Клопідогрел-Тева таблетки вкриті плівковою оболонкою по 75 мг 3 блістера по 10 шт

Фармакодинаміка. клопидогрел селективно блокує зв'язування АДФ з рецепторами тромбоцитів і активацію комплексу глікопротеїну (gp) iib / iiia і таким чином пригнічує агрегацію тромбоцитів. клопидогрел також пригнічує агрегацію тромбоцитів, спричинену іншими факторами. препарат не впливає на активність фосфодіестерази.

Клопідогрел необоротно змінює АДФ-рецептори тромбоцитів, в зв'язку з чим тромбоцити залишаються нефункціональними протягом усього життя, а відновлення нормальної функції відбувається після оновлення тромбоцитів (приблизно через 7 днів). Статистично значуще і дозозависимое гальмування агрегації тромбоцитів спостерігається через 2 години після перорального прийому разової дози клопідогрелу. Повторний прийом дози 75 мг призводить до значного гальмування агрегації тромбоцитів. Ефект посилюється прогресивно, і стабільний стан досягається через 3-7 днів. При цьому середній рівень гальмування агрегації під впливом дози 75 мг становить 40-60%. Агрегаціятромбоцитів і час кровотечі повертаються до початкового рівня в середньому через 7 днів після припинення прийому клопідогрелю.

Фармакокінетика. Після прийому в дозі 75 мг клопідогрел швидко абсорбується в шлунково-кишковому тракті. Однак його концентрація в плазмі крові незначна і через 2 години після прийому не досягає межі вимірювання (0,025 мкг/л).

Клопідогрел швидко метаболізується в печінці. Його основний метаболіт є неактивним похідним карбоксилової кислоти та становить близько 85% складу, що циркулює в плазмі крові. C _max цього метаболіту в плазмі крові після повторних прийомів клопідогрелу в дозі 75 мг становить близько 3 мг/л і досягається через 1 год після прийому.

Фармакокінетика основного метаболіту показала лінійну залежність в межах доз клопідогрелу 50-150 мг. Клопідогрел і його основний метаболіт необоротно зв'язуються з білками плазми крові in vitro (98 і 94% відповідно). Цей зв'язок залишається ненасиченим in vitro в широких межах концентрацій.

Після прийому близько 50% прийнятої дози виділяється з сечею і близько 46% - з калом протягом 120 годин після прийому. T _½ основного метаболіту становить 8 год.

Концентрація основного метаболіту в плазмі крові значно вище у хворих похилого віку (старше 75 років) в порівнянні зі здоровими добровольцями молодого віку. Однак високі концентрації в плазмі крові не супроводжувалися змінами в агрегації тромбоцитів і часу кровотечі. Концентрація основного метаболіту в плазмі крові при прийомі 75 мг/добу значно нижче у пацієнтів з важкими захворюваннями нирок (кліренс креатиніну (КК) 5-15 мл/хв) порівняно з пацієнтами із захворюваннями нирок середньої тяжкості (КК 30-60 мл/хв ) і здорових добровольців. Хоча інгібуючий ефект на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів знижений (25%) у порівнянні зі здоровими добровольцями, час кровотечі продовжувалося до такої ж міри, як і у здорових добровольців, які отримували клопідогрель у дозі 75 мг/добу.

Профілактика проявів атеротромбозу у дорослих:

• у хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування - через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування - через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення) або при діагностованому захворюванні периферичних артерій (ураження артерій і атеротромбоз судин нижніх кінцівок);
• у хворих з гострим коронарним синдромом (ГКС):
• з ОКС без підйому сегмента S-T (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), в тому числі у пацієнтів, яким проведено шунтування в ході проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою;
• з гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента S-T, в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (у хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія).

Профілактика атеротромботичних і тромбоебмоліческіх подій при фібриляції передсердь: клопідогрель в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою показаний дорослим пацієнтам з фібриляцією передсердь, у яких відзначають щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій, протипоказання до лікування антагоністами вітаміну К та низький ризик виникнення кровотеч, для профілактики атеротромботичних і тромбоемболічних подій, в тому числі інсульту.

Дорослі, в тому числі хворі похилого віку. клопидогрел призначають по 75 мг 1 раз на добу незалежно від прийому їжі.

Лікування клопідогрелем хворих з ГКС без підйому сегмента S-T (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) починають з одноразової навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжують дозою 75 мг 1 раз на добу (з ацетилсаліциловою кислотою в дозі 75- 325 мг/добу). Оскільки застосування більш високих доз ацетилсаліцилової кислоти підвищує ризик кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу 100 мг. Оптимальна тривалість лікування не встановлена. Повідомлялося про користь застосування препарату до 12 місяців, а максимальний ефект досягався через 3 міс лікування.

Хворим з гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента S-T клопидогрел призначають по 75 мг 1 раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою, із застосуванням тромболітичних препаратів або без них. Лікування хворих у віці старше 75 років починають без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід починати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати принаймні 4 тижні. Користь від застосування комбінації клопідогрелю з ацетилсаліциловою кислотою більше 4 тижнів при цьому захворюванні не вивчалася.

У пацієнтів з фібриляцією передсердь клопидогрел застосовують в одноразової дозі 75 мг. Разом з клопідогрелем слід почати та продовжувати застосування ацетилсаліцилової кислоти (у дозі 75-100 мг/добу).

У разі пропуску дози:

• якщо з моменту, коли необхідно приймати чергову дозу, пройшло менше 12 год, пацієнт повинен негайно прийняти пропущену дозу, а наступну дозу вже приймати у звичний час;
• якщо пройшло більше 12 год, пацієнту слід приймати наступну чергову дозу в звичайний час, але не подвоювати дозу з метою компенсації пропущеної дози.

Ниркова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату у пацієнтів з нирковою недостатністю обмежений.

Печінкова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату у пацієнтів із захворюваннями печінки середньої тяжкості та ризиком виникнення геморагічного діатезу обмежений.

Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якого компонента препарату. тяжка печінкова недостатність. гостра кровотеча (наприклад виразка або внутрішньочерепний крововилив).

Повідомлялося, що кровотеча було поширеною побічною реакцією і часто виникало в перший місяць лікування.

Побічні реакції розподілені за органами, частота їх виникнення визначена таким чином: поширені (від ≥1 / 100 до ≤1 / 10), нечасто (від ≥1 / 1000 до ≤1 / 100), рідко (від ≥1 / 10 000 до ≤ 1/1000), дуже рідко (1/10 000).

З боку кровоносної та лімфатичної системи: рідко - тромбоцитопенія, лейкопенія, еозинофілія, нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію; дуже рідко - тромботична тромбоцитопенічна пурпура, апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, анемія.

З боку імунної системи: дуже рідко - сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції; невідомо - перехресна гіперчутливість між тієнопіридини (такими як тиклопідин, прасугрель) (див. Особливості застосування).

З боку психіки: дуже рідко - галюцинації, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: рідко - внутрішньочерепні кровотечі (в деяких випадках - з летальним результатом), головний біль, парестезії, запаморочення; дуже рідко - зміна смаку.

З боку органу зору: нечасто - кровотеча в область ока (кон'юнктивальна, окулярное, ретинальном).

З боку органу слуху: рідко - запаморочення.

З боку судин: часто - гематома; дуже рідко - досить значне крововилив, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи: часто - носова кровотеча; дуже рідко - кровотеча в зоні дихальних шляхів (кровохаркання, легеневі кровотечі), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, еозинофільна пневмонія.

З боку травної системи: часто - шлунково-кишкові кровотечі, діарея, біль в животі, диспепсія; нечасто - виразка шлунка і дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм; рідко - ретроперитонеальний крововилив; дуже рідко - шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним кінцем, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стоматит.

З боку гепатобіліарної системи: дуже рідко - гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто - підшкірний крововилив; рідко - висип, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура); дуже рідко - бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса - Джонсона, мультиформна еритема), ангіоневротичний набряк, шкірні або ексфоліативна висип, кропив'янка, медикаментозний синдром гіперчутливості, медикаментозна висипка з еозинофілією і системними проявами (DRESS-синдром), екзема, плоский лишай .

З боку кістково-м'язової системи: дуже рідко - кістково-м'язові крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія.

З боку нирок та сечовидільної системи: нечасто - гематурія; дуже рідко - гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові.

Загальний стан і реакції у місці введення: часто - кровотечі в місці ін'єкції; дуже рідко - лихоманка.

Лабораторні дослідження: рідко - подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів.

Кровотеча і патологічні стани, пов'язані з гематологічними порушеннями. якщо під час застосування препарату спостерігаються симптоми, що свідчать про можливість кровотечі, слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та / або інші відповідні тести. як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід обережно застосовувати у пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієнтами ацетилсаліцилової кислоти, гепарину, інгібіторів глікопротеїну iib / IIIа або нестероїдних протизапальних засобів, зокрема інгібіторів цог- 2 або селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). необхідно уважно стежити за проявами у хворих симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо в перші тижні лікування та / або після інвазивних процедур на серці та хірургічних втручань. одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки це може посилити інтенсивність кровотечі.

У разі планового хірургічного втручання, яке тимчасово не вимагає застосування антитромбоцитарних засобів, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомляти лікарям, в тому числі стоматологам, про те, що вони приймають клопідогрель, перед призначенням їм будь-якої операції або перед застосуванням нового лікарського засобу. Клопідогрел подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувати у пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкового і внутрішньоочного).

Хворих слід попередити, що під час лікування клопідогрелем (окремо або в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж звичайно, і що вони повинні повідомляти лікаря про кожний випадок незвичної (за місцем чи тривалістю) кровотечі.

Тромботичних тромбоцитопенічна пурпура. Дуже рідко виявляли випадки тромботической тромбоцитопенічна пурпура (ТТП) після застосування клопідогрелю, іноді навіть після його короткочасного застосування. ТТП проявляється тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітична анемія з неврологічними проявами, нирковою дисфункцією або гарячкою. ТТП потенційно є станом, який може призводити до летального результату, і тому вимагає негайного лікування, в тому числі проведення плазмаферезу.

Придбана гемофілія. Повідомлялося про розвиток придбаної гемофілії після застосування клопідогрелю. При підтвердженні пролонгації ізольованого активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) з кровотечею або без слід запідозрити розвиток придбаної гемофілії. Таким хворим слід припинити застосування клопідогрелю і звернутися до фахівців для отримання відповідного лікування.

Нещодавно перенесений ішемічний інсульт. Через недостатність даних не рекомендується призначати клопідогрель у перші 7 днів після гострого ішемічного інсульту.

Цитохром P450 2C19 (CYP 2C19). Фармакогенетика. У пацієнтів з генетично зниженою функцією CYP 2C19 відзначаються менша концентрація активного метаболіту клопідогрелю в плазмі крові та менш виражений антитромбоцитарних ефект. Існують тести, які дозволяють виявити генотип CYP 2C19 у пацієнта.

Оскільки клопідогрель перетворюється в свій активний метаболіт частково під дією CYP 2C19, застосування лікарських засобів, що знижують активність цього ферменту, швидше за все, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю в плазмі крові. Однак клінічне значення цієї взаємодії не з'ясоване. Тому в якості запобіжного заходу слід уникати одночасного застосування сильних і помірних інгібіторів CYP 2C19 (див. Взаємодія з іншими лікарськими).

Алергічні перехресні взаємодії. Пацієнтів слід перевірити на предмет наявності в анамнезі гіперчутливості до інших тієнопіридини (таких як тиклопідин, прасугрель), оскільки надходили повідомлення про перехресної алергії між тієнопіридини (див. Побічна дія).

Тієнопіридини можуть викликати помірні та важкі алергічні реакції, такі як ангіоневротичний набряк, висип, гематологічні перехресні реакції (тромбоцитопенія, нейтропенія).

Пацієнти з алергічними та / або гематологічними реакціями при застосуванні лікарського засобу з групи тіенопірідінов в анамнезі можуть мати підвищений ризик появи таких же реакцій при застосуванні інших тіенопірідінов. Тому таких хворих слід уважно спостерігати.

Особливі групи пацієнтів. Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю у пацієнтів з нирковою недостатністю обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю (див. Спосіб застосування).

Досвід застосування препарату у пацієнтів із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений. Тому таким хворим клопідогрель слід призначати з обережністю (див. Спосіб застосування).

Допоміжні речовини. Клопідогрел-Тева містить лактозу. Пацієнти з такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози, не повинні приймати цей препарат.

Особливі застереження з видалення залишків відходів. Невикористані залишки препарату або відходи слід знищити відповідно до місцевих вимог.

Застосування в період вагітності та годування груддю. Через відсутність клінічних даних застосування клопідогрелю в період вагітності небажано призначати вагітним (запобіжні заходи).

Досліди на тваринах не виявили прямого або опосередкованого негативного впливу на вагітність, розвиток ембріона / плода, пологи та постнатальний розвиток.

Невідомо, чи екскретується клопідогрель у грудне молоко. Дослідження на тваринах показали, що клопідогрел потрапляє в грудне молоко, тому під час лікування клопідогрелем годування груддю слід припинити.

Фертильність. Досліди на лабораторних тваринах не виявили негативного впливу клопідогрелу на фертильність.

Діти. Клопідогрел-Тева не призначають дітям.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Клопідогрел не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами або іншими механізмами.

Пероральніантикоагулянти. одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі. незважаючи на те що застосування клопідогрелю в дозі 75 мг/добу не змінює фармакокінетичний профіль s-варфарину або міжнародне нормалізоване відношення (inr) у пацієнтів, які протягом тривалого часу отримують лікування варфарином, одночасне застосування клопідогрелю з варфарином підвищує ризик кровотечі у зв'язку з незалежним впливом на гемостаз.

Інгібітори глікопротеїну IIb / IIIа. Клопідогрел слід з обережністю призначати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі через травму, хірургічного втручання або інших патологічних станів, при яких одночасно застосовують інгібітори глікопротеїнових рецепторів IIb / IIIа.

Ацетилсаліцилова кислота. Ацетилсаліцилова кислота не змінює інгібуючого дії клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію ацетилсаліцилової кислоти на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 500 мг ацетилсаліцилової кислоти 2 рази на добу протягом 1 дня не викликало значного збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і ацетилсаліциловою кислотою з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності. Незважаючи на це, є досвід прийому клопідогрелю і ацетилсаліцилової кислоти разом протягом до одного року.

Гепарин. Повідомлялося, що клопідогрел не вимагає корекції дози гепарину та не впливає на дію гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину змінювало інгібуючої дії клопідогрелу на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.

Тромболітичні засоби. Безпека одночасного застосування клопідогрелю, фібріноспеціфіческіх або фібрінонеспеціфіческіх тромболітичні агентів і гепарину досліджено у хворих з гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущої кровотечі була аналогічною виявленої при одночасному застосуванні тромболітичних препаратів та гепарину з ацетилсаліциловою кислотою.

НПЗП. Повідомлялося, що одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через відсутність досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер не з'ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з усіма НПЗП. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інгібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем.

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). З огляду на те, що СИОЗС впливають на активізацію тромбоцитів і підвищують ризик виникнення кровотечі, одночасне застосування СИОЗС з клопідогрелем вимагає обережності.

Комбінація з іншими лікарськими засобами. Оскільки клопідогрель перетворюється в свій активний метаболіт частково під дією CYP 2C19, застосування препаратів, що знижують активність цього ферменту, швидше за все призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю в плазмі крові. Клінічне значення цієї взаємодії не з'ясоване. Тому в якості запобіжного заходу слід уникати одночасного застосування сильних і помірних інгібіторів CYP 2C19.

До препаратів, які пригнічують активність CYP 2C19, відносяться омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, оксакарбазепін і хлорамфенікол.

Інгібітори протонної помпи. Концентрація активного метаболіту в крові знижувалася при одночасному застосуванні або 12-годинному інтервалі між прийомами клопідогрелю та омепразолу в дозі 80 мг. Це зниження супроводжувалося зменшенням придушення агрегації тромбоцитів. Очікується, що в аналогічне взаємодія з клопідогрелем буде вступати та езомепразол.

Менш виражене зниження концентрацій метаболіту в крові відзначали при застосуванні пантопразолу або лансопразола.

Клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами виявлено не було. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелю залишилася практично незмінною при одночасному застосуванні з фенобарбіталом і естрогеном.

Ефекти дигоксину або теофіліну не змінювалися при одночасному застосуванні з клопідогрелем.

Антацидні засоби не впливали на рівень абсорбції клопідогрелю.

Ефективність антитромботичної дії клопідогрелю може знижуватися майже наполовину при комбінації з інгібіторами протонної помпи. При цьому розбіжність прийому в часі не впливає на зниження ефективності клопідогрелю. Поєднання прийому клопідогрелю з інгібіторами протонної помпи не рекомендується.

Карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічувати активність цитохрому Р450 2С9. Це може потенційно підвищувати рівні в плазмі крові таких лікарських засобів, як фенітоїн і толбутамід, та інших, які метаболізуються за допомогою цитохрому Р450 2С9. Незважаючи на це, результати клінічного дослідження свідчать, що фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.

За винятком інформації про взаємодію зі специфічними лікарськими засобами, наведеної вище, дослідження щодо взаємодії клопідогрелю з лікарськими засобами, які зазвичай призначають хворим атеротромбозом, не проводилися. Однак пацієнти, які брали участь у клінічних дослідженнях клопідогрелю, застосовували одночасно інші препарати, включаючи діуретики, блокатори β-адренорецепторів, інгібітори АПФ, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби, гормонозаместительную терапію і антагоністи GPIIb / IIIa, без ознак клінічно значущої побічної дії.

При передозуванні клопідогрелю можливе збільшення часу кровотечі з подальшими ускладненнями. в разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування.

Антидот клопідогрелю невідомий. При необхідності негайної корекції подовженого часу кровотечі дія клопідогрелю можна припинити шляхом переливання тромбоцитарної маси.

Не потребує спеціальних умов зберігання.

діюча речовина: клопідогрель;

1 таблетка містить клопідогрелю 75 мг (у вигляді клопідогрелю гідросульфату);

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза, кросповідон, олія рослинна гідрогенізована, натрію лаурилсульфат, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол, заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), індигокармін (E 132).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: світло-рожеві або рожеві таблетки у формі капсули, вкриті плівковою оболонкою без тріщин та сколів; з одного боку таблетки – тиснення у вигляді цифр «93», з іншого – тиснення у вигляді цифр «7314».

Інгібітори агрегації тромбоцитів, крім гепарину. Код АТХ B01A C04.

Фармакодинаміка

Механізм дії. Клопідогрель селективно пригнічує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецепторами на поверхні тромбоцитів і подальшу активацію комплексу GPIIb/IIIa під дією АДФ і таким чином пригнічує агрегацію тромбоцитів. Для активної інгібіції агрегації тромбоцитів необхідна біотрансформація клопідогрелю. Клопідогрель також інгібує агрегацію тромбоцитів, індуковану іншими агоністами, шляхом блокування підвищення активності тромбоцитів вивільненим АДФ. Клопідогрель необоротно модифікує АДФ‑рецептори тромбоцитів. Отже, тромбоцити, що вступили у взаємодію з клопідогрелем, змінюються до кінця їх життєвого циклу. Нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів.

Фармакодинамічні ефекти. З першого дня застосування у повторних добових дозах 75 мг препарату виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ця дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3 і 7 днями. При стабільному стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить від 40 до 60 %. Агрегація тромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня у середньому через 5 днів після припинення лікування.

Інфаркт міокарда (ІМ), інсульт, що сталися нещодавно, або встановлене захворювання периферичних артерій. Клопідогрель порівняно з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) достовірно знижував частоту розвитку нових ішемічних подій (комбінована кінцева точка, яка складалася з інфаркту міокарда, ішемічного інсульту і летального наслідку). Аналіз загальної летальності як вторинної кінцевої точки не виявив значних відмінностей між терапією клопідогрелем (5,8 %) і АСК (6 %).

Гострий коронарний синдром. Сприятливий ефект клопідогрелю був продемонстрований незалежно від отримання невідкладного та довготривалого лікування іншими серцево-судинними засобами (такими як гепарин/низькомолекулярний гепарин, інгібітори глікопротеїнових рецепторів GPIIb/IIIa, ліпідознижуючі препарати, бета-блокатори та інгібітори АПФ). Ефективність клопідогрелю не залежала від дози АСК (75−325 мг 1 раз на добу).

Фармакокінетика

Всмоктування. Після перорального прийому одноразової та багаторазових доз 75 мг на добу клопідогрель швидко всмоктується. Середня пікова концентрація незміненого клопідогрелю у плазмі (близько 2,2−2,5 нг/мл після одноразової дози 75 мг перорально) досягалася приблизно через 45 хв після прийому. Абсорбція становить не менше 50 % з огляду на екскрецію метаболітів клопідогрелю із сечею.

Розподіл. Клопідогрель та основний (неактивний) метаболіт, що циркулює в крові, in vitro оборотно зв’язуються з білками плазми людини (98 % і 94 % відповідно). Цей зв’язок залишається ненасичуваним in vitro у межах широкого діапазону концентрацій.

Метаболізм. Клопідогрель екстенсивно метаболізується у печінці. In vitro та in vivo існує два основних шляхи його метаболізму: один − з участю естераз, що призводить до гідролізу з утворенням неактивної похідної карбонової кислоти (яка становить 85 % усіх метаболітів, що циркулюють у плазмі), а інший – із залученням ферментів системи цитохрому P450. Спочатку клопідогрель перетворюється на проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрель. У результаті подальшого метаболізму 2-оксо-клопідогрелю утворюється тіолова похідна – активний метаболіт. Цей активний метаболіт утворюється переважно за допомогою ферменту CYP2C19 за участю кількох інших ферментів системи CYP, таких як CYP1A2, CYP2B6 і CYP3A4. Активний метаболіт клопідогрелю (тіолова похідна), який був виділений in vitro, швидко та необоротно зв’язується з рецепторами на тромбоцитах, тим самим перешкоджаючи агрегації тромбоцитів.

Виведення. Через 120 годин після прийому внутрішньо міченого ¹⁴C-клопідогрелю у людини приблизно 50 % дози виводилося із сечею і близько 46 % – із калом. Після перорального прийому разової дози 75 мг період напіввиведення клопідогрелю становить близько 6 годин. Період напіввиведення основного (неактивного) метаболіту, що циркулює в крові, становить 8 годин після одноразового і багаторазового застосування препарату.

Фармакогенетика. CYP2C19 бере участь в утворенні як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю та антитромбоцитарні ефекти, за даними вимірювання агрегації тромбоцитів ex vivo, відрізняються залежно від генотипу CYP2C19.

Алель CYP2C19*1 відповідає повністю функціонуючому метаболізму, тоді як алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відповідають нефункціонуючому метаболізму. Алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 складають більшість алелів у пацієнтів європеоїдної (85 %) та монголоїдної (99 %) рас зі зниженим метаболізмом. Інші алелі, асоційовані з відсутнім або ослабленим метаболізмом, зустрічаються значно рідше. До них належать CYP2C19*4, *5, *6, *7, та *8. Пацієнт зі зниженим метаболізмом має два нефункціональних алелі, як зазначено вище. Згідно з опублікованими даними, генотипи CYP2C19, які відповідають зниженому метаболізму, зустрічаються у 2 % представників народів Кавказу, 4 % пацієнтів негроїдної раси та 14 % пацієнтів китайської національності. Зараз існують тести, які дають змогу визначити генотип CYP2C19.

Особливі категорії пацієнтів.

Ниркова недостатність. Після регулярного застосування 75 мг клопідогрелю на добу у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 5−15 мл/на хвилину) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було менш вираженим (25 %) порівняно з таким же ефектом у здорових добровольців, а час кровотечі був подовжений майже так само, як і у здорових добровольців, які отримували 75 мг клопідогрелю на добу. Клінічна переносимість була хорошою в усіх пацієнтів.

Печінкова недостатність. Після регулярного прийому 75 мг клопідогрелю на добу впродовж 10 днів у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю інгібування АДФ‑індукованої агрегації тромбоцитів було таким самим, як і у здорових добровольців. Середнє подовження часу кровотечі також було однаковим в обох групах.

Расова приналежність. Поширеність алелів CYP2C19, які спричиняють проміжну та слабку метаболічну активність CYP2C19, відрізняється залежно від расової/етнічної приналежності (див. розділ «Фармакогенетика»).

Вторинна профілактика проявів атеротромбозу у дорослих:

· хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування − через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування − через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення) або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій (ураження артерій і атеротромбоз судин нижніх кінцівок);

· хворих із гострим коронарним синдромом:

– із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), в тому числі у пацієнтів, яким було встановлено стент у процесі проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК);

– із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST, у комбінації з АСК (у хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія).

Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь:

· клопідогрель у комбінації з АСК показаний дорослим пацієнтам із фібриляцією передсердь, які мають щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій, у яких існує протипоказання до лікування антагоністами вітаміну К (АВК) і які мають низький ризик виникнення кровотеч, для профілактики атеротромботичних та тромбоемболічних подій, у тому числі інсульту.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента препарату.

Тяжка печінкова недостатність.

Гостра кровотеча (наприклад, пептична виразка або внутрішньочерепний крововилив).

Взаємодія з посиленою противірусною терапією вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). Зниження впливу активного метаболіту клопідогрелю та зниження інгібування тромбоцитів було продемонстровано у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували антиретровірусну терапію (АРТ), посилену ритонавіром або кобіцистатом. Незважаючи на те, що клінічна значущість цих результатів є невизначеною, існують спонтанні повідомлення про ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували посилену АРТ та перенесли повторні оклюзійні явища після деобструкції або тромботичні явища під час лікування клопідогрелем. При одночасному застосуванні з ритонавіром експозиція клопідогрелю та середнє інгібування тромбоцитів можуть знижуватись. Тому не слід одночасно застосовувати клопідогрель з посиленою АРТ.

Лікарські засоби, застосування яких супроводжується підвищенням ризику кровотеч. Існує підвищення ризику виникнення кровотеч внаслідок потенціювання ефектів лікарських засобів. Слід з обережністю застосовувати інші лікарські засоби, які можуть підвищувати ризик кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).

Пероральні антикоагулянти. Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»). Незважаючи на те, що застосування клопідогрелю в дозі 75 мг на добу не змінює фармакокінетичний профіль S‑варфарину або міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) у пацієнтів, які впродовж тривалого часу отримують лікування варфарином, одночасне застосування клопідогрелю та варфарину збільшує ризик кровотечі через існування незалежного впливу на гемостаз.

Інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/IIIа. Клопідогрель слід з обережністю призначати пацієнтам, які отримують інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/IIIа (див. розділ «Особливості застосування»).

Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ацетилсаліцилова кислота не змінює інгібіторної дії клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 500 мг АСК 2 рази на добу протягом одного дня не спричиняло значущого збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і АСК з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»). Незважаючи на це, є досвід прийому клопідогрелю і АСК разом протягом до одного року.

Гепарин. Повідомляли, що клопідогрель не потребує коригування дози гепарину та не впливає на дію гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючої дії клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.

Тромболітичні засоби. Безпека одночасного застосування клопідогрелю, фібриноспецифічних або фібринонеспецифічних тромболітичних агентів та гепарину була досліджена за участю пацієнтів із гострим інфарктом міокарда. Частота розвитку клінічно значущої кровотечі була аналогічною тій, що спостерігалася при одночасному застосуванні тромболітичних препаратів та гепарину з АСК (див. розділ «Побічні реакції»).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Повідомляли, що одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через відсутність досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер не з’ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з усіма НПЗП. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інгібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем (див. розділ «Особливості застосування»).

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Враховуючи те, що СІЗЗС впливають на активацію тромбоцитів та підвищують ризик виникнення кровотечі, одночасне застосування СІЗЗС з клопідогрелем потребує обережності.

Інгібітори протонної помпи (ІПП). Омепразол у дозі 80 мг 1 раз на добу при супутньому застосуванні з клопідогрелем або в межах 12 годин між прийомами цих двох препаратів знижував концентрацію активного метаболіту у крові на 45 % (навантажувальна доза) і на 40 % (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням пригнічення агрегації тромбоцитів на 39 % (навантажувальна доза) і на 21 % (підтримуюча доза). Очікується, що в аналогічну взаємодію з клопідогрелем вступатиме і езомепразол.

Неоднозначні дані повідомляли щодо клінічних наслідків цих фармакокінетичних та фармакодинамічних взаємодій з точки зору розвитку основних кардіоваскулярних подій. Як запобіжний захід не слід одночасно з клопідогрелем застосовувати омепразол або езомепразол (див. розділ «Особливості застосування»).

Менш виражене зниження концентрацій метаболіту у крові спостерігалося при застосуванні пантопразолу або лансопразолу. При одночасному застосуванні пантопразолу у дозі 80 мг 1 раз на добу концентрації активного метаболіту у плазмі зменшилися на 20 % (навантажувальна доза) та на 14 % (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням середнього показника пригнічення агрегації тромбоцитів на 15 % та 11 % відповідно. Отримані результати вказують на можливість одночасного застосування клопідогрелю та пантопразолу.

Немає доказів, що інші кислотознижувальні препарати, такі як Н2-блокатори або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю. Антациди не впливають на ступінь абсорбції клопідогрелю.

Комбінація з іншими лікарськими засобами. Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше призведе до зменшення концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі. Клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19.

До препаратів, які є потужними або помірними інгібіторами активності CYP2C19, включають омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, карбамазепін та ефавіренз.

Клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами виявлено не було. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелю залишилася майже незміненою при одночасному застосуванні з фенобарбіталом та естрогеном.

Фармакокінетичні властивості дигоксину або теофіліну не змінювалися при одночасному застосуванні з клопідогрелем.

Карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічувати активність цитохрому Р450 2С9. Це може потенційно підвищувати рівні в плазмі таких лікарських засобів, як фенітоїн і толбутамід, та інших, які метаболізуються за допомогою цитохрому Р450 2С9. Незважаючи на це, результати клінічного дослідження свідчать, що фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.

Лікарські засоби, які є субстратами цитохрому CYP2C8. Повідомляли, що клопідогрель підвищує експозицію репаглініду у здорових добровольців. Дослідження in vitro продемонстрували, що це збільшення експозиції репаглініду обумовлене інгібуванням ферменту CYP2C8 глюкуронідним метаболітом клопідогрелю. З огляду на ризик збільшення концентрації в плазмі крові, одночасне застосування клопідогрелю та лікарських засобів, які виводяться з організму переважно за допомогою метаболізму, опосередкованого ферментом CYP2C8 (таких як репаглінід, паклітаксел), потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

За винятком інформації щодо взаємодії зі специфічними лікарськими засобами, наведеної вище, дослідження щодо взаємодії клопідогрелю з лікарськими засобами, які зазвичай призначають хворим на атеротромбоз, не проводилися. Однак пацієнти, які брали участь у клінічних дослідженнях клопідогрелю, застосовували одночасно інші препарати, включаючи діуретики, бета-блокатори, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби та антагоністи GPIIb/IIIa, без ознак клінічно значущої побічної дії.

Кровотеча та гематологічні розлади. Через ризик розвитку кровотечі та гематологічних побічних реакцій слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та/або інші відповідні тести, якщо під час застосування препарату спостерігаються симптоми, що свідчать про можливість кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»). Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід обережно застосовувати пацієнтам із підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієнтами АСК, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIа або НПЗП (включаючи інгібітори ЦОГ-2) або селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), або інших лікарських засобів, які можуть підвищувати ризик кровотечі (наприклад, пентоксифілін). Необхідно уважно стежити за проявами у хворих симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазивних процедур на серці та хірургічних втручань. Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки це може посилити інтенсивність кровотеч (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У разі планового хірургічного втручання, коли антитромбоцитарний ефект є тимчасово небажаним, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомляти лікарям (у т. ч. стоматологам) про те, що вони приймають клопідогрель, перед призначенням їм будь-якої операції або перед застосуванням нового лікарського засобу. Клопідогрель подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувати пацієнтам із підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної).

Пацієнтів слід попередити, що під час лікування клопідогрелем (окремо або у комбінації з АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж звичайно, і що вони повинні повідомляти лікаря про кожний випадок незвичної (за місцем або тривалістю) кровотечі.

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (TTП). Дуже рідко спостерігалися випадки ТТП після застосування клопідогрелю, іноді навіть після його короткочасного застосування. ТТП проявляється тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією з неврологічними проявами, нирковою дисфункцією або гарячкою. ТТП потенційно є станом, який може призводити до летального наслідку, тому потребує негайного лікування, в тому числі проведення плазмаферезу.

Набута гемофілія. Повідомляли про випадки розвитку набутої гемофілії після застосування клопідогрелю. При підтвердженні пролонгації ізольованого активованого часткового тромбопластинового часу (аЧТЧ) з кровотечею або без неї слід запідозрити розвиток набутої гемофілії. Таким пацієнтам слід припинити застосування клопідогрелю і звернутися до спеціалістів для отримання відповідного лікування.

Нещодавно перенесений ішемічний інсульт. Через недостатність даних не рекомендується призначати клопідогрель у перші 7 днів після гострого ішемічного інсульту.

Цитохром P450 2C19 (CYP2C19). Фармакогенетика: у пацієнтів із генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігається менша концентрація активного метаболіту клопідогрелю у плазмі та менш виражений антитромбоцитарний ефект при застосуванні рекомендованих доз клопідогрелю.

Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування лікарських засобів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зменшення концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі. Однак клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Субстрати CYP2C8. Необхідно дотримуватися обережності пацієнтам, які отримують одночасно клопідогрель та лікарські засоби, що є субстратами ферменту CYP2C8 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехресні реакції між тієнопіридинами. Пацієнтів слід перевірити щодо наявності в анамнезі гіперчутливості до інших тієнопіридинів (таких як тиклопідин, прасугрель), оскільки надходили повідомлення про перехресну алергію між тієнопіридинами (див. розділ «Побічні реакції»). Застосування тієнопіридинів може призвести до виникнення від легких до тяжких алергічних реакцій, таких як ангіоедема, висипання, гематологічні перехресні реакції (тромбоцитопенія, нейтропенія). Пацієнти, які мали в анамнезі алергічні реакції та/чи гематологічні реакції при застосуванні лікарського засобу з групи тієнопіридинів, можуть мати підвищений ризик появи таких самих реакцій при застосуванні інших тієнопіридинів. Тому за такими хворими слід уважно спостерігати.

Особливі групи пацієнтів. Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю пацієнтами з нирковою недостатністю обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений. Тому таким хворим клопідогрель слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Допоміжні речовини. Одна таблетка препарату Клопідогрел-Тева містить 59,05 мг лактози. Пацієнти з такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози, не повинні приймати цей препарат.

Особливі застереження щодо видалення залишків відходів. Невикористані залишки препарату або відходи потрібно знищити відповідно до місцевих вимог.

Вагітність. Через відсутність клінічних даних про застосування клопідогрелю у період вагітності небажано призначати препарат вагітним жінкам (застережний захід).

Досліди на тваринах не виявили прямого або опосередкованого негативного впливу на вагітність, розвиток ембріона/плода, пологи та постнатальний розвиток.

Годування груддю. Невідомо, чи екскретується клопідогрель у грудне молоко людини. Дослідження на тваринах показали, що клопідогрель екскретується в грудне молоко, тому під час лікування клопідогрелем годування груддю слід припинити.

Фертильність. Досліди на лабораторних тваринах не виявили негативного впливу клопідогрелю на фертильність.

Клопідогрель не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дорослі, у т. ч. пацієнти літнього віку. Клопідогрель призначають по 75 мг 1 раз на добу незалежно від вживання їжі.

Лікування клопідогрелем хворих із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) починають з одноразової навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжують дозою 75 мг 1 раз на добу (з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) у дозі 75–325 мг/добу). Оскільки застосування більш високих доз АСК підвищує ризик кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу АСК 100 мг. Оптимальна тривалість лікування не встановлена. Повідомляли про користь застосування препарату до 12 місяців, а максимальний ефект спостерігався через 3 місяці лікування.

Хворим із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST клопідогрель призначають по 75 мг 1 раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК, із застосуванням тромболітичних препаратів або без них. Лікування хворих віком понад 75 років починають без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід починати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати принаймні чотири тижні. Користь від застосування комбінації клопідогрелю з АСК понад чотири тижні при цьому захворюванні не вивчалася.

Пацієнтам із фібриляцією передсердь клопідогрель застосовують у одноразовій добовій дозі 75 мг. Разом із клопідогрелем слід розпочати та продовжувати застосування АСК (у дозі 75–100 мг на добу).

У разі пропуску дози:

– якщо з моменту, коли потрібно було приймати чергову дозу, минуло менше 12 годин, пацієнт повинен негайно прийняти пропущену дозу, а наступну дозу вже приймати у звичний час;

– якщо минуло більше 12 годин, пацієнту слід приймати наступну чергову дозу у звичний час та не подвоювати дозу з метою компенсування пропущеної дози.

Ниркова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам із нирковою недостатністю обмежений.

Печінкова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти.

Клопідогрел-Тева не слід застосовувати дітям, оскільки немає даних щодо ефективності застосування препарату для цієї вікової категорії пацієнтів.

При передозуванні клопідогрелю можливе подовження часу кровотечі з подальшими ускладненнями. У разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування.

Антидот фармакологічної активності клопідогрелю невідомий. За необхідності негайного коригування подовженого часу кровотечі дію клопідогрелю можна припинити шляхом переливання тромбоцитарної маси.

Повідомляли, що кровотеча була найпоширенішою побічною реакцією і найчастіше виникала в перший місяць лікування.

Побічні реакції розподілені за системою органів, частота їх виникнення визначена таким чином: часто (від ³ 1/100 до ³ 1/1000 до ³ 1/10000 до

З боку системи крові та лімфатичної системи

Нечасто: тромбоцитопенія, лейкопенія, еозинофілія.

Рідко: нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію.

Дуже рідко: тромботична тромбоцитопенічна пурпура, апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, набута гемофілія А, гранулоцитопенія, анемія.

З боку імунної системи

Дуже рідко: сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції.

Частота невідома: перехресна гіперчутливість між тієнопіридинами (такими як тиклопідин, прасугрель) (див. розділ «Особливості застосування»), аутоімунний інсуліновий синдром, який може призвести до важкої гіпоглікемії, зокрема у пацієнтів з HLA DRA4 підтипом (частіше у японців).

З боку психіки

Дуже рідко: галюцинації, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи

Нечасто: внутрішньочерепні кровотечі (у деяких випадках – з летальним наслідком), головний біль, парестезія, запаморочення.

Дуже рідко: зміна смакового сприйняття, агевзія.

З боку органів зору

Нечасто: кровотеча в ділянку ока (кон’юнктивальна, окулярна, ретинальна).

З боку органів слуху та лабіринту

Рідко: вертиго.

З боку серця

Частота невідома: синдром Коуніса (вазоспастична алергічна стенокардія/алергічний інфаркт міокарда) як наслідок реакції гіперчутливості до клопідогрелю.

З боку судин

Часто: гематома.

Дуже рідко: значний крововилив, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи

Часто: носова кровотеча.

Дуже рідко: кровотечі в ділянці дихальних шляхів (кровохаркання, легеневі кровотечі), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, еозинофільна пневмонія.

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто: шлунково-кишкові кровотечі, діарея, абдомінальний біль, диспепсія.

Нечасто: виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм.

Рідко: ретроперитонеальний крововилив.

Дуже рідко: шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стоматит.

З боку гепатобіліарної системи

Дуже рідко: гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки.

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Часто: підшкірний крововилив.

Нечасто: висипання, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура).

Дуже рідко: бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, гострий генералізований екзантематозний пустульоз), ангіоневротичний набряк, еритематозне або ексфоліативне висипання, кропив’янка, медикаментозний синдром гіперчутливості, медикаментозне висипання з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром), екзема, плескатий лишай.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Рідко: гінекомастія.

З боку кістково-м’язової системи

Дуже рідко: кістково-м’язові крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія.

З боку нирок та сечовидільної системи

Нечасто: гематурія.

Дуже рідко: гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові.

Загальний стан і реакції у місці введення

Часто: кровотечі у місці ін’єкції.

Дуже рідко: гарячка.

Лабораторні дослідження

Нечасто: подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів.

2 роки.

Лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 10 таблеток у блістері, по 3 або 9 блістерів у коробці.

За рецептом.

Тева Фармацевтікал Індастріз Лтд.

Адреса

Вул. Елі Хурвіц 18, Інд. зона, Кфар-Саба, Ізраїль.