Лєтромара таблетки вкриті плівковою оболонкою по 2,5 мг 3 блістера по 10 шт

Фармакодинаміка. летрозол - нестероїдний інгібітор ароматази (інгібітор біосинтезу естрогену); протипухлинний препарат.

Летрозол пригнічує ароматазу шляхом конкурентного зв'язування з субодиницею цього ферменту - гемом цитохрому Р450, що призводить до зниження біосинтезу естрогенів у всіх тканинах.

У здорових жінок в постменопаузі одноразова доза летрозолу, яка становить 0,1 мг або 0,5 мг, або 2,5 мг, знижує рівень естрону і естрадіолу в плазмі крові (в порівнянні з початковим рівнем) на 75-78 і 78% відповідно . Максимальне зниження досягається через 48-78 годин.

У жінок з поширеною формою раку молочної залози в постменопаузі щоденне застосування летрозолу в дозі 0,1-5 мг знижує рівень естрадіолу, естрону та естрону сульфату в плазмі крові на 75-95% від початкового рівня.

Летрозол - високоспецифічний інгібітор активності ароматази. Порушення синтезу стероїдних гормонів в наднирниках не виявлено. У пацієнток в період постменопаузи, яким проводили терапію летрозолом в добовій дозі 0,1-5 мг, клінічно значущих змін концентрацій у плазмі крові кортизолу, альдостерону, 11-деоксикортизолу, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а також активності реніну не виявлено. Проведення тесту стимуляції з АКТГ через 6 і 12 тижнів терапії летрозолом в добовій дозі 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 і 5 мг не виявило будь-якого помітного зменшення синтезу альдостерону чи кортизолу.

У здорових жінок в постменопаузі після одноразового застосування летрозолу в дозах 0,1; 0,5 і 2,5 мг змін концентрації андрогенів (андростендіону і тестостерону) в плазмі крові не виявлено. У пацієнток, які отримували летрозол в добовій дозі 0,1-5 мг, змін рівня андростендіону в плазмі крові також не визначене. У пацієнток, які отримували летрозол, не виявлено змін концентрацій ЛГ і ФСГ в плазмі крові та змін функцій щитоподібної залози, які оцінювалися за рівнем ТТГ, Т ₄ і Т _3.

Фармакокінетика. Летрозол швидко і повністю всмоктується в шлунково-кишковому тракті (середня величина біодоступності становить 99,9%). Прийом їжі незначною мірою знижує швидкість абсорбції, тому летрозол можна застосовувати незалежно від їжі.

Зв'язування летрозолу з білками плазми крові становить близько 60% (переважно з альбуміном - 55%). Концентрація летрозолу в еритроцитах - майже 80% від рівня в плазмі крові. Летрозол швидко і повністю розподіляється в тканинах, в значній мірі метаболізується з утворенням фармакологічно неактивного карбінолового з'єднання.

Метаболічний кліренс летрозолу становить 2,1 л / год, що менше величини печінкового кровотоку (близько 90 л / год). Виявлено, що перетворення летрозолу в метаболіт здійснюється під впливом ізоферментів CYP 3A4 і CYP 2A6 цитохрому P450. Освіта невеликої кількості інших, поки що не ідентифікованих метаболітів, а також виведення незміненого препарату з сечею та калом відіграють незначну роль в загальній елімінації летрозолу. Передбачуваний кінцевий Т _½ з плазми крові становить близько 2 діб.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів. У дослідженнях, які проводилися за участю добровольців з різним станом функції нирок (24-годинний кліренс креатиніну варіював від 9 до 116 мл/хв), виявлено, що після одноразового прийому летрозолу в дозі 2,5 мг його фармакокінетика не змінювалася. У подібному дослідженні, проведеному за участю добровольців з різним станом функції печінки, встановлено, що в осіб з помірно вираженим порушенням функції печінки (клас В за шкалою Чайлда - П'ю) середні значення AUC були на 37% вище, ніж у здорових осіб, але залишалися в межах того діапазону значень, які відзначали в осіб без порушень функції печінки. При дослідженні фармакокінетики одноразової дози у хворих з цирозом печінки та важкими порушеннями її функції (клас С за шкалою Чайлда - П'ю) визначено збільшення AUC на 95% і Т _½ - на 187% відповідно в порівнянні з показниками у здорових добровольців. У зв'язку з тим, що у пацієнтів, які отримували дози 5-10 мг/добу, не встановлено підвищення показників токсичності, корекція дози в бік її зниження не обґрунтована, хоча пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом лікарів. Крім того, не виявлено будь-які дії порушень функції нирок (розрахункові значення кліренсу креатиніну склали 20-50 мл/хв) або порушень функції печінки на концентрацію летрозолу в плазмі крові у пацієнтів з поширеними формами раку молочної залози. Фармакокінетика летрозолу не залежить від віку.

Терапія гормонозалежного поширеного раку молочної залози першого ступеня захворювання в постменопаузі. лікування поширених форм раку молочної залози у жінок в період менопаузи поста (природною або викликаної штучно), які попередньо отримували терапію антиестрогенами. ад'ювантна терапія гормонположітельного раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у період постменопаузи.

Розширена ад'ювантна терапія раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у період постменопаузи, яким проведена стандартна ад'ювантна терапія тамоксифеном. Неоад'ювантна терапія у жінок в постменопаузі з локалізованим гормонположітельним раком молочної залози, з можливістю подальшого хірургічного лікування в разі, коли до проведення терапії препаратом Летромара хірургічне лікування не було показано. Подальша терапія після хірургічного лікування повинна відповідати прийнятому стандарту для післяопераційного періоду.

Дорослі та пацієнти похилого віку. рекомендована доза становить 2,5 мг 1 раз на добу щодня. при ад'ювантної і розширеної терапії лікування повинно тривати протягом 5 років або поки не настане рецидив захворювання. після стандартної ад'ювантної терапії тамоксифеном нагляд за хворими та лікування препаратом летромара має тривати 4 роки або поки не настане рецидив захворювання. у хворих з метастазами терапію слід продовжувати до тих пір, поки ознаки прогресування захворювання не стануть очевидними. під час передопераційної підготовки рекомендується регулярне спостереження хворих. для пацієнток похилого віку корекція дози препарату не потрібна.

Пацієнтки з порушенням функції печінки та / або нирок. Для пацієнток з порушенням функції печінки (клас А або В за шкалою Чайлда - П'ю) або нирок (при кліренсі креатиніну ≥10 мл/хв) корекція дози препарату не потрібна.

Підвищена чутливість до активної речовини або будь-якого компонента препарату. ендокринний статус характерний для періоду пременопаузи. вагітність або період годування груддю. хворі з тяжкою печінковою недостатністю (клас з Чайлд - П'ю). передопераційне застосування препарату, якщо статус рецепторів негативний або невідомий.

При оцінці частоти виникнення різних побічних реакцій використовували такі градації:

дуже часто - ≥10%, часто - 1-10%, іноді - 0,1-1%, рідко - 0,01-0,1%, дуже рідко - 0,01%, включаючи окремі випадки.

Інфекції та інвазії: іноді - інфекції сечовидільної системи.

Доброякісні, злоякісні та невстановлені новоутворення, включаючи кісти та поліпи: іноді - біль в пухлинних вогнищах (пацієнти з метастазами / неоад'ювантна терапія).

З боку кровоносної та лімфатичної системи: іноді - лейкопенія, тромбоцитопенія.

Метаболічні порушення: часто - анорексія, підвищення апетиту, гіперхолестеринемія; іноді - генералізований набряк, порушення метаболізму ліпідів.

Порушення з боку психіки: часто - депресія; іноді - підвищене хвилювання (в тому числі нервозність, дратівливість), тривожність.

З боку нервової системи: часто - головний біль, запаморочення; іноді - сонливість, безсоння, погіршення пам'яті, дизестезия (в тому числі парестезія, гипостезия), порушення смакового сприйняття, гострі цереброваскулярні порушення.

З боку органу зору: іноді - катаракта, подразнення слизової оболонки ока, помутніння зору, тромбоз сітківки, відшарування сітківки.

З боку серцево-судинної системи: іноді - відчуття серцебиття, тахікардія, тромбофлебіт (у тому числі тромбофлебіт поверхневих та глибоких вен), АГ, випадки серцевої ішемії при ад'ювантноїтерапії; незалежно від причинного зв'язку, відзначали такі побічні реакції: тромбоемболічні реакції, стенокардія, інфаркт міокарда і серцева недостатність. При розширеній ад'ювантноїтерапії визначалися наступні побічні реакції: вперше діагностована стенокардія або погіршення її перебігу, стенокардія, яка вимагає хірургічного втручання, інфаркт міокарда, тромбоемболічні порушення, ішемічний інсульт / транзиторні порушення мозкового кровообігу; рідко - легенева емболія, легенева гіпертензія, артеріальний тромбоз, інсульт, аритмія, перикардит, цереброваскулярний інфаркт.

З боку системи дихання: іноді - задишка, кашель, інтерстиціальні захворювання легенів.

З боку травної системи: часто - нудота, блювання, диспепсія, запор, діарея; іноді - абдомінальний біль, стоматит, сухість у роті.

З боку гепатобіліарної системи: іноді - підвищення рівня печінкових ферментів; дуже рідко - гепатит.

З боку шкіри: часто - алопеція, підвищене потовиділення, висип (в тому числі еритематозний, макулопапульозний, псоріазоподібний і везикулярна висип); іноді - свербіж, сухість шкіри, кропив'янка; дуже рідко - ангіоедема, анафілактичні реакції, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема.

З боку кістково-м'язової системи: дуже часто - артралгія; часто - міалгія, біль в кістках, остеопороз, переломи кісток; іноді артрит.

З боку сечовидільної системи: іноді - часте сечовипускання.

З боку репродуктивної системи: іноді - вагінальні кровотечі, виділення або сухість, біль в молочних залозах.

Загальні порушення: дуже часто - припливи крові; часто - стомлюваність (в тому числі астенія та тривожність, периферичний набряк, збільшення маси тіла, іноді - підвищення температури тіла, сухість слизової оболонки, відчуття спраги, зменшення маси тіла.

Немає даних щодо застосування летрозолу у пацієнток з кліренсом креатиніну 10 мл/хв, тому перед призначенням препарату слід оцінити співвідношення очікуваного ефекту від лікування і потенційного ризику.

Існують дані про виникнення остеопорозу та / або переломі кісток при застосуванні препарату. У зв'язку з цим протягом терапії рекомендується моніторинг стану кісткової тканини.

Лікарю слід обгрунтувати необхідність застосування відповідної контрацепції жінкам репродуктивного віку (включаючи жінок в передменопаузальному період або жінок, які вступили в постменопаузі недавно) до підтвердження їх постменопаузального статусу.

Препарат містить лактозу, тому у пацієнтів з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не можна застосовувати препарат.

Застосування в період вагітності та годування груддю. Препарат протипоказаний в період вагітності та годування груддю.

Діти. Препарат не застосовують в педіатричній практиці.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Під час лікування летрозолом можливі побічні ефекти з боку ЦНС (запаморочення, сонливість, помутніння зору), що впливають на швидкість реакції, тому слід відмовитися від керування транспортними засобами та роботи зі складними механізмами.

Клінічного досвіду щодо застосування препарату летромара в комбінації з іншими протипухлинними засобами немає.

За результатами досліджень, проведених in vitro, летрозол пригнічує активність ізоферментів цитохрому Р450 - CYP 2А6 та CYP 2С19 (причому останнього - помірно). Ізофермент CYP 2А6 не грає великої ролі в метаболізмі лікарських препаратів. В експериментах in vitro показано, що летрозол, який застосовується в концентраціях, в 100 разів перевищують рівнозначні значення в плазмі крові, не здатний істотно пригнічувати метаболізм діазепаму (субстрат для CYP 2С19). Таким чином, клінічно значущі взаємодії з ізоферментом CYP 2С19 малоймовірні. Однак слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні летрозолу і препаратів, які метаболізуються переважно за участю вищевказаних ізоферментів, що мають малий діапазон терапевтичної концентрації.

При одночасному застосуванні летрозолу з циметидином або варфарином клінічно значущої взаємодії не встановлено.

Не виявлено взаємодії з бензодіазепіном, барбітуратами, НПЗП, фуросемідом, омепразолом.

У клінічних дослідженнях вища разова і багаторазова дози летрозолу, перевірені на здорових добровольцях, склали 30 і 5 мг відповідно, остання була перевірена також в період постменопаузи у хворих на рак молочної залози. кожна з цих доз добре переносилася. немає ніяких клінічних підтверджень для індивідуальної дози препарату, яка б приводила до небезпечних для життя симптомів.

Специфічні методи лікування невідомі, в разі передозування терапія повинна бути симптоматичною та підтримуючою.

В захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °C.

діюча речовина: letrozole;

1 таблетка містить летрозолу 2,5 мг у перерахуванні на 100 % речовину;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна 101, гідроксипропілметилцелюлоза (15), натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат; склад плівкової оболонки: Sepifilm^TM 050 (метилгідроксипропілцелюлоза, целюлоза мікрокристалічна, ацетильовані (або ацетати складних ефірів) моно- та дигліцериди), Sepisperse^TM Dry 3214 Jaune (гідроксипропілметилцелюлоза, целюлоза мікрокристалічна, титану діоксид (Е 171), рибофлавін (Е 101)).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою коричнювато-жовтого або оранжувато-жовтого кольору.

Засоби, що застосовуються для гормональної терапії. Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інгібітори ароматази. Летрозол.

Код АТХ L02B G04.

Фармакодинаміка

Летрозол – нестероїдний інгібітор ароматази (інгібітор біосинтезу естрогену); протипухлинний препарат.

У випадках, коли ріст пухлинної тканини залежить від наявності естрогенів, усунення опосередкованого ними стимулюючого впливу є передумовою пригнічення росту пухлини. У жінок у постменопаузі естрогени утворюються переважно з участю ферменту ароматази, який перетворює андрогени, що синтезуються у надниркових залозах (у першу чергу андростендіон і тестостерон), на естрон (Е1) та естрадіол (Е2). Тому за допомогою специфічної інгібіції ферменту ароматази можна досягти пригнічення біосинтезу естрогенів у периферичних тканинах і в пухлинній тканині.

Летрозол пригнічує ароматазу шляхом конкурентного зв’язування з субодиницею цього ферменту – гемом цитохрому P 450, що призводить до зниження біосинтезу естрогенів у всіх тканинах.

У здорових жінок у постменопаузі одноразова доза летрозолу, яка становить ,1 мг або ,5 мг, або 2,5 мг, знижує рівень естрону та естрадіолу в сироватці крові (порівняно з початковим рівнем) на 75–78 % і на 78 % відповідно. Максимальне зниження досягається через 48–78 годин.

У жінок із поширеною формою раку молочної залози у постменопаузі щоденне застосування летрозолу у дозі від 0,1 мг до 5 мг знижує рівні естрадіолу, естрону та естрону сульфату у плазмі крові на 75–95 % від початкового рівня. При застосуванні препарату у дозі 0,5 мг і більше у багатьох випадках концентрації естрону та естрону сульфату виявляються нижче межі чутливості методу, що використовується для визначення гормонів. Це вказує на те, що за допомогою даних доз препарату досягається більш виражене пригнічення синтезу естрогенів. Супресія естрогенів підтримувалася протягом лікування у всіх пацієнток.

Летрозол – високоспецифічний інгібітор активності ароматази. Порушення синтезу стероїдних гормонів у надниркових залозах не виявлено. У пацієнток у постменопаузі, яким проводили терапію летрозолом у добовій дозі ,1–5 мг, клінічно значущих змін концентрацій у плазмі крові кортизолу, альдостерону, 11-деоксикортизолу, 17-гідроксипрогестерону, адренокортикотропного гормону (АКТГ), а також активності реніну не було виявлено. Проведення тесту стимуляції з АКТГ через 6 і 12 тижнів терапії летрозолом у добовій дозі ,1 мг, ,25 мг, ,5 мг, 1 мг, 2,5 мг і 5 мг не виявило якогось помітного зменшення синтезу альдостерону чи кортизолу. Таким чином, немає необхідності призначати глюкокортикоїди та мінералокортикоїди.

У здорових жінок у постменопаузі після одноразового застосування летрозолу у дозах 0,1 мг, ,5 мг і 2,5 мг змін концентрації андрогенів (андростендіону та тестостерону) у плазмі крові не виявлено. У пацієнток у постменопаузі, які отримували летрозол у добовій дозі від ,1 мг до 5 мг, змін рівня андростендіону у плазмі крові також не відзначено. Все це вказує на те, що блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогенів. У пацієнток, які отримували летрозол, не було відзначено змін концентрацій лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів у плазмі крові, а також не було відзначено змін функцій щитовидної залози, які оцінювали за рівнями тиреотропного гормону T4 і T3.

Фармакокінетика

Всмоктування. Летрозол швидко і повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту (середня величина біодоступності становить 99,9 %). Їжа незначною мірою знижує швидкість абсорбції (середнє значення часу досягнення максимальної концентрації летрозолу в крові (tmax) становить 1 годину при прийомі летрозолу натще і 2 години – при прийомі з їжею; середнє значення максимальної концентрації летрозолу в крові (Сmax) становить 129 ± 20,3 нмоль/л при прийомі натще і 98,7 ± 18,6 нмоль/л – при прийомі з їжею), однак ступінь всмоктування летрозолу (при оцінці за площею під кривою «концентрація – час») не змінюється. Незначні зміни швидкості всмоктування розцінюються як такі, що не мають клінічного значення, тому летрозол можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Зв’язування летрозолу з білками плазми крові становить приблизно 60 % (переважно з альбуміном – 55 %). Концентрація летрозолу в еритроцитах – майже 80 % від його рівня у плазмі крові. Після застосування 2,5 мг ¹⁴С-міченого летрозолу приблизно 82 % радіоактивності у плазмі крові припадало на частку незміненої активної речовини. Тому системний вплив метаболітів летрозолу незначний. Летрозол швидко і широко розподіляється у тканинах. Уявний об’єм розподілу у період рівноважного стану досягає приблизно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболізм і виведення. Летрозол значною мірою зазнає метаболізму з утворенням фармакологічно неактивного карбінолового метаболіту – основний шлях елімінації. Метаболічний кліренс летрозолу (CLm) становить 2,1 л/год, що є меншим за величину печінкового кровотоку (приблизно 90 л/год). Було виявлено, що перетворення летрозолу на його метаболіт здійснюється під впливом ізоферментів CYP3А4 і CYP2А6 цитохрому Р 450. Утворення невеликої кількості інших, поки що не ідентифікованих метаболітів, а також виведення незміненого препарату з сечею і калом відіграють лише незначну роль у загальній елімінації летрозолу. Протягом 2 тижнів після введення здоровим добровольцям у постменопаузі 2,5 мг ¹⁴С-міченого летрозолу в сечі було виявлено 88,2 ± 7,6 % радіоактивності, у калі – 3,8 ± 0,9 %. Принаймні 75 % радіоактивності, що виявляється у сечі за період до 216 годин (84,7 ± 7,8 % дози летрозолу), припадало на глюкуронідні кон’югати карбінолового метаболіту, майже 9 % – на два інші не ідентифіковані метаболіти та 6 % – на незмінений летрозол.

Уявний кінцевий період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 2–4 доби. Після щоденного прийому 2,5 мг препарату рівноважна концентрація летрозолу досягається протягом 2–6 тижнів, при цьому вона приблизно у 7 разів вища, ніж після одноразового прийому тієї ж дози. Водночас значення рівноважної концентрації у 1,5–2 рази перевищує те значення рівноважної концентрації, яке можна було б завбачити на основі розрахунків, виходячи з величин, зареєстрованих після прийому одноразової дози препарату. Це вказує на те, що при щоденному застосуванні летрозолу у дозі 2,5 мг його фармакокінетика має дещо нелінійний характер. Оскільки рівноважна концентрація летрозолу підтримується під час лікування протягом тривалого часу, можна зробити висновок про те, що накопичення летрозолу не відбувається.

Лінійність/нелінійність. Фармакокінетика летрозолу була пропорційною до дози після застосування одноразової пероральної дози до 10 мг (діапазон доз від 0,01 до 30 мг), а також після щоденних доз до 1,0 мг (діапазон доз від 0,1 до 5 мг). Після застосування одноразової пероральної дози 30 мг спостерігалося незначне, але більш ніж пропорційне до дози збільшення показника AUC. При застосуванні щоденних доз 2,5 та 5 мг значення AUC збільшилося приблизно у 3,8 та 12 разів замість 2,5 та 5 разів відповідно при порівнянні з дозою 1,0 мг/добу. Таким чином, рекомендована доза 2,5 мг/добу може бути граничною дозою, при якій непропорційність стає видимою, тоді як при застосуванні дози 5 мг/добу непропорційність стає більш вираженою. Непропорційність дози, імовірно, є результатом насичення процесів метаболічного виведення. Рівноважні концентрації досягалися через 1–2 місяці при застосуванні усіх досліджуваних режимів дозування (0,1–5,0 мг щоденно).

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів. У дослідженнях, які проводили з участю добровольців з різним станом функції нирок (24-годинний кліренс креатиніну варіював від 9 до 116 мл/хв), відзначалося, що після одноразового прийому летрозолу у дозі 2,5 мг його фармакокінетика не змінювалась. Крім того, у вищезазначеному дослідженні оцінювали вплив порушення функції нирок на летрозол, аналіз коваріант був виконаний на основі даних двох базових досліджень (дослідження AR/ВC2 та AR/BC3). Розрахований кліренс креатиніну (діапазон у дослідженні AR/ВC2: 19–187 мл/хв; у дослідженні AR/ВC3: 10–180 мл/хв) не продемонстрував статистично значущого зв’язку з мінімальними рівнями летрозолу у плазмі крові у рівноважному стані (Сmin). Більше того, дані досліджень AR/ВC2 та AR/ВC3 лікування другої лінії метастатичного раку молочної залози продемонстрували відсутність негативного впливу летрозолу на кліренс креатиніну або погіршення функції нирок.

Таким чином, корекція дози пацієнтам з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну ≥ 10 мл/хв) не потрібна. Інформація стосовно пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну

В осіб з помірно вираженим порушенням функції печінки (клас В за шкалою Чайлда — П’ю) середні величини площі під кривою «концентрація – час» (AUC) були на 37 % вищі, ніж у здорових осіб, але залишалися у межах того діапазону значень, які спостерігалися в осіб без порушень функції печінки. При дослідженні фармакокінетики одноразової дози у хворих на цироз печінки та з тяжкими порушеннями її функції (клас С за шкалою Чайлда — П’ю) було відзначено збільшення AUC на 95 % та t½ на 187 % відповідно порівняно з показниками у здорових добровольців. Таким чином, у пацієнток з раком молочної залози та тяжким порушенням функції печінки очікуються більш високі рівні летрозолу, ніж у пацієнток без тяжкої дисфункції печінки. Отже, лікарський засіб Лєтромара^® слід з обережністю застосовувати пацієнткам з тяжким порушенням функції печінки, зважаючи на співвідношення користі/ризику для кожної окремої пацієнтки. У зв’язку з тим, що у пацієнтів, які отримували добові дози від 5 мг до 10 мг/добу, не спостерігалося збільшення показників токсичності, корекція дози у напрямку її зниження не обґрунтована, хоча таким пацієнтам потрібно перебувати під ретельним наглядом лікарів. Крім того, не було відзначено жодного впливу порушень функції нирок (розрахункові значення кліренсу креатиніну становили 20–50 мл/хв) або порушень функції печінки на концентрацію летрозолу у плазмі крові у пацієнток з поширеними формами раку молочної залози. Фармакокінетика летрозолу не залежить від віку.

· Ад’ювантна терапія гормонопозитивного інвазивного раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальний період.

· Розширена ад’ювантна терапія інвазивного раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальний період, яким була проведена стандартна ад’ювантна терапія тамоксифеном протягом 5 років.

· Терапія першої лінії гормонозалежного поширеного раку молочної залози у жінок у постменопаузі.

· Лікування поширених форм раку молочної залози у жінок у постменопаузі (природної або спричиненої штучно) після рецидиву або прогресування захворювання, які отримували попередню терапію антиестрогенами.

· Неоад’ювантна терапія у жінок у постменопаузі з гормонопозитивним, HER-2-негативним раком молочної залози, яким не підходить хіміотерапія і не показане невідкладне хірургічне втручання.

Ефективність препарату для пацієнток з гормононегативним раком молочної залози не доведена.

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якого іншого компонента лікарського засобу.

· Ендокринний статус, характерний для передменопаузального періоду.

Вагітність, період годування груддю. Протипоказано застосовувати жінкам репродуктивного віку.

Метаболізм летрозолу частково відбувається з участю CYP2A6 та CYP3A4. Таким чином, на системне виведення летрозолу можуть впливати лікарські засоби, які впливають на ферменти CYP3A4 і CYP2A6. Очевидно, метаболізм летрозолу має низьку спорідненість із CYP3A4, оскільки цей фермент не насичується при концентраціях, у 150 разів більших, ніж концентрації летрозолу, що спостерігаються у плазмі крові у період рівноважного стану за типових клінічних умов.

На даний час клінічний досвід застосування летрозолу в комбінації з естрогенами або іншими протираковими препаратами, крім тамоксифену, відсутній. Тамоксифен, інші антиестрогенні препарати або естрогеновмісні лікарські засоби можуть нівелювати фармакологічну дію летрозолу. Крім того, доведено, що у разі одночасного застосування тамоксифену та летрозолу суттєво знижуються плазмові концентрації летрозолу. Слід уникати одночасного застосування летрозолу з тамоксифеном, іншими антагоністами естрогенів або естрогенами.

Лікарські засоби, які можуть підвищувати концентрації летрозолу в сироватці крові

Інгібітори активності CYP3A4 і CYP2A6 можуть знижувати метаболізм летрозолу і таким чином підвищувати концентрації летрозолу в плазмі крові. Одночасне застосування лікарських засобів, які сильно пригнічують ці ферменти (потужні інгібітори CYP3A4 включають, але не обмежуються: кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, ритонавір, кларитроміцин і телітроміцин; CYP2A6 (наприклад метоксален)), може підвищувати експозицію летрозолу. Тому пацієнткам, яким показані потужні інгібітори CYP3A4 і CYP2A6, рекомендується проявляти обережність при їх застосуванні.

Лікарські засоби, які можуть знижувати концентрації летрозолу в сироватці крові

Індуктори активності CYP3A4 можуть підвищувати метаболізм летрозолу і таким чином знижувати концентрацію летрозолу в плазмі крові. Одночасне застосування лікарських засобів, які стимулюють CYP3A4 (наприклад фенітоїн, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал і звіробій звичайний), може знижувати експозицію летрозолу. Тому пацієнткам, яким показані потужні індуктори CYP3A4, рекомендується проявляти обережність при їх застосуванні. Індуктори CYP2A6 невідомі.

Одночасне застосування летрозолу (2,5 мг) і тамоксифену 20 мг 1 раз на добу призводило до зниження рівня летрозолу у плазмі крові в середньому на 38 %. Клінічний досвід, отриманий на підставі досліджень терапії другої лінії раку молочної залози, показує, що терапевтичний ефект лікування летрозолом, як і частота виникнення небажаних реакцій, не збільшувалися, якщо летрозол застосовували одразу після тамоксифену. Механізм цієї взаємодії невідомий.

Лікарські засоби, системні концентрації яких в сироватці крові можуть змінюватися під впливом летрозолу

In vitro летрозол пригнічує ізоферменти цитохрому P 450 – CYP2A6 і помірно CYP2C19, але клінічне значення цього явища невідоме. Проте слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні летрозолу і лікарських засобів, виведення яких переважно залежить від CYP2C19 і які мають вузький терапевтичний діапазон (таких як фенітоїн, клопідрогель). Субстрат з вузьким терапевтичним діапазоном для CYP2A6 невідомий.

Дослідження клінічної взаємодії з циметидином (відомий неспецифічний інгібітор CYP2C19 і CYP3A4) і варфарином (чутливий субстрат для CYP2C9 з вузьким терапевтичним діапазоном, який часто застосовують як супутній препарат для цільової популяції летрозолу) показали, що спільне застосування летрозолу і цих лікарських засобів не спричиняє клінічно значущої лікарської взаємодії.

Огляд бази цих клінічних досліджень не виявив ніяких доказів інших клінічно значущих взаємодій з іншими лікарськими засобами, що часто призначаються.

Порушення функції нирок

Немає даних щодо застосування летрозолу для лікування пацієнток з кліренсом креатиніну 10 мл/хв. Перед призначенням препарату таким пацієнткам слід зважити на співвідношення потенційного ризику та очікуваного ефекту лікування.

Холестерин

Слід розглянути проведення моніторингу холестерину у сироватці крові. У ході дослідження із застосуванням ад’ювантного лікування повідомлялося про гіперхолестеринемію у 52,3 % пацієнтів що застосовували летрозол та у 28,6 % пацієнтів що застосовували тамоксифен. Повідомлялося про гіперхолестеринемію 3–4 ступеня [за критеріями оцінки ступеня тяжкості побічних реакцій (СТС)] у 0,4 % пацієнтів у групі летрозолу та у 0,1 % пацієнтів у групі тамоксифену. Крім того, в ад’ювантній терапії, збільшення ≥ 1,5 × ВМН загального холестерину (як правило, не натще) спостерігалося у пацієнтів що застосовували монотерапію та мали початковий рівень загального холестерину в сироватці крові в межах норми (тобто,

Порушення функції печінки

У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда — П’ю) системна експозиція та час напіввиведення летрозолу приблизно вдвічі довший, ніж у здорової людини. Такі хворі потребують більш уважного спостереження.

Вплив на кістки

Оскільки Лєтромара^® є потужним препаратом, що знижує концентрацію естрогенів, під час ад’ювантної та розширеної ад’ювантної терапії у жінок з остеопорозом та/або переломами в анамнезі або тих, хто має підвищений ризик розвитку остеопорозу, необхідно оцінити мінеральну щільність кісткової тканини до початку лікування, протягом лікування та після завершення лікування летрозолом. В умовах ад’ювантного лікування також слід розглядати можливість застосування схеми послідовної терапії (летрозол протягом 2 років з подальшим переходом на прийом тамоксифену протягом 3 років) залежно від профілю безпеки пацієнтки.

Менопаузальний статус

У пацієнток з нез’ясованим менопаузальним статусом необхідно до початку лікування препаратом Лєтромара^® визначити рівні лютеїнізуючого гормону (ЛГ), фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) та/або естрадіолу. Приймати лікарський засіб Лєтромара^® слід тільки жінкам з постменопаузальним ендокринним статусом.

Тендиніт та розрив сухожилля

Можливі (рідко) тендиніт та розрив сухожилля. Необхідне ретельне обстеження пацієнток та вжиття відповідних заходів (наприклад, іммобілізація) щодо ураженого сухожилля.

Зміни лабораторних показників

Дозозалежного впливу летрозолу на будь-які гематологічні або біохімічні показники не спостерігалося. Помірні зменшення кількості лімфоцитів невизначеного клінічного значення спостерігалися у деяких пацієнтів, які застосовували летрозол у дозі 2,5 мг. Таке зниження кількості лімфоцитів мало транзиторний характер приблизно у половини пацієнтів, які зазнали впливу. У двох пацієнтів, які застосовували летрозол, розвинулась тромбоцитопенія; взаємозв’язок із досліджуваним препаратом був нез’ясованим. Вихід пацієнтів із дослідження через порушення лабораторних показників, що були пов’язані із застосуванням препарату чи ні, був рідкісним.

Інші застереження

Слід уникати одночасного застосування лікарського засобу Лєтромара^® і тамоксифену, інших антагоністів естрогенів чи естрогеновмісних лікарських засобів, оскільки ці речовини можуть нівелювати фармакологічну дію летрозолу.

Лєтромара^® містить лактозу — якщо у Вас встановлено непереносимість деяких цукрів, проконсультуйтеся з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб

Жінки у перименопаузальному стані або жінки репродуктивного віку

Препарат Лєтромара^® слід застосовувати тільки жінкам з чітко встановленим постменопаузальним статусом. Існують повідомлення про спонтанні аборти або вроджені аномалії у новонароджених, матері яких приймали летрозол.

З огляду на повідомлення про поновлення функції яєчників у жінок на тлі лікування летрозолом, незважаючи на чіткий постменопаузальний статус на початку терапії, лікар за потреби повинен обговорити з пацієнткою адекватні протизаплідні засоби.

Вагітність

На основі досвіду застосування летрозолу людям, що включає окремі випадки вроджених вад (зрощення губ, зовнішні статеві органи проміжного типу), відомо, що летрозол може спричиняти вроджені вади розвитку у разі його застосування у період вагітності. Результати досліджень на тваринах показали наявність репродуктивної токсичності. Препарат Лєтромара^® протипоказаний для застосування у період вагітності.

Годування груддю

Невідомо, чи екскретується летрозол та його метаболіти в грудне молоко людини. Ризик для новонародженого/немовляти виключити не можна.

Препарат Лєтромара^® протипоказаний для застосування у період годування груддю.

Фертильність. Фармакологічною дією летрозолу є зниження продукування естрогену шляхом інгібування ароматази. У жінок у пременопаузі інгібіція синтезу естрогену призводить до відповідного підвищення рівнів гонадотропінів (ЛГ, ФСГ). Підвищення рівня ФСГ, у свою чергу, стимулює ріст фолікулів, що може індукувати овуляцію.

Вплив летрозолу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами незначний. Оскільки при лікуванні летрозолом у хворих спостерігалися загальна слабкість і запаморочення, а також в окремих випадках сонливість, рекомендується обережність під час керування автотранспортом або роботи зі складними механізмами.

Дорослі, у т. ч. пацієнти літнього віку. Рекомендована доза Лєтромари^® становить 2,5 мг 1 раз на добу. В ад’ювантній та розширеній ад’ювантній терапії лікування препаратом Лєтромара^® повинно тривати протягом 5 років або поки не настане рецидив захворювання. Хворим із метастазами терапію лікарським засобом Лєтромара^® слід продовжувати, поки ознаки прогресування захворювання не стануть очевидними. В умовах ад’ювантного лікування також слід розглядати можливість застосування схеми послідовної терапії (летрозол протягом 2 років з подальшим переходом на прийом тамоксифену протягом 3 років).

В умовах неоад’ювантного лікування застосування лікарського засобу Лєтромара^® слід продовжувати протягом 4–8 місяців, щоб досягнути оптимального зменшення пухлини. Якщо відповідь на лікування недостатня, слід припинити терапію препаратом Лєтромара^® і призначити планове хірургічне втручання та/або обговорити з пацієнткою варіанти подальшого лікування.

Для пацієнток літнього віку корекція дози препарату не потрібна.

Діти. Для лікування дітей препарат не застосовувати. Безпека та ефективність застосування летрозолу дітям не встановлені. Наявні дані обмежені, тому неможливо розробити рекомендації стосовно дозування.

Пацієнтки з порушеннями функцій печінки та/або нирок. Для пацієнток з ураженням печінки від легкого до середнього ступеня (клас А та В за шкалою Чайлда — П’ю) або нирок (при кліренсі креатиніну ³ 10 мл/хв) корекція дози препарату не потрібна. Наявні дані стосовно пацієнтів із нирковою недостатністю з кліренсом креатиніну

Препарат Лєтромара^® слід приймати перорально незалежно від вживання їжі, оскільки їжа не впливає на ступінь абсорбції препарату.

Пропущену дозу слід прийняти одразу, як тільки пацієнтка згадає про це. Однак, якщо пацієнтка згадає про це незадовго до прийому наступної дози (за 2–3 години), пропущену дозу слід пропустити та прийняти наступну дозу згідно з графіком. Не слід приймати подвійну дозу, оскільки при прийомі добової дози, вищої від рекомендованої 2,5 мг, спостерігалася системна експозиція, вища від пропорційної.

Діти.

Препарат не застосовувати дітям, оскільки ефективність та безпеку застосування летрозолу для цієї категорії пацієнтів не вивчали в межах клінічних досліджень.

Повідомлялося про поодинокі випадки передозування летрозолу.

Специфічне лікування з приводу передозування невідоме; лікування повинно бути симптоматичним і підтримуючим.

Загальний огляд профілю безпеки

Частоту небажаних реакцій летрозолу визначали переважно на основі даних, отриманих у ході клінічних досліджень.

Летрозол загалом добре переносився у всіх дослідженнях як терапія першої і другої лінії при лікуванні поширеного раку молочної залози, як ад’ювантна терапія раку молочної залози на ранніх стадіях і як розширена ад’ювантна терапія раку молочної залози у жінок, які раніше одержували стандартну ад’ювантну терапію тамоксифеном. Майже в 1/3 пацієнток, які лікувалися летрозолом при метастатичних і неоад’ювантних станах, приблизно у 75 % пацієнтів при ад’ювантному призначенні (обидві групи приймали і летрозол і тамоксифен, медіана лікувального періоду становила 60 місяців) і майже у 80 % пацієнтів при розширеній ад’ювантній терапії (і летрозол і плацебо, медіана лікувального періоду становила 60 місяців) спостерігалися побічні реакції. Взагалі побічні реакції, які спостерігалися, мали переважно слабкий або помірно виражений характер і у більшості випадків були пов’язані з дефіцитом естрогенів. Найчастіше у звітах про клінічні дослідження згадувалися побічні реакції у вигляді припливів, гіперхолестеринемії, артралгії, нудоти, посиленого потовиділення та підвищеної втомлюваності. До важливих небажаних реакцій, що можуть розвиватися на тлі лікування летрозолом, належать такі явища з боку опорно-рухового апарату, як остеопороз та/або переломи кісток, та явища з боку серцево-судинної системи (в тому числі цереброваскулярні та тромбоемболічні явища). Багато побічних явищ можуть бути зумовлені природними фармакологічними наслідками дефіциту естрогенів (наприклад припливи, алопеція чи вагінальна кровотеча). Більшість небажаних реакцій спостерігалися у перші кілька тижнів лікування. Категорії частоти для цих небажаних реакцій описані у таблиці 1.

Побічні явища зазначені за частотою виникнення, першими зазначаються найбільш розповсюджені. Для оцінки частоти виникнення різних побічних реакцій використовуються такі терміни: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 –

Таблиця 1

(1) Тільки при лікуванні метастатичного ураження.

Про деякі небажані реакції повідомлялося зі значно відмінною частотою в умовах ад’ювантного лікування.

Таблиця 2

Ад’ювантна терапія летрозолом порівняно з монотерапією тамоксифеном: небажані явища, частота яких значуще відрізнялась

Примітка. Протягом лікування − включає 30 днів після останньої дози. У будь-який час − включає період подальшого спостереження після закінчення або відміни досліджуваного лікування.

Різниця ґрунтується на співвідношенні ризиків та 95 % довірчих інтервалах.

Таблиця 3

Послідовне лікування порівняно з монотерапією летрозолом: небажані явища, частота яких значуще відрізнялась

* Значуще менше, ніж в групі монотерапії летрозолом.

** Значуще більше, ніж в групі монотерапії летрозолом.

Примітка. Період повідомлення включає період лікування або 30 днів після припинення лікування.

Опис окремих побічних реакцій

Небажані реакції з боку серця

В умовах ад’ювантного лікування, крім представлених у таблиці 2 даних, повідомлялося про такі небажані явища стосовно летрозолу і тамоксифену відповідно (з медіаною тривалості лікування 60 місяців плюс 30 днів): стенокардія, що вимагає хірургічного лікування (1,0 % проти 1,0 %); серцева недостатність (1,1 % проти 0,6 %); артеріальна гіпертензія (5,6 % проти 5,7 %); порушення церебрального кровообігу/ транзиторна ішемічна атака (2,1 % проти 1,9 %).

В умовах розширеного ад’ювантного лікування повідомлялося про такі небажані явища для летрозолу (медіана тривалості лікування 5 років) і плацебо (медіана тривалості прийому 3 роки) відповідно: стенокардія, що вимагає хірургічного лікування (0,8 % проти 0,6 %); вперше діагностована стенокардія або погіршення перебігу стенокардії (1,4 % проти 1,0 %); інфаркт міокарда (1,0 % проти 0,7 %); тромбоемболічне явище* (0,9 % проти 0,3 %); інсульт/транзиторна ішемічна атака* (1,5 % проти 0,8 %).

Частота явищ, позначених*, статистично значуще відрізнялась у двох групах лікування.

Небажані реакції з боку опорно-рухового апарату

Дані з безпеки для опорно-рухового апарату, отримані в умовах ад’ювантного лікування, представлені у таблиці 2.

В умовах розширеного ад’ювантного лікування переломи кісток або остеопороз спостерігались у статистично значуще більшої кількості пацієнток групи лікування летрозолом (переломи кісток – 10,4 % і остеопороз – 12,2 %), ніж у пацієнток групи плацебо (5,8 % та 6,4 % відповідно). Медіана тривалості лікування становила 5 років для летрозолу порівняно з 3 роками для плацебо.

4 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ^оС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 10 таблеток у блістері. По 3 блістери у пачці.

За рецептом.

АТ «Фармак».

Україна, 04080, м. Київ, вул. Кирилівська, 74.