Неопакс

Склад

діюча речовина: іматиніб;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 100 мг або 400 мг іматинібу (у вигляді іматинібу мезилату)

Допоміжні речовини: лактоза, крохмаль кукурудзяний, гідроксипропілцелюлоза, целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат

склад плівкової облолочкі: опадрай білий (містить спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол 3000, тальк), заліза оксид жовтий (Е172), заліза оксид червоний (Е 172).

Форма випуску

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою:

• для дозування по 100 мг: по 10 таблеток у блістері, по 1, 6 або 12 блістерів в картонній коробці.
• для дозування по 400 мг: по 10 таблеток у блістері, по 1, 3 або 6 блістерів в картонній коробці

Фармакодинаміка

Механізм дії

Іматиніб є невеликою молекулу білка-інгібітора тирозинкінази, потужно інгібує активність BCR-ABL тирозинкінази (ТК), а також кілька рецепторів ТК: Kit, рецептора фактора стовбурових клітин (SCF), кодованого c-Kit-протоонкогени, рецептори домену діскоідіну (DDR1 і DDR2), колонієстимулюючого фактора (CSF рецептор-1R) і тромбоцитарного фактора росту альфа і бета-рецепторів (PDGFR-альфа і PDGFR бета). Іматиніб може пригнічувати клітинну активність, опосередковану активацією цих рецепторних кіназ.

фармакодинамічні ефекти

Іматиніб є інгібітором протеїн-тирозинкінази, яка потужно пригнічує BCR-ABL тирозинкінази in vitro, на клітинному рівні та in vivo. Діюча речовина селективно інгібуєпроліферацію і індукує апоптоз в BCR-ABL + клітинних лініях, а також в тільки лейкозних клітин у пацієнтів з ХМЛ з позитивною філадельфійської хромосоми, а також гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ).

Іn vivo діюча речовина демонструє протипухлинну активність як єдиний засіб на тваринних моделях з використанням BCR-ABL + пухлинних клітин.

Іматиніб також є інгібітором рецепторной тирозинкінази для тромбоцитарного фактора росту (PDGF), PDGF-R і фактора стовбурових клітин (SCF), з-Kit, а також пригнічує PDGF- і SCF-опосередковану клітинну активність. Іn vitro іматиніб інгібуєпроліферацію і індукує апоптоз в клітинах гастроінтестинальних стромальних пухлин (ГІСП) з експресією активації Kit мутації. Істотна активація рецептора PDGF або BCR-ABL протеїн-тирозинкінази в результаті злиття з різними білками-партнерами або істотної продукції PDGF були залучені в патогенезі мієлодиспластичний / міелопроліферуючіх пухлин (МДС / МПХ), гіпереозинофільний синдрому / хронічної еозинофільної лейкемії (ГЕС / ХЕЛ) і випирають дерматофібросаркоми (ДФСВ). Іматиніб пригнічує передачу сигналу і проліферацію клітин, обумовлену порушенням регуляції PDGFR і активності ABL кінази.

Клінічні дослідження при хронічному мієлобластний лейкоз

Ефективність іматинібу заснована на загальній гематологічної і цитогенетичної відповіді на лікування і виживання без прогресування захворювання. За винятком вперше встановленого діагнозу ХМЛ у хронічній фазі, не існує контрольованих досліджень, що демонструють позитивний клінічний ефект у вигляді поліпшення симптомів, пов'язаних з хворобою або підвищеного виживання.

Три масштабних міжнародних відкритих неконтрольованих дослідження II фази були проведені за участю пацієнтів з ХМЛ з позитивною філадельфійської хромосоми (Ph +) в таких стадіях захворювання: пізній, бластного кризу, фазі акселерації, з іншими Ph + лейкемії або ХМЛ у хронічній фазі, за умови неефективності терапії альфа-інтерфероном (IFN). Одне масштабне відкрите багатоцентрове міжнародне рандомізоване дослідження III фази було проведено за участю хворих з вперше виявленою ХМЛ з Ph +. Крім того, діти отримували лікування в двох дослідженнях I фази та одному дослідженні II фази.

У всіх клінічних дослідженнях 38-40% пацієнтів були у віці ≥ 60 років, а 10-12% пацієнтів - ≥ 70 років.

Хронічна фаза, вперше встановлений діагноз. Це дослідження III фази у дорослих пацієнтів порівнювали лікування за допомогою монотерапії іматинібом або комбінацією альфа-інтерферону (IFN) плюс цитарабін (Ara-C). Пацієнтам, мали недостатню відповідь (відсутність повної гематологічної відповіді на 6 місяців терапії, підвищення рівня лейкоцитів, відсутність повної цитогенетичної відповіді на 24 місяці), втратили реакцію на терапію (втрата повної гематологічної відповіді або повної цитогенетичної відповіді) або продемонстрували важку непереносимість лікування, було дозволено переходити до альтернативних груп лікування. У групі іматинібу пацієнти отримували 400 мг щодня. У групі інтерферону хворих лікували, починаючи з цільової дози інтерферону 5 млн ОД / м2 / добу підшкірно в поєднанні з підшкірним введенням Ara-C 20 мг / м2 / добу протягом 10 днів в місяць.

Загалом 1106 пацієнтів були рандомізовані за 553 особи в кожній групі. Вихідні дані були добре збалансовані між двома групами. Середній вік становив 51 рік (діапазон 18-70 років), 21,9% пацієнтів у віці ≥ 60 років. 59% становили чоловіки та 41% - жінки; 89,9% - представники європеоїдної раси та 4,7% - негроїдної раси. Через сім років після залучення останнього пацієнта середня тривалість терапії першої лінії склала 82 і 8 місяців для групи іматинібу і інтерферону відповідно. Середня тривалість лікування другої лінії терапії іматинібом склала 64 місяці. В цілому у пацієнтів, які отримували терапію першої лінії іматинібом, середня добова доза становила 406 ± 76 мг. Первинною кінцевою точкою ефективності дослідження є виживаність без прогресування захворювання. Прогресування було визначено як будь-яка з наступних подій: прогресування до фази акселерації або бластного кризу, летальний результат, втрата повної гематологічної відповіді або повної цитогенетичної відповіді або збільшення рівня лейкоцитів у пацієнтів, які не досягли повної гематологічної відповіді, незважаючи на адекватне лікування.

Фармакокінетика

Оцінка фармакокінетики іматинібу проводилася при введенні в діапазоні доз від 25 до 1000 мг. Фармакокінетичні профілі аналізувалися на 1 день, а також на 7 день або на 28 день, коли був досягнутий рівноважної концентрації іматинібу в плазмі крові.

абсорбція

Біодоступність іматинібу становить в середньому 98%. Коефіцієнт варіації для AUC іматинібу в плазмі крові має різні рівні між пацієнтів при пероральному прийомі препарату. При призначенні препарату з їжею з високим вмістом жирів, порівняно з прийомом натщесерце, відзначається незначне зниження ступеня всмоктування (зменшення C _max іматинібу на 11% і подовження t _max на 1,5 години) з незначним зменшенням AUC (7,4%) по порівняно з прийомом натщесерце. Вплив попереднього хіругрічного втручання на шлунково-кишковому тракті на абсорбцію лікарського засобу не дослідили.

розподіл

За даними досліджень in vitro, при клінічно значущих концентраціях приблизно 95% іматинібу зв'язується з білками плазми крові (головним чином з альбуміном і кислим α-глікопротеїном, в незначній мірі з ліпопротеїнів).

метаболізм

Головним метаболітом іматинібу, який циркулює в кров'яному руслі, є N-деметильоване піперазинове похідне, яке in vitro має фармакологічну активність, подібну незмінного препарату. Було встановлено, що плазмові значення AUC для даного метаболіту становлять лише 16% AUC для іматинібу. Зв'язування N-деметильованого метаболіту з білками плазми крові на кшталт незміненому вигляді.

Іматиніб і N-деметильованого метаболіт разом складають близько 65% циркулюючої радіоактивність (AUC _(0-48)). Решта циркулюючої радіоактивності складається з ряду незначних метаболітів.

Результати досліджень in vitro показали, що CYP3A4 є основним ферментом P450 людини, каталізує биотрансформацию іматинібу. З групи потенційних препаратів для спільного лікування (ацетамінофен, ацикловір, алопуринол, амфотерицин, цитарабін, еритроміцин, флуконазол, оксісечовіна, норфлоксацин, пеніцилін V) тільки еритроміцин (IC ₅₀ 50 мкм) і флуконазол (IC ₅₀ 118 мкм) показали, що інгібірує, на метаболізм іматинібу, яка може мати клінічне значення.

Іматиніб, за даними досліджень in vitro, показав, що може бути конкурентним інгібітором маркера субстратів CYP2C9, CYP2D6 та CYP3A4 / 5. Значення K _і в мікросомах печінки людини було 27 7,5 і 7,9 мкмоль/л відповідно. Максимальна концентрація іматинібу в плазмі крові хворих становила 2-4 мкмоль/л, отже, гальмування CYP2D6 і / або CYP3A4 / 5-метаболізму препаратів в сироватці крові можливо. Іматиніб не втручається в биотрансформацию 5-фторурацилу, але гальмується метаболізм паклітакселу в результаті конкурентного гальмування CYP2C8 (K _і = 34,7 мкм). Це значення До _i набагато вище очікуваного рівня в плазмі крові хворих, які отримують іматиніб, отже, при одночасному застосуванні з 5-фторурацилом або лікуванні паклітакселом і іматинібом лікарський взаємодія не очікується.

висновок

Після прийому всередину ¹⁴ C-міченого іматинібу приблизно 81% його виводиться за 7 діб з калом (68% від введеної дози) і з сечею (13% дози). У незміненому вигляді виводиться близько 25% дози (20% - з калом і 5% - з сечею). Решта виводиться у вигляді метаболітів.

Неопакс показаний для лікування

• дорослих і дітей з вперше діагностованим на хронічний мієлолейкоз (ХМЛ) з позитивною (Ph +) філадельфійської хромосоми (BCR-ABL), для яких трансплантація кісткового мозку не розглядається як перша лінія лікування;
• дорослих і дітей з Ph + ХМЛ у хронічній фазі після невдачі в терапії альфа-інтерфероном або в фазі акселерації або бластного кризу;
• дорослих пацієнтів з вперше діагностованою гострий лімфобластний лейкоз (Ph + ГЛЛ), з позитивною філадельфійської хромосоми, в складі хіміотерапії;
• дорослих пацієнтів з рецидивуючою або резистентною Ph + ГЛЛ, як монотерапія;
• дорослих пацієнтів з Мієлодиспластичний / міелопроліферуючіми хворобами (МДС / МПХ) пов'язаними з перегрупуванням генів рецептора тромбоцитарного фактора росту (ТФР).
• дорослих пацієнтів з гіпереозинофільний синдромом (ГЕС) та / або хронічною еозинофільної лейкемію (ХЕЛ) з перегрупуванням генів FIP1L1-PDGFRα.

Впливу Неопакса на результат трансплантації кісткового мозку виявлено не було.

Неопакс показаний для:

• лікування дорослих пацієнтів з Kit (CD 117)-позитивних неоперабельними та / або метастатичними злоякісними Гастроинтестинальная стромальних пухлинами (ГІСП)
• ад'ювантної лікування дорослих пацієнтів у яких відзначається значний ризик рецидиву Kit (CD 117)-позитивних злоякісних ГІСП після резекції. Пацієнти, які мають низький або дуже низький ризик рецидиву, а не повині отримувати ад'ювантноїтерапії;
• лікування дорослих пацієнтів із неоперабельними випирають дерматофібросаркоми (ВДФСО) і дорослих пацієнтів з рецидивуючою та / або метастатичної ВДФСО, які не піддаються хірургічному видаленню.

Ефективність препарату обумовлена ​​загальною швидкістю гематологічного та цитогенетичної відповіді у хворих на хронічний мієлолейкоз (ХМЛ), гострий лімфобластний лейкоз (Рh + ГЛЛ), MDS / MPD, DFSP і об'єктивної швидкістю відповіді у пацієнтів із злоякісними пухлинами строми органів травного тракту.

Ефективність іматинібу базується на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді на лікування і тривалості життя без прогресування хвороби при ХМЛ, на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді при Ph + ГЛЛ, MDS / MPD і на об'єктивних відповідях при GIST і DFSP.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого з допоміжних речовин.

Терапію повинен проводити лікар, який має досвід в лікуванні пацієнтів з гематологічними злоякісними пухлинами та злоякісними саркомами в залежності від показань.

Для доз по 400 мг і вище (див. Рекомендації щодо дозування нижче) доступні таблетки по 400 мг (неподільні).

Для доз, інших 400 і 800 мг (див. Рекомендації щодо дозування нижче), доступні таблетки по 100 мг, що діляться.

Призначену дозу слід приймати внутрішньо під час їжі з великою кількістю води для запобігання шлунково-кишкових розладів. Дози по 400 і 600 мг приймати один раз на добу, тоді як дозу 800 мг потрібна розділити на два прийоми на день по 400 мг вранці та ввечері.

Для пацієнтів, які не здатні ковтати таблетки, вкриті плівковою оболонкою, ці таблетки можна розчинити в склянці мінеральної води або яблучного соку. Необхідна кількість таблеток розчинити у відповідному обсязі напою (приблизно 50 мл для таблетки 100 мг і 200 мл для таблетки 400 мг). Суспензію потрібно прийняти відразу після повного розчинення таблетки (таблеток).

Дозування для дорослих пацієнтів при хронічному мієлолейкозі (ХМЛ)

Рекомендована доза Неопаксу становить 400 мг / день для дорослих хворих на ХМЛ в хронічній фазі. Хронічна фаза ХМЛ визначається при наявності наступних критеріїв: <15% бластів у крові та кістковому мозку, базофілів в периферичної крові <20%, тромбоцитів> 100 * '10 ⁹ / л.

Для дорослих пацієнтів у фазі акселерації рекомендована доза Неопаксу становить 600 мг на добу.

Фаза акселерації визначається наявністю будь-якого з таких бластів: бласти ≥15%, але <30% в крові або кістковому мозку, бласти та проміелоціти ≥30% в крові або кістковому мозку (за умови, що бластів <30%), базофіли в периферичної крові ≥20%, тромбоцити 100 * '10 ⁹ / л, не пов'язаних з терапією.

Рекомендована доза Неопаксу при бластній кризі - 600 мг на добу. Владний криз визначається при кількості бластів ≥30% в крові або кістковому мозку або при екстрамедулярного хвороби, крім гепатоспленомегалии.

Тривалість лікування. Під час клінічних досліджень лікування Неопаксом тривало до тих пір, поки спостерігалися ознаки прогресування хвороби. Ефект при припиненні лікування після досягнення повної цитогенетичної відповіді не було досліджено.

Питання про підвищення дози від 400 мг до 600 мг або 800 мг для пацієнтів з хронічною фазою захворювання і від 600 мг до максимальної 800 мг (призначають по 400 мг двічі на день) для пацієнтів у фазі акселерації або в фазі бластного кризу можна розглядати за відсутності виражених побічних реакцій і виражених нейтропенії і тромбоцитопенії, не пов'язаних з лейкемією, за таких обставин: прогресування захворювання (в будь-який період); відсутність досягнення задовільного ефекту з боку системи крові після як мінімум 3 місяців лікування; втрата попередньо досягнутої цитогенетичної відповіді після 12 місяців лікування або втрата попередньо досягнутої гематологічної або цитогенетичної відповіді.

Пацієнти повинні підлягати ретельному контролю після підвищення дози, оскільки частота виникнення побічних ефектів при підвищених дозах зростає.

Дозування при хронічному мієлолейкозі (ХМЛ) у дітей

При дозуванні для дітей необхідно враховувати площу поверхні тіла (мг / м ^2). Доза 340 мг / м ² на добу рекомендована для дітей з хронічною фазою ХМЛ та фазою акселерації (перевищувати загальну дозу 800 мг). Прийом препарату можливо один раз в день або добову дозу можна розділити на два прийоми - вранці та ввечері. Рекомендовані дози поки базуються на досвіді лікування невеликої кількості педіатричних пацієнтів. Досвід лікування дітей у віці до 2 років відсутня.

Збільшення дози з 340 мг / м ² до 570 мг / м ² на добу (перевищувати загальну дозу 800 мг) можливо для дітей при відсутності виражених побічних дій і виражених нейтропенії і тромбоцитопенії, крім пов'язаних з лейкемією, за таких обставин: прогресування захворювання (в будь-який період); відсутність досягнення задовільного ефекту з боку системи крові після як мінімум 3 місяців лікування; втрата попередньо досягнутої цитогенетичної відповіді після 12 місяців лікування або втрата попередньо досягнутої гематологічної або цитогенетичної відповіді.

Пацієнти повинні підлягати ретельному контролю після підвищення дози, оскільки частота виникнення побічних ефектів при підвищених дозах зростає.

Дозування при Ph-позитивної (Ph +) гострої лімфобластомній лейкемії (ГЛЛ)

Рекомендована доза Неопаксу для дорослих пацієнтів з Ph + ГЛЛ становить 600 мг на добу.

Гематологи при лікуванні цієї хвороби повинні контролювати терапію на всіх етапах догляду.

З огляду на наявні дані, іматиніб показав ефективність і безпеку при прийомі 600 мг на добу в комбінації з хіміотерапією в фазі індукції, об'єднання і зміст фаз хіміотерапії для дорослих пацієнтів з вперше діагностованим Ph + ГЛЛ. Тріваність терапії Неопаксом може змінюватися відповідно до обраної програми лікування, але в цілому довше прийом іматинібу показав кращі результати терапії.

Для дорослих пацієнтів з рецидивуючим або резистентним Ph + ГЛЛ дозування в кількості 600 мг на добу в якості монотерапії є безпечним, ефективним і може бути призначений до тих пір, поки спостерігаються ознаки прогресування захворювання.

Дозування при мієлодиспластичний / міелопроліферуючіх хворобах (МДС / МПХ)

Рекомендована доза Неопаксу для дорослих пацієнтів з МДС / МПХ становить 400 мг на добу.

Під час єдиного на сьогодні клінічного дослідження, лікування іматинібом тривало до тих пір, поки спостерігалися ознаки прогресування захворювання. На момент аналізу середня тривалість лікування була 47 місяців (24 дня - 60 місяців).

Дозування при гіпереозинофільний синдромі (ГЕС) та / або хронічною еозинофільної лейкемії (ХЕЛ)

Рекомендована доза Неопаксу для пацієнтів з ГЕС / ХЕЛ становить 100 мг / день.

Підвищення дози 100 мг / день до 400 мг / день можливо в разі відсутності побічних реакцій або недостатньої ефективності лікування.

Лікування повинно тривати до тих пір, поки пацієнт продовжує отримувати його переваги.

Дозування при метастатичних злоякісних гастроінтестинальних стромальних пухлинах (ГІСП)

Рекомендована доза Неопаксу для пацієнтів з неоперабельними та / або метастатичними злоякісними ГІСП становить 400 мг / день.

Існує обмежена кількість даних про підвищення дози з 400 мг / день до 600 або 800 мг / день для пацієнтів з прогресуванням при менших дозах.

Під час клінічних випробувань за участю пацієнтів з ГІСП лікування іматинібом тривало до тих пір, поки спостерігалося прогресування захворювання. На аналізі середня тривалість лікування становила 7 місяців (7 днів-13 місяців). Ефект від припинення лікування після досягнення відповіді не було досліджено.

Рекомендована доза Неопаксу при ад'ювантноїтерапії для дорослих пацієнтів з наступною резекцією ГІСП становить 400 мг / день. Оптимальна тривалість лікування поки не визначена. Тривалість лікування при клінічного випробування у цієї категорії хворих, було 36 місяців.

Дозування при неоперабельний випирають дерматофібросаркоми (ВДФСО)

Рекомендована доза Неопаксу для пацієнтів з ВДФСО становить 800 мг / день.

Досвід призначення високих доз, ніж рекомендована терапевтична доза, обмежений. Поодинокі повідомлення про передозування іматинібу надходили спонтанно або були опубліковані. У разі передозування слід спостерігати за пацієнтом, а також проводити відповідне симптоматичне лікування. Загалом про наслідки подібних випадків було повідомлено як "поліпшення" або "одужання".

дорослі

• 1200-1600 мг (тривалістю від 1 до 10 діб): нудота, блювота, діарея, висип, еритема, набряк, припухлість, втома, м'язові спазми, тромбоцитопенія, панцитопенія, біль в животі, головний біль, зниження апетиту.
• 1800-3200 мг (3200мг щодня протягом 6 днів): слабкість, біль у м'язах, підвищення рівня КФК, підвищення рівня білірубіну, шлунково-кишковий біль.
• 6400 мг (одноразово): один випадок, коли пацієнт мав нудоту, блювоту, біль в животі, підвищення температури тіла, набряк обличчя, зниження числа нейтрофілів, підвищення рівня трансаміназ.
• 8 до 10 г (одноразово): зареєстровані блювота і біль по ходу шлунково-кишкового тракту.

діти

У одного 3-річного хлопчика після одноразового прийому 400 мг спостерігалися блювання, діарея та анорексія, а в іншого 3-річного хлопчика після одноразового прийому 980 мг спостерігалися зниження кількості лейкоцитів і діарея.

У разі передозування слід спостерігати за пацієнтом, а також проводити відповідне підтримуючу терапію.

Побічні реакції, про які повідомлялося частіше, ніж в одиничних випадках, зазначені нижче системно-органними класами та по частоті. Категорії частоти визначаються за шкалою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), рідкісні (≥ 1/10000 <1 / 1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не можна оцінити за наявними даними).

У кожній категорії за частотою побічні реакції представлені в порядку частоти, в першу чергу - дуже поширені.

Побічні реакції та їх частота, представлені в таблиці, базуються на основних дослідженнях з реєстрації.

Різні побічні реакції, такі як плеврит, асцит, набряк легенів і швидке збільшення ваги з поверхневими набряками або без них, можуть бути в загальному визначені як "затримка рідини". Подібні реакції зазвичай можна контролювати за допомогою діуретиків та тимчасового припинення прийому іматинібу та інших відповідних заходів підтримуючої терапії. Однак деякі з цих реакцій можуть бути серйозними або небезпечними для життя і деякі з пацієнтів з бластними кризами та складним клінічним анамнезом плеврального випоту, застійної серцевої недостатності та ниркової недостатності померли. У педіатричних клінічних випробуваннях не зроблено окремих висновків безпеки.

Застосування в період вагітності та годування груддю

вагітність

Дані про застосування іматинібу вагітним жінкам обмежені. Однак дослідження на тваринах показали, що репродуктивна токсичність і потенційний ризик для плоду невідомі. Іматиніб не слід застосовувати під час вагітності без крайньої необхідності. Якщо препарат застосовують при вагітності, пацієнтці слід повідомити про потенційний ризик для плоду.

Жінки репродуктивного віку під час лікування повинні використовувати ефективні методи контрацепції.

Грудне годування

Інформація про концентрацію іматинібу в грудному молоці обмежена. Дослідження, проведені за участю двох жінок, які годують груддю, показали, що іматиніб і його активний метаболіт можуть потрапляти в грудне молоко. Співвідношення рівнів в грудному молоці та в плазмі, вивчалося в однієї пацієнтки, склав 0,5 для іматинібу і 0,9 для метаболіту, що дозволяє припустити наявність значної кількості метаболіту в грудному молоці. З урахуванням поєднання концентрацій іматинібу і метаболіти та максимальним щоденним споживанням молока грудними дітьми, загальний очікуваний вплив був низьким (~ 10% терапевтичної дози). Однак з невідомих наслідки впливу малих доз іматинібу на немовлят жінки, які беруть іматиніб, не повинні годувати груддю.

Діти

Досвід застосування у дітей з ХМЛ до 2 років відсутня.

Досвід застосування у дітей з Ph + ГЛЛ обмежений, досвід застосування у дітей з MДС / MПЗ, DFSP, ГІСП і ГЕС / ХЕЛ дуже обмежений.

Безпека і ефективність іматинібу для дітей з MДС / MПЗ, DFSP, ГІСП і ГЕС / ХЕЛ (до 18 років) не було перевірено в клінічних випробуваннях.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Пацієнтів слід попередити, що під час лікування іматинібом вони можуть відчувати побічні ефекти, такі як запаморочення, нечіткість зору або сонливість. Тому слід бути уважними при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Активні речовини, які можуть збільшувати концентрацію іматинібу в плазмі

Активні речовини, які можуть знижувати концентрацію іматинібу в плазмі

Речовини, які є індукторами активності CYP3A4 (наприклад дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал, фосфенітоїн, примідон або препарати звіробою звичайного), можуть значно знизити ефект іматинібу, потенційно збільшуючи ризик терапевтичної невдачі. Премедикація декількома дозами рифампіцину 600 мг з подальшим введенням одноразової дози 400 мг іматинібу приводила до зниження C _max і AUC (0 - ∞) принаймні на 54% і 74% від відповідних значень без застосування рифампіцину. Аналогічні результати були отримані у пацієнтів із злоякісними гліомами, які отримували іматиніб, приймаючи при цьому ферментіндукуючі препарати (ФІАК), такі як карбамазепін, окскарбазепін і фенітоїн. У порівнянні з пацієнтами, які не приймали ФІАК, значення AUC в плазмі для іматинібу знизилося на 73%. Слід уникати одночасного застосування рифампіцину або інших потужних індукторів CYP3A4 і іматинібу.

Активні речовини, концентрація яких в плазмі може бути змінена під впливом іматинібу

Іматиніб підвищує середні значення C _max і AUC симвастатину (субстрат CYP3A4) у 2 і 3,5 рази відповідно, що вказує на пригнічення іматинібом CYP3A4. Тому рекомендується з обережністю призначати іматиніб з субстратами CYP3A4 з вузьким терапевтичним вікном (наприклад з циклоспорином, пімозидом, такролімусом, сиролімус, ерготаміном, діерготаміном, фентанилом, альфентанілом, терфенадином, бортезоміб, доцетакселом і хінідином). Іматиніб може збільшити концентрацію в плазмі інших препаратів, які метаболізуються CYP3A4 (таких як тріазолобензодіазепіни, дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів, деякі інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, тобто статини та ін.).

Через відомий підвищений ризик кровотечі, який асоціюється із застосуванням іматинібу (наприклад геморагії), пацієнти, яким необхідна антикоагулянтна терапія, повинні отримувати антикоагулянти з низькою молекулярною масою або стандартний гепарин замість похідних кумарину, таких як варфарин.

In vitro іматиніб пригнічує активність ферменту CYP2D6 цитохрому Р450 в концентраціях, подібних до тих, які впливають на активність CYP3A4. Іматиніб в дозі 400 мг двічі на день інгібує CYP2D6-опосередкований метаболізм метопрололу, при цьому C _max і AUC метопрололу збільшуються приблизно на 23% (90% ДІ [1,16-1,30]). При призначенні іматинібу спільно з субстратами CYP2D6 коригування дози не є необхідним, проте обережність рекомендується при його призначенні з субстратами CYP2D6 мають вузький терапевтичний вікном, такими як метопролол. Для пацієнтів, які отримують метопролол, потрібно розглянути можливість клінічного моніторингу.

In vitro іматиніб пригнічує О-глюкуронідацію парацетамолу із значенням Ki 58,5 мкмоль/л. Це інгібування не спостерігалося in vivo після введення 400 мг іматинібу і 1000 мг парацетамолу. Вплив високих доз іматинібу і парацетамолу не вивчалася.

Тому слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні високих доз іматинібу і парацетамолу.

У пацієнтів після тиреоїдектомії, які отримують левотироксин, експозиція левотироксина в плазмі може бути зменшена при одночасному призначенні іматинібу, на що слід звернути увагу. Однак механізм взаємодії препаратів на сьогодні залишається невідомим.

Існує клінічний досвід одночасного призначення іматинібу разом з хіміотерапією Ph + ГЛЛ пацієнтам, але лікарська взаємодія між іматинібом і хіміопрепаратами не надто позитивною. Може рости частота небажаних явищ, асоційованих з іматинібом, таких як гепатотоксичность, мієлосупресія і інші. Було повідомлено, що застосування іматинібу разом з L-аспарагіназою може бути пов'язано з підвищенням гепатотоксичности. Таким чином, застосування іматинібу в комбінації з іншими лікарськими засобами вимагає особливої ​​обережності.

Цей лікарський засіб не вимагає спеціальних умов зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 3 роки.