Еменд

Склад

діючі речовини: aprepinat;

1 капсула містить 80 мг або 125 мг апрепітанту;

Допоміжні речовини: сахароза, целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза, натрію лаурилсульфат. Оболонка капсули - желатин, титану діоксид (Е 171). Оболонка капсули по 125 мг містить також оксид заліза червоний (Е172) і оксид заліза жовтий (Е 172).

Форма випуску

Капсули (по 1 або 5 капсул в блістері, по 1 блістеру в картонній коробке.Комбі-упаковка по 3 капсули по 1 капсулі по 125 мг + 2 капсули по 80 мг у блістерах в картонній обгортці; по 1 картонній обгортці в картонній коробці).

Основні фізико-хімічні властивості

капсули:

• по 80 мг: тверда желатинова капсула з непрозорою кришечкою білого кольору і непрозорим корпусом білого кольору з написами «461» і «80 mg», нанесеними чорним чорнилом;
• по 125 мг: тверда желатинова капсула з непрозорою кришечкою рожевого кольору і непрозорим корпусом білого кольору, з написами «462» і «125 mg», нанесеними чорним чорнилом.

Фармакодинаміка

Апрепітант є селективним антагоністом рецепторів нейрокініна 1 (NK ₁₎ з високим ступенем спорідненості з речовиною Р (Р-нейропептид із сімейства тахікінінов) людини. Додаткові скринінгові дослідження показали, що апрепітант був принаймні в 3000 разів селектівнішій рецепторами NK _1, ніж відносно іншого ферменту, переносника, йонного каналу і локалізації рецепторів, включаючи допаміновиє і серотонінові рецептори, які є об'єктами для проведення терапії нудоти та блювоти, спічіненіх хіміотерапією .

Антагоністи NK ₁ рецепторів внаслідок дії на центральну нервову систему гальмують блювотний рефлекс, спричинений цитотоксичними хіміотерапевтичними препаратами, такими як цисплатин. У доклінічних дослідженнях і дослідженнях позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) людини із застосуванням апрепітанту було показано, що він проникає в мозок і зв'язується з NK ₁ рецепторами мозку. Дія апрепітанту на центральну нервову систему досить тривала, він пригнічує гостру і уповільнену фазу блювотного рефлексу, викликаного цисплатином, і збільшує протиблювотну активність антагоніста 5НТ ₃ -рецепторів ондансетрону і ГКС дексаметазону.

Фармакокінетика

Фармакокінетика апрепітанту в межах діапазону терапевтичних доз має нелінійний характер. У здорових дорослих осіб молодого віку підвищення AUC _0-∞ було на 26% більше за дозу пропорційно між одноразовими дозами 80 мг і 125 мг відповідно, які приймалися в стані ситості.

Основна частина апрепітанту метаболізується. У здорових молодих добровольців апрепітант відповідає майже за 19% радіоактивності в плазмі протягом 72 годин після прийому разової пероральної дози 100 мг ^[14 С] -фозапрепітанту, попередника апрепітанту, що вказує на наявність метаболітів у плазмі. Дванадцять метаболітів апрепітанту ідентифіковані в плазмі людини. Метаболізм апрепітанту відбувається насамперед шляхом окислення в морфолінового кільці та його бокових ланцюгах, а виникають в результаті цього метаболіти володіли лише слабкою активністю. Дослідження in vitro з використанням мікросом печінки людини показали, що здебільшого апрепітант метаболізується CYP3A4 при незначній потенційної участі CYP1A2 і 2С19.

Апрепітант не виводиться в незміненому з сечею. Метаболіти виводяться із сечею і жовчю в калові маси. Після одноразового введення дози 100 мг ^[14 С] -фозапрепітанту, попередника апрепітанту, здоровим добровольцям 57% радіоактивності виявлялося в сечі та 45% - в калових масах.

У складі комбінованої терапії:

• профілактика гострої та відстроченої нудоти і блювоти, пов'язаних з проведенням протиракової хіміотерапії на основі цисплатину з високим еметогенного ризиком у дорослих,
• профілактика нудоти та блювоти, пов'язаних з використанням протиракової хіміотерапії з помірним еметогенного ризиком у дорослих.

Еменд протипоказаний пацієнтам з гіперчутливістю до компонентів препарату.

Ліки Еменд не слід застосовувати одночасно з пімозидом, терфенадином, астемізолом та цизапридом. Пригнічення ферменту ЗА4 системи Р450 (CYP3A4) Апрепітант може призводити до підвищення концентрації цих препаратів в плазмі, що може призвести до тяжких або становлять загрозу для життя реакції (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Препарат Еменд застосовують протягом 3 днів як частину схеми, що включає ГКС і антагоніст 5-НТ _3. Рекомендована доза Еменд - 125 мг всередину за 1:00 до хіміотерапії (в 1-й день) і 80 мг 1 раз на добу вранці на (2-й і 3-й день).

У клінічних дослідженнях використовувалися такі схеми лікування.

Еменд таблетки призначався перорально 1:00 до хіміотерапії в 1-й день і вранці на 2-й і 3-й день.

Дексаметазон призначався за 30 хвилин до хіміотерапії в 1-й день. Доза дексаметазону була обрана, враховуючи взаємодію препаратів.

Ондансетрон 8 мг призначався перорально, приймався за 30-60 хвилин до хіміотерапії і 8 мг -через 8:00 після прийому першої дози в 1-й день.

Еменд можна приймати незалежно від прийому їжі. Підбір дози не залежить від статі та раси.

Спеціальна інформація щодо лікування передозування Еменд відсутня. У разі передозування слід припинити прийом Еменд і призначити загальну підтримуючу терапію, а також забезпечити моніторинг. Через противорвотное активність апрепітанту, препарати, що викликають блювоту, будуть неефективними. Апрепітант не може бути видалений шляхом гемодіалізу.

У пацієнтів, які лікувалися Апрепітант, найчастіше виникали такі несприятливі ефекти, зумовлені прийомом препарату: гикавка (4,6%), астенія / втома (2,9%), підвищення рівня аланінамінотрансферази (2,8%), запор (2,2 %), головний біль (2,2%), анорексія (2,0%).

Характер несприятливих явищ, які виникали при багатократних циклах (до 6 циклів) хіміотерапії, були подібними до тих, які спостерігалися в 1-му циклі.

В інших клінічних дослідженнях повідомлялося про окремі випадки тяжких побічних ефектів. Повідомлялося про синдром Стівенса-Джонсона у пацієнта, який одержував апрепітант і протиракову хіміотерапію в іншому дослідженні симптомів нудоти та блювання, спричинених хіміотерапією (CINV). Повідомлялося також про ангіоневротичний набряк і кропив'янку у пацієнта, який одержував апрепітант в дослідженні, де симптоми нудоти та блювоти не були викликані хіміотерапією (non-CINV).

Застосування в період вагітності та годування груддю

Інструкція повідомляє, що адекватні та добре контрольовані дослідження у вагітних не проводилися.

Еменд може застосовуватися при вагітності лише тоді, коли потенційна користь від застосування препарату перевищує можливий ризик для матері та плоду.

Застосування в період годування грудьми апрепітант виділяється в молоко лактуючих щурів. Для людей потенційний ризик невідомий.

Діти

Безпека і ефективність застосування Еменд у дітей не встановлені, тому не рекомендується застосовувати дітям.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Досліджень впливу Еменд на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими автоматизованими системами не проводилося. Однак, під час керування транспортним засобом або при роботі з іншими автоматизованими системами слід мати на увазі, що після прийому Еменд спостерігалися запаморочення та втома.

Апрепітант (125 мг / 80 мг) субстратом, помірним інгібітором і індуктором CYP3A4. Крім того, апрепітант є індуктором CYP2С9. Під час лікування Еменд активність CYP3A4 пригнічується. Після закінчення лікування Еменд викликає легку тимчасову індукцію CYP2С9, CYP3A4 і печінкові. Умовно, апрепітант не вступає у взаємодію з переносником Р-глікопротеїну, що підтверджує відсутність взаємодії апрепітанту з дигоксином.

Ефекти, які виявляє апрепітант на фармакокінетику інших активних речовин.

кортикостероїди

Дексаметазон. При спільному застосуванні з Еменд в дозах 125 мг / 80 мг звичайну пероральну дозу дексаметазону слід знизити приблизно на 50%. Доза дексаметазону для профілактики нудоти та блювання, спричинених хіміотерапією, в клінічних дослідженнях обиралася на основі взаємодії активних речовин. Еменд, при застосуванні в дозі 125 мг спільно з пероральним дексаметазоном в дозі 20 мг в день 1-й, і Еменд, при застосуванні в дозі 80 мг спільно з пероральним дексаметазоном в дозі 8 мг в дні з 2-го по 5-й, підвищував площа під кривою «концентрація-час» (AUC) дексаметазону, субстрату CYP3A4, у 2,2 рази в день 1-й і 5-й.

Під час тривалого лікування метилпреднізолоном AUC метилпреднізолону може знижуватися в більш пізні терміни протягом 2 тижнів після початку застосування Еменд внаслідок активує дії апрепітанту на CYP3A4. Може очікуватися, що цей ефект буде більш виразним для метилпреднізолону при його пероральному прийомі.

імунодепресанти

Під час проведення 3-денного курсу терапії нудоти та блювання, спричинених хіміотерапією очікується тимчасове помірне підвищення, за яким слід легке зниження експозиції імуносупресантів, які метаболізуються CYP3A4 (наприклад, циклоспорин, такролімус, еверолімус і сиролімус). З огляду на коротку тривалість 3-денного курсу і обмежені зміни експозиції, що залежать від часу, під час 3-денного спільного прийому з Еменд знижувати дозу імуносупресантів не рекомендується.

мідазолам

Слід враховувати потенційні ефекти підвищених плазмових концентрацій мідазоламу або інших бензодіазепінів, які метаболізуються CYP3A4 (алпразолам, триазолам), при спільному прийомі цих препаратів з Еменд (125 мг / 80 мг).

індукція

Варфарин. У пацієнтів, які отримують тривалу терапію варфарином, при лікуванні Еменд і протягом 2 тижнів після кожного 3-денного курсу Еменд, який застосовується для профілактики нудоти для блювоти, викликаних хіміотерапією, слід проводити ретельний моніторинг протромбінового часу (МНО). При прийомі одноразової дози в 125 мг Еменд в день 1-й і 80 мг/добу в день 2-й і 3-й здоровими добровольцями, які були стабільними на тривалої терапії варфарином, впливу Еменд на плазмові AUC R (+) або S ( -) варфарину, які визначалися в день 3-й, не спостерігалося; проте спостерігалося 34% зниження мінімальної концентрації S (-) варфарину (субстрату CYP2С9), яке супроводжувалося 14% зниженням МНО через 5 днів після закінчення застосування Еменд.

гормональні контрацептиви

Антагоністи 5-НТ _3. У клінічних дослідженнях взаємодії апрепітант не виявляв клінічно значущого впливу на фармакокінетику ондансетрону, гранісетрон або гідродоласетрону (активний метаболіт доласетрон).

Кетоконазол.

При прийомі одноразової дози апрепітанту в 125 мг в день 5-й 10-денного курсу лікування кетоназол, сильним інгібітором CYP3A4 в дозі 400 мг/добу, AUC апрепітанту підвищувалася приблизно в 5 разів, а середній кінцевий період напіввиведення апрепітанту підвищувався приблизно в 3 рази.

Рифампіцин.

При прийомі одноразової дози апрепітанту в 375 мг в день 9-й 14-денного курсу лікування рифампіцином, сильним індуктором CYP3A4 в дозі 600 мг/добу, AUC апрепітанту знижувалася на 91%, а середній кінцевий період напіввиведення знижувався на 68%.

Дилтіазем.

Пацієнтам з помірною гіпертензією застосування апрепітанту в дозі 230 мг 1 раз на добу разом з дилтіаземом в дозі 120 мг 3 рази на добу протягом 5 днів підвищує AUC апрепітанту вдвічі та одночасно підвищує AUC дилтіазему в 1,7 рази. Така фармакокінетична дія не впливає на ЕКГ, частоту серцебиття або кров'яний тиск, не враховуючи зміни, викликані дією дилтиазема, що застосовується окремо.

Пароксетин.

Спільне застосування апрепітанту в дозі 85 мг або 170 мг з пароксетином в дозі 20 мг 1 раз на добу знижує AUC обох - апрепітанту і пароксетину - приблизно на 25% і С _max приблизно на 20%.

Зберігати в захищеному від вологи місці при температурі не вище 30 °C, в оригінальній упаковці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 4 роки.