Медролгін розчин для ін'єкцій 30 мг/мл в ампулах по 1 мл 5 шт

Фармакодинаміка. діюча речовина препарату медролгін - кеторолака трометамол - є НПЗП, який демонструє аналгезивну активність. механізм дії кеторолаку (як і інших нестероїдних протизапальних засобів) не до кінця зрозумілий, але може полягати в придушенні синтезу простагландинів. біологічна активність кеторолаку трометамолу пов'язана з s-формою. кеторолака трометамол не має седативних або анксіолітичних властивостей.

Максимальний аналгезуючий ефект кеторолаку досягається протягом 2-3 год. Цей ефект не має статистично значущих відмінностей в рамках рекомендованого діапазону дозування. Найбільша різниця між високими та низькими дозами кеторолаку полягає в тривалості аналгезії. Анальгезирующая доза кеторолаку надає також протизапальну дію.

Фармакокінетика. Кеторолаку трометамол є рацемической сумішшю [-] S- і [+] R-енантіометріческіх форм, причому аналгетичну активність обумовлена S-формою. Після в / м введення кеторолак швидко і повністю абсорбується. Середня плазмова C _max 2,2 мкг/мл досягається в середньому через 50 хв після введення одноразової дози 30 мг.

Лінійна фармакокінетика. У дорослих після в / м введення кеторолаку трометамолу в рекомендованих діапазонах дозування кліренс рацемату не змінюється. Це вказує на те, що фармакокінетика кеторолаку трометамолу у дорослих після одноразового або багаторазових в / м введень препарату є лінійною. При більш високих рекомендованих дозах спостерігається пропорційне підвищення концентрацій вільного і пов'язаного рацемату.

Кеторолак погано проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Кеторолак проникає через плаценту і в невеликих кількостях - в грудне молоко. Більше 99% кеторолаку в плазмі крові пов'язано з білками в межах широкого діапазону концентрацій.

Метаболізм. Кеторолаку трометамол в значній мірі метаболізується в печінці. Продуктами метаболізму є гідроксильованого і кон'юговані форми вихідного препарату. Продукти метаболізму і деяка частина незміненого препарату виводяться із сечею.

Екскреція. Основний шлях виведення кеторолаку та його метаболітів - нирковий. Приблизно 92% введеної дози визначається в сечі: 40% - у вигляді метаболітів і 60% - у вигляді незміненого кеторолаку. Приблизно 6% дози виводиться з калом. У дослідженні з вивчення одноразової дози кеторолаку 10 мг (n = 9) продемонстровано, що S-енантіомер виводиться вдвічі швидше, ніж R-енантіомер, а кліренс не залежить від способу введення. Це означає, що співвідношення плазмових концентрацій S- і R-енантіомер після кожної дози зменшується з часом. Відмінності між S- і R-формами в організмі людини незначні або відсутні.

T _½ S-енантіомер кеторолака трометамолу становить приблизно 2,5 год (стандартне відхилення (СО) ± 0,4), а R-енантіомер - 5 ч (СО ± 1,7). В інших дослідженнях повідомлялося, що T _½ рацемату становить 5-6 год.

Накопичення. Кеторолаку трометамол, який вводили в / в болюсно кожні 6 годин протягом 5 днів здоровим добровольцям (n = 13), не продемонстрував істотних відмінностей в 1-й і на 5-й день. Мінімальні рівні в середньому становили 0,29 мкг/мл (СО ± 0,13) в 1-й день і 0,55 мкг/мл (СО ± 0,23) - на 6-й день. Рівноважний стан досягнуто після 4-ї дози. Акумуляцію кеторолака трометамолу в окремих групах пацієнтів (пацієнти літнього віку, діти, пацієнти з нирковою недостатністю або захворюваннями печінки) не дослідили.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів

Пацієнти похилого віку. З огляду на тільки дані, отримані після одноразового введення, T _½ рацемату кеторолака трометамолу збільшувався з 5 до 7 годин у пацієнтів похилого віку (65-78 років) в порівнянні з молодими здоровими добровольцями (24-35 років).

Діти. Фармакокінетичні дані по в / м введення кеторолаку трометамолу дітям відсутні.

Ниркова недостатність. З огляду на тільки дані, отримані після одноразового введення препарату, T _½ кеторолака трометамолу у пацієнтів з порушеннями функції нирок становить 6-19 год і залежить від вираженості порушень. Кореляції між кліренсом креатиніну і загальним кліренсом кеторолаку трометамолу у пацієнтів похилого віку і пацієнтів з порушенням функції нирок майже немає (r = 0,5). У пацієнтів із захворюванням нирок значення AUC кожного з енантіомерів підвищується майже на 100% в порівнянні з таким у здорових добровольців. Обсяг розподілу подвоюється для S-енантіомер і збільшується на ^_1/5 для R-енантіомер. Збільшення обсягу розподілу кеторолаку трометамолу вказує на збільшення незв'язаної фракції.

Печінкова недостатність. Значення T _½, AUC і C _max у 7 пацієнтів із захворюванням печінки істотно не відрізнялися від відповідних показників у здорових добровольців.

Купірування помірною і сильною післяопераційного болю протягом нетривалого часу.

Рекомендується застосовувати в умовах стаціонару. вводять в / м і болюсно в / в. болюсное в / в введення повинно тривати не менше 15 с. препарат не можна вводити епідурально або інтраспінальної.

Після в / м або в / в введення знеболювальну дію спостерігається приблизно через 30 хв, а максимальна знеболювання настає через 1-2 год. В цілому, середня тривалість аналгезії становить 4-6 год. Дозу слід коригувати залежно від ступеня тяжкості болю і реакції пацієнта на лікування. Постійне в / м або в / в введення кеторолаку у багаторазових добових дозах не повинно тривати більше 2 днів, оскільки при тривалому застосуванні підвищується ризик розвитку побічних реакцій. Досвід тривалого застосування обмежений, оскільки переважна більшість пацієнтів переводили на пероральний прийом препарату або після періоду в / м введення пацієнтам більше не була потрібна знеболювальна терапія. Імовірність виникнення побічних ефектів можна мінімізувати, застосовуючи найменшу ефективну дозу протягом мінімального проміжку часу, необхідного для контролю симптомів. Препарат не можна вводити епідурально або інтраспінальної.

Дорослі. Рекомендована початкова доза кеторолаку трометамолу становить 10 мг з подальшим введенням по 10-30 мг кожні 4-6 год (при необхідності). У початковий післяопераційний період кеторолака трометамол при необхідності можна вводити кожні 2 ч. Слід призначати мінімальну ефективну дозу. Загальна добова доза не повинна перевищувати 90 мг для пацієнтів молодого віку, 60 мг - для пацієнтів похилого віку, пацієнтів з нирковою недостатністю і масою тіла 50 кг. Максимальна тривалість лікування не повинна перевищувати 2 дня. Пацієнтам з масою тіла 50 кг дозу необхідно знизити. Можливо одночасне застосування опіоїдних анальгетиків (морфіну, петидину). Кеторолак не має негативного впливу на зв'язування опіоїдних рецепторів і не посилює пригнічення дихання або седативну дію опіоїдних препаратів. Для пацієнтів, які парентерально отримують препарат і яких переводять на пероральне застосування кеторолаку трометамол, таблетки, загальна комбінована добова доза не повинна перевищувати 90 мг (60 мг для пацієнтів похилого віку, пацієнтів з порушеннями функції нирок і з масою тіла 50 кг), а в день переходу на іншу лікарську форму доза прийому компонента не повинна перевищувати 40 мг. На прийом пероральної форми пацієнтів слід переводити якнайшвидше.

Пацієнти похилого віку. Пацієнтам у віці від 65 років рекомендується призначати якомога більш низьке дозування. Загальна добова доза не повинна перевищувати 60 мг.

Пацієнти з порушенням функції нирок. Кеторолак протипоказаний при порушенні функції нирок помірного та тяжкого ступеня. При менш виражених порушеннях необхідно знижувати дозування (не вище 60 мг/добу в / м або в / в).

Діти. Не застосовувати у дітей віком до 16 років.

Підвищена чутливість до кеторолаку або будь-якого компонента препарату. активна виразкова хвороба, недавнє шлунково-кишкова кровотеча або перфорація, виразкова хвороба або шлунково-кишкова кровотеча в анамнезі. ба, риніт, ангіоневротичний набряк або кропив'янка, спричинені застосуванням ацетилсаліцилової кислоти або інших нестероїдних протизапальних засобів (через можливість виникнення тяжких анафілактичних реакцій). ба в анамнезі. тяжка серцева недостатність. повний або частковий синдром носових поліпів, набряк Квінке або бронхоспазм. печінкова або помірна, або тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну в плазмі крові 160 мкмоль/л). підозрювану або підтверджене цереброваскулярні кровотеча, геморагічний діатез, включаючи порушення згортання крові та високий ризик кровотечі. одночасне лікування іншими нестероїдними протизапальними засобами (включаючи селективні інгібітори ЦОГ), ацетилсаліциловою кислотою, варфарином, пентоксифіліном, пробенецидом або солями літію. гіповолемія, дегідратація.

Препарат не застосовують як аналгезуючий засіб перед і під час оперативного втручання, а також у пацієнтів, у яких було оперативне втручання з високим ризиком крововиливу або неповної зупинкою кровотечі, і пацієнтів, які отримують антикоагулянти, включаючи гепарин у низьких дозах (2500-5000 ОД кожні 12 ч).

З боку травної системи: нудота, блювання, диспепсія, анорексія, біль в животі, зміни смаку, ерозивно-виразкові ураження шлунково-кишкового тракту, кровотеча, перфорація виразки, діарея, сухість у роті, сильна спрага, метеоризм, запор, холестатична жовтяниця, гепатит, гепатомегалія , гострий панкреатит, стоматит, відчуття переповнення шлунка, гастрит, езофагіт, відрижка, гематемезис, мелена, загострення коліту та хвороби крона, печінкова недостатність.

З боку центральної нервової системи: сонливість, порушення концентрації уваги, ейфорія, головний біль, запаморочення, тривожність, астенічний синдром, парестезія, безсоння, нездужання, підвищена стомлюваність, порушення, незвичайні сновидіння, сплутаність свідомості, вертиго, гіперкінезія; асептичнийменінгіт (лихоманка, сильний головний біль, судоми, ригідність м'язів шиї і / або спини), гіперактивність (зміна настрою, неспокій), галюцинації, депресія, психоз, непритомні стану; патологічне мислення.

З боку серцево-судинної системи: брадикардія, припливи, пурпура, блідість, прискорене серцебиття, біль у грудях. Були повідомлення про розвиток набряків, артеріальної гіпертензії та серцевої недостатності, пов'язаних із застосуванням нестероїдних протизапальних засобів. Можливе підвищення ризику артеріальних тромбоемболічних ускладнень, наприклад інфаркту міокарда або інсульту.

З боку органів кровотворення: апластична анемія, гемолітична анемія, агранулоцитоз, лейкопенія, еозинофілія, тромбоцитопенія, нейтропенія.

З боку респіраторного тракту: бронхоспазм, задишка, набряк легенів, набряк гортані, БА, загострення БА.

З боку сечовидільної системи: нефротичний синдром, олігурія, дизурія, підвищення частоти сечовипускання, гіпонатріємія, гіперкаліємія, підвищення рівня креатиніну і сечовини, інтерстиціальний нефрит, затримка сечі, біль у попереку, гостра ниркова недостатність, гематурія, азотемія, гемолітико-уремічний синдром (гемолітична анемія, ниркова недостатність, тромбоцитопенія, пурпура).

З боку шкіри: шкірні висипання (включаючи макуло висип), пурпура, ексфоліативний дерматит (гіперемія, ущільнення або лущення шкіри, збільшення і / або болючість піднебінних мигдалин), фотосенсибілізація, синдром Лайєлла, бульозні реакції.

З боку системи гемостазу: кровотеча з післяопераційної рани, носова кровотеча, ректальна кровотеча, збільшення часу кровотечі.

З боку репродуктивної системи: жіноче безпліддя.

Алергічні реакції: анафілаксія (може мати летальні наслідки) або анафілактоїдні реакції (зміна кольору шкіри обличчя, шкірні висипання, кропив'янка, свербіж шкіри, тахіпное або диспное, набряки повік, періорбітальний набряк, задишка, утруднене дихання, тяжкість в грудній клітці, дихання зі свистом, кропив'янка, злоякісна ексудативна еритема (синдром Стівенса - Джонсона), токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), ангіоневротичний набряк.

З боку органів чуття: зниження слуху, втрата слуху, шум у вухах, порушення зору, нечіткість зорового сприйняття, неврит зорового нерва.

Загальні порушення: підвищене потовиділення, набряки, біль у м'язах, біль, зміни в місці введення.

Зміна лабораторних показників: еозинофілія, підвищення активності печінкових трансаміназ.

Інші: набряк обличчя, гомілок, пальців, стоп, мови, збільшення маси тіла, підвищене потовиділення, лихоманка з ознобом або без.

Імовірність виникнення побічних ефектів можна мінімізувати, застосовуючи найменшу ефективну дозу протягом мінімального проміжку часу, необхідного для контролю симптомів. лікарі повинні знати, що у деяких пацієнтів знеболення настає тільки через 30 хв після в / м введення.

Тривалість комбінованого застосування кеторолаку трометамолу в / м і перорально у дорослих пацієнтів не повинна перевищувати 5 днів.

Вплив на фертильність. Жінкам, які не можуть завагітніти та в зв'язку з цим проходять обстеження, застосування кеторолаку трометамолу слід скасувати. Жінкам зі зниженою здатністю до запліднення слід уникати застосування препарату.

Вплив на травний тракт. Кеторолаку трометамол може викликати важкі побічні реакції з боку травного тракту. Ці побічні явища можуть виникати у пацієнтів, які застосовують кеторолаку трометамол, в будь-який час після симптомів-провісників або без них і можуть мати летальний результат. Ризик появи серйозних з клінічної точки зору шлунково-кишкових кровотеч залежить від його дози. Але побічні явища можуть виникати навіть при нетривалої терапії. Крім наявності в анамнезі виразкової хвороби, провокуючими факторами є одночасне застосування пероральних кортикостероїдів, антикоагулянтів, тривала терапія НПЗП, куріння, вживання алкогольних напоїв, похилий вік і поганий стан здоров'я в цілому. Більшість спонтанних повідомлень про явлення з боку травного тракту стосувалися пацієнтів похилого віку або ослаблених пацієнтів, тому при лікуванні такої категорії хворих слід приділяти їм особливу увагу і при виникненні підозри кеторолак слід скасувати. Пацієнтам групи ризику слід призначати альтернативний вид терапії, до якої не входять НПЗП.

Вплив на кровоносну систему. При одночасному застосуванні кеторолаку трометамолу у пацієнтів, які отримують антикоагулянтну терапію, може підвищуватися ризик виникнення кровотечі. Детальних досліджень одночасного застосування кеторолаку та гепарину в профілактичних низьких дозах (2500-5000 ОД кожні 12 год) не проводили, тому такий режим теж може підвищувати ризик появи кровотечі. Пацієнти, які вже приймають антикоагулянти або які потребують введення гепарину в низьких дозах, не повинні отримувати кеторолака трометамол. За станом пацієнтів, які приймають інші засоби, які негативно впливають на гемостаз, при введенні кеторолаку трометамолу слід уважно спостерігати. Кеторолак пригнічує агрегацію тромбоцитів і збільшує час кровотечі. У пацієнтів з нормальними показниками згортання крові час кровотечі збільшувалася, але не виходило за межі нормального діапазону, який становить 2-11 хв. На відміну від пролонгованої дії після прийому ацетилсаліцилової кислоти, функція тромбоцитів повертається до норми протягом 24-48 годин після відміни кеторолаку. У пацієнтів, яким проводили операцію з високим ризиком кровотечі або неповним гемостазом, кеторолаку трометамол застосовувати не можна. Кеторолаку трометамол не є анестетиком і не має седативних або анксіолітичних властивостей.

Застосування у пацієнтів з порушенням функції нирок (див. Побічна дія). Пацієнти з менш вираженим порушенням функції нирок повинні отримувати кеторолак в більш низьких дозах (не більше 60 мг/добу, в / м). За станом нирок таких пацієнтів необхідно ретельно спостерігати. Перед початком лікування пацієнти повинні бути добре гідратованих. У пацієнтів, яким проводили гемодіаліз, кліренс кеторолаку був знижений приблизно наполовину від нормальної швидкості, а термінальний T _½ збільшувався майже втричі.

Вплив на серцево-судинну систему і судини головного мозку. За станом пацієнтів з артеріальною гіпертензією та / або з незначною та помірною серцевою недостатністю в анамнезі необхідно ретельно спостерігати.

Щоб мінімізувати потенційний ризик розвитку побічних кардіоваскулярних ускладнень у пацієнтів, які застосовують НПЗП, слід застосовувати мінімальну ефективну дозу протягом якомога більш короткого проміжку часу. Призначати кеторолак пацієнтам з неконтрольованою артеріальною гіпертензією, застійною серцевою недостатністю, встановленою ішемічною хворобою серця, захворюваннями периферичних артерій та / або судин головного мозку слід тільки після ретельної оцінки всіх переваг і недоліків такого лікування. Також необхідно визначити доцільність призначення кеторолаку перед початком тривалого лікування пацієнтів групи ризику розвитку серцево-судинних захворювань (наприклад з АГ, гіперліпідемією, цукровим діабетом, а також курців).

Респіраторна система. Слід контролювати стан пацієнта в зв'язку з імовірністю розвитку бронхоспазму.

Застосування у пацієнтів з порушенням функції печінки. Кеторолаку трометамол слід з обережністю призначати пацієнтам з порушенням функції печінки або захворюваннями печінки в анамнезі. Значне підвищення АлАТ і АсАТ в плазмі крові (більш ніж в 3 рази вище норми) відзначено менш ніж у 1% пацієнтів. Крім того, повідомлялося про поодинокі випадки тяжких печінкових реакцій, включаючи жовтяницю і летальний фульмінантний гепатит, некроз печінки та печінкову недостатність, іноді - летальних. Кеторолак слід скасовувати в разі появи клінічних симптомів розвитку захворювання печінки або системних проявів (таких як еозинофілія, висип).

Слід з обережністю застосовувати НПЗП у пацієнтів з хворобою Крона і виразковий коліт в анамнезі через можливість погіршення перебігу захворювання. Клінічні дослідження і епідеміологічні дані свідчать про те, що застосування деяких НПЗЗ, особливо у високих дозах і протягом тривалого часу, може асоціюватися з незначним підвищенням ризику артеріальних тромбоемболічних ускладнень, таких як інфаркт міокарда чи інсульт. Не можна виключити такий ризик і для кеторолаку. Як і інші нестероїдні протизапальні засоби, кеторолак пригнічує синтез простагландинів і може надавати токсичну дію на нирки, тому його слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з порушенням функції нирок або з хворобами нирок в анамнезі. До групи ризику належать пацієнти з порушеною функцією нирок, гіповолемією, серцевою недостатністю, порушенням функції печінки, пацієнти, що приймають діуретики, і хворі похилого віку. Застосування препарату у пацієнтів на системний червоний вовчак або захворюваннями сполучної тканини може асоціюватися з підвищеним ризиком розвитку асептичного менінгіту. Були повідомлення про серйозні шкірні реакції, таких як ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса - Джонсона і токсичний епідермальний некроліз. Найвищий ризик цих реакцій виникає на початку курсу лікування, причому перші прояви відзначають в більшості випадків протягом першого місяця лікування. Пацієнтам слід припинити лікування препаратом при першій появі висипу, ураженні слизових оболонок або при інших проявах гіперчутливості. При лікуванні пацієнтів з серцевою, нирковою або печінковою недостатністю, які приймають діуретики, або після хірургічного втручання з гіповолемією необхідно проводити ретельний контроль діурезу та функції нирок.

Застосування в період вагітності та годування груддю. Через відомого впливу НПЗП на серцево-судинну систему плода не слід застосовувати кеторолак в період вагітності (особливо в III триместр). Застосування кеторолаку трометамолу протипоказано в період вагітності, під час переймів і пологів.

Не застосовувати в період годування груддю через можливий негативний вплив інгібіторів синтезу простагландинів на немовлят.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. На період лікування необхідно утримуватися від занять потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної уваги та швидкої реакції, в зв'язку з можливим розвитком побічних реакцій з боку нервової системи.

Кеторолак в значній мірі зв'язується з білками плазми крові (в середньому на 99,2%). кеторолака трометамол не змінює фармакокінетику інших засобів шляхом індукції або інгібування ферментів.

Варфарин, дігоксин, саліцилати та гепарин. Кеторолаку трометамол незначно зменшував зв'язування варфарину з білками плазми крові in vitro і залишався вірним зв'язування дигоксину з білками плазми крові. Наявні дані про дослідження in vitro вказують, що при терапевтичних концентраціях саліцилатів (300 мкг/мл) зв'язування кеторолаку зменшувалося приблизно з 99,2 до 97,5%, що свідчило про можливе дворазове підвищення рівнів незв'язаного кеторолаку в плазмі крові. Терапевтичні концентрації дигоксину, варфарину, ібупрофену, напроксену, піроксикаму, ацетамінофену, фенітоїну і толбутаміду не змінюють зв'язування кеторолаку трометамолу з білками плазми крові.

Ацетилсаліцилова кислота. При застосуванні з ацетилсаліциловою кислотою зв'язування кеторолаку з білками плазми крові зменшується, хоча кліренс вільного кеторолаку не змінюється. Клінічне значення цього виду взаємодії невідомо, хоча, як і при застосуванні інших нестероїдних протизапальних засобів, не рекомендується одночасно призначати кеторолаку трометамол і ацетилсаліцилову кислоту через потенційного підвищення частоти виникнення побічних явищ.

Діуретики. У деяких пацієнтів кеторолак може зменшувати натрійуретічеськоє дію фуросеміду і тіазидів. Під час супутньої терапії із застосуванням НПЗП пацієнта слід уважно спостерігати щодо появи ознак ниркової недостатності, а також щоб переконатися в ефективності діуретичних препаратів.

Пробенецид. Одночасне застосування кеторолаку трометамолу і пробенециду призводило до зниження кліренсу кеторолаку та підвищенню його плазмових рівнів і T _½. Отже, одночасне застосування кеторолаку трометамолу і пробенециду протипоказане.

Літій. При одночасному застосуванні НПЗП і препаратів літію пацієнтів слід уважно спостерігати щодо ознак токсичності літію.

Антикоагулянти. Кеторолаку трометамол слід обережно призначати разом з антикоагулянтами, оскільки одночасний прийом може посилювати антикоагулянтний ефект.

Серцеві глікозиди. НПЗП можуть погіршувати серцеву недостатність, знижувати швидкість клубочкової фільтрації і підвищувати плазмові рівні серцевих глікозидів при одночасному застосуванні з останніми.

Метотрексат. Одночасно призначати з обережністю.

Інгібітори АПФ. Одночасне застосування інгібіторів АПФ підвищує ризик розвитку порушень функції нирок, зокрема у пацієнтів із зменшеним об'ємом міжклітинної рідини.

НПЗП можуть зменшувати гіпотензивну дію інгібіторів АПФ. Про таку взаємодію слід пам'ятати при призначенні НПЗП з інгібіторами АПФ.

Протисудомні засоби. Повідомлялося про поодинокі випадки виникнення судом при одночасному застосуванні кеторолаку трометамолу і протисудомних засобів (фенітоїну, карбамазепіну).

Психотропні засоби. При одночасному застосуванні кеторолаку і психотропних засобів (флуоксетину, тіотіксена, алпразоламу) повідомлялося про виникнення галюцинацій.

Пентоксифілін. Одночасне застосування кеторолаку трометамолу і пентоксифіліну підвищує ризик появи кровотечі.

Неполярізірующіе міорелаксанти. Офіційних досліджень супутнього застосування кеторолаку трометамолу і міорелаксантів не проводили.

Циклоспорин. Як і при застосуванні всіх НПЗЗ, з обережністю слід одночасно призначати циклоспорин через підвищений ризик виникнення нефротоксичної дії.

Мифепристон. Після застосування міфепристону протягом 8-12 днів не слід застосовувати НПЗП, оскільки вони можуть послаблювати ефекти міфепристону.

Кортикостероїди. Як і при застосуванні всіх НПЗЗ, з обережністю слід одночасно призначати кортикостероїди через підвищений ризик виникнення шлунково-кишкової кровотечі.

Хіноліни. Пацієнти, які приймають хіноліни, можуть мати підвищений ризик виникнення судом.

Блокатори β-адренорецепторів. Кеторолак та інші НПЗЗ ослаблюють гіпотензивну дію блокаторів β-адренорецепторів.

Зидовудин. Одночасне застосування НПЗП з зидовудином призводить до підвищення ризику гематологічної токсичності. Існує підвищений ризик гемартроза і гематоми у ВІЛ-інфікованих з гемофілією, які лікуються одночасно зидовудином і ібупрофеном.

Несумісність. Препарат не слід змішувати в одній ємності з морфіну сульфатом, прометазином і гідроксизину через утворення осаду.

Фармацевтично несумісний з розчином трамадолу, препаратами літію.

Симптоми: загальмований стан, сонливість, нудота, блювота, біль в епігастральній ділянці, шлунково-кишкова кровотеча, аг, ОПН, пригнічення дихання і кома. повідомлялося про розвиток анафілактоїдних реакцій, які можуть виникати та при передозуванні.

Лікування. Терапія симптоматична і підтримуюча. Специфічний антидот відсутній. Пацієнтам з симптомами передозування або після великої передозування (при прийомі всередину дози, яка в 5-10 разів вище звичайної) пізніше 4 год після застосування препарату необхідно викликати блювоту, прийняти активоване вугілля (60-100 г для дорослих) і / або осмотичний проносний засіб. Застосування форсованого діурезу, алкілування сечі, гемодіаліз або переливання крові неефективні через високий ступінь зв'язування препарату з білками плазми крові. Одноразові передозування кеторолака в різний час приводили до болю в животі, нудоти, блювоти, гіпервентиляції, виразковій хворобі та / або ерозивного гастриту і порушення функції нирок, які проходили після відміни препарату.

При температурі не вище 25 °C в оригінальній упаковці.

діюча речовина: кеторолак;

1 мл розчину містить кеторолаку трометамолу 30 мг;

допоміжні речовини: динатрію едетат, етанол 96 %, натрію хлорид, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний або блідо-жовтого кольору прозорий розчин.

Нестероїдні протизапальні та протиревматичні засоби. Код АТХ М01А В15.

Фармакодинаміка

Кеторолак є сильним нестероїдним протизапальним засобом (НПЗЗ), що демонструє аналгетичну активність. Він не є опіоїдом і не чинить ефектів на опіоїдні рецептори. Механізм дії кеторолаку полягає в інгібуванні системи ферменту циклооксигенази, таким чином він пригнічує синтез простагландинів. При застосуванні знеболювальної дози демонструє мінімальну протизапальну дію.

Фармакокінетика

Внутрішньом’язове застосування.

Після внутрішньом’язового введення кеторолак швидко і повністю абсорбується. Середня максимальна плазмова концентрація у 2,2 мкг/мл досягається в середньому через 50 хвилин після одноразової дози 30 мг. Вплив віку, функції нирок і печінки на кінцевий період напіввиведення (t1/2) та середній загальний кліренс наведено в таблиці нижче (оцінюється після одноразової дози кеторолаку 30 мг внутрішньомʼязово).

Внутрішньовенне застосування.

Після внутрішньовенного введення кеторолаку у дозі 10 мг середня максимальна плазмова концентрація у 2,4 мкг/мл досягається в середньому за 5,4 хвилини. Кінцевий t1/2 становить 5,1 години, середній об’єм розподілу – 0,15 л/кг, загальний плазмовий кліренс – 0,35 мл/хв/кг.

Фармакокінетика кеторолаку у людей після одноразового або багаторазового застосування є лінійною. Рівноважні концентрації у плазмі крові досягаються після ведення дози кожні 6 годин протягом одного дня. При тривалому застосуванні кліренс не змінюється. Основний шлях виведення кеторолаку та його метаболітів – нирковий: 91,4 % (в середньому) введеної дози визначається у сечі та 6,1 % (в середньому) виводиться з калом.

Більш ніж 99 % кеторолаку зв’язується з білками плазми крові в широкому діапазоні концентрацій.

Для купірування помірного та сильного післяопераційного гострого болю протягом нетривалого часу.

Лікування слід починати тільки в лікарнях. Максимальна тривалість лікування – 2 дні.

Підвищена чутливість до кеторолаку, інших НПЗЗ або до інших допоміжних речовин лікарського засобу. Алергічні реакції на ацетилсаліцилову кислоту або інші інгібітори синтезу простагландинів (у таких пацієнтів спостерігалися тяжкі анафілактичні реакції), які проявляються астмою, ринітом, ангіоневротичним набряком або кропив’янкою. Бронхіальна астма в анамнезі. Активна пептична виразка, нещодавня шлунково-кишкова кровотеча або перфорація, виразкова хвороба, шлунково-кишкова кровотеча або перфорація в анамнезі. Тяжка серцева недостатність, печінкова недостатність та ниркова недостатність. Помірні або тяжкі порушення функції нирок (креатинін плазми крові > 160 мкмоль/л). Гіповолемія, дегідратація з ризиком ниркової недостатності внаслідок зменшення об’єму рідини. Протипоказане профілактичне застосування перед хірургічними операціями (через пригнічення функції тромбоцитів) та застосування під час операції через підвищений ризик кровотечі. Не застосовувати пацієнтам, у яких було оперативне втручання з високим ризиком крововиливу або неповної зупинки кровотечі. Підозрювана або підтверджена цереброваскулярна кровотеча, високий ризик кровотечі, наприклад геморагічний діатез, включаючи порушення коагуляції (через пригнічення функції тромбоцитів). Одночасне застосування з антикоагулянтами, включаючи варфарин і низькі дози гепарину (2500–5000 одиниць кожні 12 годин). Одночасне застосування з ацетилсаліциловою кислотою або іншими НПЗЗ (включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2). Протипоказане нейроаксіальне (епідуральне або інтратекальне) введення, оскільки лікарський засіб містить спирт етиловий. Одночасне застосування з пентоксифіліном. Одночасне застосування з пробенецидом або солями літію. Повний або частковий синдром носових поліпів, ангіоневротичний набряк або бронхоспазм. Не застосовувати у період вагітності, під час перейм та пологів, у період годування груддю. Дитячий вік до 16 років.

Кеторолак значною мірою зв’язується з білками плазми крові (у середньому на 99,2 %), і його зв’язування залежить від концентрації.

У дослідженнях на тваринах або за участю людини не було доказів, що кеторолак індукує або інгібує ферменти печінки, які беруть участь у метаболізмі самого кеторолаку або інших лікарських засобів. Тому малоймовірно, що кеторолак може змінити фармакокінетику інших препаратів у результаті механізмів індукції або пригнічення ферменту.

Одночасне застосування кеторолаку з нижчевказаними засобами протипоказане.

Ацетилсаліцилова кислота та інші НПЗЗ, включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2.

При одночасному застосуванні з кеторолаком підвищується ризик розвитку серйозних побічних реакцій, пов’язаних з дією НПЗЗ. Одночасне застосування протипоказане.

Кеторолак пригнічує агрегацію тромбоцитів, знижує концентрацію тромбоксану і подовжує час кровотечі. На відміну від пролонгованої дії після прийому ацетилсаліцилової кислоти, функція тромбоцитів повертається до норми протягом 24–48 годин після припинення застосування кеторолаку.

Антикоагулянти (такі як варфарин, гепарин).

При одночасному з кеторолаком застосуванні можливе посилення антикоагулянтного ефекту.

Хоча дослідження не вказують на значний ступінь взаємодії між кеторолаком і варфарином або гепарином, одночасне застосування кеторолаку і терапевтичних препаратів, які впливають на гемостаз, у тому числі терапевтичних доз антикоагулянтів (варфарину), профілактичних низьких доз гепарину (2500–5000 одиниць кожні 12 годин ) і декстранів, може бути пов’язане з підвищеним ризиком кровотечі. Одночасне застосування протипоказане.

Літій.

При застосуванні деяких інгібіторів синтезу простагландинів спостерігається пригнічення ниркового кліренсу літію, що призводить до збільшення концентрації літію у плазмі крові. Під час застосування кеторолаку були зареєстровані випадки підвищених концентрацій літію у плазмі крові. Одночасне застосування протипоказане.

Пробенецид.

При одночасному застосуванні з кеторолаком підвищувалися плазмові рівні і період напіввиведення кеторолаку. Одночасне застосування протипоказане.

Міфепристон.

Кеторолак не слід застосовувати протягом 8–12 днів після прийому міфепристону, оскільки може знижуватися ефективність міфепристону.

Пентоксифілін.

При одночасному застосуванні з кеторолаком існує підвищена схильність до кровотечі. Одночасне застосування протипоказане.

Кеторолак слід застосовувати з обережністю одночасно з нижчевказаними засобами.

Кортикостероїди.

При одночасному застосуванні з кеторолаком підвищується ризик розвитку шлунково-кишкових кровотеч.

Антитромбоцитарні засоби, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС).

При одночасному застосуванні з кеторолаком підвищується ризик розвитку шлунково-кишкових кровотеч.

Метотрексат.

Деякі інгібітори синтезу простагландинів зменшують нирковий кліренс метотрексату і таким чином збільшують його токсичність.

Дигоксин.

Кеторолак не змінює зв’язування дигоксину з білками плазми. Дослідження in vitro вказують, що при терапевтичних концентраціях саліцилатів (300 мкг/мл) зв’язування кеторолаку зменшувалося приблизно з 99,2 % до 97,5 %, демонструючи потенційне дворазове збільшення рівнів незв’язаного кеторолаку у плазмі крові. Терапевтичні концентрації дигоксину, варфарину, ібупрофену, напроксену, піроксикаму, ацетамінофену, фенітоїну і толбутаміду не змінюють зв’язування кеторолаку з білками плазми крові.

Діуретики.

При одночасному застосуванні з кеторолаком можливе зменшення діуретичного ефекту та посилення ризику нефротоксичності. У разі одночасного прийому слід дотримуватися обережності.

У здорових добровольців з нормальним об’ємом крові кеторолак знижує діуретичний ефект фуросеміду приблизно на 20 %, тому при одночасному застосуванні кеторолаку пацієнтам із серцевою декомпенсацією необхідна особлива увага.

Циклоспорин.

При одночасному застосуванні з кеторолаком посилюється ризик нефротоксичності. У разі одночасного прийому слід дотримуватися обережності.

Такролімус.

При одночасному застосуванні з кеторолаком посилюється ризик нефротоксичності.

Антигіпертензивні засоби (β-блокатори, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), антагоністи рецепторів ангіотензину II).

При одночасному застосуванні з кеторолаком можливе послаблення ефекту антигіпертензивних засобів.

При застосуванні інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) та/або антагоністів рецепторів ангіотензину II у поєднанні з НПЗЗ ризик гострої ниркової недостатності, як правило оборотної, може бути підвищений у деяких пацієнтів з порушеною функцією нирок (наприклад, у зневоднених пацієнтів або у пацієнтів похилого віку). У разі одночасного застосування слід дотримуватися обережності, особливо щодо пацієнтів літнього віку. Перед початком комбінованого лікування необхідно провести відповідне титрування та моніторинг ниркової функції з періодичним контролем надалі.

Серцеві глікозиди.

При одночасному застосуванні з кеторолаком можливе погіршення серцевої недостатності, зменшення швидкості клубочкової фільтрації та підвищення плазмових рівнів серцевих глікозидів.

Хінолони.

Експериментальні дані свідчать, що НПЗЗ підвищують ризик розвитку судом, пов’язаних із прийомом хінолонів. Пацієнти, які приймають кеторолак і хінолони, можуть мати підвищений ризик розвитку судом.

Зидовудин.

При одночасному застосуванні з кеторолаком посилюється ризик гематологічної токсичності. Існує підвищений ризик гемартрозу та гематоми у ВІЛ‑інфікованих, які страждають на гемофілію та які одночасно приймають зидовудин та ібупрофен.

Психотропні засоби (флуоксетин, тіотексен, алпразолам).

При одночасному застосуванні з кеторолаком повідомлялося про виникнення галюцинацій.

Протисудомні засоби (фенітоїн, карбамазепін).

При одночасному застосуванні з кеторолаком повідомлялося про поодинокі випадки виникнення судом.

Неполяризуючі міорелаксантu.

Офіційних досліджень одночасного застосування кеторолаку і міорелаксантів не проводили. НПЗЗ можуть зменшити виведення баклофену (збільшується ризик токсичності).

Протидіабетичні засоби.

При одночасному застосуванні з кеторолаком можливе посилення дії похідних сульфонілсечовини.

Опіоїдні аналгетики.

При застосуванні кеторолаку для полегшення післяопераційного болю зменшується необхідність одночасного застосування опіоїдних аналгетичних засобів.

Препарати, що містять часник, цибулю, гінкго дволопатеве, можуть посилювати ефект кеторолаку та підвищувати ризик розвитку геморагічних ускладнень.

Епідеміологічні дані свідчать про те, що лікування кеторолаком пов’язано з високим ризиком серйозної шлунково-кишкової токсичності порівняно з деякими іншими НПЗЗ, особливо при застосуванні не за зареєстрованими показаннями та/або протягом тривалого часу.

Лікарі мають знати, що у деяких пацієнтів знеболення настає тільки через 30 хвилин після внутрішньовенного або внутрішньом’язового введення кеторолаку.

Слід уникати одночасного застосування кеторолаку з НПЗЗ, у тому числі селективними інгібіторами циклооксигенази-2 (ЦОГ-2).

Побічні реакції можна звести до мінімуму при застосуванні найменшої ефективної дози кеторолаку протягом найбільш короткого проміжку часу, необхідного для контролю симптомів.

Виразки, кровотечі та перфорація шлунково-кишкового тракту.

При застосуванні всіх НПЗЗ спостерігалися шлунково-кишкові кровотечі, виразки або перфорація, в деяких випадках із летальним наслідком, при наявності або при відсутності попереджувальних симптомів або серйозних явищ з боку шлунково-кишкового тракту в анамнезі, особливо це стосується літніх людей.

У нерандомізованому, постмаркетинговому спостережному дослідженні в умовах стаціонару підвищені показники клінічно серйозних кровотеч із шлунково-кишкового тракту спостерігалися у пацієнтів віком 90 мг кеторолаку внутрішньомʼязово, порівняно з пацієнтами, які отримували парентерально опіоїд.

Ризик появи кровотечі, виразки або перфорації шлунково-кишкового тракту збільшується при застосуванні більш високих доз НПЗЗ, у тому числі кеторолаку внутрішньовенно. Ризик збільшується також у пацієнтів, які мали раніше виразку, особливо з ускладненнями (кровотечею або перфорацією), а також у людей літнього віку. Цим пацієнтам слід починати лікування по можливості з найменшої дози. У таких випадках, а також у випадках прийому ацетилсаліцилової кислоти в малих дозах або інших лікарських засобів, які підвищують ризик побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту, може бути доцільним додаткове застосування гастропротекторів, наприклад мізопростолу або інгібіторів протонної помпи.

Підвищений ризик шлунково-кишкових кровотеч і перфорації у літніх пацієнтів спостерігається при застосуванні всіх НПЗЗ. Порівняно з молодими людьми пацієнти літнього віку мають збільшений період напіввиведення з плазми крові та знижений плазмовий кліренс кеторолаку. Рекомендується збільшення інтервалу дозування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Лікарський засіб слід застосовувати з обережністю пацієнтам із запальними захворюваннями кишечнику в анамнезі (виразковий коліт, хвороба Крона), оскільки ці стани можуть загострюватися (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти з хворобами шлунково-кишкового тракту в анамнезі, особливо літні, повинні повідомляти про будь-які незвичні абдомінальні симптоми (особливо кровотечі з шлунково-кишкового тракту), зокрема на початкових етапах лікування. Якщо у пацієнта, який приймає кеторолак, діагностується кровотеча або виразка шлунково-кишкового тракту, застосування лікарського засобу слід припинити.

Лікарський засіб слід застосовувати з особливою обережністю пацієнтам, які одночасно приймають препарати, що підвищують ризик появи виразки або кровотечі, наприклад кортикостероїди, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (CІЗЗС) або антитромботичні засоби (ацетилсаліцилова кислота) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування лікарського засобу з антикоагулянтами (такими як варфарин) протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Частота і тяжкість шлунково-кишкових ускладнень збільшуються зі збільшенням дози і тривалості лікування кеторолаком. Це особливо стосується пацієнтів літнього віку, які отримують середню добову дозу кеторолаку внутрішньовенно більше 60 мг/добу. Наявність виразкової хвороби в анамнезі збільшує імовірність розвитку серйозних шлунково-кишкових ускладнень під час застосування кеторолаку.

Вплив на гемостаз.

Лікарський засіб не слід застосовувати пацієнтам з порушеннями згортання крові. При супутньому застосуванні кеторолаку у пацієнтів, які отримують антикоагулянтну терапію, підвищується ризик виникнення кровотечі. Детальних досліджень одночасного застосування кеторолаку і профілактичних низьких доз гепарину (2500–5000 одиниць кожні 12 годин) та декстранів не проводили, тому не можна виключати підвищеного ризику появи кровотечі. Лікарський засіб не слід застосовувати пацієнтам, які вже приймають антикоагулянти або які потребують введення низьких доз гепарину. Під час застосування лікарського засобу за станом пацієнтів, які приймають інші засоби, що негативно впливають на гемостаз, слід пильно спостерігати. У контрольованих клінічних дослідженнях частота клінічно значущих післяопераційних кровотеч становила менше 1 %.

Кеторолак пригнічує агрегацію тромбоцитів і подовжує час кровотечі. У пацієнтів із нормальними показниками зсідання крові час кровотечі збільшувався, але не перевищував нормальний діапазон, що становить 2–11 хвилин. На відміну від пролонгованої дії ацетилсаліцилової кислоти, функція тромбоцитів повертається до норми протягом 24–48 годин після припинення застосування кеторолаку.

У післяреєстраційний період отримано повідомлення про кровотечі з післяопераційних ран, пов’язані з невідкладним парентеральним введенням кеторолаку внутрішньовенно або внутрішньом’язово під час операції. Тому лікарський засіб не слід застосовувати пацієнтам, яким проведено операції з великим ризиком кровотечі або у яких неповна зупинка кровотечі. Слід дотримуватися обережності у випадку, коли стабільний гемостаз є важливим, наприклад при косметичних або амбулаторних операціях, резекції передміхурової залози або тонзилектомії. При застосуванні кеторолаку спостерігаються гематоми та інші ознаки кровотечі з ран, а також кровотеча з носа. Під час застосування лікарського засобу слід взяти до уваги його схожість з іншими НПЗЗ, які інгібують циклооксигеназу, і потенційний ризик кровотечі, особливо у пацієнтів літнього віку.

Шкірні реакції.

При застосуванні НПЗЗ дуже рідко повідомляли про виникнення серйозних шкірних реакцій, у деяких випадках – з летальним наслідком, у тому числі ексфоліативного дерматиту, синдрому Стівенса – Джонсона і токсичного епідермального некролізу. Найвищий ризик цих реакцій виникає на початку курсу лікування, причому перші прояви з’являються у більшості випадків упродовж першого місяця лікування. Слід припинити застосування лікарського засобу при перших проявах висипів на шкірі, ушкоджень слизової оболонки або інших ознак гіперчутливості.

Системний червоний вовчак (СЧВ) і змішане захворювання сполучної тканини.

Пацієнти з СЧВ та змішаним захворюванням сполучної тканини мають підвищений ризик розвитку асептичного менінгіту.

Затримка натрію/рідини при серцево-судинних захворюваннях і периферичних набряках.

Лікарський засіб слід застосовувати з обережністю пацієнтам з артеріальною гіпертензією та/або серцевою недостатністю в анамнезі, оскільки повідомляли про затримку рідини та набряки у зв’язку із застосуванням НПЗЗ.

Вплив на серцево-судинну систему і кровообіг головного мозку.

Згідно з результатами клінічних та епідеміологічних досліджень, застосування коксибів та деяких НПЗЗ (особливо у великих дозах) пов’язано з невеликим збільшенням ризику виникнення артеріальних тромботичних ускладнень (наприклад, інфаркт міокарда або інсульт). Хоча при лікуванні кеторолаком не було виявлено збільшення частоти тромботичних явищ, таких як інфаркт міокарда, даних недостатньо, щоб виключити цей ризик.

Застосовувати лікарський засіб пацієнтам із неконтрольованою гіпертензією, застійною серцевою недостатністю, встановленою ішемічною хворобою серця, захворюваннями периферичних артерій та/або судин головного мозку потрібно тільки після ретельної оцінки всіх переваг та ризиків лікування. Так само слід зважувати доцільність призначення кеторолаку пацієнтам групи ризику щодо розвитку серцево-судинних захворювань (наприклад, артеріальною гіпертензією, гіперліпідемією, цукровим діабетом, а також курцям).

Щоб мінімізувати потенційний ризик розвитку побічних кардіоваскулярних ускладнень у пацієнтів, які приймають НПЗЗ, слід застосовувати найменшу ефективну дозу кеторолаку протягом найкоротшого можливого проміжку часу.

Пацієнти з порушенням серцево-судинної системи, функції нирок та печінки.

Лікарський засіб слід застосовувати з обережністю пацієнтам з патологіями, що можуть призвести до зниження об’єму крові та/або ниркового кровотоку, коли ниркові простагландини відіграють компенсаторну роль у підтримці ниркової перфузії. У таких випадках застосування нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ) може стати причиною дозозалежного зниження вироблення простагландинів та спровокувати явну ниркову недостатність. Ризик такої реакції найбільш високий у пацієнтів з порушенням водного балансу внаслідок втрати крові або сильного зневоднення, у пацієнтів з порушенням функції нирок та печінки, серцевою недостатністю, у людей літнього віку і пацієнтів, які приймають діуретики. У цій групі необхідно контролювати функцію нирок. Зазвичай після припинення лікування НПЗЗ стан пацієнта повертається до такого, що був до початку лікування. Порушене відновлення втраченої рідини/крові під час операції, що спричиняє гіповолемію, може стати причиною ниркової дисфункції, яка у свою чергу може посилитися при застосуванні кеторолаку. Слід корегувати зниження об’єму міжклітинної рідини; необхідний ретельний контроль рівня сечовини і креатиніну в плазмі крові і спостереження за виведенням сечі, поки об’єм крові не буде відповідати нормі. У пацієнтів, яким проводять нирковий діаліз, кліренс кеторолаку приблизно в 2 рази менше норми, а кінцевий період напіввиведення збільшений приблизно в 3 рази.

Як і інші НПЗЗ, лікарський засіб слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порушенням функції нирок або із захворюванням нирок в анамнезі, оскільки він є потужним інгібітором синтезу простагландинів.

При застосуванні інгібіторів синтезу простагландину, в тому числі кеторолаку, спостерігалося підвищення плазмового рівня сечовини, креатиніну і калію, навіть після застосування однієї дози.

Застосування пацієнтам із порушенням функції нирок.

Оскільки кеторолак і його метаболіти виводяться в основному нирками, лікарський засіб не слід застосовувати пацієнтам із середніми і тяжкими порушеннями функції нирок (креатинін у плазмі крові >160 мкмоль/л). Пацієнтам з легкими порушеннями функції нирок слід підібрати менші дози (не більше 60 мг на добу внутрішньом’язово або внутрішньовенно) і періодично контролювати функцію нирок.

Застосування пацієнтам із захворюваннями печінки.

У пацієнтів з порушеною функцією печінки внаслідок цирозу кліренс кеторолаку та кінцевий період напіввиведення клінічно значуще не змінюється.

Можливе збільшення одного або декількох показників печінкових проб. Ці відхилення можуть бути минущими, залишатися незмінними або прогресувати, якщо лікування триває. У контрольованих клінічних дослідженнях менш ніж у 1 % пацієнтів спостерігалося підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) або аспартатамінотрансферази (АСТ) (більш ніж в три рази вище норми). Крім того, були повідомлення про поодинокі випадки тяжких печінкових реакцій, включаючи жовтяницю та летальний фульмінантний гепатит, некроз печінки та печінкову недостатність, у деяких випадках – летальні. Лікарський засіб слід з обережністю застосовувати пацієнтам із порушенням функції печінки або із захворюваннями печінки в анамнезі. Якщо з’являються клінічні симптоми, які свідчать про порушення функції печінки, або видимі системні прояви, застосування лікарського засобу слід припинити.

Анафілактичні (анафілактоїдні) реакції.

Анафілактичні (анафілактоїдні) реакції (такі як анафілаксія, бронхоспазм, почервоніння, висипання, артеріальна гіпотензія, набряк гортані та ангіоневротичний набряк) можуть з’явитися як у пацієнтів з раніше виявленою чутливістю до ацетилсаліцилової кислоти, інших НПЗЗ, зокрема до кеторолаку, так і у тих, у кого раніше реакції підвищеної чутливості не спостерігалися. Ці реакції можливі в осіб з ангіоневротичним набряком, бронхоспастичними реакціями в анамнезі (наприклад з астмою) або поліпами в носі. Такі анафілактоїдні реакції, як анафілаксія, можуть мати летальний наслідок. Тому пацієнтам з астмою в анамнезі, пацієнтам з повним або частковим синдромом носових поліпів, набряком або бронхоспазмом лікарський засіб протипоказаний (див. розділ «Протипоказання»).

Вплив на фертильність.

Як і інші інгібітори синтезу циклооксигенази/простагландинів, кеторолак може негативно впливати на фертильність. Лікарський засіб не рекомендується застосовувати жінкам, які планують завагітніти. Жінкам, які мають проблеми із заплідненням або обстежуються у зв’язку з безпліддям, слід припинити застосування лікарського засобу.

Взаємодія з іншими засобами.

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні лікарського засобу з метотрексатом, оскільки кеторолак зменшує нирковий кліренс метотрексату, таким чином збільшуючи його токсичність.

Зловживання і залежність.

Кеторолак не спричиняє залежність. Ніяких симптомів відміни після раптового припинення внутрішньовенного застосування кеторолаку не спостерігалося.

Застереження щодо допоміжних речовин.

Лікарський засіб містить невелику кількість етанолу (алкоголю), менше 100 мг/дозу.

1 мл розчину лікарського засобу містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично вільний від натрію.

Період вагітності.

У зв’язку з доведеним впливом НПЗЗ на серцево-судинну систему плода (раннє закриття артеріальної протоки), лікарський засіб протипоказаний під час вагітності, переймів або пологів.

Не була підтверджена безпека застосування кеторолаку вагітним жінкам. У дослідженнях на щурах і кроликах при застосуванні токсичних для матері доз кеторолаку тератогенної дії не виявлено. У щурів відзначено подовження терміну гестації та/або затримка пологів. Були зареєстровані вроджені аномалії на тлі застосування НПЗЗ у людей, проте їх частота низька і не спостерігається будь-якої помітної тенденції.

Пригнічення синтезу простагландинів може негативно вплинути на вагітність та/або розвиток ембріона і плода. Дані епідеміологічних досліджень вказують на підвищений ризик викидня, серцевих вад та гастрошизису після застосування інгібіторів синтезу простагландинів на ранніх термінах вагітності. Абсолютний ризик появи серцево-судинних вад розвитку зростає з менш ніж 1 % до близько 1,5 %. Вважається, що ризик зростає зі збільшенням дози і тривалості лікування. В експериментах на тваринах застосування інгібіторів синтезу простагландинів призводить до перед- і післяімплантаційних втрат і загибелі ембріона і плода. Крім того, повідомляли про підвищену кількість вроджених вад розвитку, у тому числі серцево-судинних захворювань у тварин, яким застосовували інгібітори синтезу простагландинів під час органогенезу.

Під час вагітності всі інгібітори синтезу простагландинів можуть сприяти розвитку таких порушень у плода:

серцево-легеневої токсичності (передчасне закриття відкритої артеріальної протоки і легенева гіпертензія); ниркової дисфункції, яка може розвинутися в ниркову недостатність з олігогідрамніоном;

у матері під кінець вагітності і у новонародженого можливі:

збільшення часу кровотечі, оскільки антиагрегантний ефект може спостерігатися навіть при малих дозах; інгібування скорочувальної діяльності матки, що може призводити до запізнілих або затяжних пологів.

Приблизно 10 % кеторолаку проникає через плаценту.

Перейми та пологи.

Застосування лікарського засобу протипоказане під час перейм та пологів, тому що в результаті інгібуючої дії на синтез простагландинів він може негативно впливати на кровотворення плода та пригнічувати скорочення матки, тим самим збільшуючи ризик кровотечі.

Існує підвищена імовірність кровотеч як у матері, так і у дитини.

Період годування груддю.

Було продемонстровано, що кеторолак і його метаболіти попадають до плода та в молоко у тварин. У низькій концентрації кеторолак був виявлений у грудному молоці людини, тому лікарський засіб протипоказаний у період годування груддю.

Під час застосування кеторолаку у деяких пацієнтів може спостерігатися запаморочення, сонливість, втома, порушення зору, головний біль, вертиго, безсоння або депресія. У разі розвитку таких порушень, пацієнтам не слід керувати автотранспортом або іншими механізмами.

Лікарський засіб призначений для внутрішньом’язового або болюсного внутрішньовенного введення.

Болюсне внутрішньовенне введення повинно тривати не менше 15 секунд.

Лікарський засіб не слід застосовувати для епідурального або спінального введення.

Після внутрішньом’язового або внутрішньовенного застосування аналгезуюча дія спостерігається приблизно через 30 хвилин, а максимальне знеболювання настає через 1–2 години. У цілому середня тривалість аналгезії становить 4-6 годин. Дозу слід коригувати залежно від ступеня тяжкості болю та реакції пацієнта на лікування.

Постійне внутрішньом’язове введення багаторазових добових доз кеторолаку має тривати не більше 2 днів, оскільки при тривалому застосуванні підвищується ризик розвитку побічних реакцій. Досвід тривалого застосування обмежений, оскільки переважну більшість пацієнтів переводили на пероральний прийом препарату або пацієнти більше не мали потреби у знеболювальній терапії.

Ймовірність виникнення побічних реакцій можна мінімізувати, застосовуючи найменшу ефективну дозу кеторолаку протягом найкоротшого проміжку часу, необхідного для контролю симптомів (див. розділ «Особливості застосування»).

Дозування.

Дорослі.

Рекомендована початкова доза кеторолаку становить 10 мг із наступним введенням по 10–30 мг кожні 4–6 годин (при необхідності). У початковому післяопераційному періоді кеторолак при необхідності можна вводити кожні 2 години.

Слід застосовувати мінімальну ефективну дозу. Загальна добова доза не має перевищувати 90 мг для пацієнтів молодого віку, 60 мг – для пацієнтів літнього віку, пацієнтів із нирковою недостатністю та пацієнтів із масою тіла менше 50 кг. Максимальна тривалість лікування не має перевищувати 2 дні.

Пацієнтам із масою тіла менше 50 кг дозу необхідно зменшити.

Можливе супутнє застосування опіоїдних аналгетиків (морфіну, петидину) для оптимального аналгетичного ефекту в ранньому післяопераційному періоді, коли біль найбільш гострий. Кеторолак не має негативного впливу на зв’язування опіоїдних рецепторів і не посилює пригнічення дихання або седативну дію опіоїдних препаратів. При застосуванні в поєднанні з внутрішньом’язовим/внутрішньовенним введенням кеторолаку добова доза опіоїду, як правило, менша за звичайну. Проте слід брати до уваги побічні ефекти опіоїдів, особливо при хірургічному втручанні.

Для пацієнтів, які парентерально отримують кеторолак і яких переводять на пероральний прийом кеторолаку трометамолу (таблетки), загальна комбінована добова доза не має перевищувати 90 мг (60 мг для пацієнтів літнього віку, пацієнтів із порушеннями функції нирок та з масою тіла менше 50 кг). У той день, коли змінюють лікарську форму, доза перорального компонента не має перевищувати 40 мг. На прийом пероральної форми пацієнтів слід переводити якнайшвидше.

Пацієнти літнього віку.

У людей літнього віку підвищений ризик серйозних наслідків побічних реакцій. Якщо застосування НПЗЗ вважається необхідним, слід застосовувати найнижчу ефективну дозу протягом найкоротшого часу. Під час застосування НПЗЗ слід контролювати стан пацієнта щодо появи кровотечі зі шлунково-кишкового тракту. Загальна добова доза не має перевищувати 60 мг.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Лікарський засіб протипоказаний при порушенні функції нирок помірного та тяжкого ступеня. При менш виражених порушеннях необхідно зменшувати дозування (не вище 60 мг/добу внутрішньовенно або внутрішньом’язово).

Діти.

Безпека та ефективність застосування кеторолаку не встановлені. Лікарський засіб протипоказаний дітям віком до 16 років.

Симптоми.

Одноразове передозування кеторолаку призводило до болю у животі, нудоти, блювання, гіпервентиляції, пептичних виразок та/або ерозивного гастриту, порушення функції нирок, що минали після припинення застосування кеторолаку.

Може виникнути шлунково-кишкова кровотеча.

Після застосування НПЗЗ можуть спостерігатися артеріальна гіпертензія, гостра ниркова недостатність, пригнічення дихання і кома, хоча такі симптоми виникають рідко.

Крім того, можливі головний біль, біль в епігастрії, дезорієнтація, збудження, сонливість, запаморочення, шум у вухах і непритомність, а також рідкісні випадки діареї або поодинокі судоми.

При прийомі терапевтичних доз НПЗЗ були зареєстровані анафілактоїдні реакції, які також можуть виникати в разі передозування.

Лікування.

У разі передозування слід проводити симптоматичну та підтримуючу терапію. Спеціального антидоту не існує. Діаліз не приводить до істотного видалення кеторолаку з крові через високе зв’язування з білками.

Слід забезпечити відповідний діурез. Також потрібен моніторинг функції печінки і нирок, пацієнт повинен перебувати під наглядом протягом принаймні 4 годин після введення токсичної кількості кеторолаку. При виникненні повторних або тривалих судом слід застосовувати діазепам. Також можуть бути потрібними інші терапевтичні заходи залежно від клінічного стану пацієнта.

Інфекції та інвазії:

асептичний менінгіт (особливо у пацієнтів з аутоімунними захворюваннями, такими як системний червоний вовчак, змішане захворювання сполучної тканини з такими симптомами: гарячка, сильний головний біль, судоми, ригідність м’язів шиї і/або спини, нудота, блювання, дезорієнтація).

З боку крові та лімфатичної системи:

апластична анемія, гемолітична анемія, агранулоцитоз, лейкопенія, еозинофілія, тромбоцитопенія, нейтропенія, пурпура.

З боку імунної системи:

реакції гіперчутливості, у тому числі анафілаксія (може мати летальний наслідок) або анафілактоїдні реакції (зміна кольору шкіри обличчя, шкірні висипи, кропив’янка, свербіж шкіри, тахіпное або диспное, набряки повік, періорбітальний набряк, задишка, утруднене дихання, тяжкість у грудній клітці, свистяче дихання), ангіоневротичний набряк.

Такі реакції можливі в осіб з ангіоневротичним набряком і бронхоспастичними реакціями в анамнезі.

З боку метаболізму та харчування:

анорексія, гіперкаліємія, гіпонатріємія.

З боку нервової системи:

сонливість, порушення концентрації уваги, ейфорія, головний біль, запаморочення, тривожність, астенічний синдром, парестезія, безсоння, нездужання, підвищена втомлюваність, збудження, незвичні сновидіння, сплутаність свідомості, гіперкінезія; гіперактивність (зміни настрою, неспокій), галюцинації, депресія, психоз, непритомні стани; патологічне мислення, зміни смаку, психотичні реакції, нервозність, дратівливість, дезорієнтація, судоми.

З боку органів зору:

порушення зору, зорового сприйняття, неврит зорового нерва.

З боку органів слуху:

дзвін у вухах, зниження слуху, втрата слуху, вертиго.

З боку нирок та сечовивідної системи:

гемолітико-уремічний синдром (гемолітична анемія, ниркова недостатність, тромбоцитопенія, пурпура), гостра ниркова недостатність, нефротоксичність, у тому числі підвищення частоти сечовипускання, олігурія, біль у боку (з/без гематурії), інтерстиціальний нефрит, затримка сечі, нефротичний синдром, дизурія, папілярний некроз, біль у попереку, гематурія, азотемія. Застосування кеторолаку (навіть після введення одноразової дози внутрішньовенно), як і інших препаратів, які інгібують синтез простагландинів у нирках, може спричинити виникнення ознак ниркової недостатності, що не обмежуються підвищенням рівня креатиніну та калію в крові.

З боку серцево-судинної системи:

блідість, прискорене серцебиття, пальпітація, біль у грудях, брадикардія, припливи, артеріальна гіпотензія.

Згідно з результатами клінічних та епідеміологічних досліджень, застосування коксибів та деяких НПЗЗ (особливо у великих дозах) пов’язано з невеликим збільшенням ризику виникнення артеріальних тромботичних ускладнень (наприклад, інфаркт міокарда або інсульт). Хоча при лікуванні кеторолаком не було виявлено збільшення частоти тромботичних явищ, таких як інфаркт міокарда, даних недостатньо, щоб виключити цей ризик.

З боку травного тракту:

найчастіше виникають шлунково-кишкові побічні реакції. Можливі ерозивно-виразкові ураження ШКТ, перфорація виразки, кровотеча (гематемезис, мелена), іноді з летальним наслідком (особливо у людей літнього віку) (див. розділ «Особливості застосування»), нудота, блювання, диспепсія, відчуття дискомфорту у животі, абдомінальний біль, спазм або печіння в епігастральній ділянці, діарея, сухість у роті, відчуття спраги, метеоризм, запор, гострий панкреатит, відчуття переповнення шлунка, езофагіт, відрижка, загострення коліту та хвороби Крона, виразковий стоматит, гастрит.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз:

жіноче безпліддя.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння:

бронхіальна астма, загострення бронхіальної астми, набряк легень; бронхоспазм, диспное, набряк гортані.

З боку гепатобіліарної системи:

гепатит, холестатична жовтяниця, печінкова недостатність, гепатомегалія.

З боку шкіри та підшкірних тканин:

свербіж, пурпура, ексфоліативний дерматит (гіперемія, ущільнення або лущення шкіри, збільшення і/або болючість піднебінних мигдалин), фотосенсибілізація, шкірні висипання (включаючи макуло-папульозні), мультиформна еритема, бульозні реакції, включаючи синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лаєлла).

З боку системи гемостазу:

кровотеча з післяопераційної рани, носова кровотеча, ректальна кровотеча, крововиливи під шкіру, гематоми.

З боку скелетно-м’язової та сполучної тканини:

міалгія, функціональні розлади.

З боку організму в цілому та реакції у місці введення:

набряки (обличчя, гомілок, пальців, ступень, язика), реакції і біль у місці ін’єкції, гарячка (з ознобом або без), підвищене потовиділення, збільшення маси тіла, сепсис.

Лабораторні дослідження:

подовжений час кровотечі, зниження швидкості згортання крові, підвищений рівень сечовини в плазмі крові, підвищений рівень креатиніну, порушення функціональних проб печінки, еозинофілія.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникли після реєстрації лікарського засобу, дуже важливі. Це дає змогу постійно спостерігати за співвідношенням користі/ризику при застосуванні лікарського засобу. Працівники системи охорони здоров’я повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему фармаконагляду.

3 роки.

Зберігати при температурі не вище 25 °C в оригінальній упаковці та недоступному для дітей місці.

Лікарський засіб не слід змішувати в одній ємності з морфіну сульфатом, прометазином та гідроксизином через утворення осаду.

Фармацевтично несумісний з розчином трамадолу, препаратами літію.

По 1 мл розчину в скляній ампулі коричневого кольору, по 5 ампул у контурній чарунковій упаковці, по 1 контурній чарунковій упаковці в картонній коробці.

За рецептом.

ФармаВіжн Сан. ве Тідж. А. Ш. /

PharmaVision San. ve Tic. A.S.

Давутпаша Джад. №145, Топкапі, Стамбул, Туреччина /

Davutpasa Cad. No.145, Topkapі, İstanbul, Turkey.

ТОВ «УОРЛД МЕДИЦИН», Україна

WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.