Вектибікс концентрат для розчину для інфузій 20 мг/мл флакон 5 мл 1 шт

• діюча речовина: panitumumab;
• 1 мл концентрату містить 20 мг панітумумабу;
• допоміжні речовини: натрію хлорид; натрію ацетат, тригідрат; кислота оцтова льодяна; вода для ін’єкцій.

Наявність в анамнезі реакцій гіперчутливості тяжкого ступеня або таких, що загрожували життю, на діючу речовину або допоміжні речовини, що входять до складу препарату Вектибікс.

Інтерстиціальна пневмонія або пневмофіброз.

Застосування Вектибіксу у схемах хіміотерапії, які містять оксаліплатин, протипоказана пацієнтам з мутованим RAS mCRC або з невідомим статусом RAS mCRC. Вагітність, період годування груддю.

Дитячий вік.

Побічні реакції, що виникають у ≥ 20 % пацієнтів, дуже часто проявлялися у вигляді шлунково-кишкових розладів [діарея (46 %), нудота (39 %), блювання (26 %), запор (23 %) і болі в животі (23 %)]; загальних розладів [підвищена втомлюваність (35 %), лихоманка (21 %)]; розладів метаболізму і харчування [зниження апетиту (30 %)]; інфекцій та інвазій [параніхія (20 %)] і шкірних реакцій та реакцій з боку підшкірної тканини [висип (47 %), вугровий дерматит (39 %), свербіж (36 %), еритема (33 %) і сухість шкіряних покривів (21 %)].

Застосування у період вагітності або годування груддю

Даних щодо застосування Вектибіксу вагітним жінкам недостатньо. Вектибікс може становити загрозу для плода при застосуванні препарату в період вагітності.

Невідомо, чи проникає панітумумаб у грудне молоко жінки. Жінкам не рекомендується годувати груддю під час лікування Вектибіксом та протягом 2 місяців після закінчення терапії.

Дiти

Досліджень щодо застосування препарату Вектибікс дітям для лікування колоректального раку не проводили.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Вектибікс може мати незначний вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами. Якщо пацієнти відчувають пов’язані з лікуванням симптоми, що впливають на зір та/або на концентрацію уваги, рекомендується відмовитися від керування автотранспортом та використання механізмів, поки такі ефекти не зникнуть.

Лікування Вектибіксом повинно проходити під контролем лікаря, який має досвід застосування протипухлинної терапії.

Вектибікс необхідно вводити шляхом внутрішньовенної інфузії через інфузійний насос.

Перед введенням Вектибікс слід розвести в розчині натрію хлориду 9 мг/мл (0,9%) до максимальної концентрації, що не перевищує 10 мг/мл.

Вектибікс необхідно вводити із застосуванням фільтра, що пропускає 0,2 або 0,22 мікрометра з низькою здатністю зв’язування з білками, через периферичну систему або постійний катетер. Рекомендований час для інфузії становить приблизно 60 хвилин. Якщо першу інфузію пацієнт переніс нормально, то наступні інфузії можуть тривати від 30 до 60 хвилин. Дози, що перевищують 1000 мг, необхідно вводити протягом приблизно 90 хвилин.

Вектибікс не можна вводити внутрішньовенно струминно або болюсно.

У клінічних дослідженнях перевіряли дози до 9 мг/кг включно. Встановлено передозування у разі перевищення вдвічі рекомендованої терапевтичної дози (12 мг/кг). Побічні прояви, що спостерігалися у вигляді токсичності з боку шкіри, діареї, зневоднення та слабкості, відповідали профілю безпечності при застосуванні в рекомендованій дозі.

Дослідження лікарської взаємодії при одночасному застосуванні Вектибіксу та іринотекану хворим з mCRC показали, що фармакокінетика іринотекану та його активного метаболіту SN-38 не змінюються. Результати перехресного порівнювального дослідження показали, що лікування за схемами на основі іринотекану (IFL або FOLFIRI) не має ніякого впливу на фармакокінетику панітумумабу.

Одночасне застосування Вектибіксу у комбінації з хіміотерапією, що містить ІФЛ або бевацизумаб, не рекомендується. Висока частота випадків тяжкої діареї спостерігалась при застосуванні панітумумабу у комбінації з ІФЛ; підвищення токсичності та збільшення кількості летальних випадків спостерігалося при застосуванні панітумумабу у комбінації з хіміотерапією та бевацизумабом.

Зберігати в холодильнику (2-8 ℃).

Не заморожувати.

Зберігати в оригінальній упаковці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

діюча речовина: panitumumab;

1 мл концентрату містить 20 мг панітумумабу;

допоміжні речовини: натрію хлорид; натрію ацетат, тригідрат; кислота оцтова льодяна; вода для ін’єкцій.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвна рідина, може містити аморфні білкові частинки від прозорого до білого кольору.

Антинеопластичнi засоби, моноклональні антитіла.

Код АТХ L01X C08.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Панітумумаб – це повністю людське моноклональне антитіло IgG2, що продукується в лінії клітин ссавців (CHO) шляхом рекомбінантної ДНК-технології.

Панітумумаб зв’язується з високою спорідненістю та специфічністю з людським рецептором епідермального фактора росту (EGFR). EGFR – це трансмембранний глікопротеїн, що входить до підсімейства типу І рецептора тирозинкінази, включаючи EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 та HER4. EGFR сприяє росту клітин у нормальній епітеліальній тканині, включаючи шкіру і фолікули волосся, та експресується на багатьох пухлинних клітинах.

Панітумумаб зв’язується з лігандною ділянкою зв’язування EGFR та інгібує аутофосфорилювання рецептора, спричинене всіма відомими лігандами EGFR. Зв’язування панітумумабу з EGFR призводить до інтерналізації рецептора, інгібування росту клітин, індукції апоптозу та зниження продукування інтерлейкіну 8 та судинного ендотеліального фактора росту.

Гени KRAS (вірусний онкогенний гомолог саркоми щурів 2 Кірстена) та NRAS (вірусний онкогенний гомолог нейробластоми RAS) є тісно пов’язаними частинами родини онкогенів RAS. KRAS та NRAS кодують невеликий, зв’язаний з GTP білками, що беруть участь у трансдукції сигналу. Певна кількість подразників, включаючи подразник від EGFR, активують KRAS та NRAS, які, у свою чергу, стимулюють інші внутрішньоклітинні білки, що сприяє проліферації клітин, виживанню клітин та ангіогенезу.

Активація мутацій у генів RAS часто відбувається в різних пухлинах людини та бере участь як в онкогенезі, так і в прогресуванні пухлини.

Фармакодинамічні ефекти

Дослідження іn vitro та дослідження на тваринах in vivo показали, що панітумумаб інгібує ріст та виживання пухлинних клітин, що експресують EGFR. Протипухлинний ефект панітумумабу не спостерігався на ксенотрансплантатах людської пухлини, що не мають експресії EGFR. Додавання панітумумабу до радіаційної терапії, хіміотерапії та/або інших цільових терапевтичних засобів у дослідженнях призводило до підвищення протипухлинного ефекту порівняно із застосуванням тільки радіаційної терапії, хіміотерапії та/або інших цільових терапевтичних засобів.

Дерматологічні реакції (зокрема вплив на нігті), виявлені у хворих, яких лікували Вектибіксом або іншими інгібіторами EGFR, пов'язані з фармакологічною дією терапії (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Імуногенність

У всіх терапевтичних протеїнів існує потенціал для імуногенності. Дані стосовно розвитку антипанітумумабних антитіл оцінювались з використанням двох різних діагностичних імунологічних аналізів для визначення споріднених антипанітумумабних антитіл (ELISA, що визначає антитіла з високою спорідненістю, та біосенсорний імунологічний аналіз, що визначає антитіла як з високою, так і з низькою спорідненістю). Для пацієнтів, чиї сироватки тестувалися позитивно при будь-якому діагностичному імунологічному аналізі, біологічний аналіз in vitro виконували для виявлення нейтралізуючих антитіл.

Як монотерапія:

• Частота споріднених антитіл (без урахування введення дози та нестало-позитивних пацієнтів) була < 1 %, як виявлено кислотною дисоціацією ELISA, і 3,8 %, як виявлено аналізом Biacore.
• Частота нейтралізуючих антитіл (без урахування введення дози та нестало-позитивних пацієнтів) була < 1 %.
• Порівняно з пацієнтами, у яких не розвивались антитіла, ніякого взаємовідношення між присутністю антипанітумумабних антитіл і фармакокінетикою, ефективністю і безпекою не спостерігалося.

У комбінації з хіміотерапією на базі іринотекану або оксаліплатину:

• Частота споріднених антитіл (виключаючи позитивних пацієнтів до застосування препарату) становила 1 %, як виявлено кислотною дисоціацією ELISA, і < 1 %, як виявлено аналізом Biacore.
• Частота нейтралізуючих антитіл (виключаючи позитивних пацієнтів до застосування препарату) була < 1 %.
• Ніякого свідчення зміненого профілю безпеки не знайдено для хворих, яких тестовано позитивно на антитіла до Вектибіксу.

Виявлення утворення антитіл залежить від чутливості та специфічності аналізу. На частоту визначення позитивних результатів щодо антитіл, що спостерігалася, можуть впливати кілька факторів, включаючи методологію визначення, підготовку зразка, час відбору зразків, супутню терапію та існуючі захворювання. Отже, порівняння частоти визначення антитіл з іншими продуктами може бути хибним.

Фармакокінетика

Вектибікс, що застосовується як монотерапія або в комбінації з хіміотерапією, демонструє нелінійну фармакокінетику.

Після введення одноразової дози панітумумабу протягом 1-годинної інфузії площа під кривою «концентрація – час» (AUC) збільшувалася більше, ніж пропорційно до дози, а кліренс (CL) панітумумабу знижувався з 30,6 до 4,6 мл/день/кг при збільшенні дози з 0,75 до 9 мг/кг. Проте при дозах, що перевищують 2 мг/кг, AUC панітумумабу збільшується пропорційно до дози.

При дотриманні рекомендованого режиму дозування (по 6 мг/кг один раз на 2 тижні протягом одногодинної інфузії) концентрації панітумумабу досягали стійких рівнів на час третьої інфузії з показником (± стандартне відхилення [SD]) максимальної та мінімальної концентрації 213 ± 59 та 39 ± 14 мкг/мл відповідно. Показники (± SD) AUC0-tau та CL становили 1306 ± 374 мкг•день/мл та 4,9 ± 1,4 мл/кг/день відповідно. Період напіввиведення становив приблизно 7,5 дня (у межах 3,6-10,9 дня).

Фармакокінетичний аналіз групи пацієнтів проводився з метою дослідження потенційних ефектів обраних коваріацій на фармакокінетику панітумумабу. Отримані результати свідчать, що вік (21-88), стать, раса, функція печінки, функція нирок, хіміотерапевтичні засоби, ступені забарвлення мембран EGFR (1+, 2+, 3+) у клітинах пухлини не мають явного впливу на фармакокінетику панітумумабу.

Клінічних досліджень фармакокінетики панітумумабу у пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки не проводили.

Вектибікс призначається для лікування дорослих з колоректальним раком з метастазами (mCRC), але без мутації (дикий тип) RAS:

• у першу чергу у комбінованій терапії за схемою ФОЛФОКС /FOLFOX/ або ФОЛФІРІ /FOLFIRI/;
• у другу чергу у комбінованій терапії за схемою ФОЛФІРІ /FOLFIRI/ для хворих, які отримали в першу чергу хіміотерапію на основі фторпіримідину (виключаючи іринотекан);
• як монотерапія у разі відсутності ефекту після лікування за схемами хіміотерапії на основі фторпіримідину, оксаліплатину та іринотекану.

Наявність в анамнезі реакцій гіперчутливості, що загрожували життю, на діючу речовину або допоміжні речовини, що входять до складу препарату Вектибікс (див. розділ «Особливості застосування»).

Інтерстиціальна пневмонія або пневмофіброз (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування Вектибіксу у схемах хіміотерапії, які містять оксаліптин, протипоказана пацієнтам з мутованим RAS mCRC або з невідомим статусом RAS mCRC (див. розділ «Особливості застосування»).

Вагітність, період годування груддю.

Дитячий вік.

Процедуру введення мають виконувати виключно професійні працівники системи охорони здоров’я з дотриманням асептичних методик. Не можна струшувати або енергійно збовтувати флакон. Вектибікс слід візуально оглянути перед застосуванням. Розчин повинен бути безбарвним та може містити видимі аморфні білкові частинки від прозорого до білого кольору (які будуть видалені поточною фільтрацією). Не застосовуйте Вектибікс, якщо його зовнішній вигляд не відповідає описаному вище. Взяти достатню кількість Вектибіксу для приготування дози 6 мг/кг, використовуючи тільки голку для підшкірних впорскувань 21-го або меншого калібру. Не використовуйте пристрої без голки (наприклад адаптери для флаконів) для видалення вмісту флакона. Розвести у загальному об’ємі 100 мл. Кінцева концентрація не повинна перевищувати 10 мг/мл. Дози вище 1000 мг необхідно розводити у 150 мл натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %), розчині для ін’єкцій (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Розведений розчин необхідно перемішати, обережно прокручуючи флакон, не струшувати.

Утилізуйте флакон та будь-які залишки рідини, що залишилась у флаконі після одноразового використання.

Не спостерігалося несумісності між Вектибіксом та розчином для ін’єкцій 9 мг/мл (0,9 %) натрію хлориду у полівінілхлоридних пакетах або поліолефінових пакетах.

Дослідження лікарської взаємодії при застосуванні Вектибіксу та іринотекану хворим з mCRC показали, що фармакокінетика іринотекану та його активного метаболіту, SN-38, не змінюються при одночасному застосуванні лікарських засобів. Результати перехресного порівнювального дослідження показали, що лікування за схемами на основі іринотекану (IFL або FOLFIRI) не має ніякого впливу на фармакокінетику панітумумабу.

Одночасне застосування Вектибіксу у комбінації з хіміотерапією, що містить ІФЛ або бевацизумаб, не рекомендується. Висока частота випадків тяжкої діареї спостерігалась при застосуванні панітумумабу у комбінації з ІФЛ (див. розділ «Особливості застосування»); підвищення токсичності та збільшення кількості летальних випадків спостерігалося при застосуванні панітумумабу у комбінації з хіміотерапією та бевацизумабом (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Протипоказане застосування Вектибіксу у комбінації з хіміотерапією, що містить оксаліплатин, пацієнтам з метастазуючим колоректальним раком у випадку, коли пухлина має ген RAS mCRC з ознаками мутації або коли статус RAS mCRC пухлини невідомий. Короткотривалу виживаність без прогресії та тривалість загальної виживаності вивчали у пацієнтів з мутованим RAS, котрі отримували Вектибікс або схему хіміотерапії FOLFOX (див. розділ «Особливості застосування»).

Дерматологічні реакції і реакції токсичності м'яких тканин

Фармакологічний ефект, що спостерігається при застосуванні інгібіторів рецептора епідермального фактора росту (EGFR), проявлявся у вигляді дерматологічних реакцій і спостерігався майже в усіх пацієнтів (приблизно 94 %), які проходили терапію Вектибіксом. Тяжкі (NCI-CTC ступінь III) шкірні реакції були зареєстровані у 32 %, а небезпечні для життя (NCI-CTC ступінь IV) шкірні реакції – у < 1 % пацієнтів, які отримували Вектибiкс в комбінації з хіміотерапією (N = 1172) (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо у пацієнта розвивалися дерматологічні реакції III ступеня (CTCAE версія 4,0) чи вище або такі, що вважаються непереносимими, рекомендується така корекція:

Таблиця 1

¹ більше або дорівнює III ступеню визначається як тяжкий або небезпечний для життя.

У клінічних дослідженнях повідомлялося, що внаслідок тяжких дерматологічних реакцій (включаючи стоматит) розвивалися інфекційні ускладнення, включаючи сепсис та некротичнi фасцити, які в рідкісних випадках призводили до летального наслідку, та локальні абсцеси, що потребували хірургічного втручання та встановлення дренажу. Пацієнти, у яких розвинулися тяжкі дерматологічні реакції або токсичність м’яких тканин, або у яких реакції посилилися під час лікування Вектибіксом, мають перебувати під наглядом для виявлення запальних або інфекційних ускладнень (включаючи запалення підшкірно-жирової клітковини та некротичнi фасцити) та негайного відповідного лікування. У пацієнтів, які отримували Вектибікс, спостерігалися загрозливі для життя і летальні інфекційні ускладнення, включаючи некротичний фасцит і сепсис. Рідкі випадки синдрому Стівенса-Джонсона та токсичного епідермального некролізу спостерігалися серед пацієнтів, які отримують Вектибікс у постреєстраційний період. У разі дерматологічної токсичності або токсичності м'яких тканин, пов'язаної з тяжким чи небезпечним для життя запаленням або інфекційним ускладненням, слід призупинити або припинити прийом Вектибіксу.

Під час лікування дерматологічних реакцій необхідно враховувати тяжкість випадку. Воно може включати зволожувальний засіб, фотозахисний засіб (SPF > 15 УФA і УФB) і топічний стероїдний крем (не сильніший ніж 1 % гідрокортизон), які застосовують на уражені ділянки шкіри, і/або пероральні антибіотики. Пацієнтам, у яких з’явилися висипи, проявилася дерматологічна токсичність, під час лікування також рекомендовано використовувати сонцезахисні засоби та головні убори, а також обмежити перебування на сонці, оскільки сонячне світло може посилити шкірні реакції.

Профілактичне лікування шкіри, що включає зволожувальний засіб, фотозахисний засіб (SPF > 15 УФA і УФB), топічний стероїдний крем (не сильніший ніж 1 % гідрокортизон) і пероральний антибіотик (наприклад доксициклін), може бути корисним в усуненні дерматологічних реакцій. Хворим слід застосовувати зволожувальний засіб і сонцезахисний крем для обличчя, рук, ніг, шиї, спини і грудей кожного ранку протягом лікування, а топічний стероїдний крем – на обличчя, руки, ноги, шию, спину і груди щоночі протягом лікування.

Офтальмологічна токсичність

Серйозні випадки кератиту та виразкового кератиту спостерігалися рідко. Пацієнтам з такими симптомами як гостре або прогресуюче запалення ока, сльозотеча, чутливість до світла, затуманення зору, біль в оці та/або почервоніння ока слід звернутися до спеціаліста-офтальмолога.

Якщо підтверджується діагноз виразкового кератиту, лікування Вектибікс слід перервати або припинити. Якщо діагностовано кератит, слід ретельно зважити користь та ризик продовження лікування.

Вектибікс слід застосовувати з обережністю при наявності кератиту, виразкового кератиту та гострої сухості очей в історії захворювання. Використання контактних лінз також ризиковане при кератиті та виразці.

Легеневі ускладнення

Пацієнти з інтерстиціальною пневмонією, пневмофіброзом в анамнезі або з ознаками цих захворювань виключалися з клінічних досліджень. Випадки інтерстиціального легеневого процесу (ІЛП), як летальні, так і нелетальні, спостерігалися головним чином у японських пацієнтів. У випадку гострого початку або посилення легеневих симптомів лікування Вектибіксом необхідно перервати та негайно звернути увагу на ці симптоми. При діагностуванні ІЛП застосування Вектибіксу слід припинити на довгий час та розпочати відповідне лікування пацієнта. Якщо хворі мають в анамнезі інтерстиціальну пневмонію або пневмофіброз, необхідно ретельно зважити користь терапії Вектибіксом і ризик легеневих ускладнень.

Електролітичні розлади

У деяких пацієнтів спостерігали прогресивне зниження рівня магнію, що призводило до тяжкої (рівень IV) гіпомагніємії. Потрібно перевіряти пацієнтів на наявність гіпомагніємії та супутньої гіпокальціємії перед лікуванням Вектибіксом та періодично протягом 8 тижнів після закінчення лікування (див. розділ «Побічні реакції»). У разі необхідності рекомендовано поповнення електролітами магнію.

Спостерігались інші електролітні розлади, в тому числі й гіпокаліємія. Також рекомендовано моніторинг стану пацієнтів і у разі необхідності – поповнення цими електролітами.

Реакції, пов’язані з інфузією

Клінічні дослідження протягом монотерапії та комбінованої терапії метастатичного колоректального раку (N = 2224), реакції пов’язані з інфузійним введенням (що виникають протягом 24 годин після інфузії) повідомлялися приблизно у 5 % від усіх пацієнтів, що проходили лікування Вектибіксом, із яких 1 % мали важкий ступінь захворювання (ступінь NCI-CTC III і IV класу).

У пост-маркетинговому дослідженні повідомляли про серйозні реакції, пов’язані із інфузіями, в тому числі рідко мали місце пост-маркетингові звіти з летальним результатом. Якщо під час інфузії або в будь-який час після інфузії виникає важка реакція, або реакція, що загрожує життю [наприклад, бронхоспазм, набряк Квінке, артеріальна гіпотензія, необхідність парентерального лікування, анафілаксія], прийом Вектибіксу необхідно остаточно припинити (див. розділи «Протипоказання» та «Побічні реакції»).

Якщо у хворих спостерігаються легкі або помірні (CTCAE версія 4,0 класів I і II), пов'язані з інфузією реакції швидкість інфузії слід зменшити протягом цього введення. Рекомендується підтримувати таку знижену інтенсивність вливання при всіх наступних введеннях.

Реакції гіперчутливості іноді виникали, коли проходило більше 24 годин після інфузії, включаючи випадок летального судинного набряку, який стався більше ніж через 24 години після інфузії. У зв’язку з цим пацієнта слід поінформувати про можливість розвитку відстроченої реакції гіперчутливості та що при появі її симптомів він повинен негайно повідомити про це свого лікаря.

Вектибікс у комбінації з хіміотерапією іринотеканом, болюсно 5-фторурацилом та лейковорином (ІФЛ)

У пацієнтів, які отримували Вектибікс у комбінації зі схемою ІФЛ [болюсно 5-фторурацил (500 мг/м²), лейковорин (20 мг/м²) та іринотекан (125 мг/м²)], спостерігалася висока частота випадків тяжкої діареї, тому слід уникати застосування Вектибіксу у комбінації з ІФЛ (див. розділ «Побічні реакції» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вектибікс у комбінації з бевацизумабом та схемами хіміотерапії

У рандомізованому відкритому багатоцентровому дослідженні серед 1053 пацієнтів оцінювали ефективність бевацизумабу та оксаліплатин- або іринотекан-вмісних хіміотерапевтичних препаратів з і без наявності Вектибіксу серед препаратів першої лінії терапії метастатичного колоректального раку. Скорочений час виживання без прогресування і збільшення летальності спостерігалися у пацієнтів, які отримують Вектибікс у комбінації з бевацизумабом та хіміотерапією. Збільшена частота появи тромбоемболії легеневої артерії, інфекцій (переважно дерматологічного походження), діареї, електролітного дисбалансу, нудоти, блювання та зневоднення спостерігалася також в групах лікування Вектибіксом у поєднанні з бевацизумабом і хіміотерапією. Додатковий аналіз даних щодо ефективності за статусом KRAS не виявив групу хворих, які приймали Вектибікс у комбінації з оксаліплатин- або іринотекан-вмісними хіміотерапевтичними препаратами та бевацизумабом. Тенденція до погіршення виживаності спостерігалася при прийомі Вектибіксу в групі пацієнтів із KRAS дикого типу із підгрупи прийому бевацизумабу і оксаліплатину, та тенденція до погіршення виживаності спостерігалася при прийомі Вектибіксу із підгрупи прийому бевацизумабу і оксаліплатину незалежно від статусу KRAS. Таким чином, Вектибікс не слід призначати в комбінації з бевацизумабом, що входить до препаратів хіміотерапії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вектибікс у комбінації з оксаліплатином у хіміотерапії пацієнтів з мутованим RAS mCRC або з невідомим статусом RAS

Протипоказане застосування Вектибіксу у комбінації з хіміотерапією, що містить оксаліплатин, пацієнтам з метастазуючим колоректальним раком у випадку, коли пухлина містить ген RAS mCRC з ознаками мутації або коли статус RAS mCRC пухлини не відомий (див. розділ «Протипоказання» та «Фармакодинаміка»).

При первинному аналізі результатів дослідження (N = 1183, 656 пацієнтів з диким типом KRAS (ексон 2) і 440 пацієнтів із KRAS мутованими пухлинами) оцінювали панітумумаб у поєднанні з інфузійним введенням 5-фторурацилу, лейковорину та оксаліплатину (FOLFOX) порівняно з монотерапією FOLFOX в якості препарату першої лінії терапії для лікування метастатичного колоректального раку, скорочений час виживання без прогресування (PFS) і загальний рівень виживаності (OS) спостерігалися у пацієнтів з мутованими KRAS пухлинами, які отримували панітумумаб і FOLFOX (N = 221) порівняно з монотерапією FOLFOX (N = 219).

Попередньо визначений ретроспективний аналіз групи із 641 пацієнта 656 пацієнтів із пухлинами KRAS дикого типу (ексон 2) із цього дослідження визначив додаткові RAS (KRAS [ексони 3 і 4] або NRAS [ексони 2, 3, 4]) мутації у 16 % (N = 108) пацієнтів. Скорочення PFS та OS спостерігалося у пацієнтів із мутованими пухлинами RAS, які отримували панітумумаб і FOLFOX (N = 51) порівняно із монотерапією FOLFOX (N = 57).

RAS мутаційний статус слід визначати з використанням затвердженого методу випробування у дослідній лабораторії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Якщо Вектибікс повинен бути використаний у комбінації з FOLFOX, то рекомендується визначати мутаційний статус у лабораторії, що бере участь у програмі забезпечення якості визначення RAS або статусу дикого типу, що підтверджується дублюванням дослідження.

Хворі зі статусом 2 бали за шкалою ECOG, які лікуються Вектибіксом у комбінації з хіміотерапією

Для хворих зі статусом 2 бали за шкалою ECOG рекомендується оцінка співвідношення користь-ризик до початку призначення Вектибіксу в комбінації з хіміотерапією для лікування mCRC. Позитивний баланс користі-ризику не документувався для хворих зі статусом 2 бали за шкалою ECOG.

Пацієнти літнього віку

Не спостерігалося ніяких відмінностей у безпеці або ефективності для хворих літнього віку (≥ 65 років), які одержували монотерапію Вектибіксом. Проте підвищена кількість серйозних несприятливих подій спостерігалася у хворих літнього віку, яким призначали Вектибікс у комбінації зі схемою FOLFIRI або хіміотерапією за схемою FOLFOX (порівняно з застосуванням тільки хіміотерапії) (див. розділ «Побічні реакції»).

Гостра ниркова недостатність

Гостра ниркова недостатність спостерігалася у пацієнтів, у яких виникали тяжкі діарея та дегідратація. Пацієнтам, які страждають вiд тяжкої діареї, слід рекомендувати негайно звернутися до лікаря.

Інші застереження

Цей лікарський засіб містить 0,15 ммоль натрію (що становить 3,45 мг натрію) на мл концентрату. Це слід враховувати для пацієнтів, які перебувають на контрольованій натрієвій дієті.

Вагітність

Даних щодо застосування Вектибіксу вагітним жінкам недостатньо. Дослідження на тваринах встановили наявність репродуктивної токсичності, але ризик для людей невідомий. Враховуючи, що рецептори епідермального фактора росту (EGFR) беруть участь у контролі пренатального розвитку та відіграють важливу роль у процесах нормального органогенезу, проліферації та диференціації ембріона, що розвивається, Вектибікс може становити загрозу для плода при застосуванні препарату в період вагітності.

Відомо, що людський IgG проходить крізь плацентарний бар’єр, тому панітумумаб може перейти від матері до плода, що розвивається. Жінкам репродуктивного віку необхідно дотримуватися заходів контрацепції під час лікування Вектибіксом та не менше 2 місяців після закінчення терапії. У випадку настання вагітності під час лікування або застосування препарату в період вагітності пацієнтку необхідно поінформувати щодо ризику втрати дитини або потенційної загрози для плода.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає панітумумаб у грудне молоко людей. Оскільки людський IgG проникає у грудне молоко, панітумумаб також може проникати. Потенціал всмоктування і шкоди для дитини після прийому невідомий. Жінкам не рекомендується годувати груддю під час лікування Вектибіксом та протягом 2 місяців після закінчення терапії.

Фертильність

Вектибікс може негативно впливати на здатність жінки завагітніти.

Якщо пацієнти відчувають симптоми, що впливають на зір та/або на концентрацію уваги, які пов’язані з лікуванням, рекомендується відмовитися від керування автотранспортом або використання механізмів, поки такі ефекти не зникнуть.

Лікування Вектибіксом має проходити під контролем лікаря, який має досвід застосування протипухлинної терапії. Перед початком лікування Вектибіксом потрібно отримати підтвердження статусу RAS дикого типу (KRAS та NRAS). Статус мутації має визначатися у спеціалізованій лабораторії із застосуванням валідованої методики детектування KRAS (ексонів 2, 3 та 4) та NRAS (ексонів 2, 3 та 4) мутацій.

Вектибікс необхідно вводити шляхом внутрішньовенної (в/в) інфузії через інфузійний насос із застосуванням фільтра, що пропускає 0,2 або 0,22 мікрометрів з низькою здатністю зв’язування з білками, через периферичну систему або постійний катетер. Рекомендований період інфузії становить приблизно 60 хвилин. Якщо першу інфузію пацієнт переніс нормально, то наступні інфузії можна проводити тривалістю від 30 до 60 хвилин. Дози, що перевищують 1000 мг, необхідно вводити протягом приблизно 90 хвилин (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

До та після введення Вектибіксу інфузійну систему необхідно промити розчином хлориду натрію, щоб уникнути змішування з іншими лікарськими засобами або внутрішньовенними розчинами.

У випадку виникнення реакцій, пов’язаних з інфузією, може знадобитися зниження темпу інфузії (див. розділ «Особливості застосування»).

Вектибікс не можна вводити внутрішньовенно струминно або болюсно.

Рекомендується продовжувати лікування до реєстрації прогресування захворювання.

Кожний мілілітр концентрату містить 0,15 ммоль натрію, що становить 3,45 мг натрію.

Вектибікс не містить антимікробних консервантів або бактеріостатичних речовин. Продукт слід використати негайно після розведення. Якщо розчин не було використано вчасно, користувач є відповідальним за умови та період зберігання, які мають становити не більше 24 годин при температурі 2-8 °C. Розведений розчин не можна заморожувати.

Дози.

Рекомендована доза Вектибіксу становить 6 мг/кг маси тіла 1 раз на два тижні. Перед застосуванням, Вектибікс необхідно розводити 9 мг/мл (0,9 %) розчином натрію хлориду для ін’єкцій до отримання кінцевої концентрації, що не перевищує 10 мг/мл (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Може потребуватися корегування дози Вектибіксу у випадку серйозних (ступінь III і вище) дерматологічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливі групи пацієнтів.

Безпеку та ефективність Вектибіксу для пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю не вивчали.

Немає клінічних даних про корекцію дози для пацієнтів літнього віку.

Дiти.

Досліджень щодо застосування препарату Вектибікс дітям для лікування колоректального раку не проводили.

У клінічних дослідженнях перевіряли дози до 9 мг/кг включно. Встановлено передозування у випадку перевищення вдвічі рекомендованої терапевтичної дози (12 мг/кг). Побічні прояви, що спостерігалися у вигляді токсичності з боку шкіри, діареї, зневоднення та слабкості, відповідали профілю безпечності при рекомендованій дозі.

Резюме профілю безпеки

На основі аналізу всіх mCRC клінічних досліджень пацієнтів, які отримують Вектибікс у форматі монотерапії та в комбінації з хіміотерапією (N = 2224), частіше всього повідомлялося про шкірні реакції, що виникали у приблизно 94 % хворих. Ці реакції пов'язані з фармакологічним впливом Вектибіксу, і більшість із них мали рівень від легкого до помірного ступеня із 23 % випадків тяжкого ступеня (клас III NCI-CTC) і < 1 % загрожували життю (клас IV NCI-CTC). Для клінічного управління шкірними реакціями, в тому числі шляхом модифікації дози, див. розділ «Особливості застосування».

Побічні реакції, що відбуваються в ≥ 20 % пацієнтів дуже часто проявлялися у вигляді шлунково-кишкових розладів [діарея (46 %), нудота (39 %), блювання (26 %), запор (23 %) і болі в животі (23 %)]; загальних розладів [підвищена втомлюваність (35 %), лихоманка (21 %)]; розладів метаболізму і харчування [зниження апетиту (30 %)]; інфекцій та інвазій [параніхія (20 %)]; і шкірних реакцій та реакцій підшкірної тканини [висип (47 %), вугровий дерматит (39 %), свербіж (36 %), еритема (33 %) і сухість шкіряних покривів (21 %)].

Резюме побічних реакцій у вигляді таблиці

У таблиці нижче подано побічні реакції, про які повідомлялося протягом клінічних досліджень з участю пацієнтів з mCRC, які отримували Вектибікс як монотерапію або у комбінації з хіміотерапією (N = 2224), та у спонтанних повідомленнях. Небажані ефекти у кожній групі представлено в порядку зниження ступеня тяжкості.

Таблиця 2

¹ Див. роздiл «Опис окремих побічних реакцій» нижче.

² Див. розділ «Особливості застосування»: Реакції, пов’язані з інфузією.

³ Див. розділ «Особливості застосування»: Легеневі ускладнення.

⁴ Виразковий кератит, некроз шкіри, синдром Стівенса – Джонсона та токсичний епідермальний некроліз – побічні реакції, пов’язані зі застосуванням панітумумабу, про які повідомлялось у післяреєстраційний період. Для цих побічних реакцій максимальна категорія частоти оцінювалася з верхньої межі 95 % довірчого інтервалу для точки оцінки на основі нормативних рекомендацій оцінки частоти побічних реакцій у спонтанних повідомленнях. Максимальна частота оцінена з верхньої межі 95 % довірчого інтервалу для точки оцінки, а саме 3/2244 (або 0,13 %).

Профіль безпеки Вектибіксу в комбінації з хіміотерапією складається із зареєстрованих побічних реакцій Вектибіксу (у вигляді монотерапії) і токсичності режиму хіміотерапії, що проходить паралельно. Нових проявів токсичності або погіршення раніше визнаної токсичності за рамками очікуваного сумарного ефекту не спостерігалося. Шкірні реакції найчастіше спостерігалися у пацієнтів, які отримують панітумумаб у поєднанні з хіміотерапією. Інші реакції токсичності, які спостерігалися з більшою частотою порівняно з монотерапією, включають гіпомагніємію, діарею і стоматит. Ці токсичні реакції нерідко призводили до припинення прийому Вектибіксу або припинення хіміотерапії.

Опис окремих побічних реакцій

З боку травної системи.

Діарея, про яку повідомлялося, була переважно легкою та помірною. Тяжка діарея (III-IV ступеня за шкалою NCI-CTC) спостерігалася у 2 % пацієнтів, яким застосовували монотерапію Вектибіксом, та в 16 % пацієнтів, яким застосовували Вектибікс у комбінації з хіміотерапією.

Відомі випадки розвитку гострої ниркової недостатності у пацієнтів з проявами діареї та дегідратації (див. розділ «Особливості застосування»).

Реакції, пов’язані з інфузією.

Під час клінічних досліджень монотерапії та комбінованої терапії mCRC (N = 2224) інфузійні реакції (поява в межах 24 годин будь-якої інфузії), які можуть включати такі симптоми/ознаки, як озноб, лихоманка або задишка, спостерігалися приблизно у 5 % пацієнтів, які лікувалися Вектибіксом, з яких 1 % були тяжкими (III-IV ступеня за шкалою NCI-CTC).

Випадок летального судинного набряку мав місце у пацієнта з метастазами сквамозно-целюлярної карциноми голови та шиї, котрий отримував лікування Вектибіксом у клінічних дослідженнях. Летальний випадок трапився після повторного введення на тлі ангіоедеми протягом 24 годин після введення (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). У післяреєстраційний період також повідомлялось про реакції гіперчутливості, що виникали після 24 годин з моменту введення.

Щодо заходів, яких потребують реакції, пов’язані з інфузією, див. розділ «Особливості застосування».

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Висипи на шкірі переважно виникали на обличчі, на верхній частині грудної клітки та спини, проте могли сягати кінцівок. Є повідомлення, що внаслідок виникнення тяжких реакцій з боку шкіри та підшкірної клітковини розвивалися інфекційні ускладнення, включаючи сепсис (у рідкісних випадках призводили до летального наслідку), та локальні абсцеси, що потребували хірургічного втручання та встановлення дренажу.

Перші симптоми дерматологічної реакції з’являлися протягом 10 днів, а минали, в середньому через 31 день після введення останньої дози Вектибіксу.

Пароніхіальне запалення асоціювалося з набряком латеральної складки нігтів на руках та ногах.

Дерматологічні реакції (включаючи ефекти з боку нігтів), що відзначалися у пацієнтів, котрі отримували лікування Вектибіксом або іншими інгібіторами EGFR, були пов’язані з фармакологічними ефектами терапії.

Під час усіх клінічних досліджень реакції з боку шкіри спостерігались у приблизно 94 % хворих, які одержували Вектибікс як монотерапію або в комбінації з хіміотерапією (N = 2224). Ці реакції проявлялися в основному у вигляді висипу та акнеформного дерматиту і за тяжкістю були від легкого до помірного ступеня. Тяжкі реакції з боку шкіри (III ступеня за шкалою NCI-CTC) спостерігалися у 32 %, а небезпечні для життя реакції з боку шкіри (IV ступеня за шкалою NCI-CTC) були виявлені у < 1 % пацієнтів, які отримували Вектибікс в комбінації з хіміотерапією (N = 1172). У пацієнтів, які отримували Вектибiкс, спостерігалися загрозливі для життя і летальнi інфекційнi ускладнення, включаючи некротичний фасцит і сепсис (див. розділ «Особливості застосування»).

З приводу дерматологічних реакцій, включаючи рекомендації щодо модифікації дози при клінічному застосуванні препарату, див. розділ «Особливості застосування».

У постреєстраційний період рідко були повідомлення про випадки некрозу шкіри, синдром Стівенса – Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (див. розділ «Особливості застосування»).

Офтальмологічна токсичність.

Під час клінічних досліджень несерйозні випадки кератиту спостерігалися у 0,3 % хворих. Дуже рідко повідомлялося про серйозні випадки кератиту і виразкового кератиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливі групи пацієнтів.

Не спостерігалося ніяких відмінностей у безпеці або ефективності для хворих літнього віку (≥ 65 років), які одержували монотерапію Вектибіксом. Проте підвищена кількість серйозних побічних реакцій спостерігалася у хворих літнього віку, яким призначали Вектибікс у комбінації зі схемою FOLFIRI (45 % проти 32 %) або хіміотерапією за схемою FOLFOX (52 % проти 37 %) порівняно із застосуванням тільки хіміотерапії (див. розділ «Особливості застосування»). Найбільш поширеною серйозною побічною реакцією була діарея у хворих, які лікувалися Вектибіксом у комбінації з хіміотерапією за схемою FOLFOX або FOLFIRI, а також зневоднення і легеневу емболію, коли пацієнти одержували Вектибікс у комбінації з FOLFIRI.

Безпека Вектибіксу не вивчалася серед пацієнтів із нирковою та печінковою недостатністю.

3 роки.

Зберігати в холодильнику (2-8 °C).

Не заморожувати.

Зберігати в оригінальній упаковці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Щодо умов зберігання готового розчину див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

Флакони по 5 мл № 1 у картонній коробці.

За рецептом.

Амджен Європа Б. В.

Амджен Мануфекчурінг Лімітед.

Місцезнаходження виробників та адреси місць провадження їх діяльності.

Амджен Європа Б. В., Мінервум 7061, 4817 ZK, Бреда, Нідерланди.

Амджен Мануфекчурінг Лімітед, Стейт Роуд 31, км 24.6, Юнкос, Пуерто Ріко (ПР), 00777‑4060, США.