Топіромакс 100 таблетки вкриті плівковою оболонкою по 100 мг 3 блістера по 10 шт

Фармакодинаміка. топирамат, що є діючою речовиною таблеток топіромакс, - протиепілептичний препарат, що відноситься до класу сульфаматзамещенних моносахаридів. точний механізм протисудомної та профілактичної дії проти мігрені топірамату невідомий. виявлено три фармакологічних властивості топірамату, які можуть бути пов'язані з його протиепілептичної ефективністю. топирамат блокує натрієві канали та пригнічує виникнення повторних потенціалів дії на фоні тривалої деполяризації мембрани нейрона. топирамат підвищує активність ГАМК щодо деяких підтипів ГАМК-рецепторів, а також модулює активність самих ГАМК-рецепторів індукувати потік іонів хлору в нейрони, що свідчить про посилення топираматом активності цього ингибиторного нейротрансмітера; перешкоджає активації каїнатом чутливості підтипу каїнат / АМПК (α-аміно-3-гідрокси-5-метилізоксазол-4-пропіонова кислота) рецепторів до глутамату, не впливає на активність n-метил-d-аспартату (nmda) щодо підтипу nmda-рецепторів . ці ефекти топірамату є дозозалежними при концентрації препарату в плазмі крові 1-200 мкмоль, з мінімальною активністю в межах 1-10 мкмоль. крім того, топірамат пригнічує активність деяких ізоферментів карбоангідрази. по вираженості цей фармакологічний ефект топірамату значно поступається ацетазоламіду - відомому інгібітору вугільної ангідрази, через що ця активність топірамату не рахується основним компонентом його протиепілептичної дії.

Фармакокінетика. Фармакокінетичний профіль топірамату в порівнянні з іншими протиепілептичними засобами характеризується тривалим T _½, лінійним характером фармакокінетики, переважно нирковим кліренсом, відсутністю істотного зв'язування з білками плазми крові та відсутністю клінічно значущих активних метаболітів. Топірамат не є потенційним індуктором ферментів, які метаболізують лікарські засоби, його можна застосовувати незалежно від прийому їжі, немає необхідності в моніторингу концентрації топірамату в плазмі крові.

Абсорбція і розподіл. Топірамат всмоктується швидко і ефективно. C _max в плазмі крові досягається приблизно через 2 год. Біодоступність - 81%. Прийом їжі не впливає на біодоступність топірамату. З білками плазми крові зв'язується 13-17% топірамату. Показано, що ділянку зі слабкою здатністю зв'язуватися з топіраматом в / на еритроцитах досягає порогу насичення при концентраціях в плазмі крові більше 4 мкг/мл. Обсяг розподілу змінюється обернено пропорційно дозі. Після одноразового прийому в дозі до 1200 мг середній об'єм розподілу становить 0,55-0,8 л/кг. Обсяг розподілу залежить від статі: у жінок він становить приблизно 50% від значень, які спостерігаються у чоловіків, що пов'язують з високим вмістом жирової тканини в організмі жінок; дана різниця не є клінічно важливою.

Метаболізм і виведення. Після перорального прийому метаболізується близько 20% прийнятої дози. Але у хворих, які отримують супутню терапію протиепілептичними препаратами, що індукують ферменти, які відповідають за метаболізм лікарських засобів, метаболізм топірамату підвищувався до 50%. З плазми крові, сечі та калу виділені та ідентифіковані 6 практично неактивних метаболітів. Основним шляхом виведення незміненого топірамату (не менше 81%) і його метаболітів є нирки. При застосуванні 50 і 100 мг топірамату 2 рази на добу нирковий кліренс становить близько 18 і 17 мл/хв відповідно. Після перорального застосування плазмовий кліренс препарату становить 20-30 мл/хв. Топірамат має низьку індивідуальну варіабельність концентрації в плазмі крові, тому його фармакокінетичнівластивості прогнозовані. Фармакокінетика топірамату має лінійний характер, плазмовий кліренс залишається постійним, а AUC в діапазоні доз 100-400 мг збільшується пропорційно дозі. У хворих з нормальною функцією нирок для досягнення постійної концентрації в плазмі крові може знадобитися 4-8 днів. C _max після багаторазового перорального застосування 100 мг препарату 2 рази на добу становить 6,76 мкг/мл. Після багаторазового прийому в дозі по 50 і 100 мг 2 рази на добу середній T _½ топирамата з плазми крові становить близько 21 год.

Багаторазове застосування топірамату в дозах від 100 до 400 мг 2 рази на добу одночасно з фенітоїном або карбамазепіном демонструє дозопропорціональное підвищення концентрації топірамату в плазмі крові.

У хворих з помірними та тяжкими порушеннями функції нирок плазмовий і нирковий кліренс топірамату знижується (кліренс креатиніну ≤70 мл/хв). Як наслідок при заданій дозі очікуються вищі постійні концентрації топірамату в плазмі крові у пацієнтів з порушеннями функції нирок порівняно з особами, які не мають захворювань нирок. Пацієнтам з відомими порушеннями функції нирок може знадобитися більше часу для досягнення рівноважної концентрації після прийому кожної дози. Пацієнтам з помірними та тяжкими порушеннями функції нирок рекомендується половина від звичайної початкової і підтримуючої доз.

У осіб похилого віку без захворювань нирок плазмовий кліренс топірамату не змінюється. Топірамат ефективно виводиться з плазми крові за допомогою гемодіалізу. Тривалий термін гемодіалізу може привести до зниження концентрації топірамату нижче рівня, необхідного для профілактики нападів. При підборі доз необхідно враховувати: 1) тривалість діалізу; 2) швидкість кліренсу використовуваної діалізної системи; 3) ефективний нирковий кліренс топірамату у пацієнта, який перебуває на діалізі. У хворих з порушенням функції печінки від помірної до тяжкого ступеня плазмовий кліренс топірамату знижується в середньому до 26%.

Фармакокінетика у дітей у віці до 12 років. Фармакокінетичнівластивості топирамата у дітей, виявлення при вивченні додаткової терапії, як і у дорослих, мають лінійний характер з дозонезавісімий кліренсом і стабільним рівнем концентрації в плазмі крові, який підвищується пропорційно дозі. Однак у дітей відзначають більш високий рівень кліренсу та більш короткий T _½. Таким чином, концентрація топірамату в плазмі крові для одних і тих же доз в міліграмах на 1 кг маси тіла може бути нижче для дітей у порівнянні з такою у дорослих. Як і у дорослих, протиепілептичні лікарські засоби, які індукують печінкові ферменти, знижують стабільні рівні концентрації топірамату в плазмі крові.

Монотерапія для лікування дорослих і дітей старше 6 років з парціальними епілептичними нападами з або без вторинно генералізованих нападів і з первинно-генералізованими тоніко-клонічними нападами;

додаткова терапія для лікування дорослих і дітей віком від 2 років з парціальними епілептичними нападами з або без вторинно генералізованих нападів або з первинно-генералізованими тоніко-клонічними нападами та лікування при нападах, асоційованих із синдромом Леннокса - Гасто;

профілактика нападів мігрені у дорослих після ретельної оцінки можливостей альтернативного лікування.

Топірамат не рекомендований для лікування гострих станів.

Як у дорослих, так і у дітей, лікування слід починати з мінімальної дози, надалі поступово підбираючи ефективну дозу. дозу препарату і рівень її підвищення слід підбирати відповідно до ефектом лікування. препарат можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Моніторинг концентрації топірамату в плазмі крові не є необхідним для оптимізації лікування. У рідкісних випадках для досягнення оптимального клінічного ефекту лікування супровідна терапія фенітоїном з топіраматом може вимагати корекції дози фенітоїну. Додавання або відміна фенітоїну або карбамазепіну при супровідній терапії топіраматом може вимагати корекції дози препарату.

Протиепілептичні препарати, включаючи топірамат, слід відміняти поступово, щоб звести до мінімуму можливість виникнення нападів і підвищення частоти нападів незалежно від наявності нападів або епілепсії в анамнезі. Добові дози знижувати на 50-100 мг з 1-тижневим інтервалом у дорослих, хворих на епілепсію, і на 25-50 мг у дорослих, які отримували топірамат в дозах до 100 мг/добу для профілактики мігрені. Дітям скасування топирамата проводити поступово протягом 2-8 тижнів.

Епілепсія. Монотерапія. Застосування монотерапії топіраматом необхідно базувати на спостереженнях за проявами судомних нападів при відміні супровідної терапії протиепілептичними засобами. Якщо з міркувань безпеки немає необхідності термінової скасування супутніх протиепілептичних засобів, рекомендується послідовне зниження їх дози приблизно на ^_1/3 від попередньої дози протягом 2 тижнів. Після припинення прийому лікарських засобів з властивостями індукторів ферментів, що відповідають за метаболізм лікарських засобів, рівень топірамату підвищується. Стан здоров'я хворого може вимагати зменшення доз топірамату.

Дорослі. Підбір дози слід починати з прийому 25 мг топірамату на ніч протягом тижня. Надалі дозу можна підвищувати на 25-50 мг з 1 або 2-тижневим інтервалом і приймати її в 2 прийоми. Якщо пацієнт не встигає пристосуватися до підвищення дози, необхідно використовувати менш значні підвищення дози або більші інтервали між підвищеннями. При підборі дози слід керуватись терапевтичною ефективністю.

Рекомендована початкова цільова доза препарату Топіромакс при монотерапії у дорослих становить від 100 до 200 мг/добу, розділена на 2 прийоми, а максимальна рекомендована доза - 500 мг/добу. Деякі пацієнти з рефрактерними формами епілепсії добре переносять монотерапію препаратом Топіромакс в дозі 1000 мг/добу. Зазначені рекомендації щодо дозування можуть бути придатними для всіх дорослих пацієнтів, включаючи пацієнтів літнього віку, при відсутності у них захворювань нирок.

Діти у віці від 6 років. Лікування дітей у віці від 6 років слід починати з прийому 0,5-1 мг/кг маси тіла топирамата на ніч протягом 1-го тижня. Надалі дозу можна підвищити на 0,5-1 мг/кг маси тіла на добу з 1- або 2-тижневим інтервалом; добову дозу можна розділяти на 2 прийоми. Якщо дитина не може пристосуватись до режиму підбору дози, можна застосувати менш значне підвищення дози або більш тривалі інтервали між підвищеннями. При підборі дози слід керуватись терапевтичною ефективністю.

Рекомендований рівень початкової цільової дози препарату Топіромакс при монотерапії у дітей віком від 6 років становить 100 мг/добу в залежності від клінічної відповіді (близько 2 мг/кг маси тіла на добу для дітей віком 6-16 років). У разі необхідності прийому більш низьких доз слід застосовувати інші препарати топірамату з можливістю такого дозування.

Додаткова терапія при епілепсії і нападах, асоційованих із синдромом Леннокса - Гасто

Дорослі. Лікування починається з підбору дози шляхом прийому 25-50 мг на ніч протягом тижня. Надалі з 1- або 2-тижневим інтервалом дозу можна підвищувати на 25-50 мг і розділяти її на 2 прийоми. При підборі дози необхідно керуватися терапевтичним ефектом. У деяких хворих ефект може бути досягнутий при прийомі препарату 1 раз на добу.

Мінімальна ефективна доза - 200 мг. Підтримуюча доза становить 200-400 мг/добу, приймати в 2 прийоми.

Наведені рекомендації щодо дозування можуть бути придатними для всіх дорослих пацієнтів, включаючи людей похилого віку, при відсутності у них захворювань нирок (див. Особливості застосування).

Діти у віці від 2 років. Рекомендована добова доза препарату Топіромакс для додаткової терапії становить в середньому 5-9 мг/кг маси тіла в 2 прийоми. Лікування починати з підбору дози шляхом прийому 25 мг (або менше, грунтуючись на дозуванні 1-3 мг/кг маси тіла на добу) на ніч протягом 1 тижня. Надалі з 1- або 2-тижневим інтервалом дозу можна підвищувати на 1-3 мг/кг маси тіла на добу і приймати її в 2 прийоми до досягнення терапевтичного ефекту. При підборі дози слід керуватися терапевтичним ефектом. У клінічних дослідженнях добре зарекомендувала себе доза 30 мг/кг маси тіла на добу.

мігрень

Дорослі. Для профілактики нападів мігрені у дорослих рекомендована добова доза топірамату становить 100 мг, розділена на 2 прийоми. Слід починати з прийому 25 мг ввечері протягом тижня. Надалі дозу підвищувати на 25 мг/добу з інтервалом в 1 тиждень після кожного підвищення дози. Можна застосувати менш значне підвищення дози або більш тривалі інтервали між підвищеннями, якщо пацієнт погано переносить зазначений режим добору дози.

У деяких пацієнтів позитивний результат досягається при добовій дозі топірамату 50 мг. У клінічних дослідженнях пацієнти отримували добові дози топірамату до 200 мг.

Таке дозування може бути ефективною для деяких пацієнтів, однак рекомендується призначати з обережністю внаслідок запобігання підвищенню частоти виникнення побічних ефектів. При підборі дози слід керуватись терапевтичною ефективністю.

Загальні рекомендації дозування препарату Топіромакс для особливих груп пацієнтів. Порушення функції нирок. У пацієнтів з порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну ≤70 мл/хв) топирамат слід призначати з обережністю, оскільки плазмовий і нирковий кліренс топірамату у таких пацієнтів знижений. Таким пацієнтам необхідно більше часу для досягнення стабілізації стану після прийому кожної дози. Рекомендується половина звичайної початкової і підтримуючої дози.

Топірамат виводиться з плазми крові при гемодіалізі. Пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності в дні проведення гемодіалізу рекомендується застосовувати додаткову дозу топірамату, яка становить приблизно половину добової дози. Додаткову дозу слід розділити на 2 прийоми та застосовувати перед початком процедури гемодіалізу і після її завершення. Додаткова доза може варіювати в залежності від характеристик обладнання для проведення гемодіалізу, яке використовується.

Порушення функції печінки. Пацієнтам з помірними та тяжкими порушеннями функції печінки топірамат слід призначати з обережністю, враховуючи знижений кліренс топірамату.

Пацієнти похилого віку. Для лікування пацієнтів похилого віку немає необхідності в корекції дози при відсутності у них порушень функції нирок.

Підвищена чутливість до компонентів препарату.

Профілактика мігрені у вагітних і жінок репродуктивного віку, якщо тільки вони не застосовують ефективні методи контрацепції.

Найбільш частими побічними реакціями є анорексія, зниження апетиту, брадіфренія, депресія, порушення експресивної мови, безсоння, порушення координації рухів, порушення концентрації уваги, запаморочення, дизартрія, порушення смаку, гіпестезія, летаргія, порушення пам'яті, ністагм, парестезії, сонливість, тремор, диплопія, нечіткість зору, діарея, нудота, втома, дратівливість і зменшення маси тіла.

За частотою побічні реакції класифіковані в такий спосіб: дуже часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 до 1/10), нечасто (≥1 / 1000 до 1/100), рідко (≥1 / 10 000 до 1 / 1000) і невідомо (не може бути встановлено з доступних даних).

Інфекції та інвазії: часто - назофарингіт.

З боку крові та лімфатичної системи: часто - анемія; нечасто - еозинофілія, лейкопенія, лімфаденопатія, тромбоцитопенія; рідко - нейтропенія.

З боку імунної системи: часто - гіперчутливість; невідомо - алергічний набряк, набряк кон'юнктиви.

Порушення метаболізму і харчування: часто - анорексія, зниження апетиту; нечасто - гіпокаліємія, збільшення маси тіла, метаболічний ацидоз, підвищення апетиту, полідипсія (патологічна жага); рідко - гіперхлоремічний ацидоз.

Психічні порушення: дуже часто - депресія; часто - брадіфренія, безсоння, порушення експресивної мови, тривожність, сплутаність свідомості, дезорієнтація, агресія, порушення настрою, схвильованість, перепади настрою, депресивний настрій, злість, незвичайна поведінка; нечасто - суїцидальні думки, спроба самогубства, галюцинації, психотичні порушення, слухові галюцинації, зорові галюцинації, апатія, порушення спонтанної мови, порушення сну, афективна лабільність, зниження лібідо, занепокоєння, плач, дісфемія, ейфорічній настрій, параноя, персеверация, панічна атака, плаксивість, порушення здатності читати, первинна безсоння, сплощення емоційного афекту, незвичайне мислення, втрата лібідо, байдужість, інтрасомніческіе розлад, відволікання, раннє пробудження, панічні реакції, піднесений настрій; рідко - манія, розлади панічного типу, відчуття розпачу, гипомания; невідомо - аноргазмія, порушення сексуального збудження, зниження відчуттів оргазму.

З боку нервової системи: дуже часто - запаморочення, парестезії, сонливість; часто - порушення концентрації уваги, порушення пам'яті, амнезія, когнітивні розлади, порушення розумової діяльності, порушення психомоторних функцій, судоми, порушення координації, тремор, летаргія, гіпестезія, ністагм, дисгевзія, порушення рівноваги, дизартрія, інтенційний тремор, седація; нечасто - пригнічення свідомості, великий епілептичний припадок, дефект поля зору, комплексні парціальні припадки, порушення мови, психомоторна гіперактивність, непритомність, сенсорні порушення, слинотеча, гиперсомния, афазія, повторюваність мови, гіпокінезія, дискінезія, постуральне запаморочення, погана якість сну, відчуття печіння , порушення чутливості, паросмія, мозочок синдром, дизестезия, гіпогевзія, ступор, незграбність, аура, агевзія, дисграфія, дисфазія, периферична нейропатія, пресінкопе, дистонія, відчуття повзання мурашок; рідко - апраксія, порушення циркадного ритму сну, гіперестезія, гипосмия, аносмия, есенціальний тремор, акінезія, відсутність реакції на подразники.

З боку органу зору: часто - диплопія, нечіткість зору, розлади зору; нечасто - зниження гостроти зору, скотома, гостра міопія, незвичайні відчуття в очах, сухість очей, світлобоязнь, блефароспазм, посилення сльозовиділення, фотопсія, мідріаз, пресбіопія; рідко - однобічна сліпота, короткочасна сліпота, глаукома, порушення акомодації, змінене візуальне сприйняття глибини, мерехтлива скотома, набряк повік, нічна сліпота, амбліопія; невідомо - глаукома, макулопатія, розлади руху очей.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: часто - вертиго, Тиннит, біль у вухах; нечасто - глухота, однобічна глухота, нейросенсорна глухота, відчуття дискомфорту у вухах, порушення слуху.

З боку серцево-судинної системи: нечасто - брадикардія, синусова брадикардія, посилене серцебиття, припливи, артеріальна гіпотензія, ортостатична гіпотензія; рідко - феномен Рейно.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: часто - задишка, епістаксис, закладеність носа, ринорея, кашель; нечасто - задишка при фізичному навантаженні, параназальні синусова гіперсекреція, дисфонія.

З боку травної системи: дуже часто - нудота, діарея; часто - блювання, запор, біль у верхній частині живота, диспепсія, біль у животі, сухість у роті, відчуття дискомфорту в шлунку, парестезії слизової оболонки порожнини рота, гастрит, дискомфорт у животі; нечасто - панкреатит, метеоризм, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, біль в нижній частині живота, гіпестезія слизової оболонки порожнини рота, кровоточивість ясен, здуття живота, відчуття дискомфорту в епігастрії, біль при пальпації живота, гіперсекреція слини, біль в порожнині рота, запах з рота, глоссодініі.

З боку гепатобіліарної системи: рідко - гепатит, печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто - алопеція, свербіж, висипи; нечасто - ангидроз, гіпестезія особи, кропив'янка, еритема, генералізований свербіж, макулярні висипання, знебарвлення шкіри, алергічний дерматит, набряк обличчя; рідко - синдром Стівенса - Джонсона, мультиформна еритема, незвичайний запах шкіри, періорбітальний набряк, локалізований кропив'янка; невідомо - токсичний епідермальний некроліз.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: часто - артралгія, м'язові спазми, міалгія, м'язові посмикування, м'язова слабкість, м'язово-скелетна біль в грудній клітці; нечасто - набряк суглобів, м'язово-скелетна скутість, біль у боці, м'язова стомлюваність; рідко - відчуття дискомфорту в кінцівках.

З боку сечовидільної системи: часто - дизурія, нефролітіаз, часте сечовипускання (полакіурія); нечасто - конкременти в сечі, гематурія, нетримання сечі, інконтиненція, позиви до сечовипускання, ниркова колька, ниркова біль; рідко - камені в сечовивідних шляхах, почечноканальцевий ацидоз.

З боку репродуктивної системи: нечасто - еректильна дисфункція, статева дисфункція.

Загальні порушення: дуже часто - підвищена стомлюваність; часто - пірексія, астенія, дратівливість, порушення ходи, незвичайні відчуття, нездужання; нечасто - гіпертермія, спрага, грипоподібний стан, млявість, похолодання кінцівок, відчуття сп'яніння, відчуття тривоги; рідко - набряк обличчя, кальциноз; дуже рідко - генералізований набряк.

Дослідження: дуже часто - зменшення маси тіла; часто - збільшення маси тіла; нечасто - наявність кристалів в сечі, аномальний результат тесту «тандем-хода», зменшення кількості лейкоцитів, підвищення рівня печінкових ферментів; рідко - зниження рівня бікарбонату в крові.

При необхідності швидкої відміни топірамату рекомендується клінічне спостереження за станом пацієнта (див. Застосування).

Як і при застосуванні інших протиепілептичних препаратів, у деяких пацієнтів може підвищуватися частота нападів або можуть з'являтися нові типи напади при застосуванні топірамату. Ці явища можуть бути наслідком передозування, зниження концентрації в плазмі крові протиепілептичних препаратів, що застосовуються одночасно, прогресування захворювання або парадоксальним ефектом.

Достатня гідратація дуже важлива при застосуванні топірамату для зниження ризику розвитку нефролітіазу. Вживання достатньої кількості рідини до і під час фізичних навантажень або впливу високих температур може знизити ризик температурозависимого побічних реакцій (див. Побічна дія).

Олігогідроз. Повідомлялося про випадки олігогідроз (зменшення потовиділення) і ангідрозу, асоційованих із застосуванням топірамату. Зменшення потовиділення і гіпертермія (підвищення температури тіла) можуть виникати головним чином у маленьких дітей, які піддаються впливу високих температур навколишнього середовища.

Розлади настрою / депресія. Повідомлялося про підвищення частоти випадків розладів настрою і депресії під час лікування топіраматом.

Суїцид / суїцидальні думки. Повідомлялося про випадки появи суїцидальних думок і суїцидальної поведінки у пацієнтів, які лікувалися протиепілептичними препаратами за кількома показниками. Відомо, що метааналіз плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних препаратів показав невелике підвищення ризику суїцидальних думок і поведінки. Механізм розвитку цього явища невідомий, наявні дані не виключають можливості підвищення ризику у зв'язку із застосуванням топірамату.

Тому рекомендується відстежувати ознаки суїцидальних думок і поведінки пацієнтів з призначенням відповідного лікування. Пацієнтам (і особам, які за ними доглядають) слід звертатися за консультацією до лікаря при першій появі суїцидальних думок і поведінки.

Нефролітіаз. Деякі пацієнти, особливо зі схильністю до нефролітіазу, можуть мати підвищений ризик утворення каменів у нирках і появи пов'язаних з цим симптомів, таких як ниркова колька, ниркова біль або біль у боці. Факторами ризику розвитку нефролітіазу є утворення каменів в анамнезі, нефролітіаз у сімейному анамнезі, гіперкальціурія. Жоден з цих факторів ризику не може в достатній мірі прогнозувати виникнення конкрементів під час прийому топірамату. Крім того, ризик додатково підвищується у пацієнтів, які приймають супутні препарати, що сприяють розвитку нефролітіазу.

Порушення функції нирок. Пацієнтам з порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну ≤70 мл/хв) топирамат слід призначати з обережністю з огляду на те, що плазмовий і нирковий кліренс топірамату знижені у таких пацієнтів. Пацієнтам з відомим порушенням функції нирок може знадобитися більше часу для досягнення стану рівноважних концентрацій після прийому кожної дози (див. Спосіб застосування та допоміжні речовини).

Порушення функції печінки. Пацієнтам з порушеннями функції печінки Топіромакс слід призначати з обережністю через можливість зниження кліренсу топірамату.

Гостра міопія та вторинна закритокутова глаукома. При застосуванні топірамату повідомлялося про випадки синдрому гострої міопії, асоційованої із вторинною закритокутовою глаукомою. Симптоми включають різке зниження гостроти зору та / або біль в оці. Офтальмологічний огляд може виявити міопію, зменшення глибини передньої камери ока, гіперемія (почервоніння очей) та підвищений внутрішньоочний тиск. Також може спостерігатися мідріаз. Описаний синдром може бути пов'язаний з супраціліарним випотом, що викликає зміщення кришталика і райдужної оболонки та розвиток вторинної глаукоми. Як правило, симптоми виникали протягом 1-го місяця лікування топіраматом. На відміну від первинної відкритокутової глаукоми, що рідко спостерігається у пацієнтів у віці до 40 років, вторинна глаукома, пов'язана із застосуванням топірамату, відзначена як у дітей, так і у дорослих. Лікування передбачає якомога швидшу скасування топирамата і прийняття відповідних заходів для зниження внутрішньоочного тиску.

Підвищений внутрішньоочний тиск будь-якої етіології при відсутності відповідного лікування може призвести до серйозних ускладнень, включаючи постійну втрату зору.

Слід визначити, чи можна призначати топірамат пацієнтам з порушеннями зору в анамнезі.

Дефекти поля зору. У пацієнтів, які отримували лікування топіраматом, відзначені дефекти поля зору, які не залежать від підвищеного внутрішньоочного тиску. Повідомлялося, що під час клінічних досліджень більшість таких випадків були оборотного характеру і зникали після припинення лікування. При появі візуальних дефектів в будь-який час протягом терапії слід розглянути необхідність відміни препарату.

Метаболічний ацидоз. При застосуванні топірамату може виникати гіперхлоремічний, не пов'язаний з дефіцитом аніонів, метаболічний ацидоз (тобто зниження концентрації бікарбонатів у плазмі крові нижче норми при відсутності респіраторного алкалозу). Зниження концентрації бікарбонатів в плазмі крові є наслідком пригнічення топираматом карбоангідрази в нирках. У більшості випадків зниження концентрації бікарбонатів відбувається на початку прийому препарату, хоча даний ефект може проявитися в будь-який час протягом лікування топіраматом. Рівень зниження концентрації, як правило, невисокий або помірний (в середньому на 4 ммоль / л при застосуванні у дорослих пацієнтів в дозі 100 мг/добу і близько 6 мг/кг маси тіла на добу при застосуванні у дітей). У деяких випадках у пацієнтів відмічалося зниження концентрації нижче рівня 10 ммоль / л. Деякі захворювання або заходи лікування, що призводять до розвитку ацидозу (наприклад захворювання нирок, тяжкі респіраторні захворювання, епілептичний статус, діарея, хірургічні втручання, кетогенная дієта, прийом деяких лікарських засобів), можуть бути додатковими факторами, що підсилюють вплив топірамату на зниження концентрації бікарбонатів.

Хронічний метаболічний ацидоз підвищує ризик утворення ниркових конкрементів і потенційно може призвести до виникнення остеопенії.

У дітей хронічний метаболічний ацидоз може призвести до уповільнення росту. Вплив топірамату на ускладнення, пов'язані з кістковою тканиною, систематично не досліджували ні у дітей, ні у дорослих пацієнтів.

Залежно від основного захворювання при лікуванні топіраматом рекомендується здійснювати відповідні дослідження, включаючи визначення рівня бікарбонатів в плазмі крові. При наявності симптомів або ознак (наприклад дихання Куссмауля, задишка, анорексія, нудота, блювота, надмірна втомлюваність, тахікардія або аритмія), що вказують на метаболічний ацидоз, рекомендується дослідження рівня бікарбонатів в плазмі крові. При виникненні та прогресуванні метаболічного ацидозу рекомендується знизити дозу або припинити застосування топірамату (шляхом зниження дози).

Пацієнтам з факторами ризику розвитку метаболічного ацидозу топирамат слід призначати з обережністю.

Порушення когнітивних функцій. Когнітивні порушення при епілепсії обумовлені багатьма факторами та можуть бути пов'язані з основною причиною захворювання, безпосередньо на епілепсію або протиепілептичною лікуванням. У джерелах літератури є повідомлення про випадки погіршення когнітивних функцій у дорослих, які отримували лікування топіраматом, що вимагали зниження дози або відміни лікування. Однак існуючі дані досліджень впливу топірамату на когнітивні функції у дітей недостатні, зв'язок вимагає подальшого вивчення.

Особливості дієти. Якщо у пацієнта при застосуванні Топіромакса зменшується маса тіла, може бути рекомендована підтримуюча дієта або посилене харчування.

Препарат містить лактозу, тому не рекомендований пацієнтам з недостатністю лактази, галактоземією або синдромом порушення всмоктування глюкози або галактози.

Застосування в період вагітності та годування груддю. Вагітність. Топірамат мав тератогенні активність у мишей, щурів і кроликів. У щурів топірамат проникає через плацентарний бар'єр.

Дані реєстру вагітностей Великобританії і Північноамериканського реєстру вагітностей і протиепілептичних лікарських засобів (NAAED) вказують на підвищений ризик вроджених вад розвитку (черепно-лицьові дефекти, зокрема вроджене розщеплення губи / піднебіння, гіпоспадія та аномалії різних систем організму) у немовлят при монотерапії топіраматом в І триместр вагітності. Дані реєстру вагітностей NAAED вказують на майже в 3 рази вищу частоту випадків виникнення вад розвитку і підвищення частоти випадків народження дітей з малою масою тіла (2500 г) при монотерапії топіраматом в порівнянні з контрольною групою, яка не брала протиепілептичних препаратів.

Крім того, дані цих реєстрів та інших досліджень вказують на підвищення ризику тератогенних ефектів при комбінованій терапії протиепілептичними препаратами в порівнянні із застосуванням топірамату в якості монотерапії.

Жінкам репродуктивного віку рекомендується використовувати адекватні методи контрацепції і розглянути альтернативні методи лікування.

Годування грудьми. Відомо, що під час досліджень на тваринах виявлено виділення топирамата в грудне молоко. Екскреція топирамата в грудне молоко не вивчалась в контрольованих дослідженнях. Обмежені спостереження припускають, що топірамат проникає в грудне молоко у великих кількостях. Оскільки більшість лікарських засобів проникає в грудне молоко, необхідно вирішити питання про доцільність припинення годування груддю або припинення застосування препарату, враховуючи ступінь його важливості для матері.

Призначення при епілепсії. У період вагітності топірамат слід призначати тільки після ретельного інформування жінки про відомих ризики неконтрольованої епілепсії для вагітності та можливий вплив лікарського засобу на плід.

Призначення для профілактики мігрені. Топірамат протипоказаний для профілактики мігрені у жінок в період вагітності та у жінок репродуктивного віку, якщо вони не застосовують ефективні методи контрацепції (див. Взаємодія з іншими лікарськими, Протипоказання).

Діти. Монотерапія епілепсії. Застосовувати у дітей у віці від 6 років.

Додаткова терапія (парціальні напади з або без вторинної генералізації, первинні генералізовані тоніко-клонічні напади або напади, асоційовані з синдромом Леннокса - Гасто). Застосовувати у дітей у віці від 2 років.

Топірамат не рекомендується для лікування або профілактики мігрені у дітей через недостатність даних щодо безпеки та ефективності.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Топіромакс діє на центральну нервову систему і може призвести до виникнення сонливості, запаморочення і іншим подібних симптомів. Він також може викликати зорові порушення та / або помутніння зору. Зазначені побічні ефекти досить слабо або помірно виражені, але можуть бути потенційно небезпечними для хворих, які керують автомобілем, або для тих, хто працює з технікою, особливо в разі, коли хворий ще не має індивідуального досвіду застосування препарату.

Вплив препарату топіромакс на інші протиепілептичні препарати. одночасний прийом препарату топіромакс і іншихпротиепілептичних препаратів (фенітоїн, карбамазепін, вальпроєва кислота, фенобарбітал, примідон) не впливає на їх постійні концентрації в плазмі крові, за винятком окремих хворих, у яких одночасний прийом топіромакса і фенітоїну може спричинити підвищення концентрації фенітоїну в плазмі крові . це може бути пов'язано з пригніченням специфічної поліморфної ізоформи ферменту (cyp 2c19). у кожного хворого, який приймає фенітоїн, і у якого розвиваються клінічні ознаки або симптоми інтоксикації, необхідно контролювати рівень фенітоїну в плазмі крові.

Дослідження фармакокінетичних взаємодій у пацієнтів з епілепсією показало, що додавання топірамату до ламотриджину не впливає на постійну концентрацію ламотриджину в плазмі крові при дозах топірамату від 100 до 400 мг/добу. Крім того, не виявлено змін в постійній концентрації топірамату в плазмі крові протягом або після відміни лікування ламотриджином (середня доза - 327 мг/добу).

Топірамат інгібує фермент CYP 2C19 і може интерферировать з іншими речовинами, які метаболізуються цим ферментом (наприклад з диазепамом, имипрамином, моклобемідом, прогуанілом, омепразолом).

Вплив інших протиепілептичних препаратів на Топіромакс. Фенітоїн і карбамазепін знижують концентрації топірамату в плазмі крові. Додавання (або відміна) фенітоїну або карбамазепіну до лікування препаратом Топіромакс може зажадати зміни доз останнього. Дозу слід підбирати, орієнтуючись на досягнення необхідного терапевтичного ефекту.

Додавання (або відміна) вальпроєвої кислоти не викликає терапевтично значущих змін концентрації топірамату в плазмі та, відповідно, не вимагає зміни доз препарату Топіромакс.

Вплив фенобарбіталу та примідону на концентрацію топірамату не вивчався.

Інші лікарські взаємодії. Дигоксин. При призначенні (або відміні) препарату Топіромакс пацієнтам, які приймають дигоксин, особливу увагу необхідно приділяти ретельному моніторингу концентрації дигоксину в плазмі крові.

Засоби, що пригнічують ЦНС. Наслідки одночасного застосування топірамату з алкоголем або іншими речовинами, які пригнічують функції ЦНС, не вивчались. Не рекомендується приймати Топіромакс одночасно з алкоголем і препаратами, що спричиняють пригнічення функції ЦНС.

Препарати звіробою (Hypericum perforatum). При одночасному застосуванні топірамату і препаратів звіробою існує ймовірність виникнення ризику зниження плазмових концентрацій топірамату і, відповідно, зниження ефективності. Але клінічні дослідження цього потенційної взаємодії не проводилися.

Оральні контрацептиви. При застосуванні комбінованих пероральних контрацептивів, що містять норетіндрон (1 мг) і етинілестрадіол (35 мг), топірамат в дозах 50-800 мг/добу істотно не впливав на ефективність норетіндрону і в дозах 50-200 мг/добу - на ефективність етинілестрадіолу. Дози топирамата 200-800 мг/добу (у хворих на епілепсію) приводили до дозозалежного зниження концентрації етинілестрадіолу. Істотне дозозалежне зниження ефективності етинілестрадіолу спостерігалося при дозуванні топірамату 200; 400 і 800 мг/добу (18; 21 і 30% відповідно), при одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти. Клінічна значущість наведених змін не відома. Ризик зниження ефективності контрацептивів і посилення проривних кровотеч необхідно враховувати у пацієнток, які приймають пероральні контрацептиви разом з препаратом Топіромакс. Пацієнтів, які приймають оральні контрацептиви, необхідно просити повідомляти про будь-які зміни в менструальному циклі. Навіть при відсутності проривних кровотеч ефективність контрацептивів може бути знижена.

Препарати літію. Рекомендується проводити моніторинг рівня літію при одночасному застосуванні з топіраматом.

Рисперидон. При одночасному застосуванні з топіраматом у зростаючих дозах 100; 250 і 400 мг/добу відзначали зменшення AUC рисперидону, призначеного в дозах 1-6 мг/добу, до 16 і 33% для дозувань 250 і 400 мг топіромата на добу відповідно. Однак відмінності в AUC для загальних активних метаболітів при застосуванні тільки рисперидону або в комбінації з топіраматом були статистично значущими. Зареєстровані мінімальні зміни у фармакокінетиці активних метаболітів (рисперидон + 9-гідроксіперідон), і ніяких змін не відзначено щодо 9-гідроксирисперидону. Також виявлено клінічно значущі зміни в фармакокінетиці активних метаболітів як рисперидону, так і топірамату. Після додавання топірамату (250-400 мг/добу) до терапії рисперидоном (1-6 мг/добу) відзначали підвищення частоти виникнення побічних реакцій у порівнянні з періодом лікування до включення топірамату (90 і 54% відповідно). Найбільш частими побічними реакціями після включення топірамату в терапію рисперидоном були: сонливість, парестезії і нудота.

Гідрохлортіазид. При одночасному прийомі топірамату та гідрохлортіазиду відбувається підвищення С _max топірамату на 27% і AUC топірамату - на 29%. Призначення гідрохлортіазиду пацієнтам, які приймають топірамат, може вимагати корекції дози топірамату. Фармакокінетичніпараметри гідрохлортіазиду не піддавалися значним змінам при супутній терапії топіраматом. Дослідження показали зниження рівня калію в плазмі крові при застосуванні топірамату або гідрохлортіазиду, яке було суттєвим при застосуванні топірамату та гідрохлортіазиду в комбінації.

При одночасному призначенні пацієнтам препарату Топіромакс і таких препаратів, як метформін, піоглітазон, необхідно ретельне спостереження за станом пацієнтів для належного контролю діабетичного статусу.

Глібенкламід. У хворих на цукровий діабет II типу при одночасному застосуванні глібенкламіду (5 мг/добу) і топірамату (150 мг/добу) відзначають зменшення AUC ₂₄ глибенкламида на 25%. Системний вплив активних метаболітів 4-транс-гідроксіглібенкламіда і 3-цис-гідроксіглібенкламіда також знижується на 13 і 15% відповідно. При супутньої терапії глібенкламідом не виявляється впливу на постійні показники фармакокінетичних параметрів топірамату. При одночасному призначенні пацієнтам топірамату та глібенкламіду необхідно приділяти особливу увагу ретельному дослідженню діабетичного статусу цих пацієнтів.

Інші препарати. Одночасне застосування препарату Топіромакс та інших препаратів, що викликають виникнення нефролітіазу, може підвищувати ризик утворення каменів у нирках. Під час лікування препаратом Топіромакс слід уникати застосування таких препаратів, оскільки вони можуть викликати фізіологічні зміни, які призводять до нефролітіазу.

Вальпроєва кислота. Одночасне застосування топірамату з вальпроєвої кислотою викликало гіперамоніємія з або без енцефалопатії у пацієнтів, які добре переносили монотерапию зазначеними препаратами. У більшості випадків симптоми зникали після припинення прийому одного з препаратів. Зазначене побічна дія не пов'язана із фармакокінетичною взаємодією. Зв'язок розвитку гіперамоніємії з монотерапією топіраматом або з одночасним застосуванням інших протиепілептичних препаратів не встановлений.

Повідомлялося про випадки гіпотермії, визначеної як мимовільне зниження температури тіла до 35 °C, асоційованої з одночасним застосуванням вальпроєвоїкислоти та топірамату як з гіперамоніємією, так і без неї. Ця побічна реакція у пацієнтів, які застосовують топирамат і вальпроєву кислоту одночасно, може виникнути як на початку лікування топіраматом, так і після підвищення добової дози.

Інші дослідження лікарської взаємодії. При одночасному призначенні амітриптиліну концентрація його не змінюється, проте на 20% збільшуються З _max і AUC для метаболіту нортриптиліну. Концентрацію топирамата при цьому не досліджували.

Дигідроерготамін (перорально та п / к). Відсутні зміни С _max і AUC дигідроерготаміну і топірамату.

При застосуванні галоперидолу С _max і AUC не змінювалися, при цьому на 31% збільшувалася AUC для метаболіту, але не досліджувалася концентрація топірамату.

При призначенні топірамату в дозі 50 мг і пропранололу 40 і 80 мг С _max і AUC пропранололу не змінювалися; на 17% підвищувалася З _max для 4-ОН-пропранололу; на 9 і 16% підвищувалася З _max і на 9 і 17% збільшувалася AUC топірамату.

Суматриптан (перорально та п / к). Відсутні зміни С _max і AUC суматриптану, концентрацію топірамату при цьому не досліджували.

Пізотифен. Відсутні зміни С _max і AUC пізотифен і топірамату.

При призначенні дилтіазему на 20% зменшувалась AUC для дилтіазему та на 18% знижувалася концентрація дезацетілтіазема. Відсутні зміни С _max і AUC N-діметілділтіазема; при цьому на 20% збільшується AUC топірамату.

Застосування венлафаксину - відсутні зміни З _max і AUC венлафаксину і топірамату.

Флунаризин. При призначенні дози топірамату 50 мг на 16% збільшується AUC флунаризином, при цьому відсутні зміни З _max і AUC топірамату. AUC флунаризином збільшується на 14% у пацієнтів, які отримують тільки флунаризин. Підвищення впливу, можливо, пов'язано з його накопиченням в період досягнення стабільного стану.

Симптоми: судоми, сонливість, порушення мови та зору, диплопія, порушення мислення, порушення координації, летаргія, ступор, артеріальна гіпотензія, біль у животі, запаморочення, збудження або депресія. в більшості випадків клінічні прояви були легкими, але були зареєстровані летальні випадки внаслідок передозування при застосуванні в комбінації декількох лікарських засобів, включаючи топірамат.

Передозування топірамату може викликати важкий метаболічний ацидоз (див. Особливості застосування).

Лікування. При гострому передозуванні, якщо незадовго до цього хворий приймав їжу, слід відразу промити шлунок, прийняти активоване вугілля. При необхідності проводити симптоматичну терапію. Ефективний для виведення топірамату з організму гемодіаліз. Пацієнтам рекомендується адекватне збільшення об'єму вживаної рідини.

В оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.

ACIN-PIM-122016-005

діюча речовина: топірамат;

1 таблетка містить топірамату 25 мг або 100 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; крохмаль прежелатинізований; натрію крохмальгліколят (тип А); коповідон; тальк; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат;

покриття для нанесення оболонки Opadry II White («Топіромакс 25»): поліетиленгліколь, спирт полівініловий, тальк, титану діоксид (Е 171);

покриття для нанесення оболонки Opadry II Yellow («Топіромакс 100»): спирт полівініловий, поліетиленгліколь, хіноліновий жовтий (Е 104), тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

• таблетки по 25 мг: таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою білого кольору;
• таблетки по 100 мг: таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору.

Протиепілептичні засоби. Код АТХ N03A X11.

Фармакодинаміка

Топірамат належить до класу сульфаматзаміщених моносахаридів. Точний механізм протисудомної та профілактичної дії проти мігрені топірамату невідомий. Виявлено три фармакологічні властивості топірамату, які можуть бути пов'язані з його протиепілептичною ефективністю. Топірамат блокує натрієві канали і пригнічує виникнення повторних потенціалів дії на тлі тривалої деполяризації мембрани нейрона. Топірамат підвищує частоту активації ГАБАА-рецепторів g-амінобутиратом (ГАБА), а також збільшує здатність ГАБА індукувати потік іонів хлору в нейрони, що свідчить про властивість топірамату посилювати активність цього інгібіторного нейротрансмітера. Ця дія не блокується флумазенілом, антагоністом бензодіазепіну. До того ж, топірамат не збільшує тривалості часу, коли іонні канали є відкритими, що відрізняє топірамат від барбітуратів, які модулюють ГАБАА-рецептори.

Топірамат може модулювати бензодіазепін-нечутливий підтип ГАБАА-рецепторів внаслідок суттєвих відмінностей у протиепілептичних властивостях топірамату і бензодіазепінів. Топірамат перешкоджає здатності каїнату активувати підтип каїнат/АМПК (α-аміно-3-гідрокси-5-метилізоксазол-4-пропіонова кислота) глутаматних рецепторів, але не має явного впливу на активність N-метил-D-аспартату (NMDA) серед підтипу NMDA-рецепторів. Ці ефекти топірамату є дозозалежними при концентрації препарату у плазмі крові від 1 мкмоль до 200 мкмоль, з мінімальною активністю у межах від 1 мкмоль до 10 мкмоль. Крім того, топірамат пригнічує активність деяких ізоферментів карбоангідрази. За вираженістю цей фармакологічний ефект топірамату значно поступається ацетазоламіду – відомому інгібітору вугільної ангідрази, тому ця активність топірамату не вважається основним компонентом його протиепілептичної активності.

Фармакокінетика

Фармакокінетичний профіль топірамату порівняно з іншими протиепілептичними засобами характеризується тривалим періодом напіввиведення, лінійним характером фармакокінетики, переважно нирковим кліренсом, відсутністю суттєвого зв'язування з білками крові та відсутністю клінічно значущих активних метаболітів. Топірамат не є потужним індуктором ферментів, які метаболізують лікарські засоби, його можна застосовувати незалежно від прийому їжі, немає необхідності у моніторингу концентрації топірамату у плазмі крові. Відомо, що клінічні дослідження не показали достовірного зв'язку між концентраціями у плазмі крові та ефективністю або побічними реакціями.

Всмоктування. Топірамат всмоктується швидко та ефективно. При пероральному застосуванні 100 мг топірамату здоровим добровольцям середня пікова концентрація у плазмі крові (C_max) 1,5 мкг/мл досягалася протягом 2-3 годин (Т_max). Після перорального застосування топірамату з радіоактивною міткою та оцінки радіоактивності сечі було встановлено, що середній рівень всмоктування пероральної дози 100 мг ¹⁴С-топірамату становить щонайменше 81 %. Їжа не має клінічно важливого впливу на біодоступність топірамату.

Розподіл. З білками плазми крові зв'язується 13-17 % топірамату. Показано, що ділянка зі слабкою здатністю зв'язуватися із топіраматом в/на еритроцитах досягає порога насичення при концентраціях у плазмі крові понад 4 мкг/мл. Об'єм розподілу змінюється обернено пропорційно до дози. Після одноразового прийому дози від 100 до 1200 мг значення середнього уявного об'єму розподілу становить 0,80-0,55 л/кг. Величина об'єму розподілу залежить від статі: у жінок вона становить приблизно 50 % від значень, що спостерігаються у чоловіків, що пов'язують з більш високим вмістом жирової тканини в організмі жінок; дана різниця не є клінічно важливою.

Виведення. Основним шляхом виведення незміненого топірамату (щонайменше 81 % від дози) і його метаболітів у людини є нирки. Близько 66 % дози ¹⁴С-топірамату виділяється у незміненому вигляді із сечею протягом 4 днів. При застосуванні 50 мг та 100 мг топірамату 2 рази на добу середній нирковий кліренс становить близько 18 мл/хв та 17 мл/хв відповідно, що свідчить про канальцеву реабсорбцію топірамату у нирках. Ці дані узгоджуються з результатами досліджень на щурах, яким топірамат застосовували одночасно з пробенецидом та спостерігали суттєве підвищення ниркового кліренсу топірамату. Після перорального застосування плазмовий кліренс препарату становить 20-30 мл/хв.

Лінійність. Топірамат має низьку міжсуб'єктну варіабельність концентрацій у плазмі крові, тому його фармакокінетичні властивості є передбачуваними. Фармакокінетика топірамату є лінійною, плазмовий кліренс залишається постійним, а площа під кривою «концентрація-час» збільшується дозопропорційно після застосування доз у діапазоні від 100 мг до 400 мг здоровим добровольцям. У пацієнтів з нормальною функцією нирок рівноважна концентрація у плазмі крові досягається протягом 4-8 днів. Значення С_max після багаторазового перорального застосування 100 мг топірамату 2 рази на добу здоровим добровольцям становить 6,76 мкг/мл. Після багаторазового прийому доз по 50 і 100 мг 2 рази на добу середній період напіввиведення топірамату з плазми крові становить приблизно 21 годину.

Одночасне застосування з іншими протиепілептичними лікарськими засобами. Багаторазове застосування топірамату у дозах від 100 до 400 мг 2 рази на добу одночасно з фенітоїном або карбамазепіном демонструє дозопропорційне зростання концентрації топірамату у плазмі крові.

Порушення функції нирок. У хворих з помірними та тяжкими порушеннями функції нирок плазмовий та нирковий кліренс топірамату знижується (СL_CR ≤ 70 мл/хв). Як наслідок, для заданої дози препарату у пацієнтів з порушенням функції нирок очікуються вищі рівноважні концентрації топірамату у плазмі крові порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Пацієнтам з відомими порушеннями функцій нирок може знадобитися більше часу для досягнення рівноважних концентрацій після прийому кожної дози. Пацієнтам з помірними та тяжкими порушеннями функцій нирок рекомендується половина від звичайної початкової та підтримуючої доз. Топірамат ефективно виводиться з плазми крові шляхом гемодіалізу. Подовжений час гемодіалізу може спричинити зниження концентрації топірамату нижче рівня, необхідного для підтримання протисудомного ефекту. Для уникнення швидких знижень концентрації топірамату у плазмі крові під час гемодіалізу може потребуватися додаткова доза. При доборі дози слід враховувати: 1) тривалість діалізного періоду; 2) швидкість кліренсу діалізної системи, що використовується; 3) значення ниркового кліренсу топірамату у пацієнта, який перебуває на діалізі.

Порушення функції печінки. У пацієнтів з порушеннями функцій печінки від середнього до тяжкого ступеня кліренс топірамату знижується в середньому до 26 %. Тому пацієнтам з порушеннями функції печінки топірамат слід застосовувати з обережністю.

Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку, які не мають захворювань нирок, плазмовий кліренс топірамату не змінюється.

Фармакокінетика у дітей віком до 12 років.

Фармакокінетичні властивості топірамату у дітей, як і в дорослих, виявлені при вивченні додаткової терапії, мають лінійний характер із дозонезалежним кліренсом та сталими рівнями концентрації у плазмі крові, що підвищуються пропорційно до дози. Однак діти мають вищий рівень кліренсу та коротший період напіввиведення. Отже, рівні концентрації топірамату у плазмі крові для одних і тих же доз у міліграмах на 1 кг маси тіла можуть бути нижчими для дітей порівняно з такими у дорослих. Як і у дорослих, протиепілептичні лікарські засоби, які індукують печінкові ферменти, зменшують стабільні рівні концентрації топірамату у плазмі крові.

Монотерапія для лікування дорослих та дітей віком від 6 років з парціальними епілептичними нападами з або без вторинно генералізованих нападів та з первинно генералізованими тоніко-клонічними нападами.

Додаткова терапія для лікування дорослих та дітей віком від 2 років з парціальними епілептичними нападами з або без вторинно генералізованих нападів, або з первинно генералізованими тоніко-клонічними нападами та лікування при нападах, асоційованих із синдромом Леннокса-Гасто.

Профілактика нападів мігрені у дорослих після ретельної оцінки можливостей альтернативного лікування.

Топірамат не рекомендований для лікування гострих станів.

Підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату.

Профілактика мігрені у вагітних та жінок репродуктивного віку, якщо тільки вони не застосовують високоефективні методи контрацепції.

Вплив препарату «Топіромакс» на інші протиепілептичні препарати.

Одночасний прийом препарату «Топіромакс» та інших протиепілептичних препаратів (фенітоїну, карбамазепіну, вальпроєвої кислоти, фенобарбіталу, примідону) не впливає на значення їх сталих концентрацій у плазмі крові, за винятком окремих хворих, у яких одночасний прийом препарату «Топіромакс» і фенітоїну може спричинити підвищення концентрації фенітоїну у плазмі крові. Це може бути пов'язано з пригніченням специфічної поліморфної ізоформи ферменту (CYP2C19). У кожного хворого, який приймає фенітоїн і в якого розвиваються клінічні ознаки або симптоми інтоксикації, необхідно контролювати рівень фенітоїну у плазмі крові.

Дослідження фармакокінетичних взаємодій у пацієнтів з епілепсією показало, що додавання топірамату до ламотриджину не впливає на показник сталої концентрації ламотриджину у плазмі крові при дозах топірамату від 100 до 400 мг на добу. Крім того, не було виявлено змін у показниках сталої концентрації топірамату у плазмі крові протягом або після відміни лікування ламотриджином (середня доза – 327 мг на добу).

Топірамат інгібує фермент CYP2C19 і може інтерферувати з іншими речовинами, які метаболізуються цим ферментом (наприклад з діазепамом, іміпраміном, моклобемідом, прогуанілом, омепразолом).

Вплив інших протиепілептичних препаратів на «Топіромакс».

Фенітоїн і карбамазепін знижують концентрації топірамату у плазмі крові. Додавання (або відміна) фенітоїну або карбамазепіну до лікування препаратом «Топіромакс» може вимагати зміни доз останнього. Дозу слід підбирати, орієнтуючись на досягнення необхідного терапевтичного ефекту.

Додавання (або відміна) вальпроєвої кислоти не спричиняє терапевтично значущих змін концентрації топірамату у плазмі і, відповідно, не потребує зміни доз препарату «Топіромакс».

Вплив фенобарбіталу і примідону на концентрацію топірамату не досліджували.

Таблиця 1.

↔ - відсутність впливу (зміна ≤ 15 %);

** - підвищення концентрації в окремих пацієнтів;

↓ - зниження концентрації у плазмі крові;

↓ НД - не досліджувалися;

↓ ПЕП - протиепілептичний препарат.

Інші лікарські взаємодії.

Дигоксин. При призначенні (або відміні) препарату «Топіромакс» пацієнтам, які приймають дигоксин, особливу увагу необхідно приділяти регулярному моніторуванню концентрації дигоксину у сироватці крові.

Засоби, що пригнічують центральну нервову систему (ЦНС). Наслідки одночасного застосування топірамату з алкоголем або іншими речовинами, що пригнічують функції ЦНС, не вивчали. Не рекомендується приймати «Топіромакс» одночасно з вживанням алкоголю і препаратами, які спричиняють пригнічення функції ЦНС.

Препарати звіробою (Hypericum perforatum). При одночасному застосуванні топірамату і препаратів звіробою існує імовірність виникнення ризику зменшення плазмових концентрацій топірамату і відповідно – зниження ефективності. Але клінічних досліджень цієї потенційної взаємодії не проводили.

Пероральні контрацептиви. При застосуванні комбінованих пероральних контрацептивів, які містять норетиндрон (1 мг) та етинілестрадіол (35 мг), топірамат у дозах 50-800 мг на добу суттєво не впливав на ефективність норетиндрону і в дозах 50-200 мг на добу – на ефективність етинілестрадіолу. Дози топірамату 200-800 мг на добу (у хворих на епілепсію) призводили до дозозалежного зменшення концентрації етинілестрадіолу. Суттєве дозозалежне зниження ефективності етинілестрадіолу спостерігалося при дозуванні топірамату 200, 400 та 800 мг на добу (18 %, 21 % та 30 % відповідно) при одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти. Клінічна значущість наведених змін невідома. Ризик зниження ефективності контрацептивів і посилення проривних кровотеч слід враховувати у пацієнток, які застосовують пероральні контрацептиви разом із препаратом «Топіромакс». Слід попередити пацієнток про необхідність повідомляти про будь-які зміни у тривалості та характері кровотеч. Навіть при відсутності проривних кровотеч ефективність контрацептивів може бути знижена.

Препарати літію. Відомо, що у здорових добровольців спостерігалося зниження (до 18 %) AUC літію під час одночасного застосування топірамату у дозі 200 мг на добу. У пацієнтів із біполярними розладами фармакокінетика літію залишалася незміненою під час одночасного лікування топіраматом у дозах 200 мг на добу, тоді як при застосуванні топірамату у дозах 600 мг на добу спостерігалося збільшення AUC літію до 26 %. Рекомендується проводити моніторинг рівня літію при одночасному застосуванні з топіраматом.

Рисперидон. При одночасному застосуванні з топіраматом у зростаючих дозах 100, 250 та 400 мг на добу спостерігалося зниження площі під кривою «концентрація-час» (AUC) рисперидону, призначеного у дозах 1-6 мг на добу, до 16 % та 33 % для дозувань 250 і 400 мг топірамату на добу відповідно. Однак відмінності в AUC для загальних активних метаболітів при застосуванні тільки рисперидону або у комбінації з топіраматом не є статистично значущими. Спостерігалися мінімальні зміни у фармакокінетиці активних метаболітів (рисперидон + 9-гідроксирисперидон), і жодних змін не спостерігалося щодо 9-гідроксирисперидону. Також не спостерігалися клінічно значущі зміни у фармакокінетиці активних метаболітів як рисперидону, так і топірамату. Після доповнення топірамату (250-400 мг на добу) до терапії рисперидоном (1-6 мг на добу) спостерігалося підвищення частоти проявів побічних реакцій порівняно з періодом лікування до включення топірамату (90 % і 54 % відповідно). Найчастішими побічними реакціями після включення топірамату до лікування рисперидоном були: сонливість, парестезії і нудота.

Гідрохлоротіазид. При одночасному прийомі топірамату та гідрохлоротіазиду відбувається збільшення максимальної концентрації (С_max) топірамату на 27 % та площі під кривою концентрації (AUC) топірамату на 29 %. Призначення гідрохлоротіазиду пацієнтам, які приймають топірамат, може вимагати коригування дози топірамату. Фармакокінетичні параметри гідрохлоротіазиду не піддавалися значним змінам при супутній терапії топіраматом. Дослідження показали зниження рівня калію у сироватці крові при застосуванні топірамату або гідрохлоротіазиду, яке було суттєвішим при застосуванні топірамату та гідрохлоротіазиду у комбінації.

При одночасному призначенні пацієнтам препарату «Топіромакс» і таких препаратів, як метформін, піоглітазон необхідно приділяти значну увагу ретельному дослідженню їхнього діабетичного статусу.

Метформін.

У дослідженні взаємодії у здорових добровольців оцінювали фармакокінетику рівноважних концентрацій метформіну та топірамату у плазмі крові при монотерапії метформіном та одночасному застосуванні метформіну та топірамату. Результати дослідження показали, що середні значення C_max та AUC_0-12h метформіну збільшувалися на 18 % та 25 % відповідно, тоді як середнє значення CL/F зменшувалося на 20 % при застосуванні метформіну одночасно з топіраматом. Топірамат не впливав на t_max метформіну. Клінічне значення впливу топірамату на фармакокінетику метформіну невідоме. При пероральному застосуванні кліренс топірамату з плазми крові знижується при одночасному застосуванні з метформіном. Рівень зміни кліренсу невідомий. Клінічне значення впливу метформіну на фармакокінетику топірамату невідоме.

У випадках призначення або відміни препарату «Топіромакс» пацієнтам, які лікуються метформіном, слід регулярно контролювати їх діабетичний статус.

Піоглітазон.

У дослідженні взаємодії у здорових добровольців оцінювали фармакокінетику рівноважних концентрацій топірамату та піоглітазону у плазмі крові при монотерапії піоглітазоном та одночасному застосуванні піоглітазону та топірамату. Спостерігалося зниження AUC_τ,ss піоглітазону на 15 % без змін C_max,ss. Результат не є статистично значущим. Крім того, спостерігалося зниження C_max,ss та AUC_τ,ss активного гідроксиметаболіту на 13 % та 16 % відповідно та зниження C_max,ss та AUC_τ,ss активного кетометаболіту на 60 %. Клінічне значення цих результатів не встановлене. При одночасному призначенні пацієнтам препарату «Топіромакс» та піоглітазону необхідно регулярно контролювати їх діабетичний статус.

Глібурид. У хворих на цукровий діабет ІІ типу при супутньому застосуванні глібуриду (5 мг на добу) і топірамату (150 мг на добу) спостерігається зниження AUC₂₄ глібуриду на 25 %. Системний вплив активних метаболітів 4-транс-гідроксиглібуриду і 3-цис-гідроксиглібуриду також знижується на 13 % і 15 % відповідно. При супутній терапії глібуридом не спостерігався вплив на старі показники фармакокінетичних параметрів топірамату. При одночасному призначенні пацієнтам топірамату і глібуриду необхідно приділяти особливу увагу ретельному дослідженню діабетичного статусу цих пацієнтів.

Інші види взаємодій.

Лікарські засоби, що сприяють розвитку нефролітіазу.

Одночасне застосування препарату «Топіромакс» та інших препаратів, що спричиняють виникнення нефролітіазу, може підвищувати ризик утворення конкрементів у нирках. Під час лікування препаратом «Топіромакс» слід уникати застосування таких препаратів, оскільки вони можуть спричиняти фізіологічні зміни, які призводять до нефролітіазу.

Вальпроєва кислота. Одночасне застосування топірамату разом з вальпроєвою кислотою спричиняло гіперамоніємію з або без енцефалопатії у пацієнтів, які добре переносили монотерапію зазначеними препаратами. У більшості випадків симптоми зникали після припинення прийому одного з препаратів. Зазначена побічна дія не пов'язана із фармакокінетичною взаємодією. Зв'язок розвитку гіперамоніємії з монотерапією топіраматом або з одночасним застосуванням інших протиепілептичних препаратів не встановлений. Повідомляли про випадки гіпотермії, визначеної як мимовільне зниження температури тіла до < 35 °C, асоційованої з одночасним застосуванням вальпроєвої кислоти і топірамату як з гіперамоніємією, так і без неї. Ця побічна реакція у пацієнтів, які застосовують топірамат та вальпроєву кислоту одночасно, може виникнути як на початку лікування топіраматом, так і після збільшення добової дози.

Варфарин. Повідомлялося про зниження протромбінового часу/міжнародного нормованого відношення (ПТЧ/МНВ) у пацієнтів, які отримували топірамат у поєднанні з варфарином. Тому МНВ слід ретельно контролювати у пацієнтів, які одночасно отримували топірамат та варфарин.

Інші дослідження лікарської взаємодії.

При одночасному призначенні амітриптиліну концентрація його не змінюється, однак на 20 % збільшується Сmax та AUC для метаболіту нортриптиліну. Концентрація топірамату при цьому не досліджувалась.

Дигідроерготамін (перорально і підшкірно). Відсутні зміни С_max і AUC дигідроерготаміну і топірамату.

При застосуванні галоперидолу С_max та AUC не змінювалися, при цьому на 31 % збільшувалась AUC для метаболіту і не досліджувалась концентрація топірамату.

При призначенні топірамату у дозі 50 мг і пропранололу 40 мг та 80 мг Сmax та AUC пропранололу не змінювались; на 17 % збільшувалась С_max для 4-ОН-пропранололу; на 9 % та 16 % збільшувалася С_max і на 9 % та 17 % збільшувалась AUC топірамату.

Суматриптан (перорально та підшкірно). Відсутні зміни С_max та AUC суматриптану, концентрація топірамату при цьому не досліджувалась.

Пізотифен. Відсутні зміни С_max та AUC пізотифену та топірамату.

При призначенні дилтіазему – на 25 % зменшувалась AUC для дилтіазему та на 18 % зменшувалась концентрація дезацетилтіазему. Відсутні зміни С_max та AUC N-диметилдилтіазему; при цьому на 20 % збільшується AUC топірамату.

Застосування венлафаксину – відсутні зміни С_max та AUC венлафаксину і топірамату.

Флунаризин. При призначенні дози топірамату 50 мг на 16 % збільшується AUC флунаризину, при цьому відсутні зміни С_max та AUC топірамату. AUC флунаризину збільшується на 14 % у пацієнтів, які отримують лише флунаризин. Зростання впливу, можливо, пов'язано з його накопиченням у період досягнення стабільного стану.

При необхідності швидкої відміни топірамату рекомендовано клінічне спостереження за станом пацієнта (див. розділ «Спосіб застосування та дози» для додаткової інформації).

Як і при застосуванні інших протиепілептичних препаратів, у деяких пацієнтів може спостерігатися зростання частоти нападів або поява нових типів нападів при застосуванні топірамату. Ці явища можуть бути наслідком передозування, зниження концентрацій у плазмі крові протиепілептичних препаратів, які застосовують одночасно, прогресування захворювання чи парадоксальним ефектом.

Достатня гідратація є дуже важливою при застосуванні топірамату для зниження ризику розвитку нефролітіазу. Вживання достатньої кількості рідини до та під час фізичних навантажень або впливу високих температур може зменшити ризик температурозалежних побічних реакцій (див. розділ «Побічні реакції»).

Олігогідроз.

Повідомляли про випадки олігогідрозу (зменшення потовиділення) та ангідрозу, асоційовані із застосуванням топірамату. Зменшення потовиділення та гіпертермія (підвищення температури тіла) можуть виникати головним чином у маленьких дітей, які піддаються впливу високих температур навколишнього середовища.

Розлади настрою/депресія.

Повідомляли про підвищення частоти випадків розладів настрою та депресії під час лікування топіраматом.

Суїцид/суїцидальні думки.

Повідомляли про випадки появи суїцидальних думок та суїцидальної поведінки у пацієнтів, які лікувалися протиепілептичними препаратами за декількома показаннями. Відомо, що метааналіз плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних препаратів показав невелике підвищення ризику суїцидальних думок та поведінки. Механізм розвитку цього явища невідомий, наявні дані не виключають можливості підвищення ризику у зв'язку з застосуванням топірамату.

Тому рекомендовано відстежувати ознаки суїцидальних думок та поведінки пацієнтів з призначенням відповідного лікування. Пацієнтам (та особам, які їх доглядають) слід звертатися за консультацією до лікаря при першій появі суїцидальних думок та поведінки.

Нефролітіаз.

Деякі пацієнти, особливо зі схильністю до нефролітіазу, можуть мати підвищений ризик утворення каменів у нирках і появи пов'язаних із цим симптомів, таких як ниркова коліка, нирковий біль або біль у боці. Факторами ризику розвитку нефролітіазу є утворення каменів у минулому, нефролітіаз у сімейному анамнезі, гіперкальціурія. Жоден із цих факторів ризику не може достатньою мірою передбачати виникнення каменів під час прийому топірамату. Крім того, ризик додатково підвищується у пацієнтів, які приймають супутні препарати, що сприяють розвитку нефролітіазу.

Порушення функцій нирок.

Пацієнтам з порушеннями функції нирок (CL_CR ≤ 70 мл/хв) топірамат слід призначати з обережністю з огляду на те, що плазмовий та нирковий кліренси топірамату знижені у таких пацієнтів. Пацієнтам з відомим порушенням функції нирок може знадобитися більше часу для досягнення стану рівноважних концентрацій після прийому кожної дози (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Порушення функцій печінки.

Пацієнтам із порушеннями функції печінки «Топіромакс» слід призначати з обережністю внаслідок можливості зниження кліренсу топірамату.

Гостра міопія та вторинна закритокутова глаукома.

При застосуванні топірамату повідомляли про випадки синдрому гострої міопії, асоційованої із вторинною закритокутовою глаукомою. Симптоми включають різке зниження гостроти зору та/або біль у оці. Офтальмологічний огляд може виявити міопію, зменшення глибини передньої камери ока, гіперемію (почервоніння очей) та підвищений внутрішньоочний тиск. Також може спостерігатися мідріаз. Описаний синдром може бути пов'язаний із супрациліарним випотом, що спричиняє зсув кришталика та райдужної оболонки і розвиток вторинної закритокутової глаукоми. Як правило, симптоми виникали протягом першого місяця лікування топіраматом. На відміну від первинної відкритокутової глаукоми, що рідко спостерігається у пацієнтів віком до 40 років, вторинна закритокутова глаукома, пов'язана із застосуванням топірамату, спостерігалась як у дітей, так і у дорослих. Лікування передбачає щонайшвидшу відміну топірамату та вжиття відповідних заходів для зниження внутрішньоочного тиску.

Підвищений внутрішньоочний тиск будь-якої етіології при відсутності відповідного лікування може призвести до серйозних ускладнень, включаючи постійну втрату зору.

Слід визначити, чи можна призначати топірамат пацієнтам із порушеннями зору в анамнезі.

Дефекти поля зору.

У пацієнтів, які отримували лікування топіраматом, спостерігались дефекти поля зору, що не залежали від підвищеного внутрішньоочного тиску. Повідомляли, що під час клінічних досліджень більшість таких випадків мала зворотний характер і зникала після припинення лікування. При появі візуальних дефектів у будь-який час протягом терапії слід розглянути необхідність відміни препарату.

Метаболічний ацидоз.

При застосуванні топірамату може виникати гіперхлоремічний, не пов'язаний із дефіцитом аніонів, метаболічний ацидоз (тобто зниження концентрації бікарбонатів у плазмі крові нижче норми при відсутності респіраторного алкалозу). Зниження концентрації бікарбонатів у сироватці крові є наслідком пригнічення топіраматом карбоангідрази у нирках. У більшості випадків зниження концентрації бікарбонатів відбувається на початку прийому препарату, хоча даний ефект може виявитися у будь-який час протягом лікування топіраматом. Рівень зниження концентрації, як правило, невеликий або помірний (у середньому на 4 ммоль/л при застосуванні дорослим пацієнтам у дозі 100 мг на добу і близько 6 мг/кг маси тіла на добу при застосуванні дітям). У деяких випадках у пацієнтів відзначалося зниження концентрації нижче рівня 10 ммоль/л. Деякі захворювання або заходи лікування, що призводять до розвитку ацидозу (наприклад захворювання нирок, тяжкі респіраторні захворювання, епілептичний статус, діарея, хірургічні втручання, кетогенна дієта, прийом деяких лікарських засобів), можуть бути додатковими факторами, що посилюють вплив топірамату на зниження концентрації бікарбонатів.

Хронічний метаболічний ацидоз підвищує ризик утворення ниркових каменів та потенційно може призвести до виникнення остеопенії.

У дітей хронічний метаболічний ацидоз може призвести до уповільнення росту. Вплив топірамату на ускладнення, пов'язані з кістковою тканиною, систематично не досліджувався ні у дітей, ні у дорослих пацієнтів.

Залежно від основного захворювання, при лікуванні топіраматом рекомендується здійснювати відповідні дослідження, включаючи рівень бікарбонатів у сироватці крові. У разі наявності симптомів або ознак (наприклад дихання Куссмауля, задишка, анорексія, нудота, блювання, надмірна втомлюваність, тахікардія або аритмія), що вказують на метаболічний ацидоз, рекомендується дослідження рівня бікарбонатів у сироватці крові. При виникненні та прогресуванні метаболічного ацидозу рекомендується зменшити дозу або припинити застосування топірамату (шляхом зниження дози).

Пацієнтам з факторами ризику появи метаболічного ацидозу топірамат слід призначати з обережністю.

Порушення когнітивних функцій.

Когнітивні порушення при епілепсії зумовлені багатьма факторами і можуть бути пов'язані з основною причиною захворювання, безпосередньо епілепсією або протиепілептичним лікуванням. У літературних джерелах є повідомлення про випадки погіршення когнітивних функцій у дорослих, які отримували лікування топіраматом, що вимагали зниження дози або відміну лікування препаратом. Однак існуючі дані досліджень впливу топірамату на когнітивні функції у дітей є недостатніми, зв'язок потребує подальшого вивчення.

Особливості дієти. Якщо у пацієнта під час застосування препарату «Топіромакс» зменшується маса тіла, може бути рекомендована підтримуюча дієта або посилене харчування.

Препарат містить лактозу, тому не рекомендований пацієнтам з недостатністю лактази, галактоземією або синдромом порушення всмоктування глюкози або галактози.

Вагітність. Ризик пов'язаний з епілепсією та застосуванням протиепілептичних лікарських засобів. Жінкам репродуктивного віку необхідно проконсультуватися з фахівцем. При плануванні вагітності слід переглянути необхідність лікування протиепілептичними лікарськими засобами. Жінкам, які отримують протиепілептичні засоби, слід уникати раптового припинення лікування, оскільки це може призвести до загострення нападів та спричинити серйозні наслідки як для жінки, так і для дитини в утробі матері. При можливості слід віддавати перевагу монотерапії, оскільки при комбінованій терапії протиепілептичними препаратами ризик виникнення вроджених вад вищий.

Топірамат мав тератогенну активність у мишей, щурів та кролів. У щурів топірамат проникає через плацентарний бар'єр.

Дані реєстру вагітностей Великої Британії та Північноамериканського реєстру вагітностей та протиепілептичних лікарських засобів (NAAED) вказують на підвищений ризик вроджених вад розвитку (черепно-лицьові дефекти, зокрема вроджене розщеплення губи/піднебіння, гіпоспадія та аномалії різних систем організму) у немовлят при монотерапії топіраматом у І триместрі вагітності.

Дані реєстру вагітностей свідчать, що новонароджені, чиї матері застосовували топірамат як монотерапію, мають:

• підвищений ризик розвитку вроджених вад (черепно-лицьові дефекти, зокрема вроджене розщеплення губи/піднебіння, гіпоспадія та аномалії різних систем організму) внаслідок застосування топірамату під час І триместру вагітності. Дані щодо вагітностей Північноамериканського реєстру протиепілептичних лікарських засобів (NAAED) вказують на майже у 3 рази вищу частоту випадків виникнення вад розвитку порівняно з контрольною групою, яка не приймала протиепілептичних препаратів. Крім того, дані інших досліджень вказують на підвищення ризику тератогенних ефектів при комбінованій терапії протиепілептичними препаратами порівняно їх застосуванням як монотерапії;
• збільшення частоти випадків народження дітей з малою масою (< 2500 грамів) порівняно з контрольною групою;
• збільшення частоти випадків затримки внутрішньоутробного росту плода (SGA; визначають при масі тіла новонародженого нижче 10-го процентилю з поправкою на гестаційний вік та стратифікацією за статтю). Віддалені наслідки SGA немовлят не встановлені.

Жінкам репродуктивного віку рекомендовано використовувати високоефективні методи контрацепції та розглянути альтернативні методи лікування.

Призначення при епілепсії. Жінкам репродуктивного віку рекомендовано розглянути альтернативні методи лікування. При лікуванні топіраматом жінкам репродуктивного віку слід використовувати високоефективні методи контрацепції (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У період вагітності «Топіромакс» слід призначати лише після докладного інформування жінки про відомі ризики неконтрольованої епілепсії для вагітності та можливий вплив лікарського засобу на плід. При плануванні вагітності слід проконсультуватися з лікарем з метою повторної оцінки лікування, а також розглянути інші методи лікування. Необхідне ретельне допологове спостереження у разі прийому препарату «Топіромакс» протягом I триместру вагітності.

Призначення для профілактики мігрені. Топірамат протипоказаний для профілактики мігрені у жінок у період вагітності та у жінок репродуктивного віку, якщо вони не застосовують високоефективні методи контрацепції (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Протипоказання»).

Годування груддю. Відомо, що під час досліджень на тваринах було виявлено виділення топірамату у грудне молоко. Екскрецію топірамату у грудне молоко людини не вивчали під час контрольованих досліджень. Обмежені спостереження припускають, що топірамат проникає у грудне молоко у значних кількостях. Оскільки більшість лікарських засобів проникає у грудне молоко, необхідно вирішити питання про доцільність припинення годування груддю або припинення прийому препарату, враховуючи ступінь його важливості для матері.

Фертильність. Дослідження на тваринах не виявили шкідливого впливу топірамату на фертильність. Вплив топірамату на фертильність людини не встановлений.

«Топіромакс» має незначний або помірний вплив на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами.

«Топіромакс» діє на центральну нервову систему і може спричиняти виникнення сонливості, запаморочення та інші подібні симптоми. Він також може викликати зорові порушення та/або помутніння зору. Зазначені побічні ефекти досить слабко або помірно виражені, але можуть бути потенційно небезпечними для пацієнтів, які керують автомобілем, або для тих, хто працює з технікою, особливо у випадку, коли хворий ще не має індивідуального досвіду застосування препарату.

Як у дорослих, так і у дітей лікування слід починати з мінімальної дози, у подальшому поступово добираючи ефективну дозу. Дозу препарату та рівень її підвищення слід підбирати відповідно до ефекту лікування. Препарат можна приймати незалежно від вживання їжі.

Моніторинг концентрації топірамату у плазмі крові не є необхідним для оптимізації лікування препаратом. У рідкісних випадках для досягнення оптимального клінічного ефекту лікування супровідна терапія фенітоїном з топіраматом може потребувати коригування дози фенітоїну. Додавання або відміна фенітоїну або карбамазепіну під час супровідної терапії топіраматом може потребувати коригування дози препарату.

Протиепілептичні препарати, включаючи топірамат, слід відміняти поступово, щоб звести до мінімуму можливість виникнення нападів і підвищення частоти нападів незалежно від наявності випадків нападів або епілепсії в анамнезі. Добові дози знижувати на 50-100 мг з тижневим інтервалом у дорослих хворих на епілепсію та на 25-50 мг у дорослих, які одержували топірамат у дозах до 100 мг на добу для профілактики мігрені. Дітям відміну топірамату проводити поступово протягом 2-8 тижнів.

Епілепсія.

Монотерапія.

Застосування монотерапії топіраматом необхідно базувати на спостереженнях за проявами судомних нападів при відміні супровідної терапії протиепілептичними засобами. Якщо з міркувань безпеки немає необхідності у терміновій відміні супутніх протиепілептичних засобів, рекомендується послідовне зменшення їх дози приблизно на одну третину від попередньої дози протягом 2 тижнів. Після припинення прийому лікарських засобів з властивостями індукторів ферментів, що відповідають за метаболізм лікарських засобів, рівні топірамату збільшуються. Стан здоров'я хворого може вимагати зменшення доз топірамату.

Дорослі. Підбір дози слід розпочинати з прийому 25 мг топірамату на ніч протягом тижня. У подальшому дозу можна збільшувати на 25-50 мг з тижневим або двотижневим інтервалом та приймати її за два прийоми. Якщо пацієнт не встигає пристосуватися до збільшення дози, можна застосувати менш значні збільшення дози або більші інтервали між збільшеннями. При доборі дози слід керуватися терапевтичною ефективністю.

Рекомендований рівень початкової цільової дози препарату «Топіромакс» при монотерапії у дорослих – від 100 мг до 200 мг на добу, розподілену на 2 прийоми, а максимальна рекомендована доза становить 500 мг на добу. Деякі пацієнти з рефрактерними формами епілепсії добре переносять монотерапію препаратом «Топіромакс» у дозі 1000 мг на добу. Зазначені рекомендації щодо дозування можуть бути придатними для всіх дорослих пацієнтів, включаючи пацієнтів літнього віку, при відсутності у них захворювань нирок.

Діти віком від 6 років.

Лікування дітей віком від 6 років слід розпочинати з прийому 0,5-1 мг/кг маси тіла топірамату на ніч протягом першого тижня. У подальшому дозу можна збільшувати на 0,5-1 мг/кг маси тіла на добу з тижневим або двотижневим інтервалом; добову дозу можна розділяти на 2 прийоми. Якщо дитина не може пристосуватися до режиму підбору дози, можна застосувати менш значне збільшення дози або триваліші інтервали між збільшеннями. При доборі дози слід керуватися терапевтичною ефективністю.

Рекомендований рівень початкової цільової дози препарату «Топіромакс» при монотерапії у дітей віком від 6 років становить 100 мг на добу залежно від клінічної відповіді (близько 2 мг/кг маси тіла на добу для дітей віком 6-16 років). У разі необхідності застосування менших доз слід приймати інші препарати топірамату з можливістю такого дозування.

Додаткова терапія епілепсії (парціальні напади з наявністю або відсутністю вторинної генералізації, первинні генералізовані тоніко-клонічні напади чи напади, асоційовані з синдромом Леннокса-Гасто).

Дорослі. Лікування починається з добору дози шляхом прийому 25-50 мг препарату на ніч протягом тижня. У подальшому з тижневим або двотижневим інтервалом дозу можна збільшувати на 25-50 мг і розділяти її на 2 прийоми. При доборі дози необхідно керуватися терапевтичним ефектом. У деяких пацієнтів ефект може бути досягнутий при прийомі препарату 1 раз на добу.

Мінімальна ефективна доза – 200 мг. Підтримуюча доза становить від 200 до 400 мг на добу, приймати за два прийоми.

Наведені рекомендації щодо дозування можуть бути придатними для всіх дорослих пацієнтів, включаючи людей літнього віку, за умови відсутності у них захворювань нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти віком від 2 років.

Рекомендована добова доза препарату «Топіромакс» для додаткової терапії становить у середньому 5-9 мг/кг маси тіла, розподілена на 2 прийоми. Лікування починати з добору дози шляхом прийому 25 мг (або менше, беручи за основу дозування 1-3 мг/кг маси тіла на добу) на ніч протягом тижня. У подальшому з тижневим або двотижневим інтервалом дозу можна збільшувати на 1-3 мг/кг маси тіла на добу та приймати її за два прийоми до досягнення терапевтичного ефекту. При доборі дози слід керуватися терапевтичним ефектом. Відомо, що у клінічних дослідженнях добре зарекомендувала себе доза 30 мг/кг маси тіла на добу.

Мігрень.

Дорослі.

Для профілактики нападів мігрені у дорослих рекомендована добова доза топірамату становить 100 мг, розподілена на 2 прийоми. Слід розпочинати з прийому 25 мг ввечері протягом тижня. У подальшому дозу збільшувати на 25 мг на добу з інтервалом в тиждень після кожного підвищення дози. Можна застосувати менш значне збільшення дози або триваліші інтервали між збільшеннями, якщо пацієнт погано переносить зазначений режим добору дози.

У деяких пацієнтів позитивний результат досягається при добовій дозі топірамату 50 мг. Відомо, що у клінічних дослідженнях пацієнти отримували добові дози топірамату до 200 мг на добу.

Таке дозування може бути ефективним для деяких пацієнтів, однак рекомендується призначати його з обережністю внаслідок запобігання підвищення частоти виникнення побічних ефектів. При підборі дози слід керуватися терапевтичною ефективністю.

Загальні рекомендації дозування препарату «Топіромакс» для особливих груп пацієнтів.

Порушення функції нирок. У пацієнтів із порушеннями функції нирок (CL_CR ≤ 70 мл/хв) топірамат слід призначати з обережністю, оскільки плазмовий і нирковий кліренс топірамату у таких пацієнтів знижений. Таким пацієнтам необхідно більше часу для досягнення стабілізації стану після прийому кожної дози. Рекомендується половина звичайної початкової та підтримуючої дози.

Топірамат виводиться з плазми крові при гемодіалізі. Пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності у дні проведення гемодіалізу рекомендовано застосовувати додаткову дозу топірамату, яка становить приблизно половину добової дози. Додаткову дозу слід розподілити на 2 прийоми і застосувати перед початком процедури гемодіалізу і після завершення процедури. Додаткова доза може варіювати залежно від характеристик обладнання для проведення гемодіалізу, яке використовується.

Порушення функції печінки. Пацієнтам з помірними і тяжкими порушеннями функції печінки топірамат слід призначати з обережністю, зважаючи на знижений кліренс топірамату.

Пацієнти літнього віку. Для лікування пацієнтів літнього віку немає необхідності у корекції дози при відсутності у них порушень функції нирок.

Діти.

Монотерапія епілепсії. Застосовувати дітям від 6 років.

Додаткова терапія (парціальні напади з або без вторинної генералізації, первинні генералізовані тоніко-клонічні напади чи напади, асоційовані з синдромом Леннокса-Гасто). Застосовувати дітям віком від 2 років.

Топірамат не рекомендований для лікування або профілактики мігрені у дітей через недостатність даних щодо безпеки та ефективності.

Симптом: судоми, сонливість, порушення мовлення та зору, диплопія, порушення мислення, порушення координації, летаргія, ступор, артеріальна гіпотензія, біль у животі, ажитація, запаморочення та депресія. У більшості випадків клінічні прояви не були тяжкими, але були зареєстровані летальні випадки внаслідок передозування при застосуванні у комбінації кількох лікарських засобів, включаючи топірамат.

Передозування топірамату може спричиняти тяжкий метаболічний ацидоз (див. «Особливості застосування»).

Лікування. При гострому передозуванні, якщо нещодавно до цього хворий приймав їжу, слід одразу промити шлунок або викликати блювання, прийняти активоване вугілля. При необхідності проводити симптоматичну терапію. Ефективним шляхом виведення топірамату з організму є гемодіаліз. Пацієнтам рекомендується адекватне збільшення об'єму вживаної рідини.

Найчастішими побічними реакціями є анорексія, зниження апетиту, брадифренія, депресія, порушення експресивного мовлення, безсоння, порушення координації рухів, порушення концентрації уваги, запаморочення, дизартрія, спотворення смаку, гіпестезія, летаргія, порушення пам'яті, ністагм, парестезія, сонливість, тремор, диплопія, розмитість зору, діарея, нудота, втома, роздратованість та зменшення маси тіла.

За частотою небажані реакції класифіковані таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000) та невідомо (не може бути встановлено з доступних даних).

Інфекції та інвазії: дуже часто – назофарингіт.

З боку крові та лімфатичної системи: часто – анемія; нечасто – еозинофілія, лейкопенія, лімфаденопатія, тромбоцитопенія; рідко – нейтропенія.

З боку імунної системи: часто – гіперчутливість; невідомо – алергічний набряк, набряк кон'юнктиви.

Порушення метаболізму і харчування: часто – анорексія, зниження апетиту; нечасто – гіпокаліємія, збільшення маси тіла, метаболічний ацидоз, підвищення апетиту, полідипсія (патологічна жага); рідко – гіперхлоремічний ацидоз.

Психічні порушення: дуже часто – депресія; часто – брадифренія, безсоння, порушення експресивного мовлення, тривожність, сплутаність свідомості, дезорієнтація, агресія, порушення настрою, схвильованість, перепади настрою, депресивний настрій, злість, незвична поведінка; нечасто – суїцидальні думки, спроба самогубства, галюцинації, психотичні порушення, слухові галюцинації, зорові галюцинації, апатія, порушення спонтанного мовлення, порушення сну, афективна лабільність, зниження лібідо, неспокій, плач, дисфемія, ейфоричний настрій, параноя, персеверація, панічна атака, плаксивість, порушення здатності читати, первинне безсоння, сплощення емоційного афекту, незвичне мислення, втрата лібідо, байдужість, інтрасомнічний розлад, відволікання, раннє пробудження, панічні реакції, піднесений настрій; рідко – манія, розлади панічного типу, відчуття відчаю, гіпоманія; невідомо – аноргазмія, порушення сексуального збудження, зниження відчуття оргазму.

З боку нервової системи: дуже часто – запаморочення, парестезії, сонливість; часто – порушення концентрації уваги, порушення пам'яті, амнезія, когнітивні розлади, порушення розумової діяльності, розлади психомоторних функцій, конвульсії, порушення координації, тремор, летаргія, гіпестезія, ністагм, дисгевзія, порушення рівноваги, дизартрія, інтенційний тремор, седація; нечасто – пригнічення свідомості, великий епілептичний напад, дефект поля зору, комплексні парціальні напади, порушення мовлення, психомоторна гіперактивність, синкопе, сенсорні порушення, слинотеча, гіперсомнія, афазія, повторюваність мовлення, гіпокінезія, дискінезія, постуральне запаморочення, погана якість сну, відчуття печіння, порушення чутливості, паросмія, мозочковий синдром, дизестезія, гіпогевзія, ступор, незграбність, аура, агезія, дисграфія, дисфазія, периферична нейропатія, пресинкопе, дистонія, відчуття «повзання мурашок»; рідко – апраксія, порушення циркадного ритму сну, гіперестезія, гіпосмія, аносмія, есенціальний тремор, акінезія, відсутність реакції на подразники.

З боку органів зору: часто – диплопія, затуманення зору, розлади зору; нечасто – зниження гостроти зору, скотома, гостра міопія, незвичні відчуття в очах, сухість очей, фотофобія, блефароспазм, посилення сльозовиділення, фотопсія, мідріаз, пресбіопія; рідко – одностороння сліпота, короткочасна сліпота, глаукома, порушення акомодації, змінене візуальне сприйняття глибини, мерехтлива скотома, набряк повік, нічна сліпота, амбліопія; невідомо – закритокутова глаукома, макулопатія, розлади руху очей, набряк кон'юктиви, увеїт.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: часто – вертиго, тиніт, біль у вухах; нечасто – глухота, одностороння глухота, нейросенсорна глухота, відчуття дискомфорту у вухах, порушення слуху.

З боку серцево-судинної системи: нечасто – брадикардія, синусова брадикардія, пальпітація, припливи, артеріальна гіпотензія, ортостатична гіпотензія; рідко – феномен Рейно.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: часто – диспное, епістаксис, закладеність носа, ринорея, кашель; нечасто – диспное при фізичному навантаженні, параназальна синусова гіперсекреція, дисфонія.

З боку травного тракту: дуже часто – нудота, діарея; часто – блювання, закреп, біль у верхній частині живота, диспепсія, біль у животі, сухість у роті, відчуття дискомфорту у шлунку, парестезія слизової оболонки порожнини рота, гастрит, дискомфорт у животі; нечасто – панкреатит, метеоризм, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, біль у нижній частині живота, гіпестезія слизової оболонки порожнини рота, кровоточивість ясен, здуття живота, відчуття дискомфорту в епігастрії, біль при пальпації живота, гіперсекреція слини, біль у порожнині рота, запах з рота, глосодинія.

З боку гепатобіліарної системи: рідко – гепатит, печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто – алопеція, свербіж, висипання; нечасто – ангідроз, гіпестезія обличчя, кропив'янка, еритема, генералізований свербіж, макулярні висипання, знебарвлення шкіри, алергічний дерматит, набряк обличчя; рідко – синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, незвичний запах шкіри, періорбітальний набряк, локалізована кропив'янка; невідомо – токсичний епідермальний некроліз.

З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: часто – артралгія, м'язові спазми, міалгія, м'язові посмикування, м'язова слабкість, м'язово-скелетний біль у грудній клітці; нечасто – набряк суглобів, м'язово-скелетна скутість, біль у боці, м'язова втомлюваність; рідко – відчуття дискомфорту у кінцівках.

З боку сечовивідної системи: часто – дизурія, нефролітіаз, часте сечовипускання (полакіурія); нечасто – конкременти у сечі, гематурія, нетримання сечі, інконтиненція, позиви до сечовипускання, ниркова коліка, нирковий біль; рідко – камені у сечовивідних шляхах, нирковоканальцевий ацидоз.

З боку репродуктивної системи: нечасто – еректильна дисфункція, статева дисфункція.

Загальні порушення: дуже часто – підвищена втомлюваність; часто – пірексія, астенія, роздратованість, розлади ходи, незвичні відчуття, нездужання; нечасто – гіпертермія, відчуття спраги, грипоподібний стан, млявість, похолодіння кінцівок, відчуття сп'яніння, відчуття тривожності; рідко – набряк обличчя, кальциноз; дуже рідко – генералізований набряк.

Дослідження: дуже часто – зменшення маси тіла; часто – збільшення маси тіла; нечасто – наявність кристалів у сечі, аномальний результат тесту «тандем-хода», знижена кількість лейкоцитів, збільшення рівня печінкових ферментів; рідко – зниження рівня бікарбонату у крові.

3 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

«Топіромакс 25»: по 10 таблеток у блістері; по 1 або 3 блістери в картонній паачці.

«Топіромакс 100»: по 10 таблеток у блістері; по 1 або 3 блістери в картонній пачці.

За рецептом.

ТОВ «Фарма Старт», Україна.

Україна, 03124, м. Київ, бульвар Вацлава Гавела, 8.

У разі виникнення побічних ефектів та запитань щодо безпеки застосування лікарського засобу просимо звертатися до відділу фармаконагляду ТОВ «Асіно Україна» за адресою: бульвар Вацлава Гавела, 8, м. Київ, 03124, телефон/факс:+38 044 281 2333.