пацієнтів з ішемічною хворобою серця і цереброваскулярної недостатністю, що може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.

Серцева недостатність. У пацієнтів з серцевою недостатністю (з супутньою нирковою недостатністю або без неї), як і при застосуванні інших препаратів, що впливають на РААС, існує ризик розвитку тяжкої гіпотензії та ниркової недостатності (часто ОПН).

Стеноз аортального та мітрального клапанів, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія. Слід з обережністю призначати лозартан калію / гідрохлоротіазид пацієнтам зі стенозом аортального або мітрального клапанів або обструктивною гіпертрофічною кардіоміопатією.

Етнічні особливості. Відомо, що інгібітори АПФ, лозартан та інші АРА виявляють більш низьку ефективність щодо зниження артеріального тиску у пацієнтів негроїдної раси, ніж у представників інших рас. Ймовірно, це обумовлено тим, що серед представників негроїдної раси з АГ переважають особи з низькою активністю реніну.

Вагітність. Лозартан не можна призначати вагітним або планують завагітніти жінкам. Якщо продовження терапії АРА необхідно, пацієнткам, які планують вагітність, слід призначити альтернативну гіпотензивну терапію з встановленим профілем безпеки щодо застосування в період вагітності. Якщо під час лікування цим лікарським засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно припинити та замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування у вагітних (см. Побічна дія та Застосування в період вагітності або годування груддю).

Подвійна блокада РААС. Є свідчення, що при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, АРА або аліскірен підвищується ризик гіпотензії, гіперкаліємії і порушення функції нирок (в тому числі гострої ниркової недостатності). Тому подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, АРА або аліскірен не рекомендується (див. Взаємодія з іншими лікарськими).

Якщо подвійна блокада РААС є вкрай необхідною, її необхідно проводити виключно під наглядом фахівця із забезпеченням ретельного моніторингу функції нирок, водно-електролітного балансу і АТ. Інгібітори АПФ і АРА не слід одночасно призначати пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Пов'язані з гідрохлортіазидом

Артеріальна гіпотензія і порушення водно-електролітного балансу. Як і при застосуванні будь-яких антигіпертензивних препаратів, у окремих пацієнтів може розвинутися симптоматична артеріальна гіпотензія. Слід ретельно спостерігати за станом здоров'я цих пацієнтів для виявлення клінічних ознак порушення водно-електролітного балансу, зокрема гіповолемії, гіпонатріємії, гіпохлоремічний алкалоз, гіпомагніємії або гіпокаліємії, які можуть виникнути при супутньої діареї або блювоті. У цих пацієнтів слід регулярно, через певні періоди, контролювати рівень електролітів в плазмі крові. У спекотну погоду у осіб з набряками можливий розвиток гіпонатріємії розведення.

Метаболічні та ендокринні ефекти. Препарати групи тіазидів можуть порушувати толерантність до глюкози. Може виникнути потреба в регулюванні доз антидіабетичних препаратів, в тому числі інсуліну (див. Взаємодія з іншими лікарськими). Під час лікування тіазидами може проявитися латентний цукровий діабет. Тіазиди можуть знижувати виведення кальцію з сечею і викликати періодичне незначне підвищення рівня кальцію в плазмі крові. Виражена гіперкальціємія може бути ознакою прихованого гіперпаратиреозу. Застосування препаратів групи тіазидів слід припинити перед проведенням досліджень функції паращитовидних залоз.

Застосування тіазидних діуретиків може спровокувати підвищення рівня холестерину і тригліцеридів в плазмі крові.

Застосування тіазидних діуретиків може сприяти розвитку гіперурикемії і / або подагри у окремих пацієнтів. Оскільки лозартан знижує рівень сечової кислоти, при застосуванні лозартану в комбінації з гідрохлортіазидом відзначається зниження гіперурикемії, спричиненої прийомом діуретиків.

Порушення функції печінки. Слід з обережністю застосовувати тіазидні препарати у пацієнтів з порушенням функції печінки або прогресуючим захворюванням печінки, оскільки існує ризик виникнення внутрішньопечінкового холестазу, а незначні зміни водно-електролітного балансу можуть спровокувати розвиток печінкової коми.

Лозартан калію / гідрохлоротіазид протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки (див. Побічна дія, допоміжні речовини).

Інші застереження. У пацієнтів, що приймають тіазидні діуретики, реакції гіперчутливості можуть виникати навіть при відсутності симптомів алергії або бронхіальної астми в анамнезі. Повідомлялося про загострення або прогресуванні системного червоного вовчака на тлі прийому тіазидів.

Пов'язані з допоміжними речовинами. Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози та лактози або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід приймати цей препарат.

Застосування в період вагітності або годування груддю

Вагітність. АРА. Застосування АРА в період вагітності протипоказано (див. Побічна дія, Особливості застосування). Епідеміологічні дані щодо ризику тератогенного впливу АРА при їх застосуванні в I триместр вагітності недостатньо вивчені та не виключають підвищеного ризику тератогенності. Пацієнтки, які планують вагітність, повинні бути переведені на лікування альтернативними антигіпертензивними препаратами з встановленим профілем безпеки в разі їх застосування в період вагітності. У разі настання вагітності лікування АРА слід негайно припинити та при необхідності розпочати альтернативну терапію. Встановлено, що застосування АРА в II і III триместр вагітності сприяє посиленню фетотоксичності (погіршення функції нирок, маловоддя, уповільнення осифікації кісток черепа) та неонатальної токсичності (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія). Якщо АРА брали з II триместру вагітності, необхідно виконати УЗД нирок і стану кісток черепа новонародженого.

Немовлята, матері яких отримували лікування АРА в період вагітності, повинні перебувати під пильним медичним наглядом через ризик виникнення артеріальної гіпотензії (див. Особливості застосування).

Гідрохлортіазид. Досвід застосування гідрохлоротіазиду в період вагітності обмежений, особливо в I триместр. Дослідження на тваринах також обмежені. Відомо, що гідрохлортіазид проникає через плацентарний бар'єр. З огляду на фармакологічний механізм дії гідрохлортіазиду, його застосування в II і III триместр вагітності може негативно вплинути на фетоплацентарну кровопостачання і приводити до виникнення у плода та новонародженого таких порушень, як жовтяниця, порушення електролітного балансу і тромбоцитопенія.

Гідрохлортіазид не слід застосовувати при набряках у вагітних, АГ вагітних або прееклампсії, оскільки таке застосування пов'язане з ризиком зменшення обсягу плазми крові та розвитку гіпоперфузії плаценти без всякого корисного впливу на перебіг захворювання. Гідрохлортіазид не слід застосовувати для лікування при гіпертонічну хворобу у вагітних.

Годування грудьми. Застосування лозартану калію / гідрохлоротіазиду в період годування груддю протипоказано.

У разі необхідності лікування слід припинити годування груддю. У період годування груддю слід приймати інший препарат з встановленим профілем безпеки.

Діти. Безпека і ефективність застосування препарату лозартан калію / гідрохлоротіазид у дітей не встановлені, застосування у дітей протипоказано.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Досліджень впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами не проводились. Однак пацієнтам, які планують керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами, слід пам'ятати, що на тлі терапії даним препаратом іноді можуть виникати запаморочення або сонливість, зокрема на початку лікування і при збільшенні дози.

Лозартан. повідомлялося, що застосування рифампіцину і флуконазолу знижують концентрацію активного метаболіту лозартану в плазмі крові. клінічні наслідки такої взаємодії не вивчені.

Як і при застосуванні інших лікарських засобів, що блокують ангіотензин II або його ефекти, одночасне застосування з калійзберігаючимидіуретиками (наприклад спіронолактоном, триамтереном, амілоридом), добавками або замінниками кухонної солі, що містять калій, може призвести до підвищення концентрації калію в плазмі крові. Одночасне застосування цих комбінацій не рекомендується.

Як і при застосуванні інших лікарських засобів, що впливають на виведення натрію з організму, можливе зменшення швидкості виведення літію. Отже, необхідно ретельно контролювати рівень літію в плазмі крові в разі необхідності одночасного застосування солей літію з АРА.

При застосуванні АРА в поєднанні з нестероїдними протизапальними препаратами (наприклад селективними інгібіторами ЦОГ-2, ацетилсаліциловою кислотою в протизапальних дозах) і неселективними НПЗП можливе послаблення антигіпертензивного дії. Одночасне застосування АРА або діуретиків та нестероїдних протизапальних засобів може призвести до підвищення ризику погіршення функції нирок з розвитком гострої ниркової недостатності та підвищення рівня калію, особливо у хворих з існуючими до початку терапії порушеннями функції нирок. Особам похилого віку слід з обережністю приймати вищевказану комбінацію препаратів. Необхідно забезпечити належну гідратацію пацієнтів і контролювати функцію нирок після початку комбінованої терапії та періодично в подальшому.

У окремих пацієнтів з порушенням функції нирок, які отримують лікування НПЗЗ, в тому числі селективними інгібіторами ЦОГ-2, одночасне застосування АРА може привести до ще більшого погіршення функції нирок. Цей ефект зазвичай має оборотний характер.

Результати клінічного дослідження показали, що подвійна блокада РААС при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, АРА або аліскірен пов'язана з підвищенням частоти виникнення побічних явищ, таких як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія і погіршення функції нирок (в тому числі гострої ниркової недостатності), в порівнянні з монотерапією будь-яким блокатором РААС .

При одночасному застосуванні з такими препаратами, як трициклічні антидепресанти, нейролептики, баклофен, аміфостин, основне або побічна дія яких полягає у зниженні АТ, підвищується ризик розвитку артеріальної гіпотензії.

Гідрохлортіазид. При одночасному застосуванні з тіазидними діуретиками можливе виникнення нижчезазначених взаємодій.

Алкоголь, барбітурати, наркотичні засоби або антидепресанти. Можливе посилення ортостатичноїгіпотензії.

Протидіабетичні препарати (пероральні або інсулін). Препарати групи тіазидів здатні порушувати толерантність до глюкози. Може виникнути потреба в регулюванні дози антидіабетичних препаратів. Слід з обережністю застосовувати метформін через ризик розвитку лактоацидозу через можливу функціональної ниркової недостатності, пов'язаної з гідрохлортіазидом.

Інші антигіпертензивні препарати. Адитивний ефект.

Холестирамін і колестипол. Всмоктування гідрохлортіазиду погіршується під дією аніонообмінних смол. Одноразові дози холестираміну або колестипола пов'язують гідрохлортіазид і зменшують його всмоктування в шлунково-кишковому тракті приблизно на 85 і 43% відповідно.

Кортикостероїди, АКТГ. Посилення електролітного дисбалансу, зокрема виникнення гіпокаліємії.

Пресорні аміни (наприклад адреналін). Можливе зниження ефективності пресорних амінів, однак не настільки істотне, щоб припиняти їх застосування.

Недеполяризуючі міорелаксанти (наприклад тубокурарин). Можливе посилення дії міорелаксантів.

Препарати літію. Діуретики зменшують нирковий кліренс літію і додатково підвищують ризик інтоксикації літієм. Одночасне їх застосування не рекомендується.

Препарати, що застосовуються для лікування при подагрі (пробенецид, сульфінпіразон і алопуринол). Може виникнути необхідність корекції дози урикозуричних засобів, оскільки гідрохлоротіазид може підвищувати рівень сечової кислоти в плазмі крові. Може знадобитися підвищення дози пробенециду або сульфинпиразона. При одночасному застосуванні тіазидів частота реакцій гіперчутливості до алопуринолу може підвищуватися.

Антихолінергічні препарати (наприклад атропін, біпериден). Через ослаблення моторики шлунково-кишкового тракту і зниження швидкості евакуації вмісту шлунка біодоступність тіазидних діуретиків підвищується.

Цитотоксичні препарати (наприклад, циклофосфамід, метотрексат). Тіазиди можуть знижувати виведення цитотоксичних лікарських засобів з організму нирками та посилювати їх пригнічують функцію кісткового мозку ефекти.

Саліцилати. При застосуванні саліцилатів у високих дозах під дією гідрохлортіазиду можливе посилення їх токсичного впливу на ЦНС.

Метилдопа. Повідомлялося про окремі випадки виникнення гемолітичної анемії при одночасному застосуванні гідрохлортіазиду і метилдопи.

Циклоспорин. При одночасному застосуванні циклоспорину можливе підвищення ризику розвитку гіперурикемії і ускладнень, що нагадують подагру.

Глікозиди наперстянки. Гіпокаліємія або гіпомагніємія, які виникають в результаті лікування тіазидними препаратами, можуть обумовлювати розвиток серцевої аритмії, обумовленої застосуванням препаратів наперстянки.

Лікарські засоби, на ефективність яких впливає зміна рівня калію в плазмі крові. Рекомендується періодичний моніторинг рівня калію в плазмі крові та ЕКГ-обстеження, якщо лозартан калію / гідрохлоротіазид застосовують одночасно з препаратами, на ефективність яких впливають зміни рівня калію в плазмі крові (такими як глікозиди наперстянки та антиаритмічні засоби), або до нижчезазначених препаратами, що індукують виникнення поліморфної шлуночкової тахікардії типу пірует, в тому числі деякими антиаритмічними препаратами, оскільки гіпокаліємія є фактором, що сприяє розвитку шлуночкової тахікардії типу пірует:

• антиаритмічні засоби Іа класу (наприклад, хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);
• антиаритмічні засоби III класу (наприклад, аміодарон, соталол, дофетиліду, ібутилід);
• окремі нейролептики (наприклад тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульприд, тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол);
• інші лікарські засоби (наприклад, бепридил, цизаприд, дифеманіл, еритроміцин для в / в введення, галофантрин, мізоластин, пентамідин, терфенадин, вінкамін для в / в введення).

Солі кальцію. Тіазиди можуть підвищувати рівень кальцію в плазмі крові за рахунок зменшення його екскреції з організму. У разі необхідності призначення харчових добавок, що містять кальцій, слід проконтролювати та скоригувати рівень кальцію в плазмі крові.

Вплив на результати лабораторних досліджень. Оскільки тіазиди впливають на метаболізм кальцію, вони можуть впливати на результати оцінки функції паращитовидних залоз.

Карбамазепін. Ризик розвитку симптоматичної гіпонатріємії. Слід проводити клінічний та біологічний моніторинг.

Йодовмісні контрастні препарати. У разі індукованої діуретиками дегідратації підвищується ризик розвитку гострої ниркової недостатності, особливо при застосуванні йодовмісних препаратів у високих дозах.

Перед введенням таких коштів необхідно відновити об'єм рідини в організмі пацієнта.

Амфотерицин В (для парентерального застосування), стимулюючі проносні засоби або гліциризин (з кореня солодки). Гідрохлортіазид може порушувати електролітний баланс, зокрема викликати гіпокаліємію.

Блокатори β-адренорецепторів і діазоксид. Одночасне застосування тіазидних діуретиків, у тому числі гідрохлортіазиду, з блокаторами β-адренорецепторів може підвищувати ризик виникнення гіперглікемії. Тіазиди, включаючи гідрохлортіазид, можуть посилювати гіперглікемічний ефект диазоксида.

Амантадин. Діуретики, в тому числі гідрохлоротіазид, можуть підвищувати ризик розвитку побічних ефектів амантадину.

Дані щодо специфічного лікування при передозуванні препарату відсутні. при необхідності проводять симптоматичне та підтримуюче лікування. в разі передозування терапію слід припинити, а за станом здоров'я пацієнта спостерігати. якщо препарат прийнятий нещодавно, потрібно викликати блювоту і вжити заходів, спрямованих на усунення дегідратації, порушень електролітного балансу, печінкової коми та гіпотензії відповідно до загальноприйнятих стандартів лікування.

Лозартан. Дані про передозування лозартану у людини обмежені. Найбільш ймовірними симптомами передозування є артеріальна гіпотензія і тахікардія. Брадикардія може розвинутися як наслідок парасимпатичної (вагусной) стимуляції. У разі симптоматичної артеріальної гіпотензії показана підтримуюча терапія. Лозартан і його активний метаболіт не видаляється з організму шляхом гемодіалізу.

Гідрохлортіазид. Часто симптоми передозування спостерігаються внаслідок дефіциту електролітів (гіпокаліємія, гіпохлоремія, гіпонатріємії) і дегідратації через полиурии.

При одночасному застосуванні препаратів наперстянки гіпокаліємія може призводити до загострення серцевої аритмії. Гідрохлортіазид видаляється шляхом гемодіалізу, проте ступінь елімінації не встановлена.

При температурі не вище 25 °C.

діючі речовини: лозартан калію, гідрохлоротіазид;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить лозартану калію 50 мг, гідрохлоротіазиду 12,5 мг або 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить лозартану калію 100 мг, гідрохлоротіазиду 25 мг;

допоміжні речовини:

ядро: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований, магнію стеарат;

оболонка: спирт полівініловий частково гідролізований, титану діоксид (E 171), макрогол 3350, тальк, заліза оксид жовтий (E 172).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 50/12,5 мг: жовті, двоопуклі, овальні таблетки, з тисненням «5» і «0» з одного боку та лінією поділу з обох боків. Лінія поділу призначена виключно для спрощення розламування з метою полегшення проковтування і не використовується для поділу на рівні дози;

таблетки 100/25 мг: жовті, двоопуклі, овальні таблетки, з тисненням «1» і «00» з одного боку та лінією поділу з обох боків. Лінія поділу призначена виключно для спрощення розламування з метою полегшення проковтування і не використовується для поділу на рівні дози.

Антагоністи рецепторів ангіотензину II та діуретики. Код АТX C09D A01.

Фармакодинаміка

Лозартан калію / гідрохлоротіазид

Відомо, що компоненти лікарського засобу лозартан калію / гідрохлоротіазид виявляють адитивний ефект щодо зниження артеріального тиску, забезпечуючи разом вищу гіпотензивну дію, ніж кожен компонент окремо. Вважається, що такий ефект є наслідком взаємодоповнюючої дії обох компонентів лікарського засобу. Окрім цього, завдяки діуретичній дії, гідрохлоротіазид підвищує активність реніну, збільшує секрецію альдостерону, знижує вміст калію та підвищує рівень ангіотензину ІІ в сироватці крові. Лозартан блокує всі фізіологічно значущі ефекти ангіотензину II та через пригнічення альдостерону сприяє зменшенню втрат іонів калію, спричинених діуретиком.

Встановлено, що лозартан чинить слабку тимчасову урикозуричну дію. Відомо, що гідрохлоротіазид спричиняє помірне збільшення рівня сечової кислоти у плазмі крові; комбінація лозартану і гідрохлоротіазиду сприяє зменшенню гіперурикемії, пов’язаної з прийомом діуретика.

Антигіпертензивний ефект лозартану калію / гідрохлоротіазиду триває протягом 24 годин та зберігається при безперервному лікуванні. Препарат клінічно значуще не впливає на частоту серцевих скорочень. Відомо, що після 12 тижнів застосування комбінації лозартану калію та гідрохлоротіазиду (50 мг / 12,5 мг) мінімальний показник діастолічного артеріального тиску в положенні пацієнта сидячи зменшувався в середньому на 13,2 мм рт. ст.

Лозартан калію / гідрохлоротіазид є ефективним засобом для зниження артеріального тиску у чоловіків та жінок, осіб негроїдної раси і представників інших рас, молодших пацієнтів та осіб літнього віку (>65 років) при будь‑якому ступені тяжкості гіпертонічної хвороби.

Лозартан

Лозартан – синтетичний антагоніст рецепторів ангіотензину ІІ (тип АТ1) для перорального застосування. Ангіотензин ІІ є потужним вазоконстриктором, головним активним гормоном ренін-ангіотензинової системи та важливим фактором у патофізіології артеріальної гіпертензії. Ангіотензин ІІ зв’язується з рецепторами АТ1, що знаходяться у багатьох тканинах (наприклад, в гладких м’язах судин, надниркових залозах, нирках і серці) і визначає ряд важливих біологічних ефектів, включаючи вазоконстрикцію та вивільнення альдостерону. Ангіотензин ІІ також стимулює проліферацію клітин гладкої мускулатури. Лозартан селективно блокує рецептори АТ1. В дослідженнях  іп vitro та іn vivo лозартан і його фармакологічно активний карбоксильний метаболіт (Е-3174) блокують всі фізіологічно вагомі ефекти ангіотензину II незалежно від джерела або шляху його синтезу.

Лозартан не виявляє агоністичного ефекту і не блокує інші рецептори гормонів або іонні канали, що відіграють важливу роль у регуляції функціонування серцево-судинної системи. Крім цього, лозартан не пригнічує ангіотензинперетворювальний фермент (кініназу ІІ) – фермент, що сприяє розпаду брадикініну. Отже, не відбувається посилення небажаних ефектів, зумовлених брадикініном.

При застосуванні лозартану спостерігається пригнічення негативного зворотного впливу ангіотензину II на секрецію реніну, що спричиняє підвищення активності реніну у плазмі крові. Підвищення активності реніну призводить до підвищення концентрації ангіотензину II у плазмі крові. Незважаючи на це, антигіпертензивна активність і зниження концентрації альдостерону у плазмі крові зберігаються, що вказує на ефективну блокаду рецепторів ангіотензину II. Після припинення лікування лозартаном активність реніну у плазмі крові та концентрація ангіотензину II повертаються до початкових значень протягом 3 днів.

Лозартан і його основний активний метаболіт, виявляють вищу спорідненість з рецепторами АТ1, ніж з рецепторами АТ2. У перерахуванні на масу активний метаболіт у 10‑40 разів активніший, ніж лозартан.

Відомо, що частота виникнення кашлю у пацієнтів, які отримують лозартан або гідрохлоротіазид, була схожою і була значно нижчою, ніж при застосуванні інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ).

У недіабетичних пацієнтів з артеріальною гіпертензією та протеїнурією під час застосування лозартану калію спостерігалось значне зменшення рівня протеїнурії, фракційної екскреції альбуміну та IgG у плазмі крові. Лозартан підтримує рівень клубочкової фільтрації і знижує фільтраційну фракцію. В цілому лозартан сприяє зниженню концентрації сечової кислоти у плазмі крові (зазвичай 

Лозартан не впливає на вегетативні рефлекси та не має стійкого впливу на рівень норепінефрину в плазмі крові.

У пацієнтів з лівошлуночковою недостатністю на тлі застосування доз лозартану 25 мг і 50 мг відмічався позитивний гемодинамічний і нейрогормональний ефект, що характеризувався підвищенням серцевого індексу та зниженням тиску заклинювання в легеневих капілярах, системного судинного опору, середнього артеріального тиску і частоти серцевих скорочень, а також зменшенням рівня циркулюючого альдостерону та норепінефрину відповідно. Виникнення артеріальної гіпотензії у хворих на серцеву недостатність залежить від дози.

У двох великих плацебоконтрольованих дослідженнях (ONTARGET та NEPHRON-D) вивчали переваги одночасного застосування інгібіторів АПФ і антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ. З досліджень відомо, що одночасне застосування інгібіторів АПФ з антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ пацієнтам, які мали в анамнезі серцево-судинні або цереброваскулярні захворювання чи цукровий діабет 2 типу з ознаками ураження органів-мішеней, не виявляло суттєвого позитивного впливу на функціонування нирок та/або серцево-судинну систему і показники смертності, при цьому відмічався підвищений ризик виникнення гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або артеріальної гіпотензії у порівнянні з монотерапією. У зв’язку з цим не рекомендоване одночасне застосування інгібіторів АПФ і антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ пацієнтам з діабетичною нефропатією.

У дослідженні ALTITUDE, що проводилось з метою перевірки переваг додавання аліскірену до стандартної терапії інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ пацієнтам з діабетом 2 типу та хронічним нирковим та/або серцево-судинним захворюванням, був виявлений високий ризик несприятливих наслідків і дослідження було зупинене. Серцево-судинна смерть та інсульти були набагато частішими у групі, де застосовувався аліскірен, ніж у плацебо-групі, крім цього небажані явища та серйозні побічні ефекти, такі як гіперкаліємія, артеріальна гіпотензія та ниркова дисфункція, також були більш поширеними в групі, що лікувалась аліскіреном, ніж у групі плацебо.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид належить до групи тіазидних діуретиків, механізм антигіпертензивної дії до кінця не вивчений. Тіазиди впливають на ренальний тубулярний механізм електролітної реабсорбції, тим самим безпосередньо підвищуючи екскрецію натрію та хлору у приблизно однакових кількостях. Завдяки діуретичній дії гідрохлоротіазиду знижується об’єм плазми крові, підвищується активність реніну у плазмі крові та секреція альдостерону з подальшим збільшенням виведення калію та бікарбонату з сечею і зниженням рівня калію в сироватці крові. Вірогідно, через блокаду ренін-альдостеронової системи супутнє призначення антагоністів рецепторів ангіотензину II зменшує втрату калію, пов’язану із застосуванням діуретиків тіазидного ряду.

Після перорального прийому діуретичний ефект розпочинається протягом двох годин, досягає піка приблизно через 4 години і триває приблизно 6-12 годин. Антигіпертензивний ефект утримується до 24 годин.

Фармакокінетика

Лозартан

Абсорбція. Після перорального застосування лозартан добре всмоктується і зазнає пресистемного метаболізму з утворенням активного карбоксильного метаболіту та деяких інших неактивних метаболітів. Системна біодоступність таблеток лозартану становить близько 33%. Середня максимальна концентрація лозартану і його активного метаболіту досягається впродовж 1 години і 3-4 годин відповідно. При застосуванні препарату разом з їжею не відмічалось клінічно значущого впливу на концентрацію лозартану у плазмі крові.

Розподіл. Понад 99% лозартану та його активного метаболіту зв’язується з білками плазми, переважно з альбуміном. Об’єм розподілу лозартану становить 34 літри. З досліджень на тваринах відомо, що лозартан проникає в незначних кількостях через гематоенцефалічний бар’єр або не проникає зовсім.

Біотрансформація. Близько 14% дози лозартану, введеної внутрішньовенно або прийнятої перорально, перетворюється на активний метаболіт. Після перорального та внутрішньовенного застосування радіоактивно міченого ¹⁴C-лозартану калію радіоактивність циркулюючої плазми крові передусім була пов’язана з присутністю лозартану та його активного метаболіту. Крім активного метаболіту, утворюються і неактивні метаболіти, включаючи два основні, що утворюються в процесі гідроксилювання бутилового бічного ланцюга, та один другорядний метаболіт – N-2-тетразол-глюкуронід.

Виведення. Плазмовий кліренс лозартану і його активного метаболіту становить приблизно 600 мл/хв і 50 мл/хв відповідно. Нирковий кліренс лозартану і його активного метаболіту знаходиться на рівні майже 74 мл/хв і 26 мл/хв відповідно. При пероральному застосуванні близько 4% дози виводиться з сечею в незміненому вигляді і майже 6% – у вигляді активного метаболіту. Лозартан та його активний метаболіт мають лінійну фармакокінетику при пероральному прийомі лозартану калію в дозах до 200 мг. Плазмові концентрації лозартану і його активного метаболіту після перорального прийому зменшуються поліекспоненційно з кінцевим періодом напіввиведення близько 2 годин і 6‑9 годин відповідно. При застосуванні в дозі 100 мг один раз на добу не відмічається значного накопичення в плазмі лозартану чи його активного метаболіту. Виведення з організму лозартану та його метаболітів здійснюється із сечею і жовчю. Після перорального застосування радіоактивно міченого ¹⁴C-лозартану у людини приблизно 35% радіоактивної дози виявляють в сечі і приблизно 58% – у калових масах.

Гідрохлоротіазид

Розподіл. Гідрохлоротіазид проникає через плацентарний бар’єр і в грудне молоко, проте не проникає через гематоенцефалічний бар’єр.

Виведення. Гідрохлоротіазид не піддається метаболізму і швидко виводиться нирками в незміненому вигляді. При аналізі показників рівня препарату в плазмі крові впродовж принаймні 24 годин було встановлено, що період напіввиведення з плазми коливається від 5,6 до 14,8 години. Після перорального прийому щонайменше 61% дози виводиться з сечею у незміненому вигляді протягом 24 годин.

Особливі групи пацієнтів

Концентрація лозартану та його активного метаболіту в плазмі крові, а також ступінь абсорбції гідрохлоротіазиду у пацієнтів літнього віку і молодших пацієнтів з артеріальною гіпертензією суттєво не відрізняються.

Після перорального застосування концентрація лозартану та його активного метаболіту у плазмі крові пацієнтів з легким і помірним ступенем алкогольного цирозу печінки була відповідно в 5 і 1,7 раза вищою, порівняно з показниками молодих добровольців.

Фармакокінетичні дослідження показали, що AUC лозартану у здорових осіб чоловічої статі японського і неяпонського походження не відрізняється. Однак AUC карбоксильного метаболіту (Е-3174) у двох групах був різним: спостерігалося 1,5-кратне збільшення експозиції у осіб японського походження порівняно з особами неяпонського походження. Клінічне значення цих результатів невідоме.

Лозартан та його активний метаболіт не видаляються з організму під час гемодіалізу.

Есенціальна гіпертензія у пацієнтів, у яких монотерапія лозартаном або гідрохлоротіазидом не дає змоги адекватно контролювати артеріальний тиск.

– Гіперчутливість до лозартану, похідних сульфаніламідів (таких як гідрохлоротіазид) або до будь-яких компонентів лікарського засобу.

– Резистентні до терапії гіпокаліємія або гіперкальціємія.

– Тяжке порушення функції печінки, холестаз та розлади, пов’язані з обструкцією жовчовивідних шляхів.

– Рефрактерна гіпонатріємія.

– Симптоматична гіперурикемія/подагра.

– Тяжке порушення функції нирок (кліренс креатиніну

– Анурія.

– Вагітність або планування вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

– Годування груддю.

– Дитячий вік.

– Одночасне застосування лікарського засобу з препаратами, які містять аліскірен, у разі наявності цукрового діабету чи порушень функції нирок (ШКФ [швидкість клубочкової фільтрації] 2) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лозартан

Повідомлялось, що застосування рифампіцину та флуконазолу знижують рівень активного метаболіту лозартану у плазмі крові. Клінічні наслідки такої взаємодії не вивчалися.

Як і при використанні інших лікарських засобів, що блокують ангіотензин ІІ або його ефекти, супутнє застосування з калійзберігаючими діуретиками (наприклад, спіронолактоном, триамтереном, амілоридом), добавками чи замінниками солі, що містять калій, або з іншими лікарськими засобами, що можуть підвищувати рівень калію в сироватці крові (наприклад, лікарськими засобами, що містять триметоприм), може призвести до підвищення концентрації калію у сироватці крові. Одночасне застосування таких комбінацій не рекомендоване.

Як і при використанні інших лікарських засобів, що впливають на виведення натрію з організму, можливе зменшення швидкості виведення літію. Отже, необхідно ретельно контролювати рівень літію в сироватці крові у разі необхідності одночасного застосування солей літію з антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ.

При призначенні антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ разом з нестероїдними протизапальними препаратами [НПЗП] (наприклад із селективними інгібіторами циклооксигенази-2 [ЦОГ-2], ацетилсаліциловою кислотою в протизапальних дозах) та неселективними НПЗП можливе послаблення антигіпертензивної дії. Супутнє застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ або діуретиків і НПЗП може призвести до зростання ризику погіршення функції нирок з можливим розвитком гострої ниркової недостатності та підвищення сироваткового рівня калію, особливо у хворих з існуючими на початок терапії порушеннями функції нирок. Слід з обережністю застосовувати вищевказану комбінацію препаратів особам літнього віку. Необхідно забезпечувати належну гідратацію пацієнтів та контролювати функцію нирок після початку комбінованої терапії і періодично надалі.

У окремих пацієнтів з порушенням функції нирок, які отримують лікування нестероїдними протизапальними препаратами, у тому числі селективними інгібіторами циклооксигенази-2, супутнє застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ може призвести до ще більшого погіршення функції нирок. Цей ефект зазвичай має оборотний характер.

Результати клінічного дослідження показали, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену пов’язана з підвищенням частоти виникнення таких побічних явищ, як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та погіршення функції нирок (в тому числі гостра ниркова недостатність), порівняно з монотерапією будь-яким блокатором РААС.

При супутньому застосуванні з такими препаратами, як трициклічні антидепресанти, антипсихотичні засоби, баклофен, аміфостин, основна чи побічна дія яких полягає в зниженні артеріального тиску, ризик розвитку артеріальної гіпотензії підвищується.

Гідрохлоротіазид

При одночасному застосуванні з тіазидними діуретиками можливе виникнення нижчезазначених взаємодій.

Алкоголь, барбітурати, наркотичні засоби або антидепресанти

Можливе посилення ортостатичної гіпотензії.

Протидіабетичні препарати (пероральні або інсулін)

Препарати групи тіазидів здатні порушувати толерантність до глюкози. Може бути потрібне коригування дози протидіабетичних препаратів. Слід з обережністю використовувати метформін через ризик розвиту лактоацидозу внаслідок можливої функціональної ниркової недостатності, пов’язаної з гідрохлоротіазидом.

Інші антигіпертензивні препарати

Адитивний ефект.

Смоли холестираміну та колестиполу

Всмоктування гідрохлоротіазиду погіршується під дією аніонообмінних смол. Одноразові дози холестираміну або колестиполу зв’язують гідрохлоротіазид і зменшують його всмоктування зі шлунково-кишкового тракту приблизно на 85% та 43% відповідно.

Кортикостероїди, адренокортикотропний гормон (АКТГ)

Посилення електролітного дисбалансу, зокрема виникнення гіпокаліємії.

Пресорні аміни (наприклад адреналін)

Можливе зменшення ефективності пресорних амінів, однак не настільки суттєве, щоб припиняти їх застосування.

Недеполяризуючі міорелаксанти (наприклад тубокурарин)

Можливе посилення дії міорелаксантів.

Препарати літію

Діуретики зменшують нирковий кліренс літію та додатково підвищують ризик інтоксикації літієм. Одночасне застосування не рекомендоване.

Препарати, що застосовуються для лікування подагри (пробенецид, сульфінпіразон та алопуринол)

Може виникнути потреба в коригуванні дози урикозуричних засобів, оскільки гідрохлоротіазид може збільшувати рівень сечової кислоти у сироватці крові. Може бути необхідним підвищення дози пробенециду або сульфінпіразону. При одночасному застосуванні тіазидів частота реакцій гіперчутливості до алопуринолу може збільшуватись.

Антихолінергічні препарати (наприклад атропін, біпериден)

Через ослаблення моторики шлунково-кишкового тракту та зменшення швидкості евакуації вмісту шлунка біодоступність тіазидних діуретиків підвищується.

Цитотоксичні препарати (наприклад циклофосфамід, метотрексат)

Тіазиди можуть знижувати виведення цитотоксичних лікарських засобів з організму нирками та посилювати їх мієлосупресивні ефекти.

Саліцилати

При застосуванні високих доз саліцилатів під дією гідрохлоротіазиду можливе посилення їх токсичного впливу на центральну нервову систему.

Метилдопа

Повідомлялось про окремі випадки виникнення гемолітичної анемії при одночасному застосуванні гідрохлоротіазиду і метилдопи.

Циклоспорин

При одночасному застосуванні циклоспорину можливе підвищення ризику розвитку гіперурикемії та ускладнень на зразок подагри.

Глікозиди наперстянки

Гіпокаліємія або гіпомагніємія, що виникають внаслідок лікування тіазидними препаратами, можуть сприяти розвитку серцевих аритмій, зумовлених застосуванням препаратів наперстянки.

Лікарські засоби, на ефективність яких впливає зміна рівня калію у сироватці крові

Рекомендується періодичний моніторинг рівня калію у сироватці крові та ЕКГ-обстеження, якщо лозартан/гідрохлоротіазид застосовують одночасно з препаратами, на ефективність яких впливають зміни рівня калію у сироватці крові (такими як глікозиди наперстянки та протиаритмічні засоби), або із зазначеними нижче препаратами, що індукують виникнення поліморфної тахікардії типу «пірует» (шлуночкової тахікардії), у тому числі деякими антиаритмічними препаратами, оскільки гіпокаліємія є фактором, що сприяє розвитку піруетної (шлуночкової) тахікардії:

– антиаритмічні засоби Іа класу (наприклад хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);

– антиаритмічні засоби ІІІ класу (наприклад аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід);

– окремі нейролептики (наприклад тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульприд, тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол);

– інші лікарські засоби (наприклад бепридил, цизаприд, дифеманіл, еритроміцин для внутрішньовенного введення, галофантрин, мізоластин, пентамідин, терфенадин, вінкамін для внутрішньовенного введення).

Солі кальцію

Тіазидні діуретики можуть підвищувати сироватковий рівень кальцію за рахунок зменшення його виведення з організму. Якщо призначення харчових добавок із вмістом кальцію є необхідним, слід контролювати та коригувати рівень кальцію в сироватці крові.

Вплив на результати лабораторних обстежень

Оскільки тіазиди впливають на метаболізм кальцію, вони можуть впливати на результати оцінки функції паращитовидних залоз.

Карбамазепін

Ризик симптоматичної гіпонатріємії. Слід проводити клінічний та біологічний моніторинг.

Йодовмісні контрастні засоби

У разі індукованої діуретиками дегідратації підвищується ризик розвитку гострої ниркової недостатності, особливо при застосуванні високих доз йодовмісних засобів.

Перед введенням таких засобів необхідно відновити об’єм рідини в організмі пацієнта.

Амфотерицин В (для парентерального застосування), стимулюючі проносні засоби або гліциризин (з кореня солодки)

Гідрохлоротіазид може порушувати електролітний баланс, зокрема спричиняти гіпокаліємію.

Пов’язані з лозартаном

Ангіоневротичний набряк

Пацієнти з ангіоневротичним набряком в анамнезі (набряк обличчя, губ, глотки та/або язика) повинні перебувати під ретельним наглядом (див. розділ «Побічні реакції»).

Артеріальна гіпотензія та зменшення внутрішньосудинного об’єму

У пацієнтів зі зниженим внутрішньосудинним об’ємом та/або гіпонатріємією, спричиненими інтенсивним прийомом діуретиків, обмеженням споживання солі, діареєю або блюванням, може розвинутися симптоматична гіпотензія, особливо після прийому першої дози препарату. Ці стани потрібно скоригувати до прийому препарату (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання»).

Порушення електролітного балансу

Слід враховувати, що електролітний дисбаланс є поширеним явищем у пацієнтів з порушенням функції нирок та супутнім цукровим діабетом або без нього. Слід ретельно контролювати рівень калію у плазмі крові та показники кліренсу креатиніну, особливо у хворих із серцевою недостатністю і кліренсом креатиніну 30-50 мл/хв.

Не рекомендується застосовувати одночасно з лозартаном/гідрохлоротіазидом калійзберігаючі діуретики, харчові добавки та замінники солі, що містять калій, або інші лікарські засоби, що можуть підвищувати рівень калію в сироватці крові (наприклад, лікарські засоби, що містять триметоприм) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення функції печінки

З огляду на фармакокінетичні дані, що вказують на суттєве підвищення концентрації лозартану в плазмі хворих на цироз печінки, слід з обережністю застосовувати лозартан/гідрохлоротіазид пацієнтам з порушеннями функції печінки легкого та помірного ступеня в анамнезі. Досвід використання лозартану для лікування хворих з порушеннями функції печінки тяжкого ступеня відсутній. Отже, лозартан/гідрохлоротіазид протипоказаний пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (див. розділи «Протипоказання», «Фармакологічні властивості»).

Порушення функції нирок

Повідомлялось про зміни функції нирок, пов’язані з пригніченням ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, зокрема ниркову недостатність, у пацієнтів, у яких ниркова функція залежна від ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, як при тяжкій серцевій недостатності, так і при наявній до початку лікування нирковій дисфункції.

Як і при застосуванні інших лікарських засобів, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, повідомлялось про підвищення рівнів сечовини та креатиніну у плазмі крові у пацієнтів з двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки. Такі зміни функції нирок можуть мати оборотний характер і зникати після відміни терапії. Слід з обережністю призначати лозартан пацієнтам з двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки.

Трансплантація нирки

Досвід застосування препарату пацієнтам, які нещодавно перенесли трансплантацію нирки, відсутній.

Первинний гіперальдостеронізм

Для пацієнтів з первинним гіперальдостеронізмом антигіпертензивні препарати, що діють шляхом пригнічення ренін-ангіотензинової системи, зазвичай є неефективними. Отже, не рекомендується призначати таблетки лозартану калію / гідрохлоротіазиду таким хворим.

Ішемічна хвороба серця та порушення мозкового кровообігу

Як і будь-який антигіпертензивний препарат, лозартан може спричинити значне зниження артеріального тиску у пацієнтів з ішемічною хворобою серця та цереброваскулярною недостатністю, що може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.

Серцева недостатність

У пацієнтів із серцевою недостатністю (із супутньою нирковою недостатністю або без неї), як і при застосуванні інших препаратів, що діють на ренін-ангіотензинову систему, існує ризик розвитку тяжкої артеріальної гіпотензії і ниркової недостатності (часто гострої).

Стеноз аортального та мітрального клапанів, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія

Слід з особливою обережністю призначати лозартан/гідрохлоротіазид пацієнтам зі стенозом аортального або мітрального клапанів чи обструктивною гіпертрофічною кардіоміопатією.

Етнічні особливості

Відомо, що інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, лозартан та інші антагоністи ангіотензину виявляють меншу ефективність щодо зниження артеріального тиску у пацієнтів негроїдної раси, ніж у представників інших рас. Вірогідно, це обумовлено тим, що серед представників негроїдної раси з артеріальною гіпертензією переважають особи з низькою активністю реніну.

Вагітність

Лікарський засіб не повинен застосовуватися вагітними або жінками, які планують завагітніти. Якщо продовження терапії антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ вважається необхідним, пацієнткам, що планують вагітність, слід призначити альтернативну гіпотензивну терапію зі встановленим профілем безпеки щодо застосування під час вагітності. Якщо під час лікування цим засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування у вагітних (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Існують свідчення, що при супутньому застосуванні інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену підвищується ризик артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та порушення функції нирок (у тому числі гострої ниркової недостатності). Отже, подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену не рекомендована (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо подвійна блокада РААС є нагальною потребою, її необхідно проводити виключно під наглядом спеціаліста із забезпеченням ретельного моніторингу функції нирок, водно-електролітного балансу та артеріального тиску. Інгібітори АПФ і блокатори рецепторів ангіотензину ІІ не слід одночасно призначати хворим на діабетичну нефропатію.

Пов’язані з гідрохлоротіазидом

Артеріальна гіпотензія та порушення водно-електролітного балансу

Як і при застосуванні будь-яких антигіпертензивних препаратів, у окремих пацієнтів може розвиватись симптоматична артеріальна гіпотензія. Слід забезпечити нагляд за станом таких пацієнтів з метою виявлення клінічних ознак порушення водно‑електролітного балансу, зокрема гіповолемії, гіпонатріємії, гіпохлоремічного алкалозу, гіпомагніємії або гіпокаліємії, що можуть виникати при супутній діареї або блюванні. У таких пацієнтів слід регулярно, через певні проміжки часу, контролювати рівень електролітів в сироватці крові. У спекотну погоду у пацієнтів, які страждають набряками, можлива гіпонатріємія розведення.

Метаболічні та ендокринні ефекти

Препарати групи тіазидів можуть порушувати толерантність до глюкози. Може бути потрібне коригування доз протидіабетичних препаратів, у тому числі інсуліну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У ході лікування тіазидами може проявитися латентний цукровий діабет. Тіазидні препарати можуть знижувати виведення кальцію з сечею та призводити до періодичного незначного підвищення рівня кальцію в сироватці крові. Виражена гіперкальціємія може бути ознакою прихованого гіперпаратиреозу. Застосування препаратів з групи тіазидів слід припинити перед проведенням досліджень функції паращитовидних залоз.

Застосування діуретичних препаратів групи тіазидів може провокувати підвищення рівня холестерину та тригліцеридів у плазмі крові.

Застосування тіазидних препаратів може сприяти розвитку гіперурикемії та/або подагри у окремих пацієнтів. Оскільки лозартан знижує рівень сечової кислоти, при застосуванні лозартану в комбінації з гідрохлоротіазидом відмічається зниження гіперурикемії, спричиненої прийомом діуретика.

Порушення зору

Хороїдальний випіт, гостра міопія та вторинна закритокутова глаукома: лікарські засоби, що містять сульфаніламіди або похідні сульфаніламідів, можуть спричинити ідіосинкратичну реакцію, що призводить до хороїдального випоту з дефектом поля зору, транзиторної міопії та гострої закритокутової глаукоми. Симптоми включають гострий початок зниження гостроти зору або біль в очах і зазвичай виникають протягом кількох годин або тижнів після початку застосування препарату. Нелікована гостра закритокутова глаукома може призвести до необоротної втрати зору. Первинне лікування включає якнайшвидше припинення прийому лікарського засобу. Якщо внутрішньоочний тиск залишається неконтрольованим, може знадобитись невідкладне медикаментозне або хірургічне лікування. До факторів ризику розвитку гострої закритокутової глаукоми можуть належати наявність в анамнезі алергії на сульфаніламіди або пеніцилін.

Порушення функції печінки

Слід з обережністю застосовувати тіазидні препарати пацієнтам з порушенням функції печінки або прогресуючими захворюваннями печінки, оскільки існує можливість виникнення внутрішньопечінкового холестазу, а незначні зміни водно-електролітного балансу можуть провокувати розвиток печінкової коми.

Лозартан/гідрохлоротіазид протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакологічні властивості»).

Немеланомний рак шкіри

Підвищений ризик розвитку немеланомного раку шкіри (НМРШ) [базальноклітинної карциноми (БКК) і плоскоклітинної карциноми (ПКК)] зі збільшенням сумарної дози експозиції гідрохлоротіазиду був відзначений у двох епідеміологічних дослідженнях на основі інформації Данського національного реєстру онкозахворювань. Фотосенсибілізуюча дія гідрохлоротіазиду може виступати механізмом розвитку НМРШ.

Необхідно проінформувати пацієнтів, які застосовують гідрохлоротіазид, щодо ризику розвитку НМРШ і рекомендувати їм регулярно перевіряти свою шкіру стосовно виникнення будь-яких нових уражень та своєчасно повідомляти про будь-які підозрілі ураження шкіри. З метою зменшення ризику виникнення раку шкіри необхідно рекомендувати пацієнтам профілактичні заходи, такі як обмеження впливу сонячного світла і ультрафіолетового випромінення або використання відповідних засобів захисту під час перебування під дією сонячних або ультрафіолетових променів. Підозрілі ураження шкіри необхідно негайно обстежити з застосуванням гістологічних досліджень біопсійного матеріалу. Можливо, потрібно переглянути застосування гідрохлоротіазиду у пацієнтів з НМРШ в анамнезі (див. також розділ «Побічні реакції»).

Гостра респіраторна токсичність

Після прийому гідрохлоротіазиду повідомляли про дуже рідкісні тяжкі випадки гострої респіраторної токсичності, включаючи гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС). Набряк легень зазвичай розвивається протягом кількох хвилин або годин після прийому гідрохлоротіазиду. На початку симптоми включають задишку, гарячку, погіршення стану легень та гіпотензію. Якщо є підозра на ГРДС, цей препарат слід відмінити та призначити відповідне лікування. Гідрохлоротіазид не слід призначати пацієнтам, у яких раніше був ГРДС після прийому гідрохлоротіазиду.

Інші застереження

У пацієнтів, які приймають тіазидні діуретики, реакції гіперчутливості можуть виникати навіть при відсутності симптомів алергії або бронхіальної астми в анамнезі. Повідомлялось про загострення або прогресування системного червоного вовчака на тлі прийому тіазидів. Пов’язані з допоміжними речовинами

Цей лікарський засіб містить лактозу. Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід приймати цей препарат.

Вагітність

Антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ (АРАІІ)

Застосування АРАІІ протипоказане протягом вагітності (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Епідеміологічні дані стосовно ризику тератогенного впливу АРАІІ при їх застосуванні в першому триместрі вагітності недостатньо вивчені та не виключають підвищеного ризику тератогенності. Пацієнтки, які планують завагітніти, мають бути переведені на лікування альтернативними антигіпертензивними препаратами зі встановленим профілем безпеки щодо застосування під час вагітності. У разі настання вагітності лікування АРАІІ слід негайно припинити і у разі потреби розпочати альтернативну терапію. Встановлено, що застосування АРАІІ в другому та третьому триместрах вагітності сприяє посиленню фетотоксичності (погіршення функції нирок, маловоддя, уповільнення осифікації кісток черепа) і неонатальної токсичності (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія). Якщо АРАІІ застосовувались з другого триместру вагітності, слід провести ультразвукове обстеження ниркової функції та стану кісток черепа новонародженого.

Немовлята, матері яких отримували лікування АРАІІ під час вагітності, повинні перебувати під ретельним медичним наглядом через ризик виникнення артеріальної гіпотензії (див. розділ «Особливості застосування»).

Гідрохлоротіазид

Досвід застосування гідрохлоротіазиду під час вагітності є обмеженим, особливо в першому триместрі. Дослідження на тваринах також обмежені. Відомо, що гідрохлоротіазид проникає через плацентарний бар’єр. З огляду на фармакологічний механізм дії гідрохлоротіазиду його застосування в другому та третьому триместрах вагітності може негативно впливати на фетоплацентарне кровопостачання і призводити до виникнення у плода та немовляти таких розладів, як жовтяниця, порушення електролітного балансу та тромбоцитопенія.

Гідрохлоротіазид не повинен застосовуватись для лікування набряків вагітних, артеріальної гіпертензії вагітних або прееклампсії, оскільки таке застосування пов’язане з ризиком зменшення об’єму плазми крові та розвитку гіпоперфузії плаценти без будь-якого корисного впливу на перебіг захворювання. Гідрохлоротіазид не слід застосовувати для лікування есенціальної гіпертензії у вагітних.

Годування груддю

Застосування лозартану калію / гідрохлоротіазиду в період годування груддю протипоказане.

У разі необхідності лікування препаратом слід припинити годування груддю. Під час годування груддю необхідно застосовувати інший лікарський засіб із встановленим профілем безпеки.

Досліджень впливу на здатність керувати автотранспортними засобами та працювати з іншими механізмами не проводилося. Однак пацієнтам, які планують керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами, слід пам’ятати, що на тлі антигіпертензивної терапії іноді можуть виникати запаморочення або сонливість, зокрема на початку лікування та при збільшенні дози.

Лікарський засіб можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Таблетку слід ковтати, запиваючи водою.

Лікарський засіб можна призначати сумісно з іншими антигіпертензивними засобами (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Комбінацію лозартану і гідрохлоротіазиду не використовують як початкову терапію, а призначають пацієнтам, у яких адекватний контроль артеріального тиску не забезпечується за допомогою монотерапії лозартаном або гідрохлоротіазидом.

Рекомендується визначати дозу шляхом підбору доз кожного компонента лікарського засобу окремо (лозартану і гідрохлоротіазиду). У клінічно прийнятних випадках доцільність безпосереднього переходу від монотерапії до фіксованої комбінації може розглядатися для пацієнтів, у яких відсутній адекватний контроль артеріального тиску.

Звичайна початкова і підтримуюча доза – 50 мг лозартану і 12,5 мг гідрохлоротіазиду 1 раз на добу. Для пацієнтів без адекватної терапевтичної відповіді доза комбінації може бути збільшена до 100 мг лозартану / 25 мг гідрохлоротіазиду 1 раз на добу.

Максимальна доза – 1 таблетка 100 мг лозартану / 25 мг гідрохлоротіазиду 1 раз на добу. Як правило, стабільний антигіпертензивний ефект досягається протягом 3-4 тижнів від початку лікування.

Застосування пацієнтам з порушенням функції нирок та пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі

Пацієнтам з помірним порушенням функції нирок (тобто коли кліренс креатиніну становить 30-50 мл/хв) корекція початкової дози не потрібна. Не рекомендується застосовувати таблетки, які містять лозартан і гідрохлоротіазид, пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі. Протипоказано застосовувати лікарський засіб пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (при кліренсі креатиніну

Застосування пацієнтам із внутрішньосудинною гіповолемією

Перед застосуванням лікарського засобу, слід спочатку відкоригувати внутрішньосудинну гіповолемію та/або гіпонатріємію.

Застосування пацієнтам з порушенням функції печінки

Лікарський засіб протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (див. розділ «Протипоказання»).

Застосування пацієнтам літнього віку

Зазвичай коригування дози пацієнтам літнього віку не потрібне.

Діти.

Безпека та ефективність застосування лозартану/гідрохлоротіазиду дітям (віком до 18 років) не встановлені – застосовувати лікарський засіб дітям протипоказано.

Дані щодо специфічного лікування передозування лікарського засобу відсутні. За необхідності проводять симптоматичне і підтримуюче лікування. У разі передозування терапію лікарським засобом слід припинити, а за пацієнтом встановити спостереження. Якщо лікарський засіб прийнято нещодавно, слід викликати блювання і вжити заходів, спрямованих на усунення дегідратації, порушень електролітного балансу, печінкової коми та артеріальної гіпотензії відповідно до встановлених стандартів лікування.

Лозартан. Дані про передозування лозартану у людини обмежені. Найімовірнішими проявами передозування є артеріальна гіпотензія і тахікардія. Брадикардія може розвинутись як наслідок парасимпатичної (вагусної) стимуляції. У разі симптоматичної артеріальної гіпотензії показана підтримуюча терапія. Лозартан і його активний метаболіт не видаляються з організму шляхом гемодіалізу.

Гідрохлоротіазид. Найчастіші симптоми передозування відмічаються внаслідок дефіциту електролітів (гіпокаліємія, гіпохлоремія, гіпонатріємія) і дегідратації через надмірний діурез. При одночасному застосуванні препаратів наперстянки гіпокаліємія може сприяти загостренню серцевих аритмій. Гідрохлоротіазид видаляється шляхом гемодіалізу, проте ступінь видалення не встановлений.

У клінічних дослідженнях із застосуванням лозартану калію та гідрохлоротіазиду не спостерігалося жодних побічних реакцій, незвичних для цієї комбінації речовин. Побічні реакції обмежувались такими, що раніше відмічались при застосуванні лозартану калієвої солі та/або гідрохлоротіазиду.

В контрольованих клінічних дослідженнях есенціальної гіпертензії єдиною побічною реакцією, пов’язаною із застосуванням комбінованого препарату, що зустрічалась з вищою частотою на тлі прийому препарату, ніж при використанні плацебо, було запаморочення.

У період постмаркетингового застосування відмічались такі побічні реакції:

з боку гепатобіліарної системи: гепатит;

за результатами лабораторних досліджень: гіперкаліємія, збільшення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ).

Нижчезазначені побічні реакції відзначалися при застосуванні діючих речовин як монотерапії і можуть зустрічатися при застосуванні комбінованого препарату лозартан калію / гідрохлоротіазид.

Пов’язані з лозартаном

З боку крові та лімфатичної системи: анемія, пурпура Шенлейна–Геноха, екхімоз, гемоліз, тромбоцитопенія.

З боку серця: артеріальна гіпотензія, ортостатична гіпотензія, стерналгія, стенокардія, атріовентрикулярна (АВ) блокада ІІ ступеня, цереброваскулярні розлади, інфаркт міокарда, пальпітація, аритмії (миготлива аритмія, синусова брадикардія, тахікардія, шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків).

З боку органів слуху та рівноваги: вертиго, шум/дзвін у вухах.

З боку органів зору: нечіткість зору, відчуття печіння/поколювання в очах, кон’юнктивіт, зниження гостроти зору.

З боку шлунково-кишкового тракту: біль у животі, нудота, блювання, діарея, диспепсія, зубний біль, сухість у роті, метеоризм, гастрит, панкреатит, запор, кишкова непрохідність.

Загальні розлади: астенія, підвищена втомлюваність, біль у грудях, набряк обличчя, гарячка, грипоподібні симптоми, загальне нездужання, набряки.

З боку гепатобіліарної системи: порушення функції печінки.

З боку імунної системи: гіперчутливість – анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк, у тому числі набряк гортані та голосової щілини, що призводить до обструкції дихальних шляхів, і/або набряк обличчя, губ, глотки і/або язика; у деяких з цих пацієнтів був у минулому ангіоневротичний набряк у зв’язку із застосуванням інших лікарських засобів, у тому числі інгібіторів АПФ.

З боку обміну речовин і харчування: анорексія, подагра.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: м’язові судоми, біль у спині, біль у ногах, міалгія, біль у руках, плечах, набрякання суглобів, біль у колінах, кістково-м’язові болі, скутість суглобів, артралгія, артрит, біль у тазостегнових суглобах, фіброміалгія, м’язова слабкість, рабдоміоліз.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, нервозність, парестезія, периферична нейропатія, тремор, мігрень, синкопальний стан, дисгевзія.

З боку психіки: безсоння, тривога, тривожний розлад, панічний розлад, сплутаність свідомості, депресія, незвичні сновидіння, розлади сну, сонливість, порушення пам’яті.

З боку нирок та сечовидільної системи: порушення функції нирок, ниркова недостатність, ніктурія, часте сечовиділення, інфекції сечовивідних шляхів.

З боку репродуктивної системи: зниження лібідо, еректильна дисфункція / імпотенція.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: кашель, інфекції верхніх дихальних шляхів, закладеність носа, захворювання придаткових пазух носа, синусит, відчуття дискомфорту в глотці, фарингіт, ларингіт, задишка, бронхіт, носові кровотечі, риніт, застійні явища в дихальних шляхах.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, дерматит, сухість шкіри, еритема, гіперемія, фоточутливість, свербіж, висип, кропив’янка, підвищена пітливість.

З боку судин: васкуліт, дозозалежні ортостатичні ефекти.

Лабораторні дослідження: гіперкаліємія, незначне зменшення показників гематокриту та гемоглобіну, гіпоглікемія, незначне підвищення рівня сечовини та креатиніну у сироватці крові, підвищення рівня печінкових ферментів і білірубіну, гіпонатріємія.

Пов’язані з гідрохлоротіазидом

З боку крові та лімфатичної системи: агранулоцитоз, апластична анемія, гемолітична анемія, лейкопенія, пурпура, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: анафілактичні реакції.

З боку обміну речовин і харчування: анорексія, гіперглікемія, гіперурикемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія.

З боку психіки: безсоння.

З боку нервової системи: головний біль.

З боку органів зору: транзиторна втрата чіткості зору, ксантопсія, хороїдальний випіт, гостра міопія, гостра закритокутова глаукома.

З боку судин: некротичний ангіїт (васкуліт, шкірний васкуліт).

З боку системи дихання, органів грудної клітки та середостіння: респіраторний дистрес-синдром (у тому числі пневмоніт та набряк легень), гострий респіраторний дистрес-синдром.

З боку шлунково-кишкового тракту: сіаладеніт, спазми, подразнення шлунка, нудота, блювання, діарея, запор.

З боку гепатобіліарної системи: жовтяниця (внутрішньопечінковий холестаз), панкреатит.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: фоточутливість, кропив’янка, токсичний епідермальний некроліз, системний червоний вовчак.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: м’язові судоми.

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти і поліпи): немеланомний рак шкіри (базальноклітинна карцинома і плоскоклітинна карцинома).

З боку нирок та сечовидільної системи: глюкозурія, інтерстиціальний нефрит, порушення функції нирок, ниркова недостатність.

Загальні розлади: гарячка, запаморочення.

Опис окремих побічних реакцій

Немеланомний рак шкіри. На основі наявних даних епідеміологічних досліджень був виявлений зв’язок між виникненням немеланомного раку шкіри і сумарною дозою гідрохлоротіазиду (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності препарату слід повідомляти за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/.

2 роки.

Зберігати при температурі не вище 25 °C. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 10 таблеток у блістері. Таблетки по 50 мг/12,5 мг: по 3 або по 6, або по 9 блістерів у картонній коробці; таблетки по 100 мг/25 мг: по 3 блістери у картонній коробці.

За рецептом.

АТ Фармацевтичний завод Тева.

Teва Фарма С. Л. У.

Місцезнаходження виробників та адреси місць провадження їхньої діяльності.

Дільниця 1; H-4042 Дебрецен, вул. Паллагі 13, Угорщина.

Полігоно Індастріал Мальпіка c/C № 4, 50016, Сарагоса, Іспанія.