Актовегін таблетки вкриті оболонкою по 200 мг флакон 50 шт

Фармакодинаміка. препарат актовегін є депротеінізований гемодеріват з крові телят, що містить тільки фізіологічні речовини з молекулярною масою 5000 та.

Для препарату Актовегін характерні три основні ефекту: метаболічний, нейропротекторний і мікроциркуляторний. Інозітолфосфат-олігосахариди (ИФО), які входять до складу препарату Актовегін, відповідальні за покращення утилізації та поглинання кисню, а також за поліпшення енергетичного метаболізму і поглинання глюкози. Така дія потенційно може приносити користь після поразок або пошкоджень тканин і органів, зокрема головного мозку, і знижувати утворення лактату.

Визначено декілька шляхів, за якими здійснюється нейропротекторний механізм дії препарату Актовегін, через вплив на структуру бета-амілоїдних пептидів (Aß25-35), індукують апоптоз. Бета-амілоїдні пептиди виступають в ролі тригерів в ряді молекулярних і клітинних процесів, в тому числі при оксидативному стресі та запаленні, що в результаті призводить до смерті нейрона, а це, в свою чергу, призводить до порушення пам'яті та когнітивних функцій.

Ядерний фактор каппа В (NF-kB) виконує численні функції в процесах як центральної, так і периферичної нервової системи. Він регулює процес запалення, що погіршує перебіг дегенеративних і судинних розладів, і є фактором, який залучений у формування больового синдрому, процеси навчання, пам'яті та нейропротекции.

Актовегін активує репортерний ген експресії NF-kB дозозалежним чином, і ця транзиторна активація може щонайменше частково пояснити нейропротекторні властивості препарату Актовегін.

Інший важливий механізм дії Актовегіну пов'язаний з ядерним ферментом полі- (АДФ-рибоза) -полімерази (ПАРП). ПАРП грає важливу роль у виявленні одноланцюгових розривів ДНК і в процесі репарації, проте надмірна активація цього ферменту може викликати в клітці процеси, які призводять до завершення оксидативного метаболізму. Ці процеси в кінцевому підсумку можуть привести до загибелі клітини внаслідок вичерпання запасів енергії. Виявлено, що Актовегін знижує активність ПАРП, що покращує функціонування і оптимізує морфологічну структуру центральної і периферичної нервової системи.

Позитивний вплив препарату Актовегін на мікроциркуляцію обумовлено такими його ефектами, як збільшення швидкості кровотоку в капілярах, зменшення перікапіллярним зони та зниження тонусу гладких м'язів прекапілярних артеріол і капілярних сфінктерів, зниження артеріоло-венулярного шунтування крові зі збільшенням кровотоку в капілярному руслі та посилення функції ендотеліальної оксідсінтази мікроциркуляторного русла.

Клінічна ефективність і безпеку

Розлади мозкового кровообігу, в тому числі постінсультні когнітивні порушення і деменція. Препарат Актовегін продемонстрував позитивний ефект в симптоматичному лікуванні деменції і пов'язаних з деменцією станів у понад 450 пацієнтів в рамках декількох невеликих рандомізованих клінічних досліджень. Була продемонстрована ефективність у порівнянні з плацебо по кінцевих точках, що стосуються когнітивних функцій, повсякденної активності та загального клінічного відповіді, в той час як статистично значущої поліпшення в швидкості когнітивних процесів не виявлено.

В рамках 12-місячного рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження з оцінки безпеки та ефективності ефект препарату Актовегін у пацієнтів з постінсультнимі когнітивними порушеннями порівнювали з плацебо. Були рандомізовані 503 пацієнта (250 пацієнтів отримували препарат Актовегін) в період з 5-го до 7-го дня після виникнення ішемічного інсульту. 6-місячний період лікування включав ≤20 інфузій (2000 мг щодня) з наступним прийомом препарату в формі таблеток (2 таблетки по 200 мг 3 рази на добу), після чого проводилося 6-місячне лікування-спостереження, протягом якого пацієнтів вели відповідно зі стандартною клінічною практикою. На 6-й і 12-й місяць у пацієнтів, які отримували препарат Актовегін, відзначалися статистично значущі зміни в кількості балів за розширеною когнітивної підшкалами шкали оцінки хвороби Альцгеймера (ADAS-cog +) і по Монреальської шкалою оцінки когнітивних функцій (MoCA) в порівнянні з пацієнтами , які отримували плацебо. На 3-й, 6-й і 12-й місяць у більшої частини пацієнтів групи, що одержувала препарат Актовегін, відзначений відповідь на лікування відповідно до шкали ADAS-cog +. Частота серйозних небажаних явищ і випадків смерті була подібною в обох групах лікування. Загальна частота повторного ішемічного інсульту в ході дослідження була в передбачуваних для цієї популяції пацієнтів межах, проте трохи вище частота спостерігалася в групі, що отримувала препарат Актовегін, в порівнянні з групою плацебо.

Порушення периферичного кровотоку і їх наслідки. Близько 190 пацієнтів із захворюваннями периферичних артерій отримували лікування Актовегін в період від 10 до 42 днів в рамках декількох невеликих порівняльних рандомізованих досліджень, в яких було показано короткострокове перевагу інфузій препарату Актовегін в порівнянні з плацебо. Поліпшення у вигляді збільшення відстані ходьби на 35-42% продемонстровано в групі, що отримувала препарат Актовегін, в порівнянні з групою плацебо.

В рамках відкритого рандомізованого дослідження 60 пацієнтів з великими трофічними виразками нижніх кінцівок на тлі венозної недостатності отримували стандартну схему терапії з додаванням препарату Актовегін або без такого. Препарат Актовегін вводився у вигляді щоденних в / в інфузій 250 мл 10% розчину протягом 4 тижнів. Середній час загоєння виразок склало 31 день (в групі, що отримувала препарат Актовегін) і 42 дня (в групі, що не одержувала препарат Актовегін). Поліпшення за кількістю балів за шкалою інтенсивності болю в порівнянні з вихідним рівнем спостерігалося в обох групах, зокрема в групі, що отримувала препарат Актовегін, відзначалося зменшення кількості балів з 4,47 до 1,77, а в іншій досліджуваній групі - з 4,13 до 2,07.

Діабетична полінейропатія. У дослідженні, в якому взяли участь 70 пацієнтів з діабетичною полинейропатией, були продемонстровані статистично значущі зміни в відстані ходьби, швидкості проведення нервового імпульсу і больової чутливості у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Актовегін, в порівнянні з групою плацебо. Різниця в терапевтичному ефекті плацебо становила близько 6,5 м в відстані ходьби, 0,9 м / с в швидкості проведення нервового імпульсу і 6,8 бала за шкалою больової чутливості (за 100-бальною шкалою).

В рамках 6-місячного подвійного сліпого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження з оцінки безпеки та ефективності 567 пацієнтів з цукровим діабетом II типу і з симптоматичною діабетичної дистальної полинейропатией отримували 20 в / в інфузій препарату Актовегін (2000 мг/добу) (n = 281) або плацебо (n = 286) 1 раз на добу протягом 20-36 днів, після чого отримували по 3 таблетки препарату Актовегін (1800 мг/добу) або плацебо 3 рази на добу протягом 140 днів. При застосуванні препарату Актовегін спостерігався найкращий ефект в порівнянні з плацебо за остаточною оцінкою кінцевої точки за шкалою загальної оцінки симптомів (TSS), включаючи позитивні нейропатичні больові симптоми, печіння, парестезії і оніміння стоп або ніг, зменшувалася порушення вібраційної чутливості та поліпшувалася якість життя пацієнтів. Між групою лікування і контрольною групою не виявлено значущих відмінностей в розподілі небажаних явищ.

Фармакокінетика. За допомогою фармакокінетичних методів неможливо вивчити фармакокінетичні характеристики препарату Актовегін (абсорбція, розподіл і елімінація активних інгредієнтів), оскільки він містить тільки фізіологічні компоненти, які зазвичай присутні в організмі.

Результати, отримані в дослідженнях на тварин і в рамках клінічних досліджень, показали, що дія препарату починається не пізніше ніж через 30 хв після його введення. Максимальний ефект досягається через 3 год після парентерального введення або перорального застосування препарату (2-6 ч).

Лікування захворювань головного мозку судинного генезу, в тому числі постінсультних когнітивних порушень і деменції. лікування порушень периферичного (артеріального, венозного) кровообігу і їх ускладнень (артеріальна ангіопатія, венозна трофічна виразка). лікування діабетичної полінейропатії.

Актовегін, таблетки, вкриті оболонкою, слід приймати до їди, ковтати цілими, запиваючи невеликою кількістю рідини.

Дозування: 1-2 таблетки 3 рази на добу.

Тривалість курсу лікування: препарат слід застосовувати 4-6 тижнів. Залежно від тяжкості клінічного перебігу лікування може бути розпочато з застосування ін'єкцій або інфузій.

При діабетичної полінейропатії. Початкова доза становить 50 мл (2000 мг) на добу в формі в / в інфузії протягом 3 тижнів з наступним переходом на таблетки - 2-3 таблетки 3 рази на добу (до 1800 мг) протягом не менше 4-5 міс.

Підвищена чутливість до компонентів препарату або препаратів подібного складу.

Нижче описані побічні реакції, які можуть виникати у пацієнтів в результаті застосування препарату актовегин. можливий розвиток анафілактоїдних (алергічних) реакцій, які можуть проявлятися:

з боку імунної системи та шкіри: можливі реакції гіперчутливості, включаючи алергічні реакції, анафілактичні та анафілактоїдні реакції аж до розвитку анафілактичного шоку, підвищення температури тіла, озноб, ангіоневротичний набряк, гіперемія шкіри, шкірні висипання, свербіж, кропив'янка, підвищене потовиділення, набряки шкіри та / або слизових оболонок, приливи жару;

з боку травного тракту: диспепсичні явища, включаючи біль в епігастральній ділянці, нудоту, блювоту, діарею;

з боку серцево-судинної системи: біль в області серця, тахікардія, задишка, акроціаноз, блідість шкіри, артеріальна гіпотензія або гіпертензія;

з боку дихальної системи: підвищення частоти дихання, відчуття стиснення в грудній клітці, утруднене ковтання і / або дихання, біль в горлі, напад задухи;

з боку нервової системи: головний біль, загальна слабкість, запаморочення, втрата свідомості, порушення, тремор, парестезії;

з боку кістково-м'язової системи: біль у м'язах і / або суглобах, біль в попереку.

У таких випадках лікування препаратом Актовегін необхідно припинити та застосувати симптоматичну терапію.

Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю фруктози, порушення всмоктування глюкози-галактози або сахарази-ізомальтази не можна приймати препарат, оскільки він містить сахарозу.

У період вагітності та годування груддю препарат застосовують тільки тоді, коли очікувана користь для матері перевищує можливий ризик для плоду або дитини. У період застосування препарату Актовегін при плацентарної недостатності, хоча і рідко, спостерігалися випадки летального результату, які могли бути наслідком основного захворювання. Застосування препарату Актовегін в період годування груддю не супроводжувалося негативними ефектами ні для матері, ні для дитини.

Діти. Дані щодо застосування препарату у дітей на сьогодні відсутні, тому препарат не рекомендується застосовувати у цій категорії пацієнтів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Актовегін не робить або робить дуже незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами або іншими механізмами. Проте слід брати до уваги можливі прояви побічної дії з боку нервової системи (див. Побічна дія).

Даних про взаємодію Актовегіну з іншими препаратами немає.

Випадки передозування препарату актовегин невідомі.

Зберігати при температурі не вище 25 °C в оригінальній упаковці.

UA / CVM / 1018/0009

діюча речовина: 1 таблетка містить: депротеїнізованого гемодеривату із крові телят у вигляді Актовегіну концентрату, 200 мг сухої маси;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, повідон (К 90), тальк;

оболонка: сахароза, титану діоксид (Е 171), барвник хіноліновий жовтий (Е 104), воску гірського гліколят, повідон (К 30), макрогол (6000), камедь акації, гіпромелози фталат, діетилфталат, тальк.

Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми, зеленувато-жовтого кольору, блискучі, вкриті оболонкою.

Засоби, що впливають на травну систему і метаболічні процеси. Код АТХ А16А Х.

Фармакодинаміка

Препарат Актовегін є депротеїнізованим гемодериватом із крові телят, що містить тільки фізіологічні речовини з молекулярною масою менше 5000 дальтонів.

Для препарату Актовегін властиві три основні ефекти: метаболічний, нейропротекторний та мікроциркуляторний. Інозитолфосфат-олігосахариди (ІФО), які входять до складу препарату Актовегін, відповідальні за покращення утилізації та поглинання кисню, а також за покращення енергетичного метаболізму та поглинання глюкози. Така дія потенційно може приносити користь після уражень або пошкоджень тканин та органів, зокрема головного мозку, і знижувати утворення лактату.

Визначено кілька шляхів, якими здійснюється нейропротекторний механізм дії препарату Актовегін, через вплив на структуру бета-амілоїдних пептидів (Aß25-35), які індукують апоптоз. Бета-амілоїдні пептиди виступають в ролі тригерів у ряді молекулярних та клітинних процесів, в тому числі при оксидативному стресі і запаленні, що в результаті зумовлює смерть нейрона, а це, в свою чергу, призводить до порушення пам’яті та когнітивних функцій.

Ядерний фактор каппа В (NF-KB) виконує численні функції у процесах як у центральній, так і в периферичній нервовій системі. Він регулює процес запалення, що погіршує перебіг дегенеративних та судинних розладів, і є фактором, який залучений до формування больового синдрому, до процесів навчання, пам’яті та нейропротекції.

Актовегін активує репортерний ген експресії NF-KB дозозалежним чином, і ця транзиторна активація може щонайменше частково пояснити нейропротекторні властивості препарату Актовегін.

Інший важливий механізм дії Актовегіну пов’язаний з ядерним ферментом полі (АДФ-рибоза)-полімеразою (ПАРП). ПАРП відіграє важливу роль у виявленні одноланцюгових розривів ДНК та у процесі репарації, проте надмірна активація цього ферменту може спричиняти в клітині процеси, які призводять до завершення оксидативного метаболізму. Ці процеси в кінцевому результаті можуть призвести до загибелі клітини внаслідок вичерпання запасів енергії. Виявлено, що Актовегін знижує активність ПАРП, що покращує функціонування та оптимізує морфологічну структуру центральної та периферичної нервової системи.

Позитивний вплив препарату Актовегін на мікроциркуляцію зумовлений такими його ефектами, як збільшення швидкості кровотоку в капілярах, зменшення перикапілярної зони та зниження тонусу гладких м’язів прекапілярних артеріол і капілярних сфінктерів, зниження артеріоло-венулярного шунтування крові зі збільшенням кровотоку в капілярному руслі та посилення функції ендотеліальної оксидсинтази мікроциркуляторного русла.

Клінічна ефективність та безпека.

Розлади мозкового кровообігу, в тому числі постінсультні когнітивні порушення та деменція. Препарат Актовегін продемонстрував позитивний ефект в симптоматичному лікуванні деменції та пов’язаних з деменцією станів у понад 450 пацієнтів в рамках кількох невеликих рандомізованих клінічних досліджень. Була продемонстрована ефективність порівняно з плацебо щодо кінцевих точок, які стосувались когнітивних функцій, повсякденної активності та загальної клінічної відповіді, в той час як статистично значущого покращення в швидкості когнітивних процесів виявлено не було.

В рамках 12-місячного рандомізованого, подвійного сліпого, плацебо-контрольованого дослідження з оцінкою безпеки та ефективності ефект препарату Актовегін у пацієнтів з постінсультними когнітивними порушеннями порівнювали з плацебо. Було рандомізовано 503 пацієнти (250 пацієнтів отримували препарат Актовегін) в період від 5-го до 7-го дня після виникнення ішемічного інсульту. 6-місячний період лікування включав ≤ 20 інфузій (2000 мг щоденно) з подальшим прийомом препарату у формі таблеток (2 таблетки по 200 мг три рази на добу), після чого проводилось 6-місячне лікування-спостереження, протягом якого пацієнтів вели відповідно до стандартної клінічної практики. На 6-му та 12-му місяцях у пацієнтів, які отримували препарат Актовегін, відзначались статистично значущі зміни в кількості балів за розширеною когнітивною підшкалою шкали оцінки хвороби Альцгеймера (ADAS-cog+) та за Монреальською шкалою оцінки когнітивних функцій (MoCA) у порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо. На 3-му, 6-му та 12-му місяцях у більшої частини пацієнтів групи, що отримувала препарат Актовегін, спостерігалась відповідь на лікування відповідно до шкали ADAS-cog+. Частота серйозних небажаних явищ та смертельних випадків була подібною в обох групах лікування. Загальна частота повторного ішемічного інсульту протягом дослідження була в передбачуваних для цієї популяції пацієнтів межах, однак дещо вища частота спостерігалась в групі, що отримувала препарат Актовегін, порівняно з групою плацебо.

Порушення периферичного кровотоку та їхні наслідки. Приблизно 190 пацієнтів із захворюваннями периферичних артерій отримували лікування препаратом Актовегін впродовж періоду від 10 до 42 днів в рамках кількох невеликих порівняльних рандомізованих досліджень, в яких було показано короткострокову перевагу інфузій препарату Актовегін порівняно з плацебо. Покращення у вигляді збільшення відстані ходьби на 35‒42% продемонстровано в групі, що отримувала препарат Актовегін, порівняно з групою плацебо.

В рамках відкритого рандомізованого дослідження 60 пацієнтів з великими трофічними виразками нижніх кінцівок на фоні венозної недостатності отримували стандартну схему терапії з додаванням препарату Актовегін або без такого. Препарат Актовегін вводився у вигляді щоденних внутрішньовенних інфузій по 250 мл 10% розчину впродовж 4 тижнів. Середній час загоєння виразок становив 31 день (в групі, що отримувала препарат Актовегін) та 42 дні (в групі, що не отримувала препарат Актовегін). Покращення в кількості балів за шкалою інтенсивності болю порівняно з вихідним рівнем спостерігалось в обох групах, зокрема в групі, що отримувала препарат Актовегін, відзначалось зменшення кількості балів з 4,47 до 1,77, а в іншій досліджуваній групі – з 4,13 до 2,07.

Діабетична полінейропатія (ДПН). В дослідженні, в якому взяло участь 70 пацієнтів з діабетичною полінейропатією, були продемонстровані статистично значущі зміни у відстані ходьби, швидкості проведення нервового імпульсу та больовій чутливості у пацієнтів, що отримували лікування препаратом Актовегін, порівняно з групою плацебо. Різниця у терапевтичному ефекті порівняно з плацебо становила приблизно 6,5 м у відстані ходьби, 0,9 м/с в швидкості проведення нервового імпульсу та 6,8 бала за шкалою больової чутливості (за 100-бальною шкалою).

В рамках 6-місячного подвійного сліпого, рандомізованого, плацебо-контрольованого дослідження з оцінкою безпечності та ефективності 567 пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу та з симптоматичною діабетичною дистальною полінейропатією отримували 20 внутрішньовенних інфузій препарату Актовегін (2000 мг/добу) (n = 281) або плацебо (n = 286) один раз на добу впродовж 20‒36 днів, після чого отримували по 3 таблетки препарату Актовегін (1800 мг/добу) або плацебо три рази на добу впродовж 140 днів. При застосуванні препарату Актовегін спостерігався кращий ефект порівняно з плацебо згідно з оцінкою кінцевої точки за шкалою загальної оцінки симптомів (TSS), включаючи позитивні нейропатичні больові симптоми, печіння, парестезію та оніміння стоп чи ніг, зменшувались порушення вібраційної чутливості та поліпшувалась якість життя пацієнтів. Між групою лікування та контрольною групою не було виявлено значущих відмінностей у розподілі небажаних явищ.

Фармакокінетика

За допомогою фармакокінетичних методів неможливо вивчити фармакокінетичні характеристики препарату Актовегін (абсорбція, розподіл та елімінація активних інгредієнтів), оскільки він складається тільки з фізіологічних компонентів, які зазвичай наявні в організмі.

Результати, отримані в дослідженнях на тваринах та в рамках клінічних досліджень, показали, що дія препарату починається не пізніше ніж через 30 хвилин після його введення. Максимальний ефект досягається через 3 години після парентерального введення або перорального застосування препарату (від 2 до 6 годин).

- Лікування захворювань головного мозку судинного генезу, у тому числі постінсультних когнітивних порушень та деменції.

- Лікування порушень периферичного (артеріального, венозного) кровообігу та їх ускладнень (артеріальна ангіопатія, венозна трофічна виразка).

- Лікування діабетичної полінейропатії (ДПН).

Гіперчутливість до будь-яких компонентів препарату або до препаратів подібного складу.

Даних щодо взаємодії Актовегіну з іншими препаратами немає.

Пацієнтам, які мають рідкісну спадкову непереносимість фруктози, порушення всмоктування глюкози-галактози або сахарози-ізомальтози, не можна приймати препарат, оскільки він містить сахарозу.

Препарат можна застосовувати у період вагітності або годування груддю тільки тоді, коли терапевтична користь для матері перевищує можливий ризик для плода або дитини. Під час застосування препарату Актовегін при плацентарній недостатності, хоч і рідко, спостерігалися летальні випадки, які могли бути наслідком основного захворювання. Застосування препарату Актовегін у період годування груддю не супроводжувалося негативними ефектами ні для матері, ні для дитини.

Актовегін не має або має дуже незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Однак слід брати до уваги можливі прояви побічної дії з боку нервової системи (див. розділ «Побічні реакції»).

Актовегін, таблетки, вкриті оболонкою, слід приймати до їди, ковтати цілими та запивати невеликою кількістю рідини.

Дозування: 1‒2 таблетки 3 рази на добу.

Тривалість курсу лікування: препарат слід застосовувати від 4 до 6 тижнів. Залежно від тяжкості клінічного перебігу лікування може бути розпочате із застосування ін’єкцій або інфузій.

При діабетичній полінейропатії.

Початкова доза становить 50 мл (2000 мг) на добу у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 3 тижнів із наступним переходом на таблетки – 2‒3 таблетки 3 рази на добу (до 1800 мг) протягом не менше 4‒5 місяців.

Діти. Дані щодо застосування препарату дітям на сьогодні відсутні, тому препарат не рекомендовано застосовувати цій категорії пацієнтів.

Випадки передозування препаратом Актовегін невідомі.

Нижче описані побічні реакції, які можуть виникати у пацієнтів у результаті застосування препарату Актовегін. Можливе виникнення анафілактоїдних (алергічних) реакцій, що можуть проявлятися:

з боку імунної системи та шкіри – можливі реакції гіперчутливості, включаючи алергічні реакції, анафілактичні та анафілактоїдні реакції аж до розвитку анафілактичного шоку, підвищення температури тіла, озноб, ангіоневротичний набряк, гіперемія шкіри, шкірні висипання, свербіж, кропив’янка, підвищена пітливість, набряки шкіри та/або слизових оболонок, припливи жару;

з боку травного тракту – диспептичні явища, включаючи біль в епігастральній ділянці, нудоту, блювання, діарею;

з боку серцево-судинної системи – біль у ділянці серця, збільшення частоти серцевих скорочень (тахікардія), задишка, акроціаноз, блідість шкіри, артеріальна гіпотензія або гіпертензія;

з боку дихальної системи – збільшення частоти дихання, відчуття стискання у грудній клітці, утруднене ковтання та/або дихання, біль у горлі, напад задухи;

з боку нервової системи – головний біль, загальна слабкість, запаморочення, втрата свідомості, збудження, тремтіння (тремор), парестезії;

з боку кістково-м’язової системи – біль у м’язах та/або суглобах, біль у попереку.

У таких випадках лікування препаратом Актовегін необхідно припинити і застосувати симптоматичну терапію.

3 роки.

Зберігати при температурі не вище 25 °C в оригінальній упаковці. Зберігати у недоступному для дітей місці!

По 50 таблеток у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

За рецептом.

ТОВ «Кусум Фарм», Україна.

(пакування з форми in bulk фірми-виробника Такеда ГмбХ, місце виробництва Оранієнбург, Німеччина).

Вул. Скрябіна, 54, м. Суми, Сумська область, 40020, Україна.