Лєтромара

Склад

діюча речовина: letrozole;

1 таблетка містить летрозолу 2,5 мг в перерахунку на 100% речовину;

допоміжні речовини: лактоза, крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна 101, гідроксипропілметилцелюлоза (15), натрію крохмалю (тип А), магнію стеарат склад плівкової оболонки: Sepifilm ^TM 050 (метілгидроксипропілцеллюлоза, целюлоза мікрокристалічна, ацетильовані (або ацетати складних ефірів) моно- і дигліцериди ), Sepisperse ^TM Dry 3214 Jaune (гідроксипропілметилцелюлоза, целюлоза мікрокристалічна, титану діоксид (Е 171), рибофлавін (Е 101)).

Форма випуску

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою (по 10 таблеток в блістері. По 3 блістери в пачці).

Основні фізико-хімічні властивості

Таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою коричнево-жовтого або оранжеватий-жовтого кольору.

Фармакодинаміка

Летрозол - нестероїдний інгібітор ароматази (інгібітор біосинтезу естрогенів) протипухлинний препарат.

У випадках, коли зростання пухлинної тканини залежить від наявності естрогенів, усунення опосередкованого ними стимулюючого впливу є передумовою пригнічення росту пухлини. У жінок в постменопаузі естрогени утворюються переважно за участі ферменту ароматази, який перетворює андрогени, які синтезуються в надниркових залозах (у першу чергу андростендіон і тестостерон), в естрон (Е1) і естрадіол (Е2). Тому за допомогою специфічної інгібіції ферменту ароматази можна досягти пригнічення біосинтезу естрогенів у периферичних тканинах і в пухлинної тканини.

Летрозол пригнічує ароматази шляхом конкурентного зв'язування з субодиницею цього ферменту - гемом цитохрому P 450, що призводить до зниження біосинтезу естрогенів у всіх тканинах.

У здорових жінок в постменопаузі одноразова доза летрозолу, яка становить 0,1 мг або 0,5 мг, або 2,5 мг, знижує рівень естрону і естрадіолу в сироватці крові (в порівнянні з вихідним рівнем) на 75-78% і на 78 % відповідно. Максимальне зниження досягається через 48-78 годин.

У жінок з поширеною формою раку молочної залози в постменопаузі щоденне застосування летрозолу в дозі від 0,1 мг до 5 мг знижує рівень естрадіолу, естрону та естрону сульфату в плазмі крові на 75-95% від вихідного рівня. При застосуванні препарату в дозі 0,5 мг і більше в багатьох випадках концентрації естрону і естрону сульфату виявляються нижче межі чутливості методу, використовуваного для визначення гормонів. Це вказує на те, що за допомогою даних доз препарату досягається більш виражене пригнічення синтезу естрогенів. Пригнічення естрогенів підтримувалася протягом лікування у всіх пацієнток.

Летрозол - високоспецифічний інгібітор активності ароматази. Порушення синтезу стероїдних гормонів в наднирниках не виявлено. У пацієнток в постменопаузі, яким проводили терапію летрозолом в добовій дозі 0,1-5 мг, клінічно значущих змін концентрацій у плазмі крові кортизолу, альдостерону, 11-деоксикортизолу, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а також активності реніну не було виявлено. Проведення тесту стимуляції з АКТГ через 6 і 12 тижнів терапії летрозолом в добовій дозі 0,1 мг 0,25 мг 0,5 мг 1 мг 2,5 мг і 5 мг не виявило будь-якого помітного зменшення синтезу альдостерону чи кортизолу. Таким чином, немає необхідності призначати глюкокортикоїди та мінералокортикоїди.

У здорових жінок в постменопаузі після одноразового застосування летрозолу в дозі 0,1 мг 0,5 мг і 2,5 мг змін концентрації андрогенів (андростендіону і тестостерону) в плазмі крові не виявлено. У пацієнток в постменопаузі, які отримували летрозол в добовій дозі від 0,1 мг до 5 мг, змін рівня андростендіону в плазмі крові також не відмічено. Все це вказує на те, що блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогенів. У пацієнток, які отримували летрозол, не було відзначено змін концентрацій лютеїнізуючого і фолікулостимулюючого гормонів в плазмі крові, а також не було відзначено змін функцій щитоподібної залози, оцінювали за рівнями тиреотропного гормону T ₄ і T _3.

Фармакокінетика

Всмоктування. Летрозол швидко і повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту (середня величина біодоступності становить 99,9%). Їжа незначною мірою знижує швидкість абсорбції, (середнє значення часу досягнення максимальної концентрації летрозолу в крові (t _max) становить 1:00 при прийомі летрозола натщесерце і 2:00 - при прийомі з їжею; середнє значення максимальної концентрації летрозолу в крові (С _max) становить 129 ± 20,3 нмоль / л при прийомі натщесерце і 98,7 ± 18,6 нмоль / л - при прийомі з їжею), однак ступінь всмоктування летрозолу (при оцінці за площею під кривою «концентрація - час») не змінюється. Незначні зміни швидкості всмоктування розцінюються як не мають клінічного значення, тому летрозол можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Зв'язування летрозолу з білками плазми крові становить приблизно 60% (переважно з альбуміном - 55%). Концентрація летрозолу в еритроцитах - майже 80% від рівня в плазмі крові. Після застосування 2,5 мг ¹⁴ С-міченого летрозолу приблизно 82% радіоактивності в плазмі крові припадало на частку незміненої активної речовини. Тому системний вплив метаболітів летрозолу незначний. Летрозол швидко і широко розподіляється в тканинах. Обсяг розподілу в період рівноважного стану досягає приблизно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболізм і виведення. Летрозол в значній мірі піддається метаболізму з утворенням фармакологічно неактивного карбінолового метаболіти - основний шлях елімінації. Метаболічний кліренс летрозолу (CL _m) складає 2,1 л / год, що є менше величини печінкового кровотоку (близько 90 л / год). Було виявлено, що перетворення летрозолу в його метаболіт здійснюється під впливом ізоферментів CYРЗА4 і CYP2А6 цитохрому Р450 Освіта невеликої кількості інших, поки не ідентифікованих метаболітів, а також виведення незміненого препарату з сечею та калом відіграють лише незначну роль в загальній елімінації летрозолу. Уявний кінцевий період напіввиведення з плазми становить приблизно 2-4 діб. Після щоденного прийому 2,5 мг рівноважна концентрація летрозолу досягається протягом 2-6 тижнів, при цьому вона приблизно в 7 разів вище, ніж після одноразового прийому тієї ж дози. У той же час значення рівноважної концентрації в 1,5-2 рази перевищує те значення рівноважної концентрації, яке можна було б передбачити на основі розрахунків, виходячи з величин, зареєстрованих після прийому одноразової дози препарату. Це вказує на те, що при щоденному застосуванні летрозолу в дозі 2,5 мг його фармакокінетика має кілька нелінійний характер. Оскільки рівноважна концентрація летрозолу підтримується під час лікування протягом тривалого часу, можна зробити висновок про те, що накопичення летрозолу не відбувається.

Лінійність / нелінійність. Фармакокінетика летрозолу була пропорційна дози після прийому одноразової пероральної дози до 10 мг (діапазон доз від 0,01 до 30 мг), а також після щоденних доз до 1,0 мг (діапазон доз від 0,1 до 5 мг). Після прийому одноразової пероральної дози 30 мг спостерігалося незначне, але більш ніж пропорційно дози збільшення показника AUC. При застосуванні щоденних доз 2,5 і 5 мг значення AUC збільшилася приблизно в 3,8 і 12 разів замість 2,5 і 5 разів відповідно при порівнянні з дозою 1,0 мг/добу. Таким чином, рекомендована доза 2,5 мг/добу може бути граничної дозою, при якій непропорційність стає видимою, тоді як при застосуванні дози 5 мг/добу непропорційність стає більш вираженою. Непропорційність дози, ймовірно, є результатом насичення процесів метаболічного виведення. Рівноважні концентрації досягалися через 1-2 місяці при застосуванні всіх досліджуваних режимів дозування (0,1-5,0 мг щодня).

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів. У дослідженнях, які проводилися за участю добровольців з різним станом функції нирок (24-годинний кліренс креатиніну варіював від 9 до 116 мл/хв), відзначалося, що після одноразового прийому летрозолу в дозі 2,5 мг його фармакокінетика без змін. Корекція дози пацієнтам з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну ≥ 10 мл/хв) не потрібно. Інформація про пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <10 мл/хв) обмежений.

• Ад'ювантна терапія при гормонопозитивному инвазивном раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузі.
• Розширена ад'ювантна терапія інвазивного раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузі, яким була проведена стандартна ад'ювантна терапія тамоксифеном протягом 5 років.
• Терапія першої лінії гормонозалежного поширеного раку молочної залози у жінок в постменопаузі.
• Лікування поширених форм раку молочної залози у жінок в постменопаузі (природної або викликаної штучно) після рецидиву або прогресування захворювання, які отримували попередню терапію антиестрогенов.
• Неоад'ювантна терапія у жінок в постменопаузі з гормонопозитивному, HER-2-негативним раком молочної залози, яким не підходить хіміотерапія і не показано невідкладне хірургічне втручання.

Ефективність препарату для пацієнток з гормононегатівнім раком молочної залози не доведена.

Летромар для стимуляції овуляції так само є ефективним засобом.

• Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.
• Ендокринний статус, характерний для предменопаузального періоду.
• Жінки репродуктивного віку.

Дорослі, в т.ч. пацієнти похилого віку. Рекомендована доза Летромари ^® становить 2,5 мг 1 раз на добу. У ад'ювантної і розширеної ад'ювантноїтерапії лікування Летромара ^® повинно тривати 5 років або поки не настане рецидив захворювання. Хворим з метастазами терапію препаратом Летромара ^® слід продовжувати, поки ознаки прогресування захворювання не стануть очевидними. В умовах ад'ювантної лікування також слід розглядати можливість застосування схеми послідовної терапії (летрозол протягом 2 років з подальшим переходом на прийом тамоксифену протягом 3 років).

В умовах неоад'ювантного лікування терапію препаратом Летромара ^® слід продовжувати протягом 4-8 місяців, щоб досягти оптимального зменшення пухлини. Якщо відповідь на лікування недостатня, слід припинити терапію препаратом Летромара ^® і призначити планове хірургічне втручання і / або обговорити з пацієнткою варіанти подальшого лікування.

Для пацієнток літнього віку корекція дози препарату не потрібна.

Діти. Для лікування дітей препарат не застосовувати. Безпека і ефективність застосування летрозолу дітям не встановлені. Наявні дані обмежені, тому неможливо розробити рекомендації щодо дозування.

Пацієнтки з порушеннями функцій печінки та / або нирок. Для пацієнток з ураженням печінки легкого та середнього ступеня (клас А і В за шкалою Чайлд-П'ю) або нирок (кліренс креатиніну ³ 10 мл/хв) корекція дози препарату не потрібна. Наявні дані про хворих з нирковою недостатністю з кліренсом креатиніну <10 мл/хв або важким порушенням функції печінки недостатні. Пацієнти з тяжким порушенням функції печінки (клас С за Чайлд-П'ю) повинні ретельно контролюватися.

спосіб застосування

Таблетки Летромара слід приймати всередину незалежно від прийому їжі, оскільки їжа не впливає на ступінь абсорбції.

Пропущену дозу слід прийняти відразу, як тільки пацієнтка згадає про це. Однак, якщо пацієнтка згадає про це незадовго до прийому наступної дози (за 2-3 години), пропущену дозу слід пропустити та прийняти наступну дозу згідно з графіком. Не слід приймати подвійну дозу, оскільки при прийомі добової дози, вищої рекомендованої 2,5 мг, спостерігалася системна експозиція, вище пропорційною.

Повідомлялося про поодинокі випадки передозування летрозола.

Специфічне лікування з приводу передозування невідомо; лікування повинно бути симптоматичним і підтримуючим.

Загальний огляд профілю безпеки

Летрозол в цілому добре переносився у всіх дослідженнях в якості терапії першої та другої лінії при лікуванні поширеного раку молочної залози, як ад'ювантної терапії раку молочної залози на ранніх стадіях і як розширена ад'ювантної терапії раку молочної залози у жінок, які раніше отримували стандартну пекло "ювантну терапію тамоксифеном . Взагалі побічні реакції, які спостерігалися, були переважно слабкий або помірно виражений характер і в більшості випадків були пов'язані з дефіцитом естрогенів. Найчастіше в звітах про клінічні дослідження згадувалися побічні реакції у вигляді припливів, гіперхолестеринемії, артралгії, нудоти, посиленого потовиділення і підвищеної стомлюваності . до важливих небажаних реакцій, які можуть розвиватися на тлі лікування летрозолом, відносяться явища з боку опорно-рухового апарату, як остеопороз і / або переломи кісток, і явища з боку серцево-судинної системи (в тому числі цереброваскулярні та тромбоемболічні явища). Багато побічних явищ можуть бути обумовлені природними фармакологічними наслідками дефіциту естрогенів (наприклад припливи, алопеція або вагінальна кровотеча). Більшість небажаних реакцій спостерігалися в перші кілька тижнів лікування.

Інфекції та інвазії: інфекції сечовидільної системи.

Доброякісні, злоякісні та нез'ясовані новоутворення, включаючи кісти та поліпи: біль в пухлинних вогнищах ^(1).

З боку крові та лімфатичної системи: лейкопенія.

З боку імунної системи: анафілактичні реакції.

Метаболічні порушення і розлади харчування: гіперхолестеринемія, анорексія, підвищення апетиту.

З боку психіки: депресія, тривожність (включаючи нервозність), дратівливість.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, сонливість, безсоння, погіршення пам'яті, дизестезия (включаючи парестезії, гіпестезія), порушення смакових відчуттів, інсульт, зап'ястний тунельний синдром.

З боку органів зору: катаракта, подразнення ока, затуманення зору.

З боку серця: серцебиття ^(1), тахікардія, випадки ішемії міокарда (включаючи виникнення або погіршення перебігу стенокардії, стенокардії, що вимагає хірургічного втручання, інфаркт міокарда та ішемію міокарда).

З боку судин: припливи, артеріальна гіпертензія, тромбофлебіт (включаючи тромбофлебіт поверхневих та глибоких вен), легенева емболія, артеріальний тромбоз, цереброваскулярні інфаркт.

З боку дихальної системи, торакальні та медіастинальні порушення: задишка, кашель.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, диспепсія ^(1), запор, діарея, біль в животі, стоматит ^(1), сухість у роті.

З боку травної системи: підвищення рівня печінкових ферментів, гепатит.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: посилене потовиділення, алопеція, висип (включаючи еритематозні, макулопапульозні, псоріатичні та везикулярне висипання), сухість шкіри, свербіж, кропив'янка, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема, ангіоневротичний набряк.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: артралгія, біль у м'язах, біль у кістках ^(1), остеопороз, переломи кісток, артрит, синдром «тика пальця».

З боку сечовидільної системи та нирок підвищена частота сечовипускання.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: вагінальна кровотеча, вагінальні виділення або сухість, біль в молочних залозах.

Загальні порушення і реакції в місці введення: підвищена стомлюваність (включаючи астенію, нездужання), периферичний набряк, підвищення температури, сухість слизових оболонок, спрага, генералізований набряк.

Дослідження: збільшення маси тіла, зменшення маси тіла.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Жінки в періменопаузальном стані або жінки репродуктивного віку

Препарат Летромара ^® слід застосовувати тільки жінкам з чітко встановленим постменопаузальним статусом. Є повідомлення про спонтанні аборти або вроджені аномалії у новонароджених, матері яких приймали летрозол.

З огляду на повідомлення про відновлення функції яєчників у жінок на тлі лікування летрозолом, незважаючи на чіткий постменопаузальний статус на початку терапії, лікар при необхідності повинен обговорити з пацієнткою адекватні протизаплідні засоби.

вагітність

На основі досвіду застосування летрозолу людям, включаючи окремі випадки вроджених вад (зрощення губ, зовнішні статеві органи проміжного типу), відомо, що летрозол може викликати вроджені вади розвитку в разі його застосування в період вагітності. Результати досліджень на тваринах показали наявність репродуктивної токсичності. Препарат Летромара ^® протипоказаний в період вагітності.

Годування грудьми

Невідомо, чи виводиться летрозол і його метаболіти в грудне молоко. Ризик для новонародженого виключити не можна.

Препарат Летромара ^® протипоказаний в період годування груддю.

Фертильність. Фармакологічною дією летрозола є зниження вироблення естрогену шляхом пригнічення ароматази. У жінок в пременопаузі інгібування синтезу естрогенів призводить до відповідного підвищення рівня гонадотропінів (ЛГ, ФСГ). Підвищення рівня ФСГ, в свою чергу, стимулює зростання фолікулів, може індукувати овуляцію.

Діти

Препарат не застосовувати дітям, оскільки ефективність і безпека застосування летрозолу для цієї категорії пацієнтів не вивчали в межах клінічних досліджень.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Вплив летрозола на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами незначний. Оскільки при лікуванні летрозолом у хворих спостерігалися загальна слабкість і запаморочення, а також в окремих випадках сонливість, рекомендується обережність при керуванні автотранспортом або роботи з механізмами.

Метаболізм летрозола частково відбувається за участю CYP2A6 і CYP3A4. Таким чином, на системне виведення летрозола можуть впливати лікарські засоби, що впливають на ферменти CYP3A4 і CYP2A6. Очевидно, метаболізм летрозола має низьку спорідненість з CYP3A4, оскільки цей фермент ненасічуеться при концентраціях в 150 разів більших, ніж концентрації летрозолу, які спостерігаються в плазмі крові в період рівноважного стану при типових клінічних умов.

Нині клінічний досвід застосування летрозолу в комбінації з естрогенами або іншими протираковими препаратами, крім тамоксифена, відсутня. Тамоксифен, інші антіестрогеновие препарати або естрогеновмісні лікарські засоби можуть нівелювати фармакологічна дія летрозола. Крім того, доведено, що в разі одночасного застосування тамоксифену і летрозола істотно знижуються плазмові концентрації летрозолу. Слід уникати одночасного застосування летрозолу з тамоксифеном, то антагоністами естрогенів або естрогенами.

Лікарські засоби, які можуть підвищувати концентрації летрозолу в сироватці крові

Інгібітори активності CYP3A4 і CYP2A6 можуть знижувати метаболізм летрозола і таким чином підвищувати концентрації летрозолу в плазмі крові. Одночасне застосування лікарських засобів, які сильно пригнічують ці ферменти (потужні інгібітори CYP3A4 включають, але не обмежуються: кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, ритонавір, кларитроміцин і телітроміцин; CYP2A6 (наприклад метоксален)), може підвищувати експозицію летрозола. Тому пацієнткам, яким показані потужні інгібітори CYP3A4 і CYP2A6, рекомендується проявляти обережність при їх застосуванні.

Лікарські засоби, які можуть знижувати концентрації летрозолу в сироватці крові

Індуктори активності CYP3A4 можуть підвищувати метаболізм летрозола і таким чином знижувати концентрацію летрозолу в плазмі крові. Одночасне застосування лікарських засобів, які стимулюють CYP3A4 (наприклад фенітоїн, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал і звіробій звичайний), може знижувати експозицію летрозола. Тому пацієнткам, яким показані потужні індуктори CYP3A4, рекомендується проявляти обережність при їх застосуванні. Індуктори CYP2A6 невідомі.

Одночасне застосування летрозолу (2,5 мг) і тамоксифену 20 мг 1 раз на добу призводило до зниження рівня летрозола в плазмі крові в середньому на 38%. Клінічний досвід, отриманий на підставі досліджень терапії другої лінії раку молочної залози, показує, що терапевтичний ефект лікування летрозолом, як і частота виникнення небажаних реакцій, не збільшувалися, якщо летрозол застосовували відразу після тамоксифену. Механізм цієї взаємодії невідоме.

Лікарські засоби, системні концентрації яких в сироватці крові можуть змінюватися під впливом летрозола

In vitro летрозол пригнічує ізоферменти цитохрому P 450 - CYP2A6 і помірно CYP2C19, але клінічне значення цього явища невідоме. Однак слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні летрозолу і лікарських засобів, висновок яких в основному залежить від CYP2C19 і мають вузький терапевтичний діапазон (таких як фенітоїн, Клопідрогель). Субстрат з вузький терапевтичний діапазон для CYP2A6 невідомий.

Дослідження клінічної взаємодії з циметидином (відомий неспецифічний інгібітор CYP2C19 і CYP3A4) і варфарином (чутливий субстрат для CYP2C9 з вузький терапевтичний діапазон, який часто застосовують як супутній препарат для цільової популяції летрозола) показали, що спільне застосування летрозолу і цих лікарських засобів не викликає клінічно значущого лікарської взаємодії.

Огляд бази цих клінічних досліджень не виявив ніяких доказів інших клінічно значущих взаємодій з іншими лікарськими засобами, часто призначаються.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 4 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Купити Летромар за привабливою вартістю можна за допомогою сайту МІС Аптека 9-1-1. Актуальна ціна на медикамент вказана у каталозі сайту МІС Аптека 9-1-1.