Упаковка / 60 шт.
блістер / 10 шт.
| Торгівельна назва | Сіофор |
| Діючі речовини | Метформін |
| Кількість діючої речовини: | 500 мг |
| Форма випуску: | таблетки для внутрішнього застосування |
| Кількість в упаковці: | 60 таблеток (6 блістерів по 10 шт.) |
| Первинна упаковка: | блістер |
| Спосіб застосування: | Орально |
| Взаємодія з їжею: | Під час |
| Температура зберігання: | від 5°C до 30°C |
| Чутливість до світла: | Не чутливий |
| Ознака: | Імпортний |
| Походження: | Хімічний |
| Ринковий статус: | Брендований дженерик |
| Виробник: | БЕРЛІН-ХЕМІ АГ |
| Країна виробництва: | Німеччина |
| Заявник: | Berlin-Chemie Menarini |
| Умови відпуску: | За рецептом |
|
Код АТС A Препарати, що впливають на травну систему і обмін речовин A10 Засоби для лікування цукрового діабету A10B Інші гіпоглікемізуючі препарати, за виключенням інсулінів A10BA Бігуаніди A10BA02 Метформін |
|
Фармакодинаміка
Механізм дії. Дія метформіну обумовлено трьома механізмами:
Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену за рахунок впливу на гликогенсинтетазу. Метформін підвищує функціональну активність всіх відомих нині видів транспортерів глюкози (GLUT).
Метформін відноситься до групи бігуанідів, що володіють цукрознижувальними властивостями та сприяють зниженню рівня глюкози в крові як натще, так і після їжі. Препарат не стимулює секрецію інсуліну і тому не обумовлює гіперглікемію.
Метформін надає сприятливу дію на обмін жирів, а саме: його застосування в терапевтичних дозах знижує рівень загального холестерину, ЛПНЩ і ТГ.
В ході клінічних досліджень при застосуванні метоформіна маса тіла пацієнтів залишалася стабільною або помірно знижувалася.
Клінічна ефективність і безпеку. В ході проспективного рандомізованого дослідження (UKPDS) встановлена тривала користь регулярного контролю рівня глюкози в крові у дорослих пацієнтів з цукровим діабетом II типу.
Аналіз даних, отриманих у пацієнтів з надмірною масою тіла, яким метформіну гідрохлорид був призначений після встановлення неефективності дієтотерапії, показав:
Перевага метформіну гідрохлориду, застосовуваного як препарат другого вибору в комбінації з сульфонілсечовиною, з точки зору клінічного результату не підтверджено.
У деяких пацієнтів з цукровим діабетом I типу метформіну гідрохлорид застосовували в комбінації з інсуліном, однак клінічне перевага такої комбінованої терапії офіційно не встановлено.
Діти та підлітки. За даними контрольованих клінічних випробувань, в ході яких препарат протягом 1 року застосовували у обмеженої кількості дітей і підлітків у віці 10-16 років, ефективність препарату по контролю рівня глюкози в крові була приблизно такою ж, як і у дорослих.
Фармакокінетика
Всмоктування. Після перорального прийому метформіну його C max в плазмі крові досягається через 2,5 год, абсолютна біодоступність метформіну гідрохлориду в формі таблеток по 500 мг і 850 мг становить 50-60%. Після перорального застосування неабсорбованими фракція, яка виділяється з калом, становить 20-30%.
Всмоктування метформіну неповне і має характер насичення; вважається, що метформін має нелінійну фармакокінетику. При застосуванні препарату у звичайній дозі та зі звичайними інтервалами стан рівноважної концентрації в плазмі крові досягається через 24-48 год і, як правило, не перевищує 1 мкг/мл. У проведених дослідженнях C max в плазмі крові не перевищувала 4 мкг/мл навіть при застосуванні в максимальних дозах. Їжа знижує ступінь і швидкість всмоктування метформіну.
Після прийому таблетки метформіну гідрохлориду 850 мг C max в плазмі крові знижувалася на 40%, AUC зменшувалася на 25%, а час досягнення C max в плазмі крові збільшувалася на 35 хв. Клінічне значення подібних ефектів не встановлено.
Розподіл. Зв'язування з білками плазми крові незначне. Метформіну гідрохлорид проникає в еритроцити. C max препарату в крові нижче його C max в плазмі крові, однак досягається водночас.
Ймовірно, еритроцити є II фазу розподілу.
Середній обсяг розподілу (Vd) варіює від 63 до 276 л.
Біотрансформація. Метформін виводиться в незміненому вигляді з сечею. Його метаболіти в організмі людини не виявлено.
Екскреція. Нирковий кліренс метформіну становить 400 мл/хв, що свідчить про його виведенні за рахунок клубочкової фільтрації і канальцевої секреції. Після прийому всередину T ½ становить приблизно 6,5 год.
При порушенні функції нирок нирковий кліренс скорочується пропорційно кліренсу креатиніну, що збільшує його T ½ і, відповідно, призводить до підвищення рівня метформіну в плазмі крові.
Діти та підлітки. Випробування з разовими дозами: у дітей і підлітків, у яких одноразово застосовували метформіну гідрохлорид в дозі 500 мг фармакокінетичні параметри були подібні до таких у здорових дорослих.
Випробування з багаторазовим застосуванням: дані обмежені тільки одним випробуванням. Після застосування гідрохлориду у дітей і підлітків повторно в дозі 500 мг 2 рази на добу протягом 7 днів відзначали скорочення C max в плазмі крові та зниження загального впливу AUC 0- T приблизно на 33 і 40% відповідно в порівнянні з дорослими хворими на діабет, отримували препарат повторно в дозі 500 мг 2 рази на добу протягом 14 днів. Оскільки доза підбирається індивідуально на підставі вмісту глюкози в крові, клінічна значущість наведених даних обмежена.
Лікування цукрового діабету ii типу у дорослих і дітей віком старше 10 років, особливо у осіб з надлишковою масою тіла, при неефективності дієтотерапії та фізичного навантаження. у дітей у віці старше 10 років сиофор 500, 850, 1000 можна застосовувати в якості монотерапії або в комбінації з інсуліном.
дорослі
Монотерапія і комбінація з іншими пероральними протидіабетичними засобами. Початкова доза становить зазвичай 500 або 850 мг метформіну гідрохлориду 2-3 рази на добу під час або після прийому їжі. Через 10-15 діб дозу необхідно коригувати залежно від показників рівня глюкози в крові. Поступове підвищення дози позитивно впливає на переносимість препарату з боку шлунково-кишкового тракту. Максимальна добова доза метформіну гідрохлориду становить 3 г, яку застосовують в 3 прийоми. При переведенні з іншого перорального протидіабетичного засобу на метформіну гідрохлорид необхідно скасувати попереднє засіб, а потім почати терапію в вищезазначених дозах. Для досягнення кращого контролю рівня глюкози в крові метформін та інсулін можна застосовувати у вигляді комбінованої терапії.
Комбінація з інсуліном. Метформіну гідрохлорид застосовують у стандартній початковій дозі 500-850 мг 2-3 рази на добу, а дозу інсуліну визначають на підставі концентрації глюкози в крові.
Пацієнти похилого віку. З огляду на можливого порушення функції нирок у пацієнтів похилого віку дозу препарату визначають на підставі контролю функції нирок. Необхідний регулярний контроль функції нирок (див. Особливості застосування).
Діти у віці старше 10 років
Монотерапія та комбінована терапія з інсуліном. Стандартна початкова доза становить 500 або 850 мг метформіну гідрохлориду 1 раз на добу, яку приймають під час або після прийому їжі. Через 10-15 діб дозу необхідно коригувати на підставі даних про рівень глюкози в крові. Поступове підвищення дози покращує переносимість препарату з боку шлунково-кишкового тракту. Максимальна добова доза метформіну гідрохлориду становить 2 г, яку застосовують в 2-3 прийоми.
Пацієнти з нирковою недостатністю. Метформін можна застосовувати у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю, стадія ІІІа (кліренс креатиніну 45-59 мл/хв або швидкість клубочкової фільтрації (СКФ) 45-59 мл/хв / 1,73 м 2) тільки в разі відсутності інших умов, які можуть підвищити ризик розвитку лактоацидозу, з подальшим коригуванням дози: початкова доза становить 500 або 850 мг метформіну гідрохлориду 1 раз на добу. Максимальна доза становить 1000 мг/добу і повинна бути розділена на 2 прийоми. Слід проводити ретельний моніторинг функції нирок (кожні 3-6 міс).
Якщо кліренс креатиніну або СКФ знижується до 45 мл/хв або 45 мл/хв / 1,73 м 2 відповідно, необхідно негайно припинити застосування метформіну.
Інструкція по застосуванню. Таблетку, вкриту оболонкою, можна розділити навпіл двома руками або поклавши її на плоску поверхню широким клиновидним поглибленням вниз і натиснувши великим пальцем.
Підвищена чутливість до діючої речовини або інших компонентів препарату. діабетичний кетоацидоз, діабетична прекома і кома; ниркова недостатність помірною (стадія іііb) і важкого ступеня або порушення функції нирок (кліренс креатиніну 45 мл/хв або СКФ 45 мл/хв / 1,73 м2). гострі стани, здатні негативно вплинути на функцію нирок, наприклад дегідратація, важке інфекційне захворювання, шок.
Гострі або хронічні захворювання, які можуть спричинити гіпоксію тканин, наприклад декомпенсована серцева недостатність або дихальна недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок.
Печінкова недостатність, гостра алкогольна інтоксикація, алкоголізм.
При аналізі побічних ефектів за основу прийняті такі значення частоти виникнення: дуже часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 до 1/10), іноді (≥1 / 1000 до 1/100), рідко (≥1 / 10 000 до 1/1000), дуже рідко (1/10 000), невідомо (доступна інформація не дозволяє оцінити даний ефект).
З боку нервової системи: часто - порушення смаку.
З боку травної системи: дуже часто - нудота, блювота, діарея, біль в животі, втрата апетиту. Ці явища виникають на початку лікування і в більшості випадків проходять самостійно. З метою їх профілактики дозу метформіну необхідно розподіляти на 2-3 прийоми та застосовувати під час або після їди. Повільне збільшення дози покращує переносимість препарату з боку шлунково-кишкового тракту.
З боку шкіри та підшкірно-жирової тканини: дуже рідко - шкірні реакції, наприклад гіперемія, свербіж, кропив'янка.
З боку обміну речовин: дуже рідко - зменшення всмоктування вітаміну В 12 і зниження його рівня в плазмі крові при тривалому застосуванні метформіну гідрохлориду. У пацієнтів з мегалобластной анемією це слід розглядати як можливу причину порушень з боку обміну речовин. Лактоацидоз.
З боку печінки та жовчовивідних шляхів: дуже рідко - порушення функції печінки або гепатит, які мають оборотний характер після припинення застосування метформіну гідрохлориду.
Діти та підлітки. Згідно з опублікованими даними, досвіду післяреєстраційного застосування і результатами контрольованих клінічних досліджень, в ході яких препарат протягом 1 року застосовували у обмеженої кількості дітей і підлітків у віці 10-16 років, побічні дії у цій групи за характером і ступеня тяжкості були подібні відзначається у дорослих .
Повідомлення про можливі побічні реакції. Повідомлення про можливі побічні дії після реєстрації лікарського засобу грає важливу роль. Це дозволяє вести спостереження за співвідношенням «користь / ризик» щодо застосування даного лікарського засобу.
Лактоацидоз. лактоацидоз - це рідкісне, але небезпечне (з високою смертністю без своєчасного лікування) порушення обміну речовин, причиною якого може бути кумуляція метформіну. повідомлення про випадки лактоацидозу, що відзначалися у пацієнтів, які отримували метформін, стосувалися в першу чергу хворих на цукровий діабет, пацієнтів з нирковою недостатністю або різким погіршенням функції нирок. необхідно проявляти обережність в тих випадках, коли може порушуватися функція нирок, наприклад, в разі зневоднення (сильна діарея або блювота), або на початку лікування гіпотензивними засобами, діуретиками та на початку терапії нестероїдними протизапальними засобами. в разі виникнення зазначених загострень необхідно тимчасово припинити застосування метформіну.
Діагноз. Лактоацидоз може проявлятися у вигляді м'язових судом, порушення травлення, болі в животі та важкої астенії. Пацієнтам слід негайно повідомити лікаря про виникнення таких реакцій, особливо, якщо раніше добре переносили застосування метформіну. У таких випадках необхідно тимчасово припинити застосування метформіну до з'ясування ситуації. Терапію метформіном слід відновлювати після оцінки співвідношення користь / ризик у індивідуальних випадках і оцінки функції нирок.
Лактоацидоз характеризується ацідозной задишкою, болем в шлунку і гіпотермією, які переходять в кому. Діагноз підтверджується змінами лабораторних показників, такими як зменшення pH крові, підвищення вмісту лактату в плазмі крові до рівня 5 ммоль / л, збільшення вмісту анионного інтервалу і співвідношення лактату і пірувату. При підозрі на метаболічний ацидоз прийом метформіну слід зупинити, а пацієнта негайно госпіталізувати.
Лікарі повинні попередити пацієнтів про ризик розвитку лактоацидозу і його симптомах.
Слід враховувати інші фактори ризику, щоб уникнути розвитку лактоацидозу: погано регульований цукровий діабет, кетоз, тривале голодування, надмірне вживання алкоголю, печінкова недостатність або будь-який стан, пов'язаний з гіпоксією (некомпенсированная серцева недостатність, гострий інфаркт міокарда) (див. Побічна дія).
Функція нирок. Оскільки метформін виводиться нирками, слід визначити рівень сироватковогокреатиніну (його можна розрахувати, виходячи з рівня креатиніну в сироватці крові за формулою Кокрофта - Голта) або СКФ перед початком лікування і в подальшому регулярно його контролювати, а саме:
У разі, якщо кліренс креатиніну 45 мл/хв (СКФ 45 мл/хв / 1,73 м 2), застосовувати метформін протипоказано (див. Побічна дія).
Застосування метформіну у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (СКФ 45-60 мл/хв / 1,73 м 2) має супроводжуватися суворим контролем.
Порушення функції нирок у пацієнтів похилого віку розвивається часто і протікає безсимптомно. Слід бути особливо обережним у випадках, коли виникає ризик порушення функції нирок, наприклад, при застосуванні антигіпертензивних або сечогінних засобів і на початку застосування НПЗП. У таких випадках також рекомендується контролювати функцію нирок перед початком лікування метформіном.
Серцева функція. Пацієнти з серцевою недостатністю мають більш високий ризик розвитку гіпоксії і ниркової недостатності. У пацієнтів зі стабільною хронічною серцевою недостатністю метформин можна застосовувати при регулярному моніторингу серцевої і ниркової функції. Метформін протипоказаний пацієнтам з гострою і нестабільної серцевою недостатністю (див. Побічна дія).
Введення йодовмісних контрастних речовин. В / в застосування рентгеноконтрастних засобів для радіологічних досліджень може привести до ниркової недостатності та, як наслідок, акумуляції метформіну, а також підвищення ризику розвитку лактоацидозу. Пацієнтам з СКФ 60 мл/хв / 1,73 м 2 прийом метформіну слід припинити до або під час проведення дослідження і не поновлювати раніше ніж через 48 годин після дослідження і тільки після повторної оцінки функції нирок і підтвердження відсутності подальшого погіршення стану нирок (див. Взаємодія з іншими лікарськими). Пацієнтам з помірною нирковою недостатністю (СКФ 45-60 мл/хв / 1,73 м 2) застосування метформіну слід припинити за 48 годин до введення йодовмісних рентгеноконтрастних речовин і не відновлювати раніше ніж через 48 годин після проведення дослідження та тільки після повторної оцінки функції нирок і підтвердження відсутності подальшого погіршення стану нирок (див. ВЗАЄМОДІЯ).
Хірургічні втручання. Застосування метформіну гідрохлориду слід припинити за 48 годин до планової операції під загальним наркозом або зі спінальної або епідуральної анестезією. Продовжити терапію слід не раніше ніж через 48 годин після хірургічного втручання або після відновлення перорального харчування та за умови підтвердження нормальної функції нирок.
Інші запобіжні заходи. Всім пацієнтам слід дотримуватися дієтичного харчування з рівномірним розподілом вуглеводів протягом доби. Пацієнти з надмірною масою тіла необхідно дотримуватися низькокалорійну дієту. Стандартні для пацієнтів з цукровим діабетом лабораторні дослідження слід проводити регулярно. Монотерапія метформіну гідрохлоридом не викликає гіпоглікемії, однак рекомендується дотримуватися обережності при комбінованому застосуванні з інсуліном та іншими гіпоглікемічними препаратами для прийому всередину (наприклад препаратами сульфонілсечовини або меглітідіна).
Педіатрична популяція. Перед застосуванням метформіну гідрохлориду слід підтвердити діагноз цукрового діабету II типу. Метформіну гідрохлорид не замінює дієту і щоденні фізичні вправи, які потрібно виконувати відповідно до рекомендацій. Під час однорічних контрольованих клінічних досліджень впливу метформіну на ріст і розвиток, а також на статеве дозрівання не відзначено, але дані за цими показниками при тривалому застосуванні відсутні, через що рекомендується їх ретельний контроль у дітей, які отримують метформіну гідрохлорид, особливо в пубертатний період .
У контрольованих клінічних дослідженнях за участю дітей було всього 15 пацієнтів у віці 10-12 років. Незважаючи на те що застосування метформіну гідрохлориду у дітей не відрізнялося за паливною ефективністю і безпеки від застосування у осіб старшого віку, призначати метформіну гідрохлорид дітям в возрата 10-12 років слід з особливою обережністю.
Період вагітності та годування груддю
Вагітність. Неконтрольований цукровий діабет під час вагітності (гестаційний або постійний) підвищує ризик розвитку вроджених аномалій та перинатальної летальності. Є обмежені дані застосування метформіну у вагітних, що свідчать про підвищений ризик вроджених аномалій. У дослідженнях на тваринах не виявлено негативного впливу на вагітність, ембріональний розвиток, пологи та післяпологовий розвиток. У разі планування вагітності, а також її настання слід скасувати терапію метформіном, повідомити лікаря і почати застосовувати інсулінотерапію для підтримки рівня глюкози в крові якомога ближче до нормального, наскільки це можливо, щоб знизити ризик вад розвитку плоду.
Період годування груддю. Метформін проникає в грудне молоко. У новонароджених / дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні, матері яких застосовують препарат, ніяких ефектів метформіну не виявлено.
Однак, оскільки даних щодо застосування препарату в подібних випадках недостатньо, жінкам, які застосовують метформін, не рекомендується годувати груддю. Рішення про доцільність відмови від грудного вигодовування слід приймати, враховуючи як користь грудного вигодовування, так і потенційний ризик небажаного впливу препарату на дитину.
Фертильність. Метформін не впливав на фертильність тварин при застосуванні в дозах 600 мг/кг/добу, що майже в 3 рази перевищує максимальну рекомендовану добову дозу для людини з розрахунку на площу поверхні тіла.
Діти. Метформіну гідрохлорид застосовують для лікування дітей віком старше 10 років.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Монотерапія метформіну гідрохлоридом не викликає гіпоглікемії, тому не впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Але хворий повинен бути поінформований про те, що стану гіпоглікемії можуть виникати при комбінованому застосуванні метформіну гідрохлориду з іншими протидіабетичними засобами (інсулін, препарати сульфонілсечовини, меглітідін).
Одночасне застосування не рекомендують
Етанол. У разі гострої алкогольної інтоксикації підвищується ризик лактоацидозу, особливо в разі:
Вживання алкоголю та застосування етанолвмісних лікарських засобів слід уникати.
Йодовмісні контрастні речовини. В / в застосування йодовмісних рентгеноконтрастних речовин може викликати ниркову недостатність і, як наслідок, акумуляцію метформіну і підвищення ризику розвитку лактоацидозу. Пацієнтам з СКФ 60 мл/хв / 1,73 м 2 застосування метформіну слід припинити до або під час проведення дослідження і не поновлювати раніше ніж через 48 годин після дослідження і тільки після повторної оцінки функції нирок і підтвердження відсутності подальшого погіршення стану нирок (див. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ). Пацієнтам з помірною нирковою недостатністю (СКФ 45-60 мл/хв / 1,73 м 2) застосування метформіну слід припинити за 48 годин до введення йодовмісних рентгеноконтрастних речовин і не відновлювати раніше ніж через 48 годин після проведення дослідження та тільки після повторної оцінки функції нирок і підтвердження відсутності подальшого погіршення стану нирок.
Одночасне застосування, що вимагає особливої обережності
Лікарські засоби, які можуть спричинити гіперглікемію (наприклад ГКС для системного і місцевого застосування і симпатоміметики). Може виникнути необхідність у частому контролі рівня глюкози в крові, особливо на початку лікування. При необхідності дозу протидіабетичного засобу слід відкоригувати на період застосування і після відміни цих препаратів.
Діуретики, особливо петльові діуретики, можуть підвищувати ризик розвитку лактоацидозу у зв'язку зі своєю потенційною здатністю знижувати функцію нирок.
Лікарські засоби, які переносяться транспортером органічних катіонів 2, наприклад ранолазин або циметидин. При призначенні ранолазин в дозі 500 мг і 1000 мг 2 рази на добу у пацієнтів з цукровим діабетом II типу концентрація метформіну (1000 мг 2 рази на добу) в плазмі крові підвищувалася відповідно в 1,4 і 1,8 рази.
За участю 7 здорових добровольців провели дослідження, в якому показано, що при прийомі 400 мг циметидину 2 рази на добу системна експозиція метформіну (AUC) збільшилася на 50% і C max - на 81%.
Тому необхідний ретельний контроль глікемії, корекції дози в межах рекомендованих доз, а також слід врахувати можливі зміни лікування при цукровому діабеті при одночасному застосуванні катіонних лікарських засобів, які виводяться шляхом канальцевої секреції.
При дозі 85 г метформіну гіпоглікемія не розвивалася, навіть якщо в цих же умовах виникав лактоацидоз, який також може бути викликаний передозуванням метформіну гідрохлориду або супутніми чинниками ризику. пацієнтам з ознаками лактоацидоза потрібна негайна медична допомога в стаціонарних умовах. найбільш ефективним методом для виведення лактату і метформіну є гемодіаліз.
Не потребує спеціальних умов зберігання.
Відмова від відповідальності: Опис товару складено виключно на підставі наданої виробником інформації та завірено Берлін-Хемі. Опис товару надається споживачу на виконання вимог Закону України «Про захист прав споживачів».
Опис лікарського засобу/медичного виробу Сіофор 500 табл. в/о 500мг №60 на цій сторінці підготовлений на підставі інструкції про його застосування та надається виключно на виконання вимог Закону України «Про захист прав споживачів». Перед застосуванням лікарського засобу/медичного виробу слід ознайомитись з інструкцією про його застосування та проконсультуватись з лікарем. Пам’ятайте, самолікування може бути шкідливим для Вашого здоров’я.
Повними аналогами Сіофор 500 табл. в/о 500мг №60 є:
Упаковка / 60 шт.
Склад:
діюча речовина: metformin hydrochloride;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить: метформіну гідрохлориду 500 мг;
допоміжні речовини: гіпромелоза, повідон (К 25), магнію стеарат, поліетиленгліколь 6000, титану діоксид (Е 171).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: білі круглі опуклі з обох боків таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на травну систему і метаболізм. Антидіабетичні препарати. Гіпоглікемічні препарати за винятком інсулінів. Бігуаніди. Метформін. Код АТX А10В А02.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії.
Метформін — це бігуанід з антигіперглікемічною дією як на базальну, так і на постпрандіальну гіперглікемію. Він не стимулює секрецію інсуліну, і тому не викликає гіпоглікемії.
Метформін знижує базальну гіперінсулінемію, а в комбінації з інсуліном знижує потребу в інсуліні.
Антигіперглікемічну дію метформін чинить за допомогою декількох механізмів.
Метформін зменшує продукування глюкози у печінці.
Метформін полегшує периферичне поглинання та утилізацію глюкози, частково за рахунок посилення дії інсуліну. Метформін змінює обіг глюкози в кишечнику: поглинання з кровообігу збільшується, а всмоктування з їжі зменшується. Серед додаткових механізмів, пов’язаних із кишечником, — збільшення вивільнення глюкагоноподібного пептиду 1 (ГПП-1) та зменшення резорбції жовчних кислот. Метформін змінює мікробіом кишечнику.
Метформін може покращувати ліпідний профіль у осіб з гіперліпідемією.
У клінічних дослідженнях застосування метформіну асоціювалося або зі стабільною масою тіла, або з помірною втратою ваги.
Метформін активує аденозинмонофосфат-протеїнкіназу (AMPK) і збільшує транспортну здатність усіх відомих на сьогодні типів мембранних транспортерів глюкози (GLUT).
Клінічна ефективність та безпека
У ході проспективного рандомізованого дослідження (UKPDS) була встановлена тривала користь регулярного контролю рівня глюкози в крові у дорослих пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу.
Аналіз даних, отриманих у пацієнтів з надмірною масою тіла, яким метформіну гідрохлорид був призначений після того, як дієтотерапія для них виявилася неефективною, показав:
- статистично значуще зменшення абсолютного ризику розвитку діабетичних ускладнень у пацієнтів, які застосовували метформіну гідрохлорид (29,8 випадку/1000 пацієнто-років) порівняно з окремо взятою дієтотерапією (43,3 випадку/1000 пацієнто-років), р = 0,0023, і порівняно з сумарними показниками пацієнтів, які застосовували монотерапію похідними сульфонілсечовини та інсуліном (40,1 випадку/1000 пацієнто-років), р = 0,0034;
- статистично значуще зменшення абсолютного ризику летальності, пов’язаної з цукровим діабетом: метформіну гідрохлорид ̶ 7,5 випадку/1000 пацієнто-років; тільки дієтотерапія ̶
12,7 випадку/1000 пацієнто-років (р = 0,017);
- статистично значуще зменшення абсолютного ризику летальності з усіх причин: у пацієнтів, які застосовували метформіну гідрохлорид ̶ 13,5 випадку/1000 пацієнто-років порівняно з окремо взятою дієтотерапією ̶ 20,6 випадку/1000 пацієнто-років (р = 0,011) і порівняно з сумарними показниками пацієнтів, які застосовували монотерапію похідними сульфонілсечовини та інсуліном ̶ 18,9 випадку/1000 пацієнто-років (р = 0,021);
- статистично значуще зменшення абсолютного ризику розвитку інфаркту міокарда: метформіну гідрохлорид ̶ 11 випадку/1000 пацієнто-років; тільки дієтотерапія ̶ 18 випадків/1000 пацієнто-років (р = 0,01).
Перевагу метформіну гідрохлориду, застосовуваного як препарат другого вибору в комбінації з похідними сульфонілсечовини, з точки зору клінічного результату не підтверджено.
У деяких пацієнтів з цукровим діабетом І типу, метформіну гідрохлорид застосовували у комбінації з інсуліном, однак клінічна перевага такої комбінованої терапії офіційно не встановлена.
Діти та підлітки
За даними контрольованих клінічних випробувань, у ході яких препарат протягом 1 року застосовували невеликій кількості дітей і підлітків віком від 10 до 16 років, ефективність препарату щодо контролю рівня цукру крові була приблизно такою ж, як і у дорослих.
Фармакокінетика.
Всмоктування
Після перорального застосування метформіну гідрохлориду Тmах (максимальна концентрація препарату) у плазмі крові досягається через 2,5 години. Абсолютна біодоступність метформіну гідрохлориду у лікарській формі таблетки по 500 мг та 850 мг у здорових добровольців становить 50–60 %. Після перорального застосування неабсорбована фракція, що виділяється з фекаліями, становить 20–30 %.
Після перорального застосування всмоктування метформіну гідрохлориду має насичуваний та неповний характер. Припускається, що фармакокінетика його всмоктування нелінійна.
При рекомендованих дозах та схемах застосування метформіну гідрохлориду рівноважна концентрація у плазмі крові досягається протягом 24–48 годин та, як правило, не перевищує
1 мкг/мл. У проведених дослідження Сmах (середнє значення максимальної концентрації) у плазмі крові не перевищувало 4 мкг/мл навіть при застосуванні максимальних доз. Їжа зменшує ступінь та швидкість всмоктування метформіну. Після перорального прийому таблетки метформіну гідрохлориду 850 мг пікова концентрація у плазмі крові зменшувалась на 40 %, площа під фармакокінетичною кривою (AUC) зменшувалася на 25 %, а час досягнення пікової концентрації у плазмі крові збільшувався на 35 хвилин. Клінічне значення подібних ефектів не встановлено.
Розподіл
Зв’язування метформіну з білками плазми крові незначне.
Метформін гідрохлорид проникає в еритроцити. Максимальна концентрація препарату в крові нижча від його максимальної концентрації у плазмі крові, проте досягається приблизно у той самий час.
Імовірно, еритроцити представляють собою другорядну фазу розподілу.
Середній об’єм розподілу (Vd) варіює від 63 до 276 л.
Біотрансформація
Метформін виводиться у незміненому стані з сечею. Його метаболіти в організмі людини не виявлені.
Виведення
Нирковий кліренс метформіну перевищує 400 мл/хв, що свідчить про його виведення за рахунок клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після перорального застосування період напіввиведення становить приблизно 6,5 години.
При порушенні функції нирок нирковий кліренс скорочується пропорційно до кліренсу креатиніну, що збільшує період його напіввиведення та відповідно призводить до підвищення рівня метформіну у плазмі крові.
Діти та підлітки
Випробування з разовими дозами: у дітей та підлітків, яким одноразово застосовували метформіну гідрохлорид у дозі 500 мг, фармакокінетичні параметри були схожі з такими у здорових дорослих.
Випробування з багаторазовим застосуванням: дані обмежені тільки одним випробуванням. Після застосування метформіну гідрохлориду дітям і підліткам повторно у дозі 500 мг 2 рази на добу протягом 7 днів спостерігалося скорочення максимальної концентрації у плазмі крові (Cmax) і загального впливу (AUC0-t) приблизно на 33 % і 40 % відповідно порівняно з дорослими пацієнтами хворими на діабет, які застосовували препарат повторно в дозі 500 мг 2 рази на добу протягом 14 днів. Оскільки доза препарату підбирається індивідуально на підставі вмісту глюкози в крові, клінічна значущість наведених даних обмежена.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікування цукрового діабету ІІ типу у дорослих та дітей віком від 10 років, особливо при наявності надлишкової маси тіла, при неефективності дієтотерапії та фізичного навантаження.
Для дітей віком від 10 років Сіофор®500 можна застосовувати у якості монотерапії або у комбінації з інсуліном.Протипоказання.
Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини.
Будь-який тип гострого метаболічного ацидозу (лактоацидоз, діабетичний кетоацидоз), діабетична прекома.
Ниркова недостатність тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) 30 мл/хв).
Гострі стани, здатні негативно вплинути на функцію нирок, наприклад дегідратація, тяжке інфекційне захворювання, шок.
Захворювання, що можуть призводити до розвитку гіпоксії тканин (особливо гострі захворювання або загострення хронічної хвороби): декомпенсована серцева недостатність, дихальна недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок.
Печінкова недостатність, гостра алкогольна інтоксикація, алкоголізм.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Одночасне застосування не рекомендується.
Етанол.
У разі гострої алкогольної інтоксикації підвищується ризик лактоацидозу, особливо у випадку голодування, недостатнього харчування або печінкової недостатності.
Вживання алкоголю та застосування етанолвмісних лікарських засобів слід уникати.
Йодовмісні контрастні речовини.
Застосування метформіну необхідно припинити на час процедури або до її проведення, і відновити не раніше ніж через 48 годин після завершення процедури за умови, що був проведений контроль функції нирок, у результаті якого встановлено, що функція нирок стабільна (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).
Внутрішньовенне застосування йодовмісних рентгеноконтрастних речовин може спричинити ниркову недостатність, і, як наслідок, акумуляцію метформіну та підвищення ризику розвитку лактоацидозу.
Одночасне застосування, що вимагає особливої перестороги.
Деякі лікарські засоби можуть негативно впливати на функцію нирок, що підвищує ризик виникнення лактоацидозу, наприклад: нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), включаючи селективні інгібітори циклооксигенази (ЦОГ-2), інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ і діуретики, особливо петльові діуретики. На початку, а також у процесі лікування такими препаратами у комбінації з метформіном необхідний ретельний моніторинг функції нирок.
Лікарські засоби, здатні спричинити гіперглікемію (наприклад, глюкокортикоїди (системне та місцеве застосування) та симпатоміметики. Може виникнути необхідність у частішому контролю рівня глюкози у крові, особливо на початку лікування. При необхідності дозу протидіабетичного засобу слід відкоригувати на період застосування та після відміни цих препаратів.
Транспортери органічних катіонів (OCT)
Метформін є субстратом обох транспортерів OCT1 і OCT2.
Супутнє застосування метформіну з:
- інгібіторами OCT1 (такими як верапаміл) може зменшити ефективність метформіну;
- індукторами OCT1 (такими як рифампіцин) може збільшити шлунково-кишкове всмоктування та ефективність метформіну;
- інгібіторами OCT2 (такими як циметидин, долутегравір, ранолазин, триметоприм, вандетаніб, ізавуконазол) може знизити ниркове виведення метформіну з наступним збільшенням концентрації метформіну в плазмі крові;
- інгібіторами обох OCT1 і OCT2 (такими як кризотиніб, олапариб) може вплинути на ефективність та ниркове виведення метформіну.
Тому рекомендується виявляти особливу обережність при супутньому застосуванні цих препаратів з метформіном, особливо пацієнтам з порушенням функції нирок, оскільки концентрації метформіну в плазмі крові можуть зрости. Потрібно розглянути необхідність коригування дози метформіну, оскільки інгібітори/індуктори OCT можуть вплинути на ефективність метформіну.
Особливості застосування.
Лактоацидоз
Лактоацидоз – рідкісне, але серйозне порушення обміну речовин, що найчастіше виникає на тлі гострого погіршення функції нирок, кардіо-пульмонарної патології або сепсису. Накопичення метформіну виникає на тлі гострого порушення функції нирок і збільшує ризик виникнення лактоацидозу.
У випадку зневоднення (сильна діарея або блювання, пропасниця або обмежене вживання рідини) лікування метформіном слід тимчасово припинити і рекомендується звернутися до лікаря.
Лікування пацієнтів, які застосовують метформін, препаратами, здатними різко погіршувати функцію нирок (наприклад гіпотензивні препарати, діуретики або НПЗЗ), слід розпочинати з обережністю. Іншими факторами ризику виникнення лактоацидозу є зловживання алкоголем, печінкова недостатність, недостатній контроль діабету, кетоз, тривале голодування та будь-які стани, пов’язані з гіпоксією, а також сумісне застосування препаратів, що можуть спричинити лактоацидоз (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Діагноз
Пацієнти та/або особи, які здійснюють нагляд за пацієнтами, повинні бути проінформовані про ризик виникнення лактоацидозу. Лактоацидоз характеризується ацидотичною задишкою, болями у шлунку, м’язовими спазмами, астенією та гіпотермією, що переходить у кому. У випадку виникнення підозрюваних симптомів пацієнту необхідно припинити застосування метформіну та негайно звернутися за медичною допомогою. Підставою для підтвердження діагнозу є такі зміни лабораторних показників як зменшення рН крові (), підвищення вмісту лактату у плазмі крові (> 5 ммоль/л), збільшення аніонного інтервалу і співвідношення лактат/піруват.
Лікарі повинні попередити пацієнтів про ризик розвитку і про симптоми лактоацидозу.
Функція нирок
Оскільки метформін виводиться нирками, слід визначити ШКФ перед початком лікування, а також регулярно після початку лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»):
– не рідше 1 разу на рік – у пацієнтів із нормальною функцією нирок;
– не рідше 2–4 разів на рік – у пацієнтів із кліренсом креатиніну на нижній межі норми, а також пацієнтів літнього віку.
Метформін протипоказаний пацієнтам із ШКФ 30 мл/хв, лікування препаратом слід тимчасово припинити у разі наявності станів, що можуть впливати на функцію нирок (див. розділ «Протипоказання»).
Порушення функції нирок у пацієнтів літнього віку розвивається часто та перебігає безсимптомно. Слід бути особливо обережним у випадках, коли виникає ризик порушення функції нирок, наприклад, при застосуванні антигіпертензивних або сечогінних засобів та на початку застосування нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ). У таких випадках також рекомендується перевіряти функцію нирок перед початком лікування метформіном.
Серцева функція
Пацієнти із серцевою недостатністю мають більш високий ризик розвитку гіпоксії та ниркової недостатності. Пацієнтам зі стабільною хронічною серцевою недостатністю метформін можна застосовувати при регулярному моніторингу серцевої та ниркової функції. Метформін протипоказаний пацієнтам із гострою та нестабільною серцевою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).
Введення йодовмісних контрастних речовин.
Внутрішньовенне застосування ренгеноконтрастних засобів може призвести до нефропатії, спричиненої контрастною речовиною, у результаті чого в організмі накопичується метформін і підвищується ризик розвитку лактоацидозу. Застосування метформіну необхідно припинити на час процедури або до її проведення, і відновити не раніше ніж через 48 годин після завершення процедури за умови, що був проведений контроль функції нирок, у результаті якого встановлено, що функція нирок стабільна (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Хірургічні втручання
Застосування метформіну гідрохлориду слід припинити на період проведення операції під загальним наркозом чи зі спінальною або епідуральною анестезією. Продовжити терапію слід не раніше ніж через 48 годин після хірургічного втручання і за умови, що був проведений контроль функції нирок, у результаті якого встановлено, що функція нирок стабільна.
Інші запобіжні заходи
Усім пацієнтам слід дотримуватися дієтичного харчування з рівномірним розподілом вуглеводів протягом доби. Пацієнтам із надлишковою масою тіла необхідно дотримуватися низькокалорійної дієти. Стандартні для пацієнтів на цукровий діабет лабораторні дослідження слід проводити регулярно. Монотерапія метформіну гідрохлоридом не спричиняє гіпоглікемію, однак рекомендується бути обережним при комбінованому застосуванні препарату з інсуліном та іншими пероральними протидіабетичними препаратами (наприклад, препаратами сульфонілсечовини або меглітинідами).
Метформін може знижувати рівень вітаміну В12 у сироватці крові. Ризик низького рівня вітаміну В12 зростає зі збільшенням дози метформіну, тривалості лікування та/або у пацієнтів із факторами ризику, які, як відомо, спричиняють дефіцит вітаміну В12. У разі підозри на дефіцит вітаміну В12 (наприклад, анемія або нейропатія) слід контролювати рівень вітаміну В12 у сироватці крові. Пацієнтам із факторами ризику дефіциту вітаміну В12 може бути необхідний періодичний моніторинг вітаміну В12. Терапію метформіном слід продовжувати до тих пір, поки він переноситься і немає протипоказань, а відповідне корекційне лікування дефіциту вітаміну В12 слід проводити відповідно до поточних клінічних рекомендацій.
Педіатрична популяція
Перед застосуванням метформіну гідрохлориду слід підтвердити діагноз цукрового діабету
ІІ типу. Метформіну гідрохлорид не замінює дієту та щоденні фізичні вправи, які треба виконувати відповідно до рекомендацій. Під час однорічних контрольованих клінічних досліджень впливу метформіну на ріст та розвиток, а також на статеве дозрівання не спостерігалося, але дані за цими показниками при тривалішому застосуванні відсутні, через що рекомендується їх ретельний контроль у дітей, які отримують метформіну гідрохлорид, особливо у пубертатний період.
У контрольованих клінічних дослідженнях з участю дітей було всього 15 дітей віком 10–12 років. Незважаючи на те, що застосування метформіну гідрохлориду цим дітям не відрізнялося за ефективністю та безпекою від застосування особам старшого віку, призначати метформіну гідрохлорид дітям від 10 до 12 років слід з особливою обережністю.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Неконтрольований цукровий діабет у період вагітності (гестаційний або постійний) збільшує ризик розвитку вроджених аномалій і перинатальної летальності. Є обмежені дані застосування метформіну вагітним жінкам, що не вказують на підвищений ризик вроджених аномалій. Дослідження на тваринах не виявили негативного впливу на вагітність, ембріональний розвиток, роди та післяпологовий розвиток. У разі планування вагітності, а також у випадку настання вагітності, слід відмінити терапію метформіном, повідомити лікаря та призначити інсулінотерапію для підтримання рівня глюкози у крові як можна ближче до нормального, наскільки це можливо, щоб зменшити ризик вад розвитку плоду.
Період годування груддю
Метформін проникає у грудне молоко. У новонароджених/малюків, які перебувають на грудному годуванні, матері яких застосовують препарат, ніяких ефектів метформіну виявлено не було.
Однак оскільки даних щодо застосування препарату в подібних випадках недостатньо, жінкам, які застосовують метформін, не рекомендується годувати груддю. Рішення про доцільність відмови від грудного годування слід приймати, беручи до уваги як корисність грудного годування, так і потенційний ризик небажаної дії препарату на дитину.
Фертильніть
Метформін не впливав на фертильність тварин при застосуванні у дозах 600 мг/кг/добу, що майже у 3 рази перевищували максимальну рекомендовану добову дозу для людини з розрахунку на площу поверхні тіла.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Монотерапія метформіну гідрохлоридом не спричиняє гіпоглікемії, тому не впливає на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Але пацієнт має бути поінформований про те, що стани гіпоглікемії можуть виникати при комбінованому застосуванні метформіну гідрохлориду з іншими протидіабетичними засобами (інсулін, препарати сульфонілсечовини, меглітиніди).
Спосіб застосування та дози.
Дорослі з нормальною функцією нирок (ШКФ ≥ 90 мл/хв).
Монотерапія та комбінація з іншими пероральними протидіабетичними засобами.
Початкова доза становить 1 таблетку, вкриту плівковою оболонкою, 2–3 рази на добу, яку слід приймати під час або після їди. Через 10–15 діб дозу слід відкоригувати залежно від показників рівня цукру крові. Поступове підвищення дози позитивно впливає на переносимість препарату травним трактом. Максимальна добова доза метформіну гідрохлориду становить 3 г, розподілена на 3 прийоми. При переведенні з іншого перорального протидіабетичного засобу на метформіну гідрохлорид слід відмінити попередній засіб, а потім розпочати терапію у вищезазначених дозах.
Комбінація з інсуліном.
Для досягнення кращого контролю рівня глюкози у крові метформін та інсулін можна застосовувати у вигляді комбінованої терапії. Зазвичай початкова доза становить одна таблетка, вкрита плівковою оболонкою 2–3 рази на добу, у той час як дозу інсуліну слід підбирати відповідно до результатів вимірювання рівня глюкози у крові.
Діти віком від 10 років
Монотерапія або комбінована терапія сумісно з інсуліном.
Лікарський засіб Сіофор® можна застосовувати дітям віком від 10 років.
Звичайна початкова добова доза становить 500 мг або 850 мг метформіну гідрохлориду 1 раз на добу під час або після їди. Через 10–15 діб дозу слід відкоригувати на основі даних про вміст глюкози в крові. Поступове підвищення дози покращує переносимість препарату з боку травного тракту. Максимальна добова доза метформіну гідрохлориду становить 2 г на добу, розподілена на 2–3 прийоми.
Пацієнти літнього віку.
Через можливе порушення функції нирок у пацієнтів літнього віку дозу препарату визначають на основі ниркових проб. Необхідний регулярний контроль функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»).
Ниркова недостатність
Слід визначити швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) перед початком лікування препаратами, що містять метформін, а також не рідше одного разу на рік після початку лікування. У пацієнтів із підвищеним ризиком подальшого ускладнення ниркової недостатності, а також у пацієнтів літнього віку функцію нирок слід перевіряти частіше, а саме кожні 3–6 місяців.
| ШКФ мл/хв | Загальна максимальна добова доза (має бути розділена на 2-3 прийоми) | Примітки |
| 60–89 | 3000 мг | Допустиме зменшення дози у зв’язку зі зниженням функції нирок. |
| 45–59 | 2000 мг | Перед початком лікування метформіном слід переглянути фактори, котрі можуть збільшувати ризик розвитку лактоацидозу (див. розділ «Особливості застосування»). Початкова доза повинна становити не більше половини максимальної дози. |
| 30–44 | 1000 мг | |
| ̶ | Метформін протипоказаний. |
Діти. Лікарський засіб можна застосовувати дітям віком від 10 років.
Передозування.
При застосуванні метформіну гідрохлориду у дозах до 85 г гіпоглікемії не спостерігалося, але розвивався лактоацидоз, який також може бути спричинений передозуванням метформіну гідрохлориду або супутніми факторами ризику. Пацієнти з ознаками лактоацидозу вимагають негайної медичної допомоги у стаціонарних умовах. Найдієвішим засобом для виведення лактату та метформіну є гемодіаліз.
Побічні реакції.
При аналізі небажаних ефектів за основу прийняті такі значення частоти виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до
З боку обміну речовин.
Часто: Зниження рівня / дефіцит вітаміну B12 (див. розділ «Особливості застосування»).
Дуже рідко: лактоацидоз (див. розділ «Особливості застосування»).
З боку нервової системи.
Часто: порушення смаку.
З боку травного тракту.
Дуже часто: нудота, блювання, діарея, біль у животі, втрата апетиту. Ці явища виникають на початку лікування та у більшості випадків минають самовільно. З метою їх профілактики дозу метформіну слід розподіляти на 2–3 прийоми і застосовувати під час або після їди. Повільне збільшення дози покращує переносимість препарату з боку травного тракту.
З боку печінки та жовчовивідних шляхів.
Дуже рідко: порушення показників функції печінки або гепатити, що мають оборотний характер після припинення застосування метформіну гідрохлориду.
З боку шкіри та підшкірно-жирової тканини.
Дуже рідко: шкірні реакції, наприклад, почервоніння, свербіж, кропив’янка.
Діти та підлітки
Згідно з опублікованими даними, досвідом післяреєстраційного застосування і результатами контрольованих клінічних досліджень, у ході яких препарат протягом 1 року застосовували обмеженій кількості дітей і підлітків у віці 10–16 років, побічні дії у цієї групи за характером і ступенем тяжкості були подібні до тих, що спостерігалися у дорослих.
Повідомлення про можливі небажані реакції
Повідомлення про можливі побічні дії після реєстрації лікарського засобу відіграє важливу роль. Це дозволяє продовжувати спостереження за співвідношенням «користь/ризик» застосування лікарського засобу. Працівники системи охорони здоров’я повинні повідомляти про будь-які підозрювані небажані реакції.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання. Спеціальних умов зберігання не вимагається. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка. 10 таблеток, вкритих плівковою оболонкою у блістері. По 6 блістерів у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Берлін-Хемі АГ.
Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.
Глінікер Вег 125, 12489 Берлін, Німеччина.
Заявник.
Берлін-Хемі АГ.
Місцезнаходження заявника .
Глінікер Вег 125, 12489 Берлін, Німеччина.
Джерелом інформаціі для опису є Державний Реєстр Лікарських Засобів України
УВАГА! Ціни актуальні лише в разі оформлення замовлення в електронній медичній інформаційній системі Аптека 9-1-1. Ціни на товари в разі купівлі безпосередньо в аптечних закладах-партнерах можуть відрізнятися від тих, що зазначені на сайті!
Додавання відгуку
{{docMaster.documentName}}
{{docVisa.documentName}}
