Клопідогрель-Фармекс таблетки вкриті оболонкою по 75 мг 3 блістера по 10 шт

Діюча речовина: clopidogrel;

1 таблетка містить клопідогрелю бисульфата в перерахунку на клопідогрель 75 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза, макрогол 6000, олія рицинова гідрогенізована, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний;

оболонка: опадрай II рожевий (гіпромелоза, лактози моногідрат, титану діоксид (Е 171), триацетин, заліза оксид червоний (Е 172)).

Пігулки покриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми, з двоопуклою поверхнею, вкриті оболонкою рожевого кольору.

Інгібітори агрегації тромбоцитів, крім гепарину.

Код АТС B01A C04.

Фармакодинаміка.

Клопідогрель селективно пригнічує зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецептором на поверхні тромбоцита і наступну активацію комплексу GPIIb / IIIa під дією АДФ і, таким чином, пригнічує агрегацію тромбоцитів. Для утворення активної інгібіції агрегації тромбоцитів необхідна біотрансформація клопідогрелю. Клопідогрель також пригнічує агрегацію тромбоцитів, індуковану іншими агоністами, шляхом блокування підвищення активності тромбоцитів вивільненим АДФ. Клопідогрель незворотно модифікує АДФ-рецептори тромбоцитів. Таким чином, тромбоцити, які взаємодіють з клопідогрелем, змінюються до кінця їх життєвого циклу. Нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів.

З першого дня застосування препарату в повторних добових дозах 75 мг виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ця дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3-м і 7-м днями. При стабільному стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить від 40% до 60%. Агрегаціятромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня в середньому через 5 днів після припинення лікування.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Після перорального прийому разової і повторних доз 75 мг на добу клопідогрель швидко всмоктується. Середні пікові концентрації в плазмі незміненого клопідогрелю (близько 2,2-2,5 нг / мл після одноразової дози 75 мг перорально) досягалися приблизно через 45 хвилин після прийому дози. Абсорбція становить не менше 50% за даними екскреції метаболітів клопідогрелю з сечею.

Розподіл. Клопідогрель та основний (неактивний) метаболіт, що циркулює в крові, in vitro оборотно зв'язуються з білками плазми людини (98% і 94% відповідно). Цей зв'язок залишається ненасищаемой in vitro в межах широкого діапазону концентрацій.

Метаболізм. Клопідогрель екстенсивно метаболізується в печінці. In vitro і in vivo існує два основних шляхи його метаболізму: один відбувається за участю естераз і призводить до гідролізу з утворенням неактивного похідного карбонової кислоти (яке становить 85% від усіх метаболітів, що циркулюють в плазмі), а до іншого залучені ферменти системи цитохрому P450. Спочатку клопідогрель перетворюється в проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрель. В результаті подальшого метаболізму 2-оксо-клопідогрелю утворюється тіолове похідне - активний метаболіт. In vitro цей метаболічний шлях опосередкований ферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 та CYP2B6. Активний метаболіт клопідогрелю (тіолове похідне), який був виділений in vitro, швидко та необоротно зв'язується з рецепторами на тромбоцитах, тим самим перешкоджаючи агрегації тромбоцитів.

Виведення. Через 120 годин після прийому всередину міченого ¹⁴ C-клопідогрелю у людини приблизно 50% мітки виводилося з сечею і близько 46% з калом. Після перорального прийому разової дози 75 мг період напіввиведення клопідогрелю становить близько 6 годин. Період напіввиведення основного (неактивного) метаболіта, що циркулює в крові, становить 8 годин після одноразового і багаторазового застосування препарату.

Фармакогенетика.

Відомо, що клопідогрель активується кількома поліморфними ферментами CYP450. CYP2C19 бере участь в утворенні як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю і антитромбоцитарні ефекти, за даними вимірювання агрегації тромбоцитів ex vivo, відрізняються в залежності від генотипу CYP2C19. Аллель CYP2C19 * 1 відповідає повністю функціонуючому метаболізму, тоді як алелі CYP2C19 * 2 і CYP2C19 * 3 відповідають нефункціонуючих метаболізму. Аллели CYP2C19 * 2 і CYP2C19 * 3 є відповідальними за більшість алелей, які послаблюють функцію, у пацієнтів європеоїдної (85%) і монголоїдної (99%) рас зі зниженим метаболізмом. Інші аллели, асоційовані з відсутнім або ослабленим метаболізмом, зустрічаються значно рідше. До них належать CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 і * 8, однак у населення вони зустрічаються значно рідше.

Особливі категорії пацієнтів. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю не досліджувалася в наведених нижче особливих категорій пацієнтів.

Ниркова недостатність. Після регулярного застосування 75 мг клопідогрелю на добу у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 5-15 мл / в хвилину) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було менш вираженим (25%) у порівнянні з таким же ефектом у здорових добровольців, а час кровотечі було продовжено майже так само, як і у здорових добровольців, які отримували 75 мг клопідогрелю на добу. Клінічна переносимість була доброю у всіх пацієнтів.

Печінкова недостатність. Після регулярного прийому 75 мг клопідогрелю на добу протягом 10 днів у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було таким же, як і у здорових добровольців. Середнє збільшення часу кровотечі також було однаковим в обох групах.

Расова приналежність. Поширеність алелей CYP2C19, які викликають проміжну і слабку метаболічну активність CYP2C19, відрізняється в залежності від расової / етнічної приналежності (див. Розділ «Фармакогенетика»). Існують обмежені дані щодо пацієнтів монголоїдної раси, які дозволяють оцінити клінічне значення генотипування цього CYP.

Профілактика проявів атеротромбозу у дорослих:

• у хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування - через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування - через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення) або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій (ураження артерій і атеротромбоз судин нижніх кінцівок);
• у хворих з гострим коронарним синдромом:
• з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), в тому числі у пацієнтів, яким було встановлено стент у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК);
• з гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (у хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія).

Профілактика атеротромботичних і тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь. Клопідогрель в комбінації з АСК показаний дорослим пацієнтам з фібриляцією передсердь, які мають щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій, у яких існують протипоказання до лікування антагоністами вітаміну К (АВК) і які мають низький ризик виникнення кровотеч, для профілактики атеротромботичних і тромбоемболічних подій , в тому числі інсульту.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента препарату. тяжка печінкова недостатність. гостра кровотеча (наприклад, виразкова хвороба або внутрішньочерепний крововилив).

Лікарські засоби, застосування яких супроводжується підвищенням ризику кровотеч. через потенційний адитивний ефект існує підвищений ризик геморагічних ускладнень, тому одночасне застосування таких лікарських засобів з клопідогрелем вимагає обережності (див. розділ «особливості застосування»).

Пероральніантикоагулянти. Одночасне застосування препарату Клопідогрель-Фармекс з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі (див. Розділ «Особливості застосування»). Хоча застосування клопідогрелю в дозі 75 мг на добу не змінює фармакокінетичний профіль S-варфарину або міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) у пацієнтів, які протягом тривалого часу отримують лікування варфарином, одночасне застосування клопідогрелю і варфарину збільшує ризик кровотечі через існування незалежної впливу на гемостаз.

Інгібітори глікопротеїнових рецепторів IIb / IIIа. Клопідогрель слід з обережністю призначати пацієнтам, які отримують інгібітори глікопротеїнових рецепторів IIb / IIIа (див. Розділ «Особливості застосування»).

Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ацетилсаліцилова кислота не змінює інгібіторної дії клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 500 мг АСК 2 рази на добу протягом одного дня не викликало істотного збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і ацетилсаліциловою кислотою з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності (див. Розділ «Особливості застосування»). Незважаючи на це, клопідогрель і АСК спільно можна застосовувати до 1 року (див. Розділ «Фармакологічні властивості»).

Гепарин. Існують дані про те, що клопідогрель не вимагав коригування дози гепарину та не змінював дію гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину змінювало інгібуючої дії клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.

Тромболітичні засоби. У пацієнтів з гострим інфарктом міокарда при одночасному застосуванні клопідогрелю, фібріноспеціфіческіх або фібрінонеспеціфіческіх тромболітичні коштів і гепаринов частота випадків клінічно значущих кровотеч подібна до тієї, яка спостерігається за умови введення тромболітиків коштів і гепарину одночасно з АСК.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшує кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через відсутність досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер не з'ясовано, чи збільшується ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з усіма НПЗП. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інгібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем (див. Розділ «Особливості застосування»).

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Необхідно з обережністю застосовувати одночасно СИОЗС з клопідогрелем через те, що СИОЗС впливають на активацію тромбоцитів і підвищують ризик виникнення кровотеч.

Одночасне застосування інших препаратів. Оскільки клопідогрель перетворюється в свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, що знижують активність цього ферменту, швидше за все, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю в плазмі, а також до зниження клінічної ефективності. Слід уникати одночасного застосування препаратів, які пригнічують активність CYP2C19.

До препаратів, переважною активність CYP2C19, належать омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, карбамазепін і ефавіренц.

Інгібітори протонної помпи (ІПП). Омепразол в дозі 80 мг 1 раз на добу, при одночасному застосуванні з клопідогрелем або в межах 12 годин між прийомами цих препаратів, знижував концентрацію активного метаболіту в крові на 45% (навантажувальна доза) і 40% (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням пригнічення агрегації тромбоцитів на 39% (навантажувальна доза) і 21% (підтримуюча доза). Очікується, що взаємодія езомепразолу з клопідогрелем аналогічне.

В результаті обсерваційного і клінічного випробувань отримані суперечливі дані про клінічні наслідки цих фармакокінетичних (ФК) і фармакодинамічних (ФД) взаємодій з точки зору розвитку основних кардіоваскулярних подій. В якості запобіжного заходу, не слід одночасно з клопідогрелем застосовувати омепразол або езомепразол.

Менш виражене зниження концентрації метаболіту в крові спостерігалося при застосуванні пантопразолу або лансопразола.

При одночасному застосуванні пантопразолу в дозі 80 мг 1 раз на добу плазмові концентрації активного метаболіту зменшилися на 20% (навантажувальна доза) і на 14% (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням середнього показника пригнічення агрегації тромбоцитів на 15% і 11% відповідно. Отримані результати вказують на можливість одночасного застосування клопідогрелю і пантопразолу.

Немає доказів того, що інші лікарські засоби, що зменшують продукування кислоти в шлунку, такі як _{Н2-блокатори} (за винятком циметидину, який є інгібітором CYP2C19) або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю.

Комбінація з іншими лікарськими засобами. Чи не спостерігалося клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії, якщо клопідогрель застосовували одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелю залишалася практично не зміненою при одночасному застосуванні фенобарбіталу, циметидину або естрогенів.

Фармакокінетика дигоксину та теофіліну не змінюється при одночасному застосуванні клопідогрелю. Антациди не впливають на ступінь поглинання клопідогрелю.

Карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічувати активність цитохрому P4502C9. Потенційно це може призводити до збільшення рівня в плазмі крові таких препаратів як фенітоїн і толбутамід, і НПЗП, які метаболізуються P4502C9. Фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.

Лікарські засоби, що є субстратами ферменту CYP2C8. Було показано, що клопідогрель збільшує експозицію репаглініду у здорових добровольців. Дослідження in vitro показали, що це збільшення експозиції репаглініду обумовлено пригніченням ферменту CYP2C8 глюкуронідного метаболитом клопідогрелю. З огляду на ризик збільшення концентрацій в плазмі крові, одночасне застосування клопідогрелю та лікарських засобів, які виводяться з організму переважно з допомогою метаболізму, опосередкованого ферментом CYP2C8 (таких як репаглинид, паклітаксел), вимагає обережності (див. Розділ «Особливості застосування»).

За винятком інформації про взаємодію зі специфічними лікарськими засобами, наведеної вище, досліджень щодо взаємодії клопідогрелю з лікарськими засобами, які зазвичай призначають хворим атеротромбозом, не проводили. Однак у пацієнтів, які застосовували одночасно інші препарати, включаючи діуретики, бета-блокатори, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, антагоністи кальцію, засоби, які знижують рівень холестерину, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби, гормонозаместительную терапію і антагоністи GPIIb / IIIa, не виявлено клінічно значущих побічних реакцій.

Кровотеча і гематологічні розлади. через ризик розвитку кровотечі та гематологічних побічних дій слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та / або інші відповідні тести, якщо під час застосування препарату спостерігаються симптоми, які свідчать про можливе кровотечі (див. розділ «побічні реакції»). як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієнтами аск, гепарину, інгібіторів глікопротеїну iib / IIIа або нестероїдних протизапальних препаратів, включаючи інгібітори цог- 2. необхідно уважно стежити за проявами у хворих симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо в перші тижні лікування та / або після інвазивних процедур на серці та хірургічних втручань. одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки це може посилити інтенсивність кровотеч (див. розділ «взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У разі планового хірургічного втручання, яке тимчасово не вимагає застосування антитромбоцитарних засобів, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомляти лікаря (в т. Ч. Стоматолога) про те, що вони приймають клопідогрель, перед призначенням їм будь-якої операції або перед застосуванням нового лікарського засобу. Клопідогрель подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкового і внутрішньоочного).

Хворих слід попередити, що під час лікування клопідогрелем (окремо або в комбінації з АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж звичайно і що вони повинні повідомляти лікаря про кожний випадок незвичної (за місцем чи тривалістю) кровотечі.

Тромботичних тромбоцитопенічна пурпура (ТТП). Дуже рідко спостерігалися випадки тромботичної тромбоцитопенічна пурпура (ТТП) після застосування клопідогрелю, іноді навіть після його короткочасного застосування. ТТП проявляється тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітична анемія з неврологічними проявами, нирковою дисфункцією або гарячкою. ТТП є потенційно небезпечним станом, що може призводити до летального результату, і тому потребує негайного лікування, в тому числі та проведенні плазмаферезу.

Придбана гемофілія. Повідомлялося про випадки розвитку придбаної гемофілії після застосування клопідогрелю. У випадках підтвердженого ізольованого збільшення АЧТЧ (активованого часткового тромбопластинового часу), що супроводжується або не супроводжується кровотечею, питання про діагностування придбаної гемофілії має бути розглянутий. Пацієнти з підтвердженим діагнозом придбаної гемофілії повинні знаходитися під наглядом лікаря і отримувати лікування, застосування клопідогрелю повинно бути припинено.

Нещодавно перенесений ішемічний інсульт. Через недостатність даних не рекомендується призначати клопідогрель у перші 7 днів після гострого ішемічного інсульту.

Цитохром Р450 2С19 (CYP2C19). Фармакогенетика: у пацієнтів з генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігається менша концентрація активного метаболіту клопідогрелю в плазмі та менш виражений антитромбоцитарних ефект. Зараз існують тести, що дозволяють виявити генотип CYP2C19 у пацієнта.

Оскільки клопідогрель перетворюється в свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, що знижують активність цього ферменту, швидше за все, призведе до зменшення концентрації активного метаболіту клопідогрелю в плазмі крові. Однак клінічне значення цієї взаємодії не з'ясоване. Тому в якості запобіжного заходу слід уникати одночасного застосування сильних і помірних інгібіторів CYP2C19 (див. Розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»; перелік інгібіторів CYP2C19 наведено в розділі «Фармакокінетика»).

Перехресна реактивність між тієнопіридини. Пацієнтів слід перевірити на наявність в анамнезі гіперчутливості до інших тієнопіридини (таким як тиклопідин, прасугрель), тому що існують дані про перехресну алергію між тієнопіридини (див. Розділ «Побічні реакції»). Застосування тіенопірідінов може привести до виникнення від легких до важких алергічних реакцій, таких як висип, набряк Квінке, або гематологічних реакцій, таких як тромбоцитопенія і нейтропенія. Пацієнти, які в минулому мали в анамнезі алергічні реакції і / або гематологічні реакції на один тієнопіридини, можуть мати підвищений ризик розвитку тієї ж або іншої реакції на інший тієнопіридини. Моніторинг на перехресну реактивність рекомендується.

Порушення функції нирок. Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю пацієнтам з нирковою недостатністю обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю (див. Розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки. Досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та ризиком виникнення геморагічного діатезу обмежений, тому таким хворим клопідогрель слід призначати з обережністю (див. Розділ «Спосіб застосування та дози»).

Допоміжні речовини. Клопідогрель-Фармекс містить лактозу. Пацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюваннями як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози не слід приймати цей препарат.

Клопідогрель-Фармекс містить масло касторове гідрогенізована, яке може викликати розлад шлунка і діарею.

Особливі вказівки по знищенню залишків і відходів. Невикористаний препарат або відходи потрібно знищити відповідно до місцевих вимог.

Оскільки немає клінічних даних про застосування клопідогрелю в період вагітності, небажано призначати клопідогрель вагітним жінкам.

Досліди на тваринах не виявили прямого або опосередкованого негативного впливу на перебіг вагітності, розвиток ембріона / плода, пологи та постнатальний розвиток.

Невідомо, чи екскретується клопідогрель у грудне молоко у жінок. Дослідження на тваринах показали, що препарат потрапляє в грудне молоко. Тому під час лікування препаратом Клопідогрель-Фармекс годування груддю слід припинити.

Клопідогрель не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дорослі та хворі літнього віку. клопідогрель приймати по 75 мг 1 раз на добу, незалежно від прийому їжі.

Для хворих з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогрелем починати з одноразової навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжувати дозою 75 мг 1 раз на добу (з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) в дозі 75-325 мг на добу). Оскільки застосування більш високих доз АСК підвищує ризик кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу ацетилсаліцилової кислоти 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Існують дані, що свідчать на користь застосування препарату до 12 місяців, а максимальний ефект спостерігався через 3 місяці лікування.

Хворим з гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST клопідогрель призначати по 75 мг 1 раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК, із застосуванням тромболітичних препаратів або без них. Лікування хворих з 75 років починати без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід починати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати, по крайней мере, 4 тижні. Користь від застосування комбінації клопідогрелю з АСК понад чотири тижні при цьому захворюванні не вивчалася.

Пацієнтам з фібриляцією передсердь клопидогрель застосовувати в одноразової добової дози 75 мг. Разом з клопідогрелем слід почати та продовжити застосування АСК (в дозі 75-100 мг на добу).

У разі пропуску прийому дози:

• якщо з моменту, коли потрібно було приймати чергову дозу, пройшло менше 12 годин: пацієнт повинен негайно прийняти пропущену дозу, а наступну дозу вже приймати у звичний час;
• якщо пройшло більше 12 годин, пацієнт повинен приймати наступну чергову дозу в звичайний час і не подвоювати дозу з метою компенсації пропущеної дози.

Діти та підлітки. Безпека і ефективність застосування препарату дітям і підліткам не встановлені.

Ниркова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам з нирковою недостатністю обмежений (див. Розділ «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений (див. Розділ «Особливості застосування»).

Безпека і ефективність застосування препарату дітям не встановлені, тому його не слід застосовувати пацієнтам до 18 років.

При передозуванні клопідогрелем може спостерігатися подовження часу кровотечі з подальшими ускладненнями. в разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування.

Антидот фармакологічної активності клопідогрелю невідомий. При необхідності негайної корекції подовженого часу кровотечі дія клопідогрелю може бути припинена шляхом переливання тромбоцитарної маси.

Побічні реакції розподілені за системою «орган-клас», частота їх виникнення визначена таким чином: поширені (від 1/100 до 1/1000 до 1/10000 до

Кровотеча є найпоширенішою побічною реакцією, воно найчастіше виникає в перший місяць лікування.

З боку крові та лімфатичної системи.

Не часто. Тромбоцитопенія, лейкопенія, еозинофілія.

Рідко. Нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію.

Дуже рідко, частота невідома *. Тромботичних тромбоцитопенічна пурпура (ТТП) (див. Розділ «Особливості застосування»), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, придбана гемофілія А, гранулоцитопенія, анемія.

З боку серця.

Дуже рідко, частота невідома *. Коуніс-синдром (вазоспастична алергічна стенокардія / алергічний інфаркт міокарда) як наслідок реакції підвищеної чутливості до клопідогрелю *.

З боку імунної системи.

Дуже рідко, частота невідома *. Сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції, перехресна гіперчутливість між тієнопіридини (такими як тиклопідин, прасугрель) (див. Розділ «Особливості застосування») *.

Психічні порушення.

Дуже рідко, частота невідома *. Галюцинації, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи.

Не часто. Внутрішньочерепні кровотечі (в деяких випадках - з летальним результатом), головний біль, парестезія, запаморочення.

Дуже рідко, частота невідома *. Зміна смакового сприйняття.

З боку органів зору.

Не часто. Крововилив в область ока (кон'юнктивальна, окулярное, ретинальном).

З боку органів слуху та лабіринту.

Рідко. Вертиго.

З боку судин.

Часто. Гематома.

Дуже рідко, частота невідома *. Важке крововилив, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Часто. Носова кровотеча.

Дуже рідко, частота невідома *. Кровотечі респіраторного шляху (кровохаркання, легеневі кровотечі), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, еозинофільна пневмонія.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Часто. Шлунково-кишкова кровотеча, діарея, абдомінальний біль, диспепсія.

Не часто. Виразка шлунка і дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм.

Рідко. Ретроперитонеальний крововилив.

Дуже рідко, частота невідома *. Шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним кінцем, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стоматит.

З боку гепатобіліарної системи.

Дуже рідко, частота невідома *. Гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки.

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Часто. Підшкірні крововиливи.

Не часто. Висип, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура).

Дуже рідко, частота невідома *. Бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема), гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ангіоневротичний набряк, еритематозний висип, кропив'янка, медикаментозний синдром гіперчутливості, медикаментозна висипка з еозинофілією і системними проявами (DRESS-синдром), еритематозні або ексфоліативні висипання , екзема, плоский лишай.

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз.

Рідко. гінекомастія

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини.

Дуже рідко, частота невідома *. Кістково-м'язові крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія.

З боку нирок і сечовивідних шляхів.

Не часто. Гематурія.

Дуже рідко, частота невідома *. Гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові.

Загальні порушення.

Часто. Кровотеча в місці ін'єкції.

Дуже рідко, частота невідома *. Лихоманка.

Зміни в результатах лабораторних показників.

Не часто. Подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів.

Повідомлення про підозрюваних побічних реакціях.

Повідомлення про підозрюваних побічних реакціях після схвалення лікарського засобу дозвільними органами є важливою процедурою. Це дозволяє здійснювати постійний моніторинг співвідношення «користь / ризик» застосування цього лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про всі підозрюваних побічних реакціях.

* - інформація з частотою «частота невідома».

2 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС. зберігати в недоступному для дітей місці.

По 10 таблеток в блістері; по 1 або 3 блістери в картонній пачці.

За рецептом.

Ооо «Фармекс груп».

Україна, 08301, київська обл., Місто бориспіль, вулиця шевченко, будинок 100.

діюча речовина: clopidogrel;

1 таблетка містить клопідогрелю бісульфату у перерахуванні на клопідогрель 75 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза, макрогол 6000, олія рицинова гідрогенізована, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний;

оболонка: опадрай II рожевий (гіпромелоза, лактози моногідрат, титану діоксид (Е 171), триацетин, заліза оксид червоний (Е 172)).

Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми, з двоопуклою поверхнею, вкриті оболонкою рожевого кольору.

Інгібітори агрегації тромбоцитів, крім гепарину.

Код АТХ B01A C04.

Фармакодинаміка

Клопідогрель селективно пригнічує зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецептором на поверхні тромбоцита та подальшу активацію комплексу GPIIb/IIIa під дією АДФ і таким чином пригнічує агрегацію тромбоцитів. Для утворення активної інгібіції агрегації тромбоцитів необхідна біотрансформація клопідогрелю. Клопідогрель також пригнічує агрегацію тромбоцитів, індуковану іншими агоністами, шляхом блокування підвищення активності тромбоцитів вивільненим АДФ. Клопідогрель необоротно модифікує АДФ-рецептори тромбоцитів. Отже, тромбоцити, що увійшли у взаємодію з клопідогрелем, змінюються до кінця їх життєвого циклу. Нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів.

З першого дня застосування препарату у повторних добових дозах 75 мг виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ця дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3-м і 7-м днями. При стабільному стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить від 40 % до 60 %. Агрегація тромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня у середньому через 5 днів після припинення лікування.

Фармакокінетика

Всмоктування. Після перорального прийому разової та багаторазових доз 75 мг на добу клопідогрель швидко всмоктується. Середні пікові концентрації у плазмі незміненого клопідогрелю (близько 2,2-2,5 нг/мл після однократної дози 75 мг перорально) досягалися приблизно через 45 хвилин після прийому дози. Абсорбція становить не менше 50 %, за даними екскреції метаболітів клопідогрелю із сечею.

Розподіл. Клопідогрель та основний (неактивний) метаболіт, що циркулює в крові, in vitro оборотно зв'язуються з білками плазми людини (98 % і 94 % відповідно). Цей зв'язок залишається ненасичуваним in vitro у межах широкого діапазону концентрацій.

Метаболізм. Клопідогрель екстенсивно метаболізується у печінці. In vitro та in vivo існує два основних шляхи його метаболізму: один відбувається з участю естераз та призводить до гідролізу з утворенням неактивного похідного карбонової кислоти (яке становить 85 % від усіх метаболітів, що циркулюють у плазмі), а до іншого залучені ферменти системи цитохрому P450. Спочатку клопідогрель перетворюється на проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрель. У результаті подальшого метаболізму 2-оксо-клопідогрелю утворюється тіолове похідне – активний метаболіт. In vitro цей метаболічний шлях опосередкований ферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 та CYP2B6. Активний метаболіт клопідогрелю (тіолове похідне), який був виділений in vitro, швидко та необоротно зв'язується з рецепторами на тромбоцитах, тим самим перешкоджаючи агрегації тромбоцитів.

Виведення. Через 120 годин після прийому внутрішньо міченого ¹⁴C-клопідогрелю у людини приблизно 50 % мітки виводилося із сечею і близько 46 % із калом. Після перорального прийому разової дози 75 мг період напіввиведення клопідогрелю становить близько 6 годин. Період напіввиведення основного (неактивного) метаболіта, що циркулює в крові, становить 8 годин після однократного і багатократного застосування препарату.

Фармакогенетика. Відомо, що клопідогрель активується кількома поліморфними ферментами CYP450. CYP2C19 бере участь в утворенні як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю та антитромбоцитарні ефекти, за даними вимірювання агрегації тромбоцитів ex vivo, відрізняються залежно від генотипу CYP2C19. Алель CYP2C19*1 відповідає повністю функціонуючому метаболізму, тоді як алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відповідають нефункціонуючому метаболізму. Алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 є відповідальними за більшість алелей, що ослаблюють функцію, у пацієнтів європеоїдної (85 %) та монголоїдної (99 %) рас зі зниженим метаболізмом. Інші алелі, асоційовані з відсутнім або ослабленим метаболізмом, зустрічаються значно рідше. До них належать CYP2C19*4, *5, *6, *7, та *8, однак у населення вони зустрічаються значно рідше.

Особливі категорії пацієнтів. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю не досліджувалася у нижчезазначених особливих категорій пацієнтів.

Ниркова недостатність. Після регулярного застосування 75 мг клопідогрелю на добу у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 5-15 мл/на хвилину) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було менш вираженим (25 %) порівняно із таким же ефектом у здорових добровольців, а час кровотечі був подовжений майже так само, як і у здорових добровольців, які отримували 75 мг клопідогрелю на добу. Клінічна переносимість була хорошою в усіх пацієнтів.

Печінкова недостатність. Після регулярного прийому 75 мг клопідогрелю на добу впродовж 10 днів у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було таким самим, як і у здорових добровольців. Середнє подовження часу кровотечі також було однаковим в обох групах.

Расова приналежність. Поширеність алелів CYP2C19, які спричиняють проміжну та слабку метаболічну активність CYP2C19, відрізняється залежно від расової/етнічної приналежності (див. розділ «Фармакогенетика»). Існують обмежені дані стосовно пацієнтів монголоїдної раси, які дають змогу оцінити клінічне значення генотипування цього CYP.

Вторинна профілактика проявів атеротромбозу у дорослих:

• хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування − через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування − через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення) або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій (ураження артерій і атеротромбоз судин нижніх кінцівок);
• хворих із гострим коронарним синдромом:
  • із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), у тому числі у пацієнтів, яким було встановлено стент у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК);
  • із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (у хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія).

Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь.

Клопідогрель у комбінації з АСК показаний дорослим пацієнтам з фібриляцією передсердь, які мають щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій, у яких існують протипоказання до лікування антагоністами вітаміну К (АВК) і які мають низький ризик виникнення кровотеч, для профілактики атеротромботичних та тромбоемболічних подій, у тому числі інсульту.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента препарату. Тяжка печінкова недостатність. Гостра кровотеча (наприклад, пептична виразка або внутрішньочерепний крововилив).

Лікарські засоби, застосування яких супроводжується підвищенням ризику кровотеч. Через потенційний адитивний ефект існує підвищений ризик геморагічних ускладнень, тому одночасне застосування таких лікарських засобів з клопідогрелем вимагає обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Пероральні антикоагулянти. Одночасне застосування препарату «Клопідогрель-Фармекс» з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»). Хоча застосування клопідогрелю у дозі 75 мг на добу не змінює фармакокінетичний профіль

S-варфарину або міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) у пацієнтів, які впродовж тривалого часу отримують лікування варфарином, одночасне застосування клопідогрелю та варфарину збільшує ризик кровотечі через існування незалежного впливу на гемостаз.

Інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/IIIа. Клопідогрель слід з обережністю призначати пацієнтам, які отримують інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/IIIа (див. розділ «Особливості застосування»).

Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ацетилсаліцилова кислота не змінює інгібіторної дії клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 500 мг АСК 2 рази на добу протягом одного дня не спричиняло значущого збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем та ацетилсаліциловою кислотою з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»). Незважаючи на це, клопідогрель і АСК сумісно можна застосовувати до 1 року (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Гепарин. Існують дані про те, що клопідогрель не потребував корегування дози гепарину та не змінював дію гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючої дії клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.

Тромболітичні засоби. У пацієнтів з гострим інфарктом міокарда при одночасному застосуванні клопідогрелю, фібриноспецифічних або фібринонеспецифічних тромболітичних засобів та гепаринів частота випадків клінічно значущих кровотеч подібна до такої, що спостерігається за умов введення тромболітичних засобів та гепарину одночасно з АСК.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшує кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через відсутність досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер не з'ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з усіма НПЗП. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інігібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем (див. розділ «Особливості застосування»).

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Необхідно з обережністю одночасно застосовувати СІЗЗС з клопідогрелем через те, що СІЗЗС впливають на активацію тромбоцитів та підвищують ризик виникнення кровотеч.

Одночасне застосування інших препаратів. Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі, а також до зниження клінічної ефективності. Слід уникати одночасного застосування препаратів, які пригнічують активність CYP2C19.

До препаратів, що пригнічують активність CYP2C19, належать омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, карбамазепін та ефавіренц.

Інгібітори протонної помпи (ІПП). Омепразол у дозі 80 мг 1 раз на добу, при супутньому застосуванні з клопідогрелем або в межах 12 годин між прийомами цих двох препаратів, знижував концентрацію активного метаболіту у крові на 45 % (навантажувальна доза) і 40 % (підтримувальна доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням пригнічення агрегації тромбоцитів на 39 % (навантажувальна доза) і 21 % (підтримувальна доза). Очікується, що взаємодія езомепразолу з клопідогрелем є аналогічною.

В результаті обсерваційного та клінічного випробувань отримано суперечливі дані стосовно клінічних наслідків цих фармакокінетичних (ФК) та фармакодинамічних (ФД) взаємодій з точки зору розвитку основних кардіоваскулярних подій. Як запобіжний захід, не слід одночасно з клопідогрелем застосовувати омепразол або езомепразол (див. розділ «Особливості застосування»).

Менш виражене зниження концентрацій метаболіту у крові спостерігалося при застосуванні пантопразолу або лансопразолу.

При одночасному застосуванні пантопразолу у дозі 80 мг 1 раз на добу плазмові концентрації активного метаболіту зменшилися на 20 % (навантажувальна доза) та на 14 % (підтримувальна доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням середнього показника пригнічення агрегації тромбоцитів на 15 % та 11 % відповідно. Отримані результати вказують на можливість одночасного застосування клопідогрелю та пантопразолу.

Немає доказів того, що інші лікарські засоби, які зменшують продукування кислоти у шлунку, такі як Н₂-блокатори (за винятком циметидину, який є інгібітором CYP2C9) або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю.

Комбінація з іншими лікарськими засобами. Не спостерігалося клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії, якщо клопідогрель застосовували одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелю залишалася практично не зміненою при одночасному застосуванні фенобарбіталу, циметидину або естрогенів.

Фармакокінетика дигоксину та теофіліну не змінюється при одночасному застосуванні клопідогрелю.

Антациди не впливають на ступінь поглинання клопідогрелю.

Карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічувати активність цитохрому P4502C9. Потенційно це може призводити до збільшення рівня у плазмі крові таких препаратів як фенітоїн і толбутамід, та НПЗП, що метаболізуються P4502C9. Фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.

Лікарські засоби, які є субстратами ферменту CYP2C8. Було показано, що клопідогрель збільшує експозицію репаглініду у здорових добровольців. Дослідження in vitro продемонстрували, що це збільшення експозиції репаглініду обумовлене інгібуванням ферменту CYP2C8 глюкуронідним метаболітом клопідогрелю. З огляду на ризик збільшення концентрацій в плазмі крові, одночасне застосування клопідогрелю та лікарських засобів, які виводяться з організму переважно за допомогою метаболізму, опосередкованого ферментом CYP2C8 (таких як репаглінід, паклітаксел), потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

За винятком інформації щодо взаємодії зі специфічними лікарськими засобами, наведеної вище, досліджень щодо взаємодії клопідогрелю з лікарськими засобами, які зазвичай призначають хворим на атеротромбоз, не проводили. Однак у пацієнтів, які застосовували одночасно інші препарати, включаючи діуретики, бета-блокатори, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби, гормонозамісну терапію та антагоністи GPIIb/IIIa, не виявлено клінічно значущої побічної дії.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували антиретровірусну терапію, посилену ритонавіром або кобіцистатом (АРТ), було продемонстровано значне зниження впливу активного метаболіту клопідогрелю та зниження інгібування тромбоцитів. Хоча клінічна значущість цих висновків є невизначеною, надходили спонтанні повідомлення про повторні оклюзійні явища після деобструкції або тромботичні явища у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували посилену АРТ під час лікування клопідогрелем. Дія клопідогрелю та середнє інгібування тромбоцитів можуть знижуватися при одночасному застосуванні ритонавіру. Отже, не рекомендується одночасно застосовувати клопідогрель та посилену АРТ.

Кровотеча та гематологічні розлади. Через ризик розвитку кровотечі та гематологічних побічних дій слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та/або інші відповідні тести, якщо під час застосування препарату спостерігаються симптоми, що свідчать про можливу кровотечу (див. розділ «Побічні реакції»). Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієнтами АСК, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIа або нестероїдних протизапальних препаратів, включаючи інгібітори ЦОГ-2. Необхідно уважно стежити за проявами у хворих симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на серці та хірургічних втручань. Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки це може посилити інтенсивність кровотеч (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У випадку планового хірургічного втручання, що тимчасово не потребує застосування антитромбоцитарних засобів, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомляти лікаря (у т. ч. стоматолога) про те, що вони приймають клопідогрель, перед призначенням їм будь-якої операції чи перед застосуванням нового лікарського засобу. Клопідогрель подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної).

Хворих слід попередити, що під час лікування клопідогрелем (окремо або у комбінації з АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж зазвичай і що вони повинні повідомляти лікаря про кожен випадок незвичної (за місцем чи тривалістю) кровотечі.

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП). Дуже рідко спостерігалися випадки тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП) після застосування клопідогрелю, іноді навіть після його короткочасного застосування. ТТП проявляється тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією з неврологічними проявами, нирковою дисфункцією або гарячкою. ТТП є потенційно небезпечним станом, який може призводити до летального наслідку, і тому потребує негайного лікування, у тому числі і проведення плазмаферезу.

Набута гемофілія. Повідомлялося про випадки розвитку набутої гемофілії після застосування клопідогрелю. У випадках підтвердженого ізольованого збільшення АЧТЧ (активованого часткового тромбопластинового часу), що супроводжується або не супроводжується кровотечею, питання про діагностування набутої гемофілії повинно бути розглянуто. Пацієнти з підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні знаходитися під наглядом лікаря і отримувати лікування, застосування клопідогрелю повинно бути припинено.

Нещодавно перенесений ішемічний інсульт. Через недостатність даних не рекомендується призначати клопідогрель у перші 7 днів після гострого ішемічного інсульту.

Цитохром Р450 2С19 (CYP2C19). Фармакогенетика: у пацієнтів із генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігається менша концентрація активного метаболіту клопідогрелю у плазмі та менш виражений антитромбоцитарний ефект. Зараз існують тести, які дають змогу виявити генотип CYP2C19 у пацієнта.

Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зменшення концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі крові. Однак клінічне значення цієї взаємодії не з'ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»; перелік інгібіторів CYP2C19 наведено у розділі «Фармакокінетика»).

Перехресна реактивність поміж тієнопіридинів. Пацієнтів слід перевірити щодо наявності в анамнезі гіперчутливості до інших тієнопіридинів (таких як тиклопідин, прасугрель), тому що існують дані про перехресну алергію поміж тієнопіридинів (див. розділ «Побічні реакції»). Застосування тієнопіридинів може призвести до виникнення від легких до важких алергічних реакцій, таких як висип, набряк Квінке, або гематологічних реакцій, таких як тромбоцитопенія і нейтропенія. Пацієнти, які в минулому мали в анамнезі алергічні реакції і/або гематологічні реакції на один тієнопіридин, можуть мати підвищений ризик розвитку тієї ж або іншої реакції на інший тієнопіридин. Моніторинг на перехресну реактивність рекомендується.

Порушення функції нирок. Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю пацієнтам з нирковою недостатністю обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки. Досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та ризиком виникнення геморагічного діатезу обмежений, тому таким хворим клопідогрель слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Допоміжні речовини. «Клопидогрель-Фармекс» містить лактозу. Пацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюваннями як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози не слід приймати цей препарат.

«Клопідогрель-Фармекс» містить олію рицинову гідрогенізовану, яка може спричиняти розлад шлунка та діарею.

Особливі застереження щодо знищення залишків та відходів. Невикористаний препарат або відходи потрібно знищити відповідно до місцевих вимог.

Оскільки немає клінічних даних про застосування клопідогрелю у період вагітності, небажано призначати клопідогрель вагітним жінкам.

Досліди на тваринах не виявили прямого або опосередкованого негативного впливу на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода, пологи та постнатальний розвиток.

Невідомо, чи екскретується клопідогрель у грудне молоко у жінок. Дослідження на тваринах показали, що він екскретується в грудне молоко. Тому під час лікування препаратом «Клопідогрель-Фармекс» годування груддю слід припинити.

Клопідогрель не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дорослі та хворі літнього віку. Клопідогрель приймати по 75 мг 1 раз на добу, незалежно від прийому їжі.

Для хворих із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогрелем розпочинають з одноразової навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжувати дозою 75 мг 1 раз на добу (з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) у дозі 75-325 мг на добу). Оскільки застосування більш високих доз АСК підвищує ризик кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу ацетилсаліцилової кислоти 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Є дані, що свідчать на користь застосування препарату до 12 місяців, а максимальний ефект спостерігався через 3 місяці лікування.

Хворим із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST клопідогрель призначати по 75 мг 1 раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК, із застосуванням тромболітичних препаратів або без них. Лікування хворих віком від 75 років розпочинати без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід розпочинати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати принаймні 4 тижні. Користь від застосування комбінації клопідогрелю з АСК понад чотири тижні при цьому захворюванні не вивчалася.

Пацієнтам з фібриляцією передсердь клопідогрель застосовувати в однократній добовій дозі 75 мг. Разом із клопідогрелем слід розпочати та продовжувати застосування АСК (у дозі 75-100 мг на добу).

У випадку пропуску прийому дози:

• якщо з моменту, коли потрібно було приймати чергову дозу, минуло менше 12 годин: пацієнт має негайно прийняти пропущену дозу, а наступну дозу вже приймати у звичний час;
• якщо минуло більше 12 годин, пацієнт має приймати наступну чергову дозу у звичний час та не подвоювати дозу з метою компенсування пропущеної дози.

Діти та підлітки. Безпека та ефективність застосування препарату дітям та підліткам не встановлені.

Ниркова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам з нирковою недостатністю обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям не встановлені, тому його не слід застосовувати пацієнтам до 18 років.

При передозуванні клопідогрелю може спостерігатися подовження часу кровотечі з подальшими ускладненнями. У разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування.

Антидот фармакологічної активності клопідогрелю невідомий. При необхідності негайного корегування подовженого часу кровотечі дія клопідогрелю може бути припинена шляхом переливання тромбоцитарної маси.

Побічні реакції розподілені за системою «Орган-Клас», частота їх виникнення визначена таким чином: часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (частота не може бути визначена із наявних даних). Для кожного класу системи органів побічні ефекти зазначені у порядку зниження їх тяжкості.

Кровотеча є найпоширенішою побічною реакцією, вона найчастіше виникає у перший місяць лікування.

З боку крові та лімфатичної системи.

Нечасто. Тромбоцитопенія, лейкоцитопенія, еозинофілія.

Рідко. Нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію.

Дуже рідко, частота невідома*. Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП) (див. розділ «Особливості застосування»), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, набута гемофілія А, гранулоцитопенія, анемія.

З боку серця.

Дуже рідко, частота невідома*. Коуніс-синдром (вазоспастична алергічна стенокардія/алергічний інфаркт міокарда) як наслідок реакції підвищеної чутливості до клопідогрелю*.

З боку імунної системи.

Дуже рідко, частота невідома*. Сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції, перехрестна гіперчутливість поміж тієнопіридинів (таких як тиклопідин, прасугрель) (див. розділ «Особливості застосування»)*.

Психічні розлади.

Дуже рідко, частота невідома*. Галюцинації, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи.

Нечасто. Внутрішньочерепні кровотечі (у деяких випадках – з летальним наслідком), головний біль, парестезія, запаморочення.

Дуже рідко, частота невідома*. Зміна смакового сприйняття.

З боку органів зору.

Нечасто. Крововилив в ділянку ока (кон'юнктивальна, окулярна, ретинальна).

З боку органів слуху та лабіринту.

Рідко. Вертиго.

З боку судин.

Часто. Гематома.

Дуже рідко, частота невідома*. Тяжкий крововилив, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Часто. Носова кровотеча.

Дуже рідко, частота невідома*. Кровотечі респіраторного шляху (кровохаркання, легеневі кровотечі), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, еозинофільна пневмонія.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Часто. Шлунково-кишкова кровотеча, діарея, абдомінальний біль, диспепсія.

Нечасто. Виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм.

Рідко. Ретроперитонеальний крововилив.

Дуже рідко, частота невідома*. Шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стоматит.

З боку гепатобіліарної системи.

Дуже рідко, частота невідома*. Гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки.

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Часто. Підшкірний крововилив.

Нечасто. Висипання, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура).

Дуже рідко, частота невідома*. Бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема), гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ангіоневротичний набряк, еритематозне висипання, кропив'янка, медикаментозний синдром гіперчутливості, медикаментозний висип з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром), еритематозні або ексфоліативні висипання, екзема, плоский лишай.

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз.

Рідко. Гінекомастія.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Дуже рідко, частота невідома*. Кістково-м'язові крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія.

З боку нирок та сечовивідних шляхів.

Нечасто. Гематурія.

Дуже рідко, частота невідома*. Гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові.

Загальні розлади.

Часто. Кровотечі у місці ін'єкції.

Дуже рідко, частота невідома*. Гарячка.

Зміни в результатах лабораторних показників.

Нечасто. Подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після схвалення лікарського засобу дозвільними органами є важливою процедурою. Це дозволяє здійснювати постійний моніторинг співвідношення «користь/ризик» застосування цього лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про усі підозрювані побічні реакції.

* - інформація з частотою «частота невідома».

2 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25ºС. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 10 таблеток у блістері; по 1 або 3 блістери в картонній пачці.

За рецептом.

ТОВ «Фармекс Груп».

Україна, 08301, Київська обл., місто Бориспіль, вулиця Шевченка, будинок 100.

Про всі випадки побічних реакцій необхідно інформувати виробника: ТОВ «Фармекс Груп», Україна, 08301, Київська обл., місто Бориспіль, вулиця Шевченка, будинок 100, телефон: +38(044)391-19-19, факс: +38(044)391-19-18, або через форму на сайті: http://www.pharmex.com.ua/kontakty/farmakonadzor.