Торгівельна назва | Вазиліп |
Діючі речовини | Симвастатин |
Кількість діючої речовини: | 20 мг |
Форма випуску: | таблетки для внутрішнього застосування |
Кількість в упаковці: | 84 таблетки (12 блистеров по 7 шт.) |
Первинна упаковка: | блістер |
Спосіб застосування: | Орально |
Взаємодія з їжею: | Після |
Температура зберігання: | від 5°C до 25°C |
Чутливість до світла: | Не чутливий |
Ознака: | Імпортний |
Походження: | Хімічний |
Ринковий статус: | Брендований дженерик |
Виробник: | КРКА Д.Д. |
Країна виробництва: | Словенія |
Заявник: | КРКА |
Умови відпуску: | За рецептом |
Код АТС C Препарати для лікування захворювань серцево-судинної системи C10 Засоби для лікування атеросклерозу C10A Гіполіпідемічні препарати, монокомпонентні C10AA Інгібітори гмг кoа-редуктази C10AA01 Симвастатин |
Фармакодинаміка. після перорального прийому симвастатин з неактивного лактона гідролізується в печінці до відповідної активної β-гідроксикислотний форми, яка має потужну активність в гальмуванні ГМГ-КоА-редуктази. цей фермент каталізує перетворення ГМГ-КоА в мевалонат (початкова і лімітуючим стадія біосинтезу хс).
Підтверджено, що симвастатин знижує як нормальні, так і підвищені концентрації ЛПНЩ. ЛПНЩ утворюються з ЛПДНЩ і переважно катаболізуються рецепторами ЛПНЩ. Механізм ЛПНЩ-знижувального ефекту симвастатину може бути пов'язаний як із зниженням концентрації ХС ЛПДНЩ, так і з індукцією рецепторів ЛПНЩ, що призводить до скорочення продукування і підвищення катаболізму ХС ЛПНЩ. Також при застосуванні симвастатину значно знижується рівень аполіпопротеїну B. Крім того, симвастатин помірно підвищує рівень ХС ЛПВЩ і знижує рівень ТГ в плазмі крові. В результаті цих змін зменшується співвідношення загального ХС до ХС ЛПВЩ і ХС ЛПНГ до ХС ЛПВЩ.
ІХС. За даними дослідження, лікування симвастатином в дозі 40 мг/добу в порівнянні з плацебо значно знижує летальність з різних причин у пацієнтів, в зв'язку зі зниженням летальності від інфаркту міокарда. Зниження летальності від несудинних захворювань не досягало статистичної значущості. Також симвастатин знижує ризик великих коронарних нападів (складений кінцевий показник з нелетальної інфаркту міокарда та летальності від ІХС). Симвастатин знижує потребу в проходженні процедури реваскуляціі коронарних артерій (в тому числі аортокоронарне шунтування або транслюминальная коронарна ангіопластика) і процедури реваскуляціі периферичних і некоронарних судин.
Симвастатин знижує ризик виникнення інсульту, ішемічного інсульту. Крім того, в підгрупі пацієнтів з цукровим діабетом симвастатин знижує ризик розвитку макроваскулярних ускладнень, а значить, необхідність процедури реваскуляціі периферичних судин (хірургія або ангіопластика), ампутації нижніх кінцівок, а також знижує ризик виникнення виразок на ногах. Пропорційне зниження частоти подій було однаковим в кожній підгрупі пацієнтів без коронарних захворювань, але з серцево-судинними захворюваннями або периферійними захворюваннями судин, чоловіків і жінок у віці молодше або старше 70 років, з наявністю або відсутністю гіпертензії на початку досліджень, зокрема з рівнем ХС ЛПНЩ 3 ммоль / л.
За даними дослідження, симвастатин знижує ризик летального результату. Симвастатин також знижує ризик випадків великих коронарних нападів. Крім того, симвастатин значно знижує ризик летальних і нелетальних випадків серцево-судинних захворювань (інсульт і транзиторна ішемічна атака). Є статично значущі відмінності між групами в разі летального результату немає від серцево-судинних захворювань.
Первинна гіперхолестеринемія та комбінована гіперліпідемія. За даними дослідження, в якому порівнювали ефективність і безпеку симвастатину у пацієнтів з гіперхолестеринемією, спостерігалося зниження ЛПНЩ, у хворих з комбінованою (змішаною) формою гіперліпідемії - зниження ТГ і підвищення ЛПВЩ.
Фармакокінетика. Симвастатин - це неактивний лактон, який гідролізується in vivo в активну β-гідроксикислоти, потужний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази. Гідроліз в основному відбувається в печінці; швидкість гідролізу в плазмі крові дуже низька.
Абсорбція. Симвастатин добре всмоктується і піддається пресистемному метаболізму в печінці. Перетворення в печінці залежить від кровообігу в печінці. Печінка - це основне місце дії активної форми. Виявлено, що при пероральному прийомі біодоступність симвастатину становить 5% дози. C max активних інгібіторів у плазмі крові досягається приблизно через 1-2 години після перорального прийому симвастатину. Одночасний прийом їжі не впливає на абсорбцію. У дослідженнях одно- і багаторазових доз симвастатину виявлено, що накопичення препарату при багаторазовому прийомі не відбувається.
Розподіл. Зв'язування симвастатину і його основного активного метаболіту з білками плазми крові становить ≥95%.
Виведення. Симвастатин - це субстрат CYP 3A4. Основними метаболітами симвастатину, представленими в плазмі крові людини, є β-гідроксикислота і 4 додаткових активних метаболіти. Після перорального прийому радіоактивного симвастатину чоловіком 13% отриманої дози було виведено з сечею і 60% - з калом протягом 96 годин. Кількість, виведене з калом, - еквівалент препарату, який абсорбировался і виділився з жовчю. Після в / в ін'єкції β-гідроксікіслого метаболіти його середній T ½ становить 1,9 год. У середньому тільки 0,3% дози при в / в введенні виводилося з сечею у вигляді метаболітів.
Гіперхолестеринемія. лікування первинної гіперхолестеринемії або змішаної дисліпідемії як доповнення до дієти, коли відповіді на дієту і інших немедикаментозних засобів лікування (наприклад фізичні вправи, зменшення маси тіла) недостатньо.
Лікування гомозиготною сімейною гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та іншої гіполіпідемічної терапії (наприклад аферез ЛПНЩ), якщо такі методи лікування не є достатніми.
Серцево-судинна профілактика. Зниження серцево-судинної летальності та захворюваності у пацієнтів з явною атеросклеротичної серцево-судинною хворобою або на цукровий діабет, з нормальними або підвищеними рівнями ХС, як додаткова терапія для корекції інших факторів ризику та до іншої кардіопротекторної терапії (див. Фармакологічні властивості).
Добові дози препарату вазиліп від 5 мг (застосовувати лікарську форму з відповідним дозуванням) до 80 мг слід застосовувати 1 раз на добу, ввечері. при підборі дози препарату вазиліп міняти її слід з інтервалами не менше 4 тижнів до досягнення максимальної добової дози 80 мг, яку необхідно приймати 1 раз на добу у вечірній час. доза 80 мг рекомендується тільки для пацієнтів з тяжкою гіперхолестеринемією і високим ризиком серцево-судинних ускладнень, які не досягли мети лікування за допомогою низьких доз, і коли очікується, що користь переважатиме над потенційними ризиками (див. особливі вказівки, фармакодинаміка).
гіперхолестеринемія
Пацієнту слід призначити стандартну холестеринзнижувальної дієту, якої він повинен дотримуватися протягом усього курсу лікування.
Зазвичай початкова доза становить 10-20 мг/добу, яку приймають одноразово, ввечері. Для пацієнтів, яким необхідне значне (більше ніж на 45%) зниження рівня ХС ЛПНЩ, початкова доза може становити 20-40 мг 1 раз на добу ввечері. Підбір доз, в разі необхідності, необхідно здійснювати, як зазначено вище.
Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія
Рекомендована початкова доза препарату Вазиліп - 40 мг/добу одноразово ввечері. Препарат слід застосовувати як доповнення до іншого гіполіпідемічному лікуванню (наприклад аферез ЛПНЩ) або якщо таке лікування недоступне.
Серцево-судинна профілактика
Звичайна доза препарату Вазиліп для пацієнтів з високим ризиком розвитку ІХС (у поєднанні з гіперліпідемією або без неї) становить 20-40 мг/добу одноразово ввечері. Медикаментозну терапію можна почати одночасно з дієтою та фізкультурою. Підбір доз, в разі необхідності, необхідно здійснювати, як зазначено вище.
супутня терапія
Вазиліп ефективний у вигляді монотерапії, а також у поєднанні з посилюють секрецію жовчних кислот. Дозу слід приймати або не менш ніж за 2 год до, або не менш ніж через 4 години після прийому речовин, посилюючих жовчних кислот.
Для пацієнтів, які приймають Вазиліп одночасно з фібратами, крім гемфиброзила (див. Побічна дія), або з фенофібратом, доза не повинна перевищувати 10 мг/добу. Для пацієнтів, які одночасно з препаратом приймають аміодарон, амлодипін, верапаміл або дилтіазем, добова доза вазиліп не повинна перевищувати 20 мг (див. Особливості застосування, Взаємодія).
Ниркова недостатність
Для пацієнтів з помірною нирковою недостатністю немає необхідності в корекції дози.
Для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30 мл/хв) слід ретельно оцінити доцільність призначення препарату в дозі 10 мг/добу і, якщо таке дозування вважається необхідною, препарат слід призначати з обережністю.
Застосування у пацієнтів похилого віку
Не потрібно коригувати дозу.
Застосування у дітей та підлітків (10-17 років)
Для дітей і підлітків (хлопчики у віковій стадії II по Таннера і старше і дівчата, у яких принаймні один рік присутній менструальний цикл) у віці 10-17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією рекомендована початкова доза становить 10 мг 1 раз на добу ввечері. До початку лікування симвастатином дітям і підліткам слід призначити стандартну холестеринзнижувальної дієту, яку слід дотримуватися при лікуванні симвастатином.
Рекомендовані дози - 10-40 мг/добу, максимальна рекомендована доза становить 40 мг/добу. Дозу слід підбирати індивідуально, відповідно до цілей лікування, за рекомендаціями лікування в педіатрії (див. Особливості застосування, Фармакодинамика). Підбір дози слід проводити з інтервалами в 4 тижні або більше.
Досвід застосування препарату у підлітків обмежений.
Гіперчутливість до симвастатину або будь-якого компонента препарату. захворювання печінки в гострій стадії або стійке підвищення рівня трансаміназ у плазмі крові невідомого генезу. одночасне застосування потужних інгібіторів cyp 3a4 (препаратів, що збільшують auc приблизно в 5 разів або більше), таких як ітраконазол, кетоконазол, Посаконазол, вориконазол, інгібітори протеази ВІЛ (наприклад нелфінавір), боцепревір, телапревір, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин і нефазодон (див . особливі вказівки та взаємодії).
Супутній прийом гемфиброзила, циклоспорину або даназола.
Період вагітності та годування груддю (див. Застосування в період вагітності та годування груддю).
З боку крові та лімфатичної системи: анемія.
З боку психіки: безсоння, депресія.
З боку нервової системи: головний біль, парестезії, запаморочення, периферична нейропатія; погіршення пам'яті.
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення: интерстициальное захворювання легенів (див. Особливості застосування).
Шлунково-кишковий тракт: запор, біль в животі, метеоризм, диспепсія, діарея, нудота, блювання, панкреатит.
З боку печінки та жовчовивідних шляхів: гепатит / жовтяниця; летальна і нелетальна печінкова недостатність.
З боку шкіри та підшкірних тканин: висип, свербіж, алопеція.
З боку кістково-м'язової системи: міопатія (включаючи міозит), рабдоміоліз з нирковою недостатністю або без неї, біль у м'язах, м'язові спазми, судоми, міозит, поліміозиту, тендіопатія, іноді утруднена розривами.
З боку статевих органів та молочної залози: еректильна дисфункція.
Загальні розлади та порушення в місці введення: астенія.
Повідомлялося про випадки вираженого синдрому гіперчутливості, що включав деякі з таких проявів: ангіоневротичний набряк, вовчакоподібний синдром, ревматична поліміалгія, дерматоміозит, васкуліт, тромбоцитопенія, еозинофілія, підвищення ШОЕ, артрит і артралгія, кропив'янка, фотосенсибілізація, пропасниця, припливи, задишка і нездужання.
Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень: підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові (АЛТ, АСТ, γ-глутамілтранспептидази), підвищення рівня ЩФ, підвищення рівня сироваткової КФК.
При прийомі статинів, включаючи Вазиліп, повідомляли про підвищення HbA1c і рівня глюкози в плазмі крові в стані натще.
Були повідомлення про порушення когнітивної функції (наприклад втрата пам'яті, забудькуватість, порушення пам'яті, сплутаність свідомості), пов'язані із застосуванням статинів, включаючи симвастатин. В цілому порушення були несерйозними та оборотними після припинення прийому статини; час до початку появи (від 1 дня до декількох років) і зникнення симптомів (в середньому 3 тижні) було різним.
Дуже рідко спостерігалися випадки іммуноопосредованних некротической міопатії (ІОНМ), аутоімунної міопатії, пов'язаної із застосуванням статинів. ІОНМ характеризується слабкістю проксимальних м'язів і підвищенням рівня КФК в плазмі крові, які не зникають, незважаючи на припинення прийому статинів.
Додаткові побічні ефекти, відмічені після прийому деяких статинів:
Міопатія / рабдоміоліз. симвастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, може викликати міопатію, яка проявляється у вигляді м'язового болю, хворобливості або загальній слабкості та супроводжується підвищенням активності КФК більш ніж в 10 разів вище верхньої межі норми. міопатія може проявлятися в формі рабдоміолізу, іноді супроводжується ОПН, обумовленої міоглобінурією. ризик міопатії зростає за рахунок підвищення інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази в плазмі крові.
Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, ризик розвитку міопатії / рабдоміолізу залежить від дози препарату. Ризик появи міопатії вище у пацієнтів, що приймають 80 мг симвастатину, в порівнянні з таким у осіб, які отримують іншу, засновану на статини, терапію з подібною ефективністю щодо зниження ХС ЛПНЩ. Тому дозу препарату 80 мг слід застосовувати тільки у пацієнтів з тяжкою гіперхолестеринемією і з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень, які не досягли ефекту лікування препаратом в більш низьких дозах, і коли очікується, що користь переважатиме над потенційними ризиками. Для пацієнтів, які приймають симвастатин 80 мг, і яким необхідний препарат взаємодії, слід застосовувати симвастатин в меншій дозі або альтернативний, заснований на статини, режим з меншим потенціалом взаємодії з іншими лікарськими засобами (див. Нижче Заходи для зниження ризику появи міопатії, викликаної взаємодією з іншими лікарськими засобами, Протипоказання, ЗАСТОСУВАННЯ, Взаємодія).
Вимірювання КФК. Рівень КФК не слід вимірювати після енергійних фізичних вправ або при наявності будь-якої можливої альтернативної причини підвищення КФК, оскільки це ускладнює тлумачення наявних значень. При значному підвищенні рівня КФК на початку (більше 5-кратного в порівнянні з верхньою межею норми), рівні слід повторно виміряти через 5-7 днів для підтвердження результатів.
Перед лікуванням. Усіх пацієнтів, які починають терапію симвастатином, а також осіб, яким було підвищено доза симвастатину, потрібно попередити про можливість виникнення міопатії та необхідність негайного звернення до лікаря у разі виникнення будь-м'язового болю неясного характеру, болючості у м'язах або м'язової слабкості.
Слід дотримуватися обережності щодо пацієнтів зі сприятливими факторами розвитку рабдоміолізу. Рівень КФК необхідно виміряти до початку лікування в таких ситуаціях:
У таких ситуаціях ризик лікування слід розглядати щодо можливої користі, а також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо раніше у пацієнта було порушення з боку м'язів при прийомі фібратів або статини, лікування іншим засобом цього класу необхідно починати з обережністю.
При значному вихідному підвищенні рівня КФК (у 5 разів вище верхньої межі норми) лікування не слід починати.
Під час лікування. При виникненні болю, слабкості або спазмів під час прийому статини слід виміряти рівні КФК. Якщо виявлено, що ці рівні при відсутності серйозних фізичних навантажень значно підвищені (в 5 разів вище верхньої межі норми), лікування слід припинити. Якщо симптоми з боку м'язів є важкими та викликають щоденний дискомфорт, навіть якщо рівні КФК в 5 разів вище верхньої межі норми, потрібно розглянути необхідність припинення лікування. Якщо підозрюється міопатія з якоїсь іншої причини, лікування слід припинити.
Якщо симптоми зникли та рівні КФК нормалізувалися, необхідно розглянути повторний прийом того ж препарату або альтернативного статину в меншій дозі та під ретельним контролем.
Значну частку міопатії відзначали у пацієнтів, у яких підвищували дозу до 80 мг (див. Фармакологічні властивості, Фармакодинамика). Рекомендується проводити періодичне визначення рівня КФК, оскільки це допоможе виявити субклінічні випадки міопатії. Однак немає достовірних даних про те, що такий моніторинг здатний запобігти розвитку міопатії.
Терапію симвастатином необхідно тимчасово припинити у пацієнтів за кілька днів до виконання великих оперативних втручань, а також після медичних або хірургічних втручань.
Заходи для зниження ризику розвитку міопатії / рабдоміолізу.
1. Ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу значно підвищується при одночасному застосуванні симвастатину з потужними інгібіторами CYP 3A4, такими як ітраконазол, кетоконазол, Посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавір), боцепревір, телапревір, нефазодон, а також з гемфіброзилом, циклоспорином і даназолом. Застосування цих лікарських засобів протипоказано (див. Побічна дія).
Ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу також підвищується при одночасному застосуванні аміодарону, амлодипін, верапамілу або дилтіазему з певними дозами симвастатину. Комбінованого застосування симвастатину в дозах більше 20 мг/добу разом з аміодароном, амлодипіном, верапамілом або дилтіаземом слід уникати (див. ЗАСТОСУВАННЯ, Взаємодія).
Застосування симвастатину з інгібіторами CYP 3A4, ітраконазолом, кетоконазолом, Посаконазол, вориконазолом, інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавіром), боцепревір, телапревір, еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином і нефазодоном протипоказано (див. Побічна дія, Взаємодія). Якщо терапію потужними інгібіторами CYP 3A4 (збільшують AUC приблизно в ≥5 раз) неможливо скасувати, слід припинити терапію симвастатином на час прийому даних препаратів (і розглянути варіант застосування альтернативного статину). Більш того, слід з обережністю одночасно застосовувати симвастатин з певними менш потужними інгібіторами CYP 3A4: флуконазолом, верапамілом, дилтіаземом (див. Взаємодія з іншими лікарськими). Необхідно уникати одночасного прийому грейпфрутового соку і симвастатину.
2. Застосування симвастатину з гемфіброзилом протипоказано (див. Побічна дія). Через підвищений ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг/добу для пацієнтів, які приймають симвастатин з іншими фібратами, крім фенофібрату (див. ЗАСТОСУВАННЯ, Взаємодія). Слід з обережністю призначати фенофібрат з симвастатином, оскільки кожен з цих препаратів може викликати міопатію при окремому застосуванні.
3. Ризик розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліз, збільшується при одночасному застосуванні фузидієвої кислоти зі статинами (див. Взаємодія з іншими лікарськими). Симвастатин не слід приймати одночасно з фузидієвої кислотою. Є повідомлення про рабдоміоліз (включаючи кілька летальних випадків) у пацієнтів, які приймали цю комбінацію (див. Взаємодія з іншими лікарськими). Пацієнтам, для яких застосування системної фузидієвої кислоти є життєво важливим, лікування статинами слід припинити на час лікування фузидієвої кислотою. Пацієнту слід порекомендувати негайно звернутися до лікаря у разі появи у нього будь-яких симптомів слабкості в м'язах, біль або хворобливості. Терапію статинами можна відновити через 7 днів після прийому останньої дози фузидієвої кислоти. У виняткових випадках, коли необхідно тривале системне лікування фузидієвої кислотою, наприклад при важких інфекціях, одночасний прийом симвастатину і фузидієвої кислоти можливий, але тільки під ретельним медичним наглядом.
4. Пацієнти, які приймають інші лікарські засоби, що мають помірний інгібуючий ефект на CYP 3A4, одночасно з симвастатином, особливо з високими дозами симвастатину, можуть мати підвищений ризик розвитку міопатії. При одночасному застосуванні симвастатину з помірним інгібітором CYP 3A4 (препарати, які збільшують AUC в ≈2-5 раз) може виникнути потреба в регулюванні дози симвастатину. Для застосування з окремими помірними інгібіторами CYP 3A4, наприклад дилтиаземом, рекомендується максимальна доза 20 мг симвастатину (див. Спосіб застосування).
5. Дуже рідкісні випадки міопатії / рабдоміолізу асоціювалися з поєднаним прийомом інгібіторів ГМК-КоА-редуктази та ліпідомодифікуючої доз (≥1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти); кожен з цих препаратів може викликати міопатію.
Лікарі, які розглядають варіант комбінованої терапії симвастатином з ліпідомодифікуючої дозами (≥1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) або препаратами, що містять ніацин, повинні уважно оцінити співвідношення потенційної користі / ризику і ретельно спостерігати за пацієнтами щодо появи будь-яких проявів і симптомів болю в м'язах, хворобливості або слабкості, зокрема протягом перших місяців терапії, і при підвищенні дози будь-якого з цих лікарських препаратів.
6. Слід з обережністю лікувати симвастатином пацієнтів китайської національності (зокрема дозами 40 мг або вище) одночасно з ліпідомодифікуючої дозами (≥1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) або препаратами, що містять ніацин. Оскільки ризик міопатії при прийомі статинів залежить від дози, пацієнтам китайської національності не рекомендується застосування симвастатину 80 мг з ліпідомодифікуючої дозами (≥1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) або препаратами, що містять ніацин. Невідомо, чи існує підвищений ризик міопатії у інших пацієнтів азіатського походження, які приймають симвастатин в поєднанні з ліпідомодифікуючої дозами (≥1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) або препаратами, що містять ніацин.
Вплив на печінку. В ході клінічних досліджень у деяких дорослих пацієнтів, які отримували симвастатин, відзначалося стійке підвищення печінкових ферментів (у 3 рази вище верхньої межі норми). При відміні препарату у цих пацієнтів активністьтрансаміназ зазвичай поступово поверталася до вихідного рівня.
Перед початком лікування, а потім відповідно до клінічних показаннями, всім пацієнтам рекомендується проводити функціональні печінкові проби. Пацієнтам, у яких планується підвищити дозу симвастатину до 80 мг/добу, додаткові функціональні печінкові проби слід проводити до початку титрування, потім - через 3 місяці після досягнення дози 80 мг/добу, після чого періодично повторювати (наприклад 1 раз в півроку) протягом 1-го року лікування. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам, у яких підвищився рівень трансаміназ в сироватці крові. Цим хворим контроль функції печінки слід повторити негайно і частіше проводити в подальшому. У разі, коли рівень трансаміназ зростає, особливо при стійкому перевищенні в 3 рази верхньої межі норми, препарат необхідно відмінити. Слід зазначити, що АлАТ може виходити з м'язової тканини, тому підвищення АлАТ з КФК може свідчити про міопатії (див. Міопатія / рабдоміоліз).
Рідко повідомлялося про фатальну і нефатальної печінкової недостатності у пацієнтів, що приймали статини, в тому числі симвастатин. При появі серйозного ураження печінки з клінічними симптомами та / або гіпербілірубінемією або жовтяниці під час лікування симвастатином потрібно негайно перервати терапію. Якщо не встановлена альтернативна етіологія, не слід знову починати прийом препарату.
Препарат необхідно застосовувати з обережністю у пацієнтів, які зловживають алькогольнимі напоями.
При лікуванні симвастатином, як і іншими гіполіпідемічними засобами, повідомлялося про помірне (в 3 рази вище верхньої межі норми) підвищення активності трансаміназ в сироватці крові. Ці зміни з'являлися незабаром після початку лікування, часто мали минущий характер, не супроводжувалися будь-якими симптомами та не вимагали відміни терапії.
Цукровий діабет. Деякі дані вказують на те, що статини як клас підвищують рівень глюкози в крові та у деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету в майбутньому можуть вплинути на рівень гіперглікемії, при якому рекомендується починати лікування цукрового діабету. Однак над таким ризиком переважає користь зниження статинами судинного ризику, і тому він не повинен бути причиною для припинення лікування статинами. Пацієнти з ризиком (глюкоза натще 5,6-6,9 ммоль / л, індекс маси тіла 30 кг / м 2, підвищені ТГ, АГ) вимагають моніторингу як клінічно, так і біохімічно відповідно до національних стандартів.
Інтерстиціальне захворювання легенів. Про випадки інтерстиціального захворювання легень повідомляли при застосуванні деяких статинів, включаючи симвастатин, особливо при тривалій терапії (див. Побічна дія). Відповідні прояви можуть включати диспное, непродуктивний кашель і погіршення загального стану здоров'я (втома, втрата маси тіла і лихоманка). Якщо є підозра, що у пацієнта розвинулося интерстициальное захворювання легенів, терапію статинами слід припинити.
Офтальмологічне обстеження. При відсутності будь-якого медикаментозного лікування збільшення площі помутніння кришталика вважається наслідком процесу старіння. Відомі на сьогодні дані довготривалих клінічних випробувань не вказують на наявність шкідливого впливу симвастатину на кришталик ока людини.
Застосування у осіб літнього віку. Ефективність застосування симвастатину для лікування хворих віком 65 років, які отримували його під час контрольованих клінічних досліджень, оцінювали відносно зниження рівнів загального та холестерину ЛПНЩ, вона виявлялася такою ж, як і для популяції в цілому. Підвищення частоти побічних ефектів не відзначено.
Особливі застереження щодо допоміжних речовин. Оскільки препарат містить лактозу, це необхідно враховувати при застосуванні у хворих із спадковою непереносимістю лактози.
Застосування в період вагітності та годування груддю
Застосування симвастатину вагітним протипоказано. Ніяких контрольованих клінічних досліджень за участю вагітних жінок не проводили, безпеку застосування поки не встановлена. Є поодинокі повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробного впливу інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази.
Хоча немає ніяких доказів того, що частота появи вроджених аномалій у нащадків пацієнтів, які приймали симвастатин або інший подібний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, відрізняється від спостережуваної в загальній популяції, лікування матері симвастатином може знизити у плода рівень мевалоната, який є прекурсором біосинтезу ХС.
Атеросклероз є хронічним процесом. Відмова від прийому гіполіпідемічних засобів у період вагітності повинен незначно впливати на результати лікування первинної гіперхолестеринемії. З цих причин симвастатин не можна призначати вагітним, а також жінкам, які намагаються завагітніти або з передбачуваної вагітністю. Прийом симвастатину слід припинити на весь період вагітності або поки не буде підтвердження, що жінка не вагітна (див. Побічна дія).
Годування грудьми. Застосування симвастатину в період годування груддю протипоказано. Невідомо, чи виділяється симвастатин або його метаболіти в грудне молоко. Оскільки значна кількість ліків проникають в грудне молоко, а також з-за високого ризику серйозних побічних реакцій, жінкам, які застосовують симвастатин, слід утриматися від годування грудьми (див. Побічна дія).
Діти. Оцінювалася безпеку і ефективність симвастатину для підлітків дівчат, у яких не менше 1 рік тому почалися менструації, і хлопчиків у віці 10-17 років з гетерозиготною сімейною гіперліпідемією. Профіль побічних ефектів у пацієнтів, що приймали симвастатин, був подібний до такого у пацієнтів, що приймали плацебо. Дози більш 40 мг не досліджували в цій групі пацієнтів. У дослідженні не були зафіксовані вплив симвастатину на ріст і статевий розвиток підлітків, а також на тривалість менструального циклу у дівчаток (див. ЗАСТОСУВАННЯ, Побічна дія).
Дівчата повинні бути проінформовані про необхідність контрацепції при застосуванні симвастатину.
Застосування симвастатину не досліджували у пацієнтів у віці до 10 років, а також у дівчаток, у яких ще не почалися менструації.
Вплив тривалого застосування на фізичний, інтелектуальний і статевий розвиток невідомий.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. З огляду на можливість виникнення побічних реакцій, таких як запаморочення і судоми, слід утримуватися від керування транспортом або роботи з механізмами.
Дослідження проводилося тільки у дорослих.
фармакодинамічні взаємодії
Взаємодія з гіполіпідемічними лікарськими засобами, призначення яких окремо може призводити до міопатії
Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, збільшується при одночасному застосуванні симвастатину з фібратами та ніацином (нікотинової кислоти) ≥1 г/добу. Крім того, існує фармакокінетична взаємодія з гемфіброзилом, що призводить до підвищення рівня симвастатину в плазмі крові. Немає жодного доказу, що при одночасному застосуванні симвастатину і фенофібрату ризик розвитку міопатії вище, ніж при застосуванні цих препаратів окремо. Щодо інших фібратів немає належних даних про фармаконагляду та фармакокінетики. У рідкісних випадках виникнення міопатії / рабдоміолізу асоціюється із загальним застосуванням симвастатину і гиполипидемической дози ніацину ≥1 г/добу.
фармакокінетичні взаємодії
Рекомендації щодо застосування засобів, що вступають у взаємодію, наведені в таблиці нижче.
Лікарські взаємодії, пов'язані з підвищенням ризику виникнення міопатії / рабдоміолізу
Взаємодії лікарських засобів, пов'язані з підвищенням ризику міопатії / рабдоміолізу | |
---|---|
Речовини, що вступають у взаємодію | встановлені рекомендації |
Потужні інгібітори CYP 3A4: ітраконазол, кетоконазол, флуконазол, позаконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори протеази ВІЛ (нелфінавір), нефазодон | Не рекомендують з симвастатином |
гемфиброзил | Уникати прийому, але якщо необхідно, не перевищувати щоденної дози 10 мг симвастатину |
Циклоспорин, даназол, інші фібрати (крім фенофібрату), ніацин (≥1 г/добу) | Чи не перевищувати щоденної дози 10 мг симвастатину |
Верапаміл | Чи не перевищувати щоденної дози 20 мг симвастатину |
дилтіазем | Чи не перевищувати щоденної дози 40 мг симвастатину |
Фузидієва кислота | Слід проводити ретельний моніторинг; може бути розглянуто питання про тимчасове призупинення лікування симвастатином |
Грейпфрутовий сік | Рекомендується уникати вживання |
Вплив інших лікарських засобів на симвастатин
Взаємодія з інгібіторами CYP 3A4. Симвастатин - це субстрат CYP 3A4.
Опис препарату Вазиліп табл. в/о 20мг №84 на цій сторінці — спрощена авторська версія сайту apteka911, створена на підставі інструкції/ій по застосуванню. Перед придбанням або використанням препарату ви повинні проконсультуватися з лікарем і ознайомитися з оригінальною інструкцією виробника (додається до кожної упаковки препарату).
Інформація про препарат надана виключно з ознайомлювальною метою і не має бути використана як керівництво до самолікування. Тільки лікар може прийняти рішення про призначення препарату, а також визначити дози та способи його застосування.
діюча речовина: симвастатин;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 10 мг або 20 мг симвастатину;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль прежелатинізований, бутилгідроксіанізол (Е 320), кислота лимонна безводна, кислота аскорбінова, крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат;
плівкова оболонка: гіпромелоза, тальк, пропіленгліколь, титану діоксид (Е 171).
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: круглі, злегка двоопуклі, білого кольору таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеним краєм та з насічкою з одного боку.
Гіполіпідемічні засоби, монокомпонентні. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.
Код АТX С10А А01.
Після перорального прийому симвастатин із неактивного лактону гідролізується у печінці до відповідної активної бета-гідроксикислотної форми, яка має потужну активність у гальмуванні ГМГ-КоА-редуктази (3-гідроксі-3-метилглютарил-КоА-редуктази). Цей фермент каталізує перетворення ГМГ-КоА на мевалонат (початкова і лімітуюча стадії біосинтезу холестерину).
Підтверджено, що симвастатин знижує як нормальні, так і підвищені концентрації ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ). ЛПНЩ утворюються з ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) і переважно катаболізуються високоспорідненими рецепторами ЛПНЩ. Механізм ЛПНЩ-знижувального ефекту симвастатину може бути пов’язаний як зі зниженням концентрації холестерину ЛПДНЩ (Х-ЛПДНЩ), так і з індукцією рецепторів ЛПНЩ, що призводить до скорочення продукування та підвищення катаболізму холестерину ЛПНЩ (Х-ЛПНЩ). Також при застосуванні симвастатину істотно знижується рівень аполіпопротеїну B. Крім того, симвастатин помірно збільшує рівень холестерину ліпопротеїдів високої щільності (Х-ЛПВЩ) і знижує рівень тригліцеридів у плазмі крові. У результаті цих змін зменшуються співвідношення загального холестерину до Х-ЛПВЩ і Х-ЛПНЩ до Х-ЛПВЩ.
Ішемічна хвороба серця (ІХС)
У дослідженні HPS (Heart Protection Study) результат терапії симвастатином було оцінено у 20536 пацієнтів (віком від 40 до 80 років) із гіполіпідемією або без неї, з ішемічною хворобою серця та іншими оклюзійними артеріальними захворюваннями або цукровим діабетом. У цьому дослідженні, яке тривало близько 5 років, 10 269 пацієнтів приймали симвастатин у дозі 40 мг на добу, 10267 пацієнтів приймали плацебо. На початку дослідження 6793 пацієнти (33 %) мали рівень ЛПНЩ нижче 116 мг/дл, 5063 пацієнти (25 %) мали рівень від 116 мг/дл до 135 мг/дл, 8680 пацієнтів (42 %) мали рівень більше 135 мг/дл.
Лікування симвастатином у дозі 40 мг на добу порівняно з плацебо значно зменшує летальність з різних причин у пацієнтів (1328, або 12,9 %, проти 1507, або 14,7 %, відповідно; р=0,0003), у зв’язку зі зменшенням летальності від інфаркту міокарда на 18 % (587, або 5,7 %, проти 707, або 6,9 %; р=0,0005; зниження абсолютного ризику 1,2 %). Зниження летальності від несудинних захворювань не досягло статистичної значущості. Також симвастатин зменшує ризик великих коронарних нападів (складений кінцевий показник із нелетального інфаркту міокарда та летальності від ІХС) на 27 % (р<0,0001). Симвастатин зменшує потребу у проходженні процедури реваскуляції коронарних артерій (у тому числі аортокоронарне шунтування або транслюмінальна коронарна ангіопластика) та процедури реваскуляції периферичних та некоронарних судин на 30 % (р<0,0001) та 16 % (р=0,006) відповідно.
Симвастатин зменшує ризик виникнення інсульту на 25 % (р<0,0001), ішемічного інсульту –на 30 % (р < 0,0001). Крім того, у підгрупі пацієнтів із цукровим діабетом симвастатин зменшує ризик розвитку макроваскулярних ускладнень, а отже, необхідність процедури реваскуляції периферичних судин (хірургія або ангіопластика), ампутації нижніх кінцівок, а також знижує ризик виникнення виразок на ногах на 21 % (р = 0,0293). Пропорційне зниження частоти подій було однаковим у кожній підгрупі досліджуваних пацієнтів: без коронарних захворювань, але із серцево-судинними захворюваннями або периферичними захворюваннями судин, чоловіків та жінок у віці до або після 70 років, із наявністю або відсутністю гіпертензії на початку досліджень, зокрема із рівнем холестерину ЛПНЩ нижче 3,0 ммоль/л.
У дослідженні 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) вплив на загальну летальність був оцінений на 4444 пацієнтах із ІХС та рівнем холестерину 212-309 мг/дл (5,5-8,0 ммоль/л). У цьому багатоцентровому рандомізованому подвійно-сліпому плацебо-контрольованому дослідженні пацієнти зі стенокардією або перенесеним інфарктом міокарда (ІМ) лікувалися за допомогою дієти зі звичайним доглядом, симвастатином у дозі 20-40 мг на добу (n=2221) або плацебо (n=2223) із середньою тривалістю лікування 5,4 року. Було показано, що симвастатин зменшує ризик летального наслідку на 30 % (зниження абсолютного ризику 3,3 %). Ризик летального наслідку від ІХС було зменшено на 42 % (зниження абсолютного ризику 3,5 %). Симвастатин також зменшує ризик випадків великих коронарних нападів (летальний наслідок від ІХС та безсимптомний нелетальний інфаркт міокарда) на 34 %. Крім того, симвастатин значно знижує ризик летальних та нелетальних випадків серцево-судинних захворювань (інсульт та транзиторна ішемічна атака) на 28 %. Немає статично значущої відмінності між групами у разі летального наслідку не від серцево-судинних захворювань.
Первинна гіперхолестеринемія та комбінована гіперліпідемія
У дослідженнях, де порівнюються ефективність та безпечність симвастатину у дозі 10 мг, 20 мг, 40 мг та 80 мг на добу у пацієнтів із гіперхолестеринемією, середнє зниження холестерину ЛПНЩ було 30 %, 38 %, 41 % та 47 % відповідно. У дослідженнях пацієнтів із комбінованою (змішаною) формою гіперліпідемії, які приймали 40 мг та 80 мг симвастатину, середнє зниження тригліцеридів було 28 % та 33 % відповідно (плацебо 2 %), а середні збільшення холестерину ЛПВЩ становили відповідно 13 та 16 % (плацебо 3 %) відповідно.
Симвастатин – неактивний лактон, in vivo легко гідролізується, утворюючи бета-гідроксикислотний потужний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази. Гідроліз відбувається головним чином у печінці; швидкість гідролізу у плазмі крові людини є дуже низькою.
Фармакокінетичні властивості оцінювали з участю дорослих. Фармакокінетичні дані щодо дітей та підлітків відсутні.
Абсорбція
Симвастатин добре всмоктується і піддається екстенсивній екстракції у печінці при первинному проходженні. Екстрагування у печінці залежить від печінкового кровотоку. Печінка є основним місцем дії активної форми. Після перорального прийому симвастатину наявність бета-гідроксикислоти у системному кругообігу становить менше 5 % дози. Максимальна концентрація активних інгібіторів у плазмі крові досягається приблизно через 1-2 години після прийому симвастатину. Супутній прийом їжі не впливає на абсорбцію препарату.
Фармакокінетичні дослідження прийому однієї або кількох доз симвастатину показали, що після багаторазового прийому препарату не відбувається накопичення лікарського засобу.
Розподіл
Зв’язування симвастатину та його активних метаболітів з білками плазми крові становить ≥ 95 %.
Виведення
Симвастатин є субстратом CYP3A4 (див. розділи «Протипоказання» та « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Основними метаболітами симвастатину у плазмі крові людини є бета-гідроксикислота та 4 додаткові активні метаболіти. Після перорального прийому симвастатину, міченого радіоактивним ізотопом, 13 % препарату виводиться із сечею і 60 % з фекаліями протягом 96 годин. Речовина, знайдена у фекаліях, являє собою частину адсорбованого лікарського засобу, що виводиться з жовчю, та частину препарату, що не абсорбувалася. Після внутрішньовенного введення метаболіту бета-гідроксикислоти його період напіврозпаду становить 1,9 години. У середньому лише 0,3 % внутрішньовенної дози виводиться із сечею у формі інгібіторів.
Симвастатин активно захоплюється гепатоцитами за допомогою носія ОАТР1В1.
Симвастатин є субстратом ефлюксного носія білка резистентності раку молочної залози (BCRP).
Пацієнти особливих груп
Поліморфізм SLCO1B1
У носіїв алелі c.521T>C гену SLCO1B1 спостерігається зменшена активність білка ОАТР1В1. Середня експозиція (AUC) головного активного метаболіту – симвастатинової кислоти – становить 120 % у гетерозиготних носіїв (СТ) алелі С і 221 % у гомозиготних (СС) носіїв, порівняно з пацієнтами, які мають найпоширеніший генотип (ТТ). Алель С у європейській популяції виникає з частотою 18 %, при цьому гомозиготний генотип СС виявляють із частотою 1,5 %. У пацієнтів із поліморфізмом гену SLCO1B1 існує ризик підвищеної експозиції симвастатинової кислоти, що може збільшувати ризик розвитку рабдоміолізу (див. розділ «Особливості застосування»).
Гіперхолестеринемія
Лікування первинної гіперхолестеринемії або змішаної дисліпідемії як доповнення до дієти, коли відповідь на дієту та інші немедикаментозні засоби лікування (наприклад фізичні вправи, зниження маси тіла) є недостатньою.
Лікування гомозиготної сімейної гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та іншого ліпідознижувального лікування (наприклад аферезу ліпідів низької щільності), якщо такі методи лікування не є належними.
Серцево-судинна профілактика
Зниження серцево-судинної смертності та захворюваності у пацієнтів з явною атеросклеротичною серцево-судинною хворобою або цукровим діабетом, з нормальними або підвищеними рівнями холестерину, як додаткова терапія для корекції інших факторів ризику та до іншої кардіопротективної терапії (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Взаємодії вивчали лише у дорослих.
Фармакодинамічні взаємодії
Взаємодія з гіполіпідемічними лікарськими засобами, які при прийомі окремо можуть спричинити міопатію
Ризик розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліз, збільшується при одночасному застосуванні симвастатину з фібратами і ніацином (нікотинова кислота) ≥ 1 г/добу. Окрім того, існує фармакокінетична взаємодія з гемфіброзилом, що призводить до збільшення рівня симвастатину у плазмі крові (див. нижче «Фармакокінетичні взаємодії» і розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Немає жодного доказу, що при одночасному застосуванні симвастатину і фенофібрату ризик розвитку міопатії вищий, ніж при застосуванні цих препаратів окремо. Щодо інших фібратів – немає належних даних з фармаконагляду і фармакокінетики. У поодиноких випадках виникнення міопатії/рабдоміолізу асоціюється із сумісним застосуванням симвастатину та ліпідознижувальної дози ≥ 1 г/добу ніацину (див. розділ «Особливості застосування»).
Фармакокінетичні взаємодії
Рекомендації для застосування засобів, що вступають у взаємодію, наведено у таблиці нижче (див. також розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання», «Особливості застосування»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами, що асоціюється з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу
Речовини, що вступають у взаємодію |
Рекомендації |
Потужні інгібітори CYP3A4: ітраконазол кетоконазол позаконазол вориконазол еритроміцин кларитроміцин телітроміцин інгібітори ВІЛ протеази (нелфінавір) боцепревір телапревір нефазодон циклоспорин даназол гемфіброзил |
протипоказане застосування разом із симвастатином |
Інші фібрати (за винятком фенофібрату) |
Не перевищувати щоденної дози 10 мг симвастатину |
Фузидинова кислота |
Не рекомендується із симвастатином |
Ніацин (нікотинова кислота) (≥ 1 г/добу) |
Не рекомендується призначати разом із симвастатином пацієнтам монголоїдної раси |
Аміодарон амлодипін верапаміл дилтіазем елбасвір гразопревір |
не перевищувати 20 мг симвастатину на добу |
Ломітапід |
Пацієнтам з ГоСГ (гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією) симвастатин призначають у дозі не вище 40 мг на добу. |
Грейпфрутовий сік |
рекомендовано уникати вживання |
Вплив інших лікарських засобів на симвастатин
Взаємодії з участю CYP3A4
Симвастатин є субстратом цитохрому P450 3A4. Потужні інгібітори цитохрому P450 3A4 підвищують ризик виникнення міопатії та рабдоміолізу внаслідок зростання концентрації ГМГ-КоА-редуктази у плазмі крові під час терапії симвастатином. До таких інгібіторів належать ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавір), боцепревір, телапревір та нефазодон. Супутній прийом ітраконазолу призводить до зростання експозиції симвастатинової кислоти (активного метаболіту бета-гідроксикислоти) більш ніж у 10 разів, телітроміцину – більш ніж у 11 разів.
Комбінація з ітраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, інгібіторами протеази ВІЛ (наприклад, нелфінавір), боцепревіром, телапревіром еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином, нефазодоном, а також гемфіброзилом, циклоспорином, даназолом та з лікарськими засобами, що містять кобіцистат, протипоказана (див. розділ «Протипоказання»). Якщо лікування потужними інгібіторами CYP3A4 (препаратами, що збільшують AUC в 5 разів або більше) неможливо уникнути, терапію симвастатином потрібно припинити на час проведення курсу лікування. Застосування симвастатину з деякими іншими менш потужними інгібіторами CYP3A4: флюконазолом, верапамілом і дилтіаземом – слід проводити з обережністю (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).
Флюконазол
Зрідка повідомляли про випадки рабдоміолізу, що асоціювався з супутнім прийомом симвастатину та флюконазолу (див. розділ «Особливості застосування»).
Циклоспорин
Ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу зростає при поєднаному застосуванні циклоспорину з симвастатином; тому таке застосування протипоказане (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Хоча механізм дії не повністю зрозумілий, було продемонстровано, що циклоспорин збільшує AUC інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Збільшення AUC симвастатину відбувається насамперед через пригнічення CYP3A4 та/або білка ОАТР1В1.
Даназол
Через ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу, що збільшується при супутньому застосуванні даназолу з симвастатином, таке застосування протипоказане (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
Гемфіброзил
Гемфіброзил збільшує AUC симвастатинової кислоти у 1,9 рази, можливо, через гальмування каскаду реакцій глюкуронідації та/або білка ОАТР1В1 (див. розділи «Протипоказання» та
«Особливості застосування»). Супутнє застосування з гемфіброзилом протипоказане.
Фузидинова кислота
Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, може підвищуватися під час супутнього прийому системної фузидинової кислоти та статинів. Супутній прийом цієї комбінації може спричинити підвищення концентрації обох препаратів у плазмі крові. Механізм такої взаємодії (фармакодинаміка та/або фармакокінетика) на даний час невідомий. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи деякі летальні випадки) у пацієнтів, які приймали цю комбінацію. Якщо вважається за необхідне застосування фузидинової кислоти, на цей час лікування симвастатином слід припинити (див. розділ «Особливості застосування»).
Аміодарон
Ризик міопатії та рабдоміолізу підвищується під час супутнього прийому симвастатину з аміодароном (див. розділ «Особливості застосування»). У ході клінічного дослідження про міопатію повідомили 6 % пацієнтів, які приймали симвастатин 80 мг та аміодарон. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають препарат супутньо з аміодароном.
Блокатори кальцієвих каналів
Ризик виникнення міопатії і рабдоміолізу збільшується при супутньому застосуванні верапамілу з симвастатином у дозі 40 мг або 80 мг (див. розділ «Особливості застосування»).
Фармакокінетичні дослідження показали, що одночасне застосування верапамілу призводить до збільшення експозиції симвастатинової кислоти в 2,3 рази, насамперед через пригнічення CYP3A4. Таким чином, доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат супутньо з верапамілом.
Ризик виникнення міопатії і рабдоміолізу збільшується при супутньому застосуванні дилтіазему та симвастатину у дозі 80 мг (див. розділ «Особливості застосування»). У фармакокінетичному дослідженні супутній прийом дилтіазему спричиняв зростання експозиції симвастатинової кислоти у 2,7 рази, насамперед через пригнічення CYP3A4. Таким чином, для пацієнтів, які отримують супутнє лікування дилтіаземом, доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу.
Пацієнти, які приймають амлодипін супутньо з симвастатином, мають підвищений ризик розвитку міопатії. У фармакокінетичному дослідженні супутній прийом амлодипіну спричиняв зростання експозиції симвастатинової кислоти у 1,6 рази. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат супутньо з амлодипіном.
Ломітапід
Ризик міопатії та рабдоміолізу підвищуєтья при одночасному застосуванні ломітапіду та симвастатину (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Отже для пацієнтів з ГоСГ при одночасному призначенні з ломітапідом доза симвастатину не повинна перевищувати 40 мг на добу.
Помірні інгібітори CYP3A4
Пацієнти, які приймають інші лікарські засоби, що мають помірний інгібуючий ефект на CYP3A4, супутньо з симвастатином, особливо з вищими дозами симвастатину, мають підвищений ризик появи міопатії (див. розділ «Особливості застосування»).
Інгібітори білка-носія ОАТР1В1
Симвастатинова кислота є субстратом білка-носія ОАТР1В1. Супутнє призначення лікарських засобів, які відомі як інгібітори білка-носія ОАТР1В1, може призводити до збільшення концентрації симвастатинової кислоти у плазмі крові і до підвищення ризику розвитку міопатії (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
Інгібітори білкa резистентності раку молочної залози (BCRP)
Одночасне застосування з інгібіторами BCRP (включаючи лікарські засоби, які містять елбасвір або гразопревір) може призвести до підвищення концентрації симвастатину у плазмі крові та підвищення ризику розвитку міопатії (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).
Ніацин (нікотинова кислота)
Рідкісні випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювалися з супутнім прийомом ліпідомодифікувальних доз (≥1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти). У ході фармакокінетичного дослідження супутній прийом однократно дози 2 г нікотинової кислоти пролонгованої дії з симвастатином 20 мг призвів до помірного підвищення AUC симвастатину і симвастатинової кислоти та концентрацій Cmax симвастатинової кислоти у плазмі крові.
Грейпфрутовий сік
Сік грейпфрута пригнічує активність цитохрому Р4503А4. Споживання великих кількостей (більше 1 л на добу) грейпфрутового соку у поєднанні з прийомом симвастатину може призвести до підвищення дії симвастатинової кислоти у 7 разів. Споживання 240 мл грейпфрутового соку зранку та симвастатину ввечері також призводило до збільшення дії у 1,9 разів. Тому необхідно уникати вживання соку грейпфрута при застосуванні симвастатину.
Колхіцин
При супутньому прийомі колхіцину та симвастатину у хворих на ниркову недостатність спостерігалися випадки виникнення міопатії та рабдоміолізу. За пацієнтами, які приймають таку комбінацію ліків, рекомендується ретельно наглядати.
Рифампіцин
Оскільки рифампіцин є потужним індуктором CYP3A4, у пацієнтів, які довгий час його приймають (наприклад, терапія туберкульозу) може виникнути втрата ефективності симвастатину. У фармакокінетичному дослідженні у здорових добровольців AUC симвастатинової кислоти зменшилась на 93 % при супутньому прийомі рифампіцину.
Вплив симвастатину на фармакокінетику інших лікарських засобів
Симвастатин не має пригнічувальної дії на цитохром P450 3A4. Таким чином, очікується, що симвастатин не впливатиме на плазмові концентрації речовин, які метаболізуються за допомогою цитохрому P450 3A4.
Оральні антикоагулянти
У двох клінічних дослідженнях, в одному з яких брали участь здорові добровольці, в іншому – хворі на гіперхолестеринемію, було встановлено, що симвастатин у дозі 20-40 мг/добу помірно посилює дію кумаринових антикоагулянтів: протромбіновий час, виражений згідно з міжнародним нормалізованим відношенням (МНВ), збільшився з базового значення 1,7 до 1,8 у здорових добровольців і з 2,6 до 3,4 у пацієнтів. Дуже рідко повідомляли про випадки підвищення МНВ. У пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти, до початку лікування симвастатином необхідно визначити протромбіновий час та досліджувати його протягом початкового періоду лікування з метою виявлення можливих істотних змін. Після підтвердження стабільності протромбінового часу дослідження проводять через інтервали, рекомендовані для пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти. Якщо дозу симвастатину змінено або його прийом припинено, необхідно знову підтвердити стабільність протромбінового часу. Лікування симвастатином не пов’язували з виникненням кровотеч або зі змінами протромбінового часу у пацієнтів, які не приймають антикоагулянтів.
Міопатія/рабдоміоліз
Симвастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, може спричинити міопатію, що проявляється у вигляді м'язового болю, хворобливості або загальної слабкості, та супроводжується зростанням активності креатинкінази більш ніж у 10 разів вище верхньої межі норми. Міопатія може проявлятися у формі рабдоміолізу, що іноді супроводжується гострою нирковою недостатністю, зумовленою міоглобінурією. Ризик міопатії збільшується за рахунок підвищення інгібуючої активності ГМГ-КоА-редуктази у плазмі крові.
Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу залежить від дози препарату.
У базі даних клінічних досліджень, у яких 41413 пацієнтів приймали симвастатин, 24747 (приблизно 60 %) з яких були залучені до досліджень із середнім періодом спостереження принаймні 4 роки, частота появи міопатії становила приблизно 0,03 %, 0,08 % та 0,61 % відповідно при дозах 20, 40 та 80 мг/добу. Під час цих досліджень за пацієнтами ретельно спостерігали та були виключені деякі лікарські засоби, що вступали у взаємодію.
У ході клінічного дослідження, в якому пацієнти з інфарктом міокарду в анамнезі приймали симвастатин 80 мг/добу (середній період спостереження 6,7 років), частота міопатії становила приблизно 1,0 %, порівняно з 0,02 % для пацієнтів, які приймали 20 мг/добу. Приблизно половина з цих випадків міопатії мала місце протягом першого року лікування. Частота появи міопатії протягом кожного наступного року лікування становила приблизно 0,1% (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакологічні властивості»).
Ризик появи міопатії більший у пацієнтів, які приймають 80 мг симвастатину, порівняно з таким у пацієнтів, які отримують терапію іншими статинами з подібною ефективністю щодо зниження Х-ЛПНЩ. Тому дозу препарату 80 мг потрібно застосовувати тільки пацієнтам із тяжкою гіперхолестеринемією та з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень, які не досягли ефекту від лікування нижчими дозами, коли очікується, що користь переважатиме потенційні ризики. Для пацієнтів, які приймають симвастатин 80 мг і яким потрібна супутня терапія, слід застосовувати нижчу дозу симвастатину або інший статин з меншим потенціалом взаємодії з лікарськими засобами (див. нижче «Заходи щодо зниження ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу», див. розділи «Протипоказання», «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
У клінічному дослідженні, в якому пацієнти з високим ризиком серцево-судинних захворювань отримували симвастатин у дозі 40 мг/добу (медіана періоду спостереження становила 3,9 року), частота розвитку міопатії становила приблизно 0,05 % серед пацієнтів не китайської національності (n = 7367), порівняно із 0,24 % серед пацієнтів китайської національності (n=5468). Незважаючи на те, що у цьому клінічному дослідженні популяція монголоїдної раси була представлена лише китайською національністю, слід з обережністю застосовувати симвастатин пацієнтам монголоїдної раси і призначати їм найменшу дозу.
Знижена функція транспортних білків
При зниженій функції транспортних білків печінки сімейства ОАТР може збільшуватися системна експозиція симвастатинової кислоти і підвищуватися ризик міопатії та рабдоміолізу. Знижена функція може виникнути як результат інгібіції взаємодіючих засобів (наприклад, циклоспорину) або у пацієнтів, які є носіями SLCO1B1 (c.521T>C) генотипу.
У пацієнтів, які несуть алель гену SLCO1B1 (c.521T>C), що кодує менш активний білок ОАТР1В1, відзначається збільшена системна експозиція симвастатинової кислоти і підвищений ризик міопатії. Без прив’язки до генетичного тестування ризик розвитку міопатії, пов’язаної з високими дозами (80 мг) симвастатину, становить приблизно 1 %. Результати дослідження SEARCH показують, що гомозиготні носії алелі С (яких позначають як СС), які приймають симвастатин у дозі 80 мг, мають 15 %-й ризик розвитку міопатії протягом року, тоді які ризик у гетерозиготних носіїв алелі С (СТ) становить 1,5 %.
Відповідний показник ризику у пацієнтів з найбільш розповсюдженим генотипом (ТТ) становить 0,3 % (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Подібне специфічне генотипування не розповсюджене у клінічній практиці. У разі можливості, перш ніж призначати симвастатин у дозі 80 мг окремим пацієнтам, слід вважати доцільним проведення у них генотипування на наявність алелі С у рамках оцінки співвідношення користь-ризик, і уникати призначення високих доз носіям генотипу СС. Однак відсутність цього гену за результатами генотипування не виключає можливості розвитку міопатії у цих пацієнтів.
Вимірювання креатинкінази
Рівень креатинкінази не слід вимірювати після енергійних фізичних вправ або у разі наявності будь-якої іншої причини підвищення креатинкінази, оскільки це ускладнює тлумачення результатів. При значному підвищенні рівнів креатинкінази на початку (більше ніж у 5 разів порівняно з верхньою межею норми) рівні слід повторно виміряти через 5-7 днів для підтвердження результатів.
Перед лікуванням
Усіх пацієнтів, які починають терапію симвастатином, а також пацієнтів, яким було збільшено дозу симвастатину, потрібно попередити про можливість виникнення міопатії та необхідність негайного звернення до лікаря у разі виникнення будь-яких нез’ясованих болів з боку м’язів або м'язової слабкості.
Слід дотримуватися обережності щодо пацієнтів з факторами ризику розвитку рабдоміолізу. Рівень креатинкінази слід виміряти до початку лікування в таких випадках:
У таких ситуаціях ризик лікування слід розглядати відносно можливої користі, також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо раніше у пацієнта було порушення з боку м’язів при прийомі фібрату або статину, лікування іншим засобом цього класу потрібно починати з обережністю.
При значному початковому підвищенні рівнів креатинкінази (більше ніж у 5 разів вище верхньої межі норми) лікування не слід розпочинати.
Під час лікування
При виникненні болю, слабкості або спазмів під час прийому пацієнтом статину слід виміряти рівні креатинкінази. Якщо виявлено, що ці рівні, за відсутності серйозних фізичних навантажень, значно підвищені (більше ніж у 5 разів перевищують верхню межу норми), лікування слід припинити. Якщо симптоми з боку м’язів є тяжкими та викликають щоденний дискомфорт, навіть якщо рівні креатинкінази менше ніж у 5 разів вище верхньої межі норми, то слід розглянути необхідність припинення лікування. Якщо підозрюється міопатія з будь-якої іншої причини, лікування слід припинити.
Дуже рідко спостерігалися випадки імуноопосередкованої некротичної міопатії (ІОНМ) під час або після лікування статинами. ІОНМ клінічно характеризується стійкою слабкістю проксимальних м’язів і підвищенням рівня креатинкінази в сироватці крові, які не зникають, незважаючи на припинення прийому статинів, ознаками некротичної міопатії на біопсії м’язів без значного запалення, поліпшенням при застосуванні імунодепресивних засобів (див. розділ «Побічні реакції»).
Якщо симптоми зникли та рівні креатинкінази повернулися до норми, слід розглянути доцільність повторного прийому того ж або альтернативного статину у низькій дозі та під ретельним контролем.
Вищий відсоток міопатії спостерігався у пацієнтів, яким збільшували дозу до 80 мг (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»). Рекомендовано проводити періодичне визначення рівня креатинкінази, оскільки це допоможе виявити субклінічні випадки міопатії. Однак немає достовірних даних про те, що такий моніторинг здатний запобігти розвитку міопатії.
Терапію симвастатином потрібно тимчасово припинити пацієнтам за кілька днів до виконання планових великих оперативних втручань, а також після медичних або хірургічних втручань.
Заходи для зниження ризику розвитку міопатії, спричиненої взаємодією з іншими лікарськими засобами (також див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)
Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу значно збільшується при супутньому застосуванні симвастатину з потужними інгібіторами CYP3A4, такими як ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавір), боцепревір, телапревір, нефазодон, лікарськими засобами, що містять кобіцистат, а також із гемфіброзилом, циклоспорином, даназолом. Застосування цих лікарських засобів протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).
Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу також збільшується при супутньому застосуванні аміодарону, амлодипіну, верапамілу або дилтіазему з певними дозами симвастатину (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Ризик розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліз, збільшується при супутньому застосуванні фузидинової кислоти зі статинами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У пацієнтів із ГоСГ при одночасному застосуванні ломітапіду і симвастатину цей ризик зростає.
Застосування симвастатину з інгібіторами CYP3A4, ітраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавіром), боцепревіром, телапревіром, еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином, нефазодоном та лікарськими засобами, що містять кобіцистат, протипоказано (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо терапію потужними інгібіторами CYP3A4 (препаратами, що збільшують AUC у 5 разів або більше) неможливо відмінити, слід припинити терапію симвастатином на час приймання цих препаратів (та розглянути варіант застосування альтернативного статину). Крім того, слід з обережністю одночасно застосовувати симвастатин з певними менш потужними інгібіторами CYP3A4: флюконазолом, верапамілом, дилтіаземом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід уникати вживання грейпфрутового соку разом із симвастатином.
Застосування симвастатину з гемфіброзилом протипоказано (див. розділ «Протипоказання»). Через підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг на добу для пацієнтів, які приймають симвастатин з іншими фібратами, крім фенофібрату (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід з обережністю призначати фенофібрат із симвастатином, оскільки кожен з цих препаратів може спричинити міопатію.
Симвастатин не слід приймати одночасно з системними препаратами, що містять фузидову кислоту, або протягом 7 днів після припинення застосування фузидової кислоти. Якщо застосування системної фузидової кислоти є необхідним, лікування статинами слід припинити на весь період прийому фузидової кислоти. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи декілька летальних випадків) у пацієнтів, які приймали комбінацію фузидової кислоти і статинів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнту слід негайно звернутись до лікаря у разі появи у нього слабкості або болю у м’язах, болю або хворобливості. Терапію статином можна відновити через 7 днів після прийому останньої дози фузидинової кислоти. У виняткових випадках, коли необхідне довготривале системне лікування фузидиновою кислотою, наприклад, для лікування тяжких інфекцій, необхідність супутнього прийому симвастатину та фузидинової кислоти потрібно розглядати тільки у кожному окремому випадку та під ретельним медичним контролем.
Комбінованого застосування симвастатину в дозах понад 20 мг на добу разом з аміодароном, амлодипіном, верапамілом або дилтіаземом слід уникати (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У пацієнтів з ГоСГ при одночасному застосуванні ломітапіду і симвастатину ризик міопатії зростає (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Пацієнти, які приймають інші лікарські засоби, що мають помірний інгібуючий ефект на CYP3A4, супутньо з симвастатином, особливо з високими дозами симвастатину, мають підвищений ризик розвитку міопатії. При супутньому прийомі симвастатину з помірним інгібітором CYP3A4 (препарати, які збільшують AUC у 2-5 разів) може потребуватися коригування дози симвастатину. Для застосування разом з окремими помірними інгібіторами CYP3A4, наприклад дилтіаземом, рекомендується максимальна доза 20 мг симвастатину (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Симвастатин є субстратом ефлюксного носія білка резистентності раку молочної залози (BCRP).
Одночасне застосування з інгібіторами BCRP (наприклад, елбасвір і гразопревір) може призвести до підвищення концентрації симвастатину у плазмі крові і підвищення ризику розвитку міопатії; тому коригування дози симвастатину може бути необхідним. Одночасне застосування елбасвіру і гразопревіру із симвастатином не вивчали, однак добова доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг для пацієнтів, які отримують супутню терапію препаратами, що містять елбасвір або гразопревір (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Рідкісні випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювалися із супутнім прийомом інгібіторів ГМК-КoA-редуктази та ліпідомодифікувальних доз (≥ 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти); кожен з цих препаратів може спричиняти міопатію.
У клінічному дослідженні (медіана періоду спостереження становила 3,9 року), в якому брали участь пацієнти з високим ризиком розвитку серцево-судинних захворювань і з добре контрольованим рівнем холестерину ЛПНЩ на тлі прийому симвастатину у дозі 40 мг/добу разом з езетимібом у дозі 10 мг або без нього, додаткова користь для серцево-судинної системи при додаванні ліпідомодифікуючих доз (≥ 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) не відзначалася.
Лікарі, які розглядають варіант комбінованої терапії симвастатином та ліпідомодифікувальними дозами (≥ 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) або препаратами, що містять ніацин, повинні добре зважити потенційну користь та ризики і ретельно спостерігати за пацієнтами на предмет появи болю або слабкості у м’язах, зокрема протягом перших місяців терапії та при збільшенні дози будь-якого з цих лікарських препаратів.
У дослідженні частота розвитку міопатії становила приблизно 0,24 % серед пацієнтів китайської національності, які приймали симвастатин в дозі 40 мг або езетиміб/симвастатин в дозі 10/40 мг, у порівнянні з 0,24 % пацієнтів китайської національності, яким призначали симвастатин в дозі 40 мг або езетиміб/симвастатин у дозі 10/40 мг разом із комбінованим препаратом модифікованого вивільнення нікотинової кислоти/ларопіпранту 2000 мг/40 мг. Незважаючи на те, що у цьому клінічному дослідженні азіатська популяція була представлена лише китайцями, оскільки частота розвитку міопатії серед пацієнтів китайської національності вища, ніж серед пацієнтів не китайської національності, призначати пацієнтам монголоїдної раси одночасний прийом симвастатину та ліпідомодифікуючих доз (≥ 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) не рекомендується.
Аципімокс за структурою схожий на ніацин. Незважаючи на те, що аципімокс не досліджували, ризик розвитку токсичного впливу препарату на м’язи не виключений.
Вплив на печінку
У клінічних дослідженнях у деяких дорослих пацієнтів, які одержували симвастатин, відзначали стійке підвищення рівня печінкових ферментів (більш ніж у 3 рази вище верхньої межі норми). При відміні препарату активність трансаміназ зазвичай поступово повертається до початкового рівня. Перед початком лікування, а потім – відповідно до клінічних показань усім пацієнтам рекомендується проводити функціональні печінкові проби. У пацієнтів, для яких планується підвищити дозу симвастатину до 80 мг на добу, функціональні печінкові проби потрібно проводити до початку титрування, потім через 3 місяці після досягнення дози 80 мг на добу та періодично повторювати (наприклад, 1 раз у півроку) протягом усього першого року лікування. Особливу увагу варто приділяти пацієнтам, у яких підвищений рівень сироваткових трансаміназ. Цим пацієнтам контроль функції печінки слід проводити на початку лікування, а надалі – частіше ніж, зазвичай. У випадках, коли рівень трансаміназ зростає, особливо при стійкому перевищенні в 3 рази від верхньої межі норми, препарат потрібно відмінити. Слід зауважити, що аланінамінотрансфераза може виходити з м’язової тканини, тому підвищення аланінамінотрансферази з креатинкіназою може вказувати на міопатію (див. вище «Міопатія/рабдоміоліз»).
Рідко повідомляли про летальну та нелетальну печінкову недостатність у пацієнтів, які приймали статини, у тому числі симвастатин. При появі серйозного ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемії або жовтяниці під час лікування препаратом слід негайно перервати терапію. Якщо не знайдено альтернативної етіології, не слід знову розпочинати прийом препарату. Препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які зловживають алкоголем.
При лікуванні симвастатином, як і іншими гіполіпідемічними засобами, спостерігалося помірне (менше як у 3 рази вище верхньої межі норми) збільшення активності сироваткових трансаміназ. Ці зміни з'являлися незабаром після початку лікування, часто мали минущий характер, не супроводжувалися жодними симптомами та не вимагали скасування терапії.
Цукровий діабет
Деякі дані вказують на те, що статини як клас підвищують рівень глюкози в крові, у деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету у майбутньому можуть спричинити рівень гіперглікемії, при якому рекомендується розпочинати лікування цукрового діабету. Однак користь зниження статинами судинного ризику переважає, тому це не повинно бути причиною для припинення лікування статинами. Потрібно проводити клінічний та біохімічний моніторинг стану пацієнтів з певним ризиком (глюкоза натще 5,6-6,9 ммоль/л, індекс маси тіла > 30 кг/м2, підвищені тригліцериди, артеріальна гіпертензія), як клінічний, так і біохімічний, відповідно до національних настанов.
Інтерстиціальне захворювання легень
Виняткові випадки інтерстиціального захворювання легень спостерігалися після прийому деяких статинів, включаючи симвастатин, особливо при довготривалій терапії. Характерними ознаками інтерстиціального захворювання легень можуть бути диспное, непродуктивний кашель, погіршення здоров’я в цілому (втома, втрата маси тіла та гарячка). У разі підозри на розвиток у пацієнта інтерстиціального захворювання легень лікування статинами слід припинити.
Офтальмологічне обстеження
У разі відсутності будь-якого медикаментозного лікування збільшення площі помутніння кришталика вважається наслідком процесу старіння. Наявні клінічні дослідження не вказують на існування шкідливого впливу симвастатину на кришталик ока людини.
Застосування пацієнтам літнього віку
Ефективність застосування симвастатину для лікування хворих віком понад 65 років, які отримували його під час контрольованих клінічних досліджень, оцінювалася відносно зниження рівнів загального та ЛПНЩ холестерину і виявилась такою ж, як і для популяції загалом. Збільшення частоти побічних ефектів, які б виявлялися клінічно значущими або за лабораторними показниками, не відзначено.
Особливі застереження щодо допоміжних речовин
Препарат містить лактозу. Пацієнтам із лактазною недостатністю, галактоземією або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід приймати цей препарат.
Вагітність
Застосування симвастатину вагітним жінкам протипоказане.
Жодних контрольованих клінічних досліджень з участю вагітних жінок не проводились, безпека застосування наразі не встановлена. Є рідкісні повідомлення про вродженні аномалії після внутрішньоутробного впливу інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази.
Були отримані рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоматкової експозиції до інгібіторів ГМК-КoA-редуктази. Однак, аналіз приблизно 200 вагітних, за якими спостерігали проспективно і в яких протягом першого триместру була експозиція до симвастатину або іншого подібного інгібітору ГМК-КoA-редуктази, частота вроджених аномалій була порівнянною з такою в загальній популяції. Такої кількості випадків вагітності було статистично достатньо для виключення збільшення кількості вроджених аномалій у 2,5 рази та вище порівняно до частоти в загальній популяції.
Хоча немає жодного доказу того, що частота появи вроджених аномалій у нащадків пацієнтів, які приймали симвастатин або інший подібний інгібітор ГМК-КoA-редуктази, відрізняється від тієї, що спостерігається у загальній популяції, лікування матері симвастатином може знизити у плода рівень мевалонату, який є прекурсором біосинтезу холестерину. Атеросклероз є хронічним процесом, і зазвичай припинення прийому ліпідознижувальних засобів у період вагітності має незначно впливати на віддалений ризик, пов’язаний з первинною гіперхолестеринемією. З цих причин симвастатин не можна призначати вагітним, а також жінкам, які намагаються завагітніти або є підозра, що вони вагітні. Застосування симвастатину слід призупинити на весь термін вагітності або доки не буде підтвердження, що жінка не вагітна (див. розділ «Протипоказання»).
Годування груддю
Невідомо, чи проникає симвастатин або його метаболіти у грудне молоко. Оскільки багато лікарських засобів проникає у грудне молоко і є можливість виникнення серйозних побічних реакцій, жінкам, які приймають симвастатин, слід припинити годування груддю. (див. розділ «Протипоказання»).
Фертильність
Клінічних досліджень щодо впливу симвастатину на фертильність людини не проводили. Симвастатин не має впливу на фертильність самців та самок щурів.
Симвастатин не має жодного або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами. Однак при керуванні автомобілями або роботі з іншими механізмами слід врахувати рідкісні повідомлення про запаморочення.
Добові дози препарату Вазиліп® – від 10 мг до 80 мг (застосовувати лікарську форму з відповідним дозуванням) перорально 1 раз на добу ввечері. Підбір дози препарату Вазиліп® слід здійснювати з інтервалами не менше ніж 4 тижні до максимальної добової дози 80 мг, що приймається 1 раз на добу ввечері. Доза 80 мг рекомендується тільки для пацієнтів з тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком серцево-судинних ускладнень, які не досягли цілей лікування за допомогою нижчих доз, та коли очікується, що користь переважатиме потенційні ризики (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакодинаміка»).
Гіперхолестеринемія
Пацієнту слід призначити стандартну холестеринознижувальну дієту, якої він повинен дотримуватися протягом усього курсу лікування препаратом.
Звичайно початкова доза становить 10-20 мг на добу, яка приймається одноразово, ввечері. Для пацієнтів, яким необхідне значне (≥ 45 %) зниження рівня Х-ЛПНЩ, початкова доза може становити 20-40 мг 1 раз на добу ввечері. Підбір доз, у разі необхідності, потрібно здійснювати, як викладено вище.
Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія
Рекомендована початкова доза препарату Вазиліп® − 40 мг на добу одноразово ввечері. Препарат слід застосовувати як доповнення до іншого ліпідознижувального лікування (наприклад, аферезу ЛПНЩ) або якщо таке лікування недоступне.
Для пацієнтів, які одночасно з препаратом Вазиліп® приймають ломітапід, доза препарату має не перевищувати 40 мг/добу (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Серцево-судинна профілактика
Звичайна доза препарату Вазиліп® для пацієнтів з високим ризиком розвитку ІХС (у поєднанні з гіперліпідемією або без неї) становить 20-40 мг на добу одноразово ввечері. Медикаментозну терапію можна почати одночасно із дієтою та фізичними вправами. Підбір доз, у разі необхідності, потрібно здійснювати, як викладено вище.
Супутня терапія
Вазиліп® ефективний у вигляді монотерапії, а також у поєднанні із секвестрантами жовчних кислот. Дозу слід приймати або не менше як за 2 години до, або не менше як через 4 години після прийому секвестранту жовчних кислот.
Для пацієнтів, які приймають Вазиліп® одночасно з фібратами, крім гемфіброзилу (див. розділ «Протипоказання»), або з фенофібратом, доза препарату не повинна перевищувати 10 мг/добу. Для пацієнтів, які одночасно з препаратом приймають аміодарон, амлодипін, верапаміл, дилтіазем або лікарські засоби, що містять елбасвір або гразопревір, добова доза препарату Вазиліп® не повинна перевищувати 20 мг (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Дозування при нирковій недостатності
Для пацієнтів з помірною нирковою недостатністю немає необхідності зміни дозування.
Для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) слід ретельно зважити доцільність призначення препарату у дозі 10 мг на добу і, якщо таке дозування вважається необхідним, препарат слід призначати з обережністю.
Застосування пацієнтам літнього віку
Немає потреби в корегуванні дози.
Застосування дітям та підліткам (10-17 років)
Для дітей та підлітків (хлопці вікової стадії Таннера ІІ і старші та дівчата, у яких принаймні 1 рік присутній менструальний цикл) віком 10-17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією рекомендована звичайна початкова доза становить 10 мг 1 раз на добу ввечері. До початку лікування симвастатином дітям та підліткам слід призначити стандартну холестеринознижувальну дієту, якої слід дотримуватися під час лікування симвастатином.
Рекомендовані дози – 10-40 мг на добу; максимальна рекомендована доза становить 40 мг на добу. Дозу слід підбирати індивідуально, згідно з метою лікування, за рекомендаціями лікування у педіатрії (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакодинаміка»). Підбір дози слід проводити з інтервалами в 4 тижні або більше.
Досвід застосування препарату дітям препубертатного віку обмежений.
Діти.
Безпеку та ефективність симвастатину для пацієнтів віком 10-17 років із гетерозиготною сімейною гіперліпідемією оцінювали у контрольованому клінічному дослідженні за участю хлопчиків вікової стадії Таннера ІІ та підлітків-дівчат, у яких щонайменше 1 рік тому почалися менструації. Профіль побічних ефектів у пацієнтів, які приймали симвастатин, був подібний до такого у пацієнтів, які приймали плацебо. Дози більше 40 мг не досліджували у цій групі пацієнтів. У дослідженні не було зафіксовано вплив симвастатину на ріст та статевий розвиток підлітків, а також на тривалість менструального циклу у дівчат (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні ефекти»).
Дівчата мають бути проінформовані щодо необхідності контрацепції при застосуванні симвастатину (див. розділи «Протипоказання», «Застосування у період вагітності і годування груддю»).
Застосування симвастатину не досліджували у пацієнтів віком до 10 років, а також у дівчат, у яких ще не почалися менструації.
Вплив довготривалого застосування на фізичний, інтелектуальний та статевий розвиток невідомий.
На цей час відомо про кілька випадків передозування, максимальна прийнята доза становила 3,6 г; при цьому у жодного з пацієнтів не виявлено специфічних симптомів. Усі пацієнти одужали без ускладнень. У разі передозування необхідно проводити симптоматичні і підтримувальні заходи, оскільки специфічного лікування немає.
Частота нижчезазначених побічних явищ, про які повідомили під час клінічних досліджень та/або у період постмаркетингового застосування, класифікована за оцінкою їхніх рівнів у ході великих довготривалих плацебо-контрольованих клінічних досліджень, включаючи HPS та 4S з участю відповідно 20536 та 4444 пацієнтів (див. розділ «Фармакодинаміка»). У HPS відзначалися тільки серйозні побічні явища, а також міалгія, підвищення трансаміназ сироватки та креатинкінази. У 4S записувались усі зазначені нижче побічні явища. Якщо у ході цих досліджень рівні при прийомі симвастатину були нижчі або подібні до тих, що і при прийомі плацебо, та були подібні спонтанні повідомлення про явища, які мали обґрунтований причинний зв'язок, ці побічні явища класифікувались як рідкісні.
У ході дослідження HPS (див. розділ «Фармакодинаміка») з участю 20536 пацієнтів, які приймали 40 мг/добу симвастатину (n = 10269) або плацебо (n = 10267), профілі безпеки були порівнянними у пацієнтів, які приймали симвастатин, та пацієнтів, які приймали плацебо у середньому протягом 5 років дослідження. Рівні припинення участі через побічні ефекти були порівнянними (4,8 % у пацієнтів, які приймали симвастатин 40 мг, та 5,1 % у пацієнтів, які приймали плацебо). Частота міопатії становила < 0,1 % у пацієнтів, які приймали симвастатин. Підвищення трансаміназ (>3 разів вище верхньої межі норми, підтверджене повторним аналізом) відбулось у 0,21 % (n = 21) пацієнтів, які приймали симвастатин, порівняно з 0,09 % (n = 9) пацієнтів, які приймали плацебо.
Категорії частоти побічних явищ: дуже часто (> 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (не можна підрахувати за наявними даними).
З боку крові та лімфатичної системи
анемія.
З боку психіки
Безсоння, депресія.
З боку нервової системи
головний біль, парестезія, запаморочення, периферична нейропатія; погіршення пам’яті.
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення
інтерстиціальна хвороба легенів (див. розділ «Особливості застосування»).
З боку шлунково-кишкового тракту
запор, абдомінальний біль, метеоризм, диспепсія, діарея, нудота, блювання; панкреатит.
З боку печінки та жовчовивідних шляхів
гепатит/жовтяниця;
летальна та нелетальна печінкова недостатність.
З боку шкіри та підшкірних тканин
висипання, свербіж, алопеція.
З боку кістково-м’язової системи
міопатія (включаючи міозити), рабдоміоліз із нирковою недостатністю або без неї (див. розділ «Особливості застосування»), міалгія, спазми м’язів, судоми, міозити, поліміозити;
тендіопатія, іноді ускладнена розривами, імуноопосередкована некротична міопатія (ІОНМ)**.
** Дуже рідко спостерігалися випадки імуноопосередкованої некротичної міопатії (ІОНМ), аутоімунної міопатії під час або після лікування статинами. ІОНМ клінічно характеризується стійкою слабкістю проксимальних м’язів і підвищенням рівня креатинкінази в сироватці крові, які не зникають незважаючи на припинення прийому статинів, ознаками некротичної міопатії на біопсії м’язів без значного запалення, поліпшенням при застосуванні імунодепресивних засобів (див. розділ «Особливості застосування»).
З боку статевих органів та молочної залози
еректильна дисфункція.
Загальні розлади та порушення у місці введення
астенія.
Зрідка повідомляли про випадки вираженого синдрому гіперчутливості, що включав деякі з таких проявів: ангіоневротичний набряк, вовчакоподібний синдром, ревматична поліміалгія, дерматоміозит, васкуліт, тромбоцитопенія, еозинофілія, збільшення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), артрит і артралгія, кропив’янка, фотосенсибілізація, гарячка, припливи, задишка та нездужання.
Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень
Збільшення рівня трансаміназ у сироватці крові (аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, γ‑глутамілтранспептидази) (див. розділ «Особливості застосування. Вплив на печінку»), підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня сироваткової креатинкінази (див. розділ «Особливості застосування»).
При прийомі статинів, включаючи Вазиліп®, повідомляли про підвищення HbA1c та рівнів глюкози сироватки у стані натще.
Були повідомлення про порушення когнітивної функції (наприклад втрата пам’яті, забудькуватість, порушення пам’яті, сплутаність свідомості), пов’язані із застосуванням статинів, включаючи симвастатин. У цілому випадки були несерйозними та оборотними після припинення прийому статину; час до початку появи симптомів (від 1 дня до кількох років) та зникнення симптомів (у середньому 3 тижні) був різним.
Дуже рідко спостерігалися випадки імуноопосередкованої некротичної міопатії (ІОНМ), аутоімунної міопатії, пов’язаної із застосуванням статинів. ІОНМ характеризується слабкістю проксимальних м’язів і підвищенням рівня креатинкінази в сироватці крові, які не зникають незважаючи на припинення прийому статинів.
Додаткові побічні ефекти, які спостерігалися після прийому деяких статинів
3 роки.
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °C.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Таблетки по 10 мг: по 7 таблеток у блістері, по 2 або по 4 блістери у картонній коробці.
Таблетки по 20 мг: по 7 таблеток у блістері, по 2 або по 4, або по 12 блістерів у картонній коробці.
За рецептом.
КРКА, д. д., Ново место, Словенія/ KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.
Адреса
Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/ Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.
Джерелом інформаціі для опису є Державний Реєстр Лікарських Засобів України
УВАГА! Ціни актуальні лише в разі оформлення замовлення в електронній медичній інформаційній системі Аптека 9-1-1. Ціни на товари в разі купівлі безпосередньо в аптечних закладах-партнерах можуть відрізнятися від тих, що зазначені на сайті!
Додавання відгуку
{{docMaster.documentName}}
{{docVisa.documentName}}