Ко-Диротон таблетки 20 мг/12,5 мг 3 блістера по 10 шт

Фармакодинаміка. ко-диротон є комбінованим препаратом з фіксованою дозою лизиноприла, інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту (апф) і гідрохлоротіазиду, гідрохлортіазиду. обидва компонента виявляють взаємодоповнюючий і адитивний антигіпертензивний ефект.

Лізиноприл є інгібітором пептіділдіпептідази. Він пригнічує АПФ, який каталізує перетворення ангіотензину I в вазоконстрикторний пептид ангіотензин II. Ангіотензин II також стимулює секрецію альдостерону в корі надниркових залоз. Пригнічення АПФ призводить до зниження концентрації ангіотензину II, що веде до зниження вазопресорної активності та зменшення секреції альдостерону. Подальше зниження може привести до підвищення вмісту калію в плазмі крові.

Незважаючи на те що механізмом, за допомогою якого лізиноприл знижує артеріальний тиск, вважається первинна супрессия-ангіотензин-альдостеронової системи, лізиноприл знижує артеріальний тиск навіть у пацієнтів з низькореніновою гіпертензією. АПФ ідентичний кініназу II, ферменту, який руйнує брадикінін. Ще належить з'ясувати, чи грають підвищені рівні брадикініну, потужного вазодилататорного пептиду, яку-небудь роль в терапевтичному дії лізиноприлу.

Гідрохлортіазид є діуретиком і антигіпертензивним речовиною. Він впливає на механізм реабсорбції електролітів в дистальному тубулярна відділі нирок, збільшує екскрецію натрію і хлориду приблизно однаково. Натрійурез може супроводжуватися деякою втратою калію і бікарбонатів. Механізм антигіпертензивної дії тіазидів невідомий. Тіазиди звичайно не впливають на нормальний артеріальний тиск.

Фармакокінетика. Одночасний прийом лізиноприлу і гідрохлоротіазиду має слабку або не робить ніякого впливу на біодоступність обох компонентів. Не відмічено ніяких клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій між двома компонентами при їх прийомі в 1 таблетці.

лізиноприл

Абсорбція. Після перорального прийому лізиноприлу C _max в плазмі крові відзначається протягом приблизно 7 год. На підставі даних про виведення з сечею середня величина абсорбції лізиноприлу в діапазоні вивчених доз (5-80 мг) становить приблизно 25% з межиндивидуальной варіацією в 6-60%. Абсолютна біодоступність знижується приблизно на 16% у пацієнтів з серцевою недостатністю. Абсорбція лизиноприла не залежить від прийому їжі.

Розподіл. Ймовірно, лізиноприл не зв'язується з білками плазми крові, крім циркулюючого АПФ. Відомо, що лізиноприл погано проникає через гематоенцефалічний бар'єр.

Елімінація. Лізиноприл не зазнає метаболізму і виводиться нирками повністю в незміненому вигляді. При багаторазовому введенні лізиноприл має ефективний Т _½ 12,6 ч. Кліренс лізиноприлу у здорових добровольців становить приблизно 50 мл/хв. Зниження концентрації в плазмі крові свідчить про пролонговану термінальній фазі, яка не є наслідком накопичення лікарського засобу. Ця термінальна фаза, можливо, свідчить про насичує зв'язуванні з АПФ і не пропорційна дозі.

Серцева недостатність. Пацієнти з серцевою недостатністю схильні до більш вираженого впливу лізиноприлу в порівнянні зі здоровими добровольцями (збільшення площі під кривою «концентрація / час» (AUC) в середньому на 125%), але на підставі даних про виведення лізиноприлу з сечею з'ясувалося, що має місце знижена приблизно на 16% абсорбція в порівнянні зі здоровими добровольцями.

Пацієнти похилого віку мають більш високі значення AUC в плазмі крові (збільшені приблизно на 60%) у порівнянні з більш молодими добровольцями.

Ниркова недостатність. Порушення функції нирок знижує елімінацію лизиноприла, який виводиться нирками, але це стає клінічно значущим тільки в тому випадку, якщо швидкість гломерулярної фільтрації нижче 30 мл/хв. При легкого та середнього ступеня ниркової недостатності (кліренс креатиніну ≥30-80 мл/хв) середня AUC була збільшена лише на 13%, в той час як при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну ≥5-30 мл/хв) середня AUC була збільшена в 4,5 рази.

Лізиноприл можна вивести з організму шляхом діалізу. Протягом 4 годин гемодіалізу концентрації лізиноприлу в плазмі крові знижувалася в середньому на 60%, кліренс на діалізі становив між 40 і 55 мл/хв.

Порушення функції печінки. Порушення функції печінки у пацієнтів з цирозом призводило до зменшення абсорбції лізиноприлу (близько 30% при визначенні по виведенню з сечею), а також посилення його ефекту (приблизно 50%) у порівнянні зі здоровими добровольцями внаслідок зменшення кліренсу.

Гідрохлортіазид. Гідрохлортіазид швидко всмоктується в шлунково-кишковому тракті. У людини близько 70% перорально прийнятої терапевтичної дози всмоктується в основному у дванадцятипалій кишці та верхніх відділах тонкої кишки. Прийом їжі не впливає на всмоктування, і C _max досягається протягом 2-4 годин після прийому. Повідомляється, що обсяг розподілу становить від 0,8 до 3 л/кг. Гідрохлортіазид не метаболізується, але швидко виводиться нирками. Принаймні 61% дози виводиться в незміненому вигляді протягом 24 год. Т _½ становить 8-12 год, і 95% абсорбованого гідрохлоротіазиду виводиться нирками. Після перорального прийому гідрохлортіазиду діурез починається через 2 год, пік настає приблизно через 4 год і триває 6-12 год. Гідрохлортіазид проникає через плаценту, але не проникає через гематоенцефалічний бар'єр.

Лікування пацієнтів з аг легкого або середнього ступеня, що має стабільне протягом на тлі терапії окремими препаратами в тих же дозах.

Аг

Дорослі. Застосування комбінованого препарату з фіксованою дозою не підходить для початку терапії. Комбінований препарат з фіксованою дозою може замінити комбінацію 10 мг або 20 мг лізиноприлу та 12,5 мг у пацієнтів, стан яких було стабілізовано на тлі терапії окремими активними речовинами в тих же дозах, що призначаються у вигляді окремих препаратів. Звичайна доза - 1 таблетка 1 раз на добу. Як і будь-які інші медичні препарати, які приймають 1 раз на добу, Ко-Диротон слід приймати приблизно в один і той же час кожен день.

Якщо не вдається досягти бажаного терапевтичного ефекту протягом 2-4 тижнів лікування, дозу можна підвищити до 2 таблеток 1 раз на добу.

Попередня терапія діуретиками. Після прийому першої дози препарату Ко-Диротон може розвинутися симптоматична гіпотензія; розвиток даного стану більш імовірно у пацієнтів з виснаженням запасу рідини та / або солі в результаті попередньої терапії діуретиками. Терапію діуретиками слід припинити за 2-3 дні до початку терапії препаратом Ко-Диротон. Якщо це неможливо, слід починати лікування окремими компонентами в меншій дозі (лізиноприл в дозі 5 мг).

Пацієнти з нирковою недостатністю. Препарат Ко-Диротон не можна застосовувати в якості початкової терапії у пацієнтів з нирковою недостатністю.

У пацієнтів з легкою або помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30 і 80 мл/хв) препарат Ко-Диротон можна застосовувати тільки після титрування дози окремих компонентів. В даному випадку рекомендована доза лізиноприлу, що призначається у вигляді окремого препарату, становить 5-10 мг.

Пацієнти похилого віку. Відомо, що ефективність і переносимість лізиноприлу і гідрохлоротіазиду при їх одночасному призначенні були однакові як у хворих похилого віку, так і у більш молодих пацієнтів з АГ. В діапазоні доз від 20 мг до 80 мг ефективність лізиноприлу була однаковою в осіб похилого віку (65 років і старше) і більш молодих пацієнтів з АГ. У пацієнтів похилого віку з АГ монотерапія лізиноприлом була так само ефективна щодо зниження діастолічного АТ, як і монотерапія гідрохлоротіазидом або атенололом. Якщо у пацієнта похилого віку виявлено зниження функції нирок, слід скорегувати початкову дозу лізиноприлу. (Див. Пацієнти з нирковою недостатністю).

• Гіперчутливість до лізиноприлу та інших інгібіторів апф, гідрохлортіазиду і похідних сульфонаміду або до інших компонентів препарату; ангіоневротичний набряк в анамнезі, пов'язаний із застосуванням інгібіторів апф; спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк; гемодинамічно значущий стеноз аортального або мітрального клапана, або гіпертрофічна кардіоміопатія; тяжка ниркова недостатність або термінальна стадія захворювання; важке захворювання печінки; ii і iii триместр вагітності (див. особливі вказівки); період годування груддю (див. особливі вказівки); загострення подагри; анурія; гіперурикемія; гиперальдостеронизм; стеноз ниркової артерії (білатеральний або однобічний). кардіогенний шок; стан із нестабільною гемодинамікою після гострого інфаркту міокарда; застосування у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі з використанням високопроточних мембран (наприклад an69); рівень креатиніну в плазмі крові 220 мкмоль/л.

На тлі прийому окремих компонентів повідомлялося про побічні реакції, які потенційно можуть розвиватися і на тлі прийому препарату ко-диротон.

Побічні ефекти, зумовлені лізиноприлом та іншими інгібіторами АПФ

З боку крові та лімфатичної системи: лімфаденопатія, анемія, агранулоцитоз, пригнічення функції кісткового мозку, гемолітична анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, нейтропенія, аутоімунні захворювання.

З боку серцево-судинної системи: відчуття серцебиття, тахікардія, артеріальна гіпотензія (включаючи ортостатичну гіпотензію), порушення мозкового кровообігу, феномен Рейно, порушення рівноваги, інфаркт міокарда або інсульт, можливо, внаслідок вираженої гіпотензії у пацієнтів групи високого ризику.

Психічні порушення: зміна настрою, порушення сну, сплутаність свідомості, дезорієнтація.

З боку нервової системи: запаморочення, порушення рівноваги, парестезія, головний біль, порушення смаку, порушення нюху.

З боку органів слуху та рівноваги: вертиго.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: кашель *, бронхоспазм, задишка, риніт, синусит, алергічний альвеоліт, еозинофільна пневмонія, інфекції верхніх дихальних шляхів.

З боку шлунково-кишкового тракту: діарея, блювота, нудота, сухість у роті, глосит, панкреатит, ангіоневротичний набряк кишечнику, абдомінальний біль, порушення травлення, зниження апетиту, запор.

З боку гепатобіліарної системи: гепатит, гепатоцелюлярна або холестатична жовтяниця, печінкова недостатність **.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: висип, гіперчутливість, ангіоневротичний набряк ***, симптомокомплекс ****, алопеція, кропив'янка, свербіж, псоріаз, посилене потовиділення, відчуття жару, гіперемія шкіри, шкірні порушення (пемфігус, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса - Джонсона, мультиформна еритема, псевдолімфома шкіри).

Порушення метаболізму і харчування: гіпоглікемія.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: м'язовий спазм, м'язова слабкість.

З боку ендокринної системи: порушення секреції антидіуретичного гормону.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: олігурія / анурія, дисфункція нирок, гостра ниркова недостатність, протеїнурія.

Ускладнення загального характеру: підвищена стомлюваність, астенія, дискомфорт у грудях.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: імпотенція, гінекомастія.

Лабораторні показники *****: підвищення активності печінкових ферментів, підвищення концентрації креатиніну плазми крові, підвищення сечовини крові, зниження вмісту гемоглобіну, зниження гематокриту, білірубіну плазми крові.

* Кашель, викликаний терапією інгібіторами АПФ, характеризується як постійний, непродуктивний, зникає при відміні препарату. Це слід враховувати при проведенні диференціальної діагностики кашлю.

** Дуже рідко мали місце повідомлення про пацієнтів, у яких небажаний розвиток гепатиту призводило до печінкової недостатності. Пацієнти, у яких на фоні терапії розвинулася жовтяниця або виникло значне підвищення активності печінкових ферментів, повинні припинити прийом препарату Ко-Диротон і пройти належне медичне обстеження.

*** Повідомлялося про поодинокі випадки ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та / або гортані (див. Особливості застосування).

**** Повідомлялося про розвиток симптомокомплексу, який може включати один або більше з таких симптомів: лихоманка, васкуліт, міалгія, артралгія / артрит, позитивні антинуклеарні антитіла (АНА), підвищення ШОЕ, еозинофілія і лейкоцитоз, висип, фотосенсибілізація або інші дерматологічні прояви .

***** Відзначено незначне підвищення концентрації креатиніну і сечовини плазми крові. Ці явища зазвичай оборотні при припиненні прийому препарату. Повідомлялося про незначне зниження значень гемоглобіну і гематокриту. Повідомлялося про пригнічення кісткового мозку, що проявляється анемією і / або тромбоцитопенією. Виявляли гіпер- або гіпокаліємія і гипонатриемию. Повідомлялося про поодинокі випадки підвищення активності печінкових ферментів і / або вмісту білірубіну плазми крові, але зв'язок з прийомом препарату, що містить лізиноприл і гідрохлортіазид, не встановлена.

Повідомлялося про поодинокі випадки розвитку синкопе і болю в грудях, але зв'язок з прийомом препарату, що містить лізиноприл і гідрохлортіазид, не встановлена.

Є повідомлення про розвиток нейропатії на фоні прийому інгібіторів АПФ.

Побічні ефекти, зумовлені гідрохлортіазидом

Інфекції та інвазії: сіаладеніт.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, включаючи анафілактичні реакції, шок.

З боку крові та лімфатичної системи: лейкопенія, нейтропенія / агранулоцитоз, тромбоцитопенія, апластична анемія, гемолітична анемія, пригнічення функції кісткового мозку.

Порушення метаболізму і харчування: анорексія; гіперглікемія; глюкозурія; гіперурикемія, яка може провокувати подагричні напади у пацієнтів з асимптомним перебігом захворювання; порушення балансу електролітів, включаючи гіпонатріємію і гіпокаліємію; гіпомагніємія; гіперкальціємія; підвищення рівня ліпідів крові; подагра; зниження глюкозотолерантний, яке може викликати маніфестацію латентного цукрового діабету; гіпохлоремічний алкалоз, який може індукувати печінкову енцефалопатію або печінкову кому.

Психічні порушення: занепокоєння, депресія, зміни настрою, порушення сну, сплутаність свідомості, дезорієнтація, сонливість, нервозність.

З боку нервової системи: запаморочення, головний біль, судоми, парестезія.

З боку органу зору: ксантопсія, тимчасове порушення зору.

З боку органів слуху та рівноваги: вертиго.

З боку серцево-судинної системи: аритмія, ортостатична артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: респіраторний дистрес-синдром, включаючи пневмоніт і набряк легенів.

З боку травної системи: подразнення слизової оболонки шлунка, запор, сухість у роті, спрага, нудота, блювота.

З боку гепатобіліарної системи: жовтяниця (жовтяниця, обумовлена внутрішньопечінковий холестазом), панкреатит, холецистит.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: васкуліт, некротизуючий ангіїт, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса - Джонсона, реакції фоточутливості, висип, екзема, шкірні вовчакоподібного реакції, реактивація шкірних проявів системного червоного вовчака, кропив'янка, пурпура.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: м'язовий спазм і біль.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: ниркова недостатність, дисфункція нирок і інтерстиціальнийнефрит.

З боку статевих органів: статеві розлади.

Ускладнення загального характеру: виснаження.

Артеріальна гіпотензія і порушення водно-електролітного балансу

Як і на тлі будь-який інший антигіпертензивної терапії, у деяких пацієнтів може розвинутися артеріальна гіпотензія. У пацієнтів з АГ гіпотензивну стан ймовірніше розвивається, якщо має місце недолік рідини, наприклад на фоні терапії діуретиками, дієти з обмеженням солі, діалізу, діареї або блювоти, або якщо у пацієнта є важка ренінзалежною гіпертензія (див. Взаємодія з іншими лікарськими та Побічна дія).

Симптоматична гіпотензія також відзначається у пацієнтів з серцевою недостатністю з / без ниркової недостатності. Це стан більш імовірно розвивається у пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю як наслідок застосування високих доз петльових діуретиків, гіпонатріємії або функціональної ниркової недостатності. Пацієнти, які мають ризик розвитку симптоматичної гіпотензії, на початку терапії і в період корекції дози повинні перебувати під ретельним наглядом. У таких хворих через певні інтервали часу слід проводити визначення електролітів плазми крові. Особливу увагу слід приділяти терапії пацієнтів з ішемічною хворобою серця або церебоваскулярнимі захворюваннями, оскільки надмірне зниження артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.

При розвитку артеріальної гіпотензії пацієнта слід покласти на спину і, якщо необхідно, почати в / в інфузію фізіологічного розчину. Транзиторний гіпотензивний відповідь не є протипоказанням до продовження терапії. Після відновлення об'єму крові та артеріальний тиск можливе відновлення терапії в зменшеній дозі або застосування одного з компонентів препарату окремо.

Пацієнти повинні перебувати під відповідним медичним наглядом, щоб вчасно виявити клінічні ознаки порушення водно-сольового балансу (наприклад гиповолемию, гипонатриемию, гіпохлоремічний алкалоз, гіпомагніємію або гіпокаліємію), які можуть розвиватися в разі діареї або блювоти. У теплу пору року у пацієнтів з набряками може виникати гіпонатріємія за рахунок розрідження крові. По можливості слід усунути гіповолемію та / або зменшення обсягу міжклітинної рідини до початку лікування лізиноприлом та ретельно проконтролювати вплив початкової дози на АД. У разі розвитку гострого інфаркту міокарда заборонено застосовувати лізиноприл, якщо лікування судинорозширювальними препаратами може погіршити гемодинамический статус пацієнта (наприклад якщо систолічний АТ становить 100 мм рт. Ст. Або нижче) або в разі кардіогенного шоку.

Стеноз аортального або мітрального клапана / гіпертрофічна кардіоміопатія

Як і при терапії іншими інгібіторами АПФ, лізиноприл слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з обструкцією вивідного тракту лівого шлуночка. Якщо обструкція є гемодинамічно значущою, то прийом препарату Ко-Диротон протипоказаний (див. Побічна дія).

Порушення функції нирок

Тіазиди не підходять для застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю, вони неефективні при кліренсі креатиніну 30 мл/хв або нижче (тобто важка ниркова недостатність). Препарат Ко-Диротон не можна призначати пацієнтам з легкою або помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну від 30 до 80 мл/хв), поки шляхом титрування окремих компонентів не буде встановлено, що пацієнтові необхідні саме такі дози, як в комбінованій таблетці.

При порушенні функції нирок (кліренс креатиніну 80 мл/хв) початкову дозу лізиноприлу слід підбирати в залежності від показників кліренсу креатиніну (див. Спосіб застосування) і клінічної реакції на лікування. Для таких хворих рекомендований постійний моніторинг концентрації калію і креатиніну в крові. У пацієнтів з серцевою недостатністю артеріальна гіпотензія, що виникає після початку терапії інгібіторами АПФ, може призвести до порушення функції нирок. Повідомлялося про ОПН, яка в таких випадках, як правило, оборотна.

У деяких хворих з одностороннім або двостороннім стенозом ниркової артерії або стенозом артерії єдиної нирки, які отримували терапію інгібіторами АПФ, відзначалося підвищення концентрації сечовини крові та креатиніну плазми крові, зазвичай оборотне після припинення терапії. Імовірність розвитку даного стану вище у пацієнтів з нирковою недостатністю. Якщо також має місце реноваскулярная гіпертензія, існує підвищений ризик розвитку тяжкої гіпотензії та ниркової недостатності. У таких пацієнтів лікування слід починати з низьких доз під ретельним медичним контролем, потрібно обережне титрування дози. Оскільки лікування діуретиками може призвести до розвитку вищеописаних ситуацій, протягом перших кількох тижнів терапії препаратом Ко-Диротон слід контролювати функцію нирок.

У деяких пацієнтів з АГ, які не мають в анамнезі захворювань нирок, при одночасному застосуванні лізиноприлу і діуретика розвивалося, як правило, слабке транзиторне підвищення концентрації сечовини крові та креатиніну плазми крові. Якщо це відбувається на тлі терапії препаратом Ко-Диротон, слід припинити прийом комбінованого лікарського засобу. Поновлення терапії можливо в зниженою дозуванні або один з компонентів препарату можна застосовувати окремо.

Стан після пересадки нирки. Оскільки даних про застосування лізиноприлу у хворих після пересадки нирки немає, застосування препарату Ко-Диротон у даної групи пацієнтів не рекомендується.

Пацієнти, що знаходяться на гемодіалізі. Застосування препарату Ко-Диротон не показано хворим, які перебувають на гемодіалізі з приводу ниркової недостатності.

Анафілактичні реакції у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі. Повідомлялося про високий ризик розвитку анафілактичних реакцій у пацієнтів, яким проводиться гемодіаліз з використанням мембрани з високою гідравлічної проникністю (наприклад AN69) з одночасною терапією інгібіторами АПФ. У таких пацієнтів слід розглянути використання іншого типу діалізної мембрани або призначення іншої групи гіпотензивних препаратів.

Захворювання печінки, печінкова недостатність. Дуже рідко прийом інгібіторів АПФ асоціюється з синдромом, який починається з холестатичної жовтяниці та прогресує до фульминантного некрозу і (іноді) летального результату. Механізм цього синдрому неясний. Пацієнти, у яких на фоні прийому препарату Ко-Диротон розвинулася жовтяниця або відзначено виражене підвищення рівня печінкових ферментів, повинні припинити прийом препарату Ко-Диротон і перебувати під відповідним медичним наглядом.

Тіазиди, в тому числі гідрохлоротіазид, слід з обережністю застосовувати у хворих з порушенням функції печінки або прогресуючим захворюванням печінки, оскільки препарат може викликати внутрішньопечінковий холестаз, а мінімальні зміни водно-сольового балансу здатні спровокувати розвиток печінкової коми (див. Побічна дія).

Хірургічні втручання / анестезія. У пацієнтів під час проведення великого хірургічного втручання або під час анестезії препаратами, що викликають артеріальну гіпотензію, лізиноприл може додатково блокувати утворення ангіотензину II при компенсаторному вивільненні реніну. Якщо розвиток гіпотензії вважається наслідком цього механізму, її можна усунути шляхом введення великої кількості рідини.

Метаболічні та ендокринні ефекти. Відомо, що одночасне призначення інгібіторів АПФ і протидіабетичних препаратів (інсулін, пероральні гіпоглікемічні препарати) може викликати підвищення концентрації глюкози в крові, що знижує ризик розвитку гіпоглікемії. Цей феномен з більшою ймовірністю розвивається протягом перших тижнів комбінованої терапії та у пацієнтів з нирковою недостатністю (див. Взаємодія з іншими лікарськими).

Терапія тіазидами може знижувати толерантність до глюкози. Може виникнути потреба в регулюванні дози антидіабетичних препаратів, включаючи інсулін. Тіазиди можуть зменшувати виведення кальцію з сечею, викликати стрибкоподібне і незначне підвищення вмісту кальцію в плазмі крові. Виражена гіперкаліємія може бути ознакою прихованого гіперпаратиреозу. Слід припинити прийом тіазидних діуретиків до проведення тестів за оцінкою функції паратиреоїдних залоз. Підвищення концентрації ХЕ і ТГ може бути пов'язане з терапією тіазиднимидіуретиками.

Терапія тіазидами може прискорити появу гіперурикемії і / або подагри у деяких пацієнтів. Однак лізиноприл може підвищувати рівень сечової кислоти в сечі та тим самим послаблювати гіперурикемічний ефект гідрохлоротіазиду.

Гіперчутливість / ангіоневротичний набряк. Повідомлялося про поодинокі випадки розвитку ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, язика, голосових зв'язок і / або гортані у пацієнтів, які отримували лікування інгібіторами АПФ, включаючи лізиноприл. Дані явища можуть розвинутися на будь-якому етапі лікування. В цьому випадку слід негайно скасувати лізиноприл і встановити відповідний нагляд, щоб переконатися в повному зникненні симптомів до виписки пацієнта. Навіть в тих випадках, коли має місце тільки набряк мови без розвитку порушення дихання, може знадобитися тривале спостереження за пацієнтом, оскільки терапії антигістамінними та кортикостероїдними препаратами може бути недостатньо. Дуже рідко повідомлялося про летальний кінець внаслідок ангіоневротичного набряку (набряк гортані або язика). У випадках, коли розвивається набряк язика, голосової щілини або гортані, що з великою ймовірністю може викликати обструкцію дихальних шляхів, слід негайно починати відповідну невідкладну терапію. Вона може включати призначення адреналіну та / або підтримку прохідності дихальних шляхів пацієнта. Хворий повинен перебувати під пильним медичним наглядом до повного і стійкого зникнення симптомів. Ангіоневротичний набряк також може вражати кишечник і проявлятися гострим болем у животі, нудотою, блювотою і діареєю.

Пацієнти, у яких в анамнезі є ангіоневротичнийнабряк, не пов'язаний з прийомом інгібіторів АПФ, можуть перебувати в групі підвищеного ризику його розвитку на тлі терапії інгібіторами АПФ (див. Побічна дія).

У пацієнтів, які отримують терапію тіазиднимидіуретиками, реакція гіперчутливості може розвинутися незалежно від наявності або відсутності в анамнезі алергії або бронхіальної астми. Повідомлялося про загострення або активації системного червоного вовчака на тлі застосування тіазидів.

Раса. Частота розвитку ангіневротіческого набряку на тлі застосування інгібіторів АПФ вища у представників етнічної групи афроамериканців в порівнянні з пацієнтами інших рас. Як і у випадку з іншими інгібіторами АПФ, лізиноприл може менш ефективно знижувати артеріальний тиск у представників етнічної групи афроамериканців в порівнянні з пацієнтами інших рас, що, можливо, є наслідком більшої частоти низькореніновою АГ у цих пацієнтів.

Анафілактичні реакції в зв'язку з аферезом ЛПНЩ. У рідкісних випадках у пацієнтів, які отримують терапію інгібіторами АПФ, розвивалися загрозливі для життя анафілактичні реакції під час аферезу ліпопротеїнів низької щільності сульфатом декстрану. Цих симптомів можна уникнути шляхом тимчасового припинення терапії інгібіторами АПФ перед кожним аферезом.

Десенсибілізація. У пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ під час десенсибілізуючої терапії (наприклад отрутою перетинчастокрилих комах), розвивається анафілактична реакція. У цих же пацієнтів такої реакції вдавалося уникнути, тимчасово відмовившись від прийому інгібіторів АПФ, але вона з'являлася знову при випадковому повторному призначенні препарату.

Гіперкаліємія. У деяких пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, включаючи лізиноприл, відзначалося підвищення вмісту калію в плазмі крові. Група ризику по розвитку гіперкаліємії включала пацієнтів з нирковою недостатністю, цукровим діабетом і тих, хто приймає одночасно калійзберігаючі діуретики, вживає харчові добавки з калієм або замінники солі, що містять калій, і тих пацієнтів, які приймають інші лікарські засоби, здатні викликати підвищення калію в плазмі крові (наприклад, гепарин). Якщо одночасний прийом вищезазначених засобів вважається необхідним, рекомендується регулярний контроль калію в плазмі крові.

Нейтропенія / агранулоцитоз / тромбоцитопенія / анемія. Повідомлялося про розвиток нейтропенії, агранулоцитозу, тромбоцитопенії та анемії у пацієнтів, які отримували терапію інгібіторами АПФ. У пацієнтів з нормальною функцією нирок без інших ускладнюючих чинників нейтропенія розвивається рідко. Нейтропенія і агранулоцитоз зникають при припиненні прийому інгібіторів АПФ.

У пацієнтів з колагенозом судин, які отримують терапію імунодепресантами, лікування алопуринолом або прокаїнамідом або мають поєднання цих ускладнюючих чинників, особливо на тлі вже існуючого порушення функції нирок, лізиноприл слід застосовувати з надзвичайною обережністю. У деяких з таких хворих розвивалися серйозні інфекції, які в кількох випадках не відповідали на інтенсивну антибактеріальну терапію. При призначенні таким пацієнтам лизиноприла слід регулярно контролювати кількість лейкоцитів, а хворому слід порекомендувати повідомляти про всі ознаки інфекцій.

Кашель. Повідомлялося про розвиток кашлю у пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ. Кашель непродуктивний, постійний і припиняється після відміни терапії. Те, що інгібітори АПФ викликають кашель, слід враховувати при проведенні диференціального діагнозу кашлю.

Препарати літію. Слід уникати поєднання прийому інгібіторів АПФ та препаратів літію (див. Взаємодія з іншими лікарськими).

Реакціїфотосенсибілізації. Під час лікування тіазиднимидіуретиками повідомлялося про випадки реакцій фотосенсибілізації. Якщо під час лікування виникають реакціїфотосенсибілізації, то рекомендується припинити прийом препарату. Якщо лікар вважає, що потрібно повторно призначити лікарський засіб, рекомендовано захистити ділянки тіла, які піддаються впливу сонячних променів або штучного УФ-опромінення.

Лабораторні показники. Препарат може впливати на результати наступних лабораторних аналізів: гидрохлоротіазід в плазмі крові може знижувати рівень йоду, зв'язаного з білками (лікування гідрохлортіазидом слід припинити перед проведенням лабораторного обстеження для оцінки функції паращитовидної залози) і підвищувати концентрацію вільного білірубіну в плазмі крові.

Застосування в період вагітності та годування груддю. Застосування інгібіторів АПФ не рекомендується в I триместр вагітності (див. Особливості застосування та протипоказання). Застосування інгібіторів АПФ протипоказано в II і III триместр вагітності (див. Побічна дія та Особливості застосування).

Наявні дані щодо ризику розвитку тератогенного ефекту при впливі інгібіторів АПФ в I триместр вагітності не були остаточними; проте не можна виключити незначне підвищення цього ризику. Поки продовження терапії інгібіторами АПФ вважається необхідним, пацієнтки, які планують вагітність, повинні бути переведені на альтернативну антигіпертензивну терапію, що включає препарати, що мають встановлений профіль безпеки для застосування в період вагітності. Якщо вагітність настала, лікування інгібіторами АПФ має бути негайно припинено і, якщо це можливо, повинна бути почата альтернативна терапія (див. Побічна дія).

Застосування інгібіторів АПФ у II і III триместр вагітності, як відомо, викликає фетотоксичні ефекти у людини (зниження функції нирок, олігогідрамніон, уповільнення осифікації кісток черепа) і неонатальну токсичність (ниркова недостатність, гіпотензія, гіперкаліємія). Якщо в III триместр вагітності застосовувалися інгібітори АПФ, рекомендується ультразвуковий моніторинг кісток черепа і функції нирок. Новонароджені, матері яких приймали інгібітори АПФ, повинні перебувати під ретельним наглядом у зв'язку з можливим розвитком артеріальної гіпотензії (див. Розділи Протипоказання і застосування).

Застосування діуретиків у здорових вагітних не рекомендується, оскільки жінка і плід піддаються непотрібної небезпеки, включаючи можливий розвиток жовтяниці плода та новонародженого, тромбоцитопенії та інших побічних реакцій, аналогічних відзначається у дорослих пацієнтів.

Гідрохлортіазид не можна застосовувати для лікування набряків, АГ або прееклампсії у вагітних, оскільки замість сприятливого впливу на перебіг захворювання він підвищує ризик зменшення обсягу плазми та погіршує матково-плацентарний кровопостачання.

Проник через плаценту лізиноприл виводився з кровотоку новонароджених шляхом перитонеального діалізу, що давало певну клінічну користь. Теоретично він може бути виведений з організму за допомогою обмінного переливання крові. Досвіду виведення з кровотоку новонароджених гідрохлортіазиду, який також проникає через плаценту, немає.

Застосування препарату Ко-Диротон протипоказано в період годування груддю (див. Побічна дія). Лізиноприл проникає в грудне молоко щурів. Невідомо, чи проникає лізиноприл в грудне молоко людини, а також проникає в нього гидрохлоротіазід в кількості, яке, імовірно, навіть в терапевтичних дозах може впливати на дитину.

Оскільки існує можливість розвитку серйозних реакцій у новонароджених, які перебувають на грудному вигодовуванні, слід прийняти рішення про припинення грудного годування або прийому препарату Ко-Диротон, беручи до уваги необхідність застосування лікарського засобу для матері.

Діти. Препарат Ко-Диротон не призначений для застосування у дітей. Безпека і ефективність його прийому у дітей і підлітків (у віці до 18 років) не встановлені.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Внаслідок розвитку побічних реакцій, особливо на початку терапії, препарат Ко-Диротон може слабо або помірно впливати на швидкість реакції (див. Побічна дія), тому слід утримуватися від керування транспортними засобами та / або роботи з іншими механізмами. Цей ризик підвищується, якщо прийом препарату Ко-Диротон поєднувати з вживанням алкоголю.

Діуретики. якщо під час терапії лізиноприлом додати діуретик, буде отриманий додатковий антигіпертензивний ефект.

Після прийому першої дози препарату Ко-Диротон може розвинутися симптоматична гіпотензія; виникнення даного стану більш імовірно у пацієнтів з дефіцитом рідини та / або солі в організмі через попередньої терапії діуретиками. Терапія діуретиками повинна бути припинена до початку терапії препаратом Ко-Диротон (див. Особливості застосування).

Харчові добавки, що містять калій, калійзберігаючі замінники солі, що містять калій. Виведення калію з організму на тлі прийому тіазиднихдіуретиків зазвичай послаблюється калійзберігаючим ефектом лізиноприлу. Використання харчових добавок, що містять калій, калійзберігаючих речовин або замінників солі, що містять калій, особливо у пацієнтів з порушеною функцією нирок, може призвести до значного збільшення вмісту калію в плазмі крові. Якщо одночасне застосування препарату Ко-Диротон і вживання будь-якого з цих речовин вважається за необхідне, вони повинні використовуватися з обережністю на тлі частого контролю вмісту калію в плазмі крові (див. Особливості застосування).

Трициклічніантидепресанти / антипсихотичні препарати / анестетики. Одночасне застосування деяких анестетиків, трициклічних антидепресантів або антипсихотичних препаратів та інгібіторів АПФ може призвести до додаткового зниження артеріального тиску (див. Особливості застосування).

Наркотичні препарати / антипсихотичні препарати. На тлі прийому інгібіторів АПФ може розвинутися ортостатична артеріальна гіпотензія.

Барбітурати або наркотики. Може статися посилення ортостатичноїгіпотензії.

НПЗП. Тривале застосування НПЗП (селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилова кислота 3 г/добу і неселективні НПЗП) може зменшувати гіпотензивну дію як інгібітора АПФ, так і тіазиду. Одночасне застосування НПЗП та інгібіторів АПФ може погіршувати функцію нирок. Цей ефект зазвичай звернемо. У рідкісних випадках може розвинутися гостра ниркова недостатність, в першу чергу у хворих з порушеною функцією нирок, як це буває у людей похилого віку і у пацієнтів з дегідратацією.

У деяких хворих прийом НПЗП може знизити діуретичний, натрійуретичний та антигіпертензивний ефекти діуретиків.

Повідомлялося про підвищення рівня калію в плазмі крові, викликаному НПЗП і інгібіторами АПФ, що може привести до порушення функції нирок.

Симпатоміметики. Симпатоміметики можуть зменшувати гіпотензивний ефект інгібіторів АПФ.

Інші антигіпертензивні препарати. Антигіпертензивний ефект препарату Ко-Диротон може бути посилений при одночасному застосуванні інших лікарських засобів, що, ймовірно, здатне викликати ортостатичну гіпотензію. Одночасне використання гліцеріла тринітрату і інших нітратів або інших вазодилататорів може додатково знижувати артеріальний тиск.

Ацетилсаліцилова кислота, тромболітики, блокатори β-адренорецепторів, нітрати. Препарат Ко-Диротон можна застосовувати одночасно з ацетилсаліциловою кислотою (у кардіологічних дозах), тромболітиками, блокаторами β-адренорецепторів та / або нітратами.

Протидіабетичні препарати. Відомо, що одночасне застосування інгібіторів АПФ і протидіабетичних препаратів (інсулін, пероральні гіпоглікемічні препарати) може привести до посилення цукрознижувальної дії з ризиком розвитку гіпоглікемії. Можливість розвитку цього феномена є більш вірогідною, протягом перших 2 тижнів комбінованої терапії та у пацієнтів з порушеною функцією нирок.

Можливе зниження глюкозотолерантний, тому може виникнути потреба у зміні дозування протидіабетичного лікарського засобу.

Антиподагрических кошти (пробенецид, сульфінпіразон і алопуринол). Одночасне застосування інгібіторів АПФ і алопуринолу підвищує ризик пошкодження нирок і може привести до підвищення ризику розвитку лейкопенії.

Може виникнути потреба в корекції дози урикозуричних засобів, оскільки гідрохлортіазид може підвищити рівень сечової кислоти в плазмі крові. Можливо, виникне необхідність у підвищенні дози пробенециду або сульфинпиразона. При одночасному застосуванні тіазидів можливе підвищення частоти реакцій гіперчутливості до алопуринолу.

Циклоспорин. Одночасне застосування інгібіторів АПФ і циклоспорину підвищує ризик пошкодження нирок і гіперкаліємії.

Ловастатин. Одночасне застосування інгібіторів АПФ і ловастатину підвищує ризик гіперкаліємії.

Цитостатики, іммуносупрессанти, прокаїнамід. Одночасне застосування з інгібіторами АПФ може призвести до підвищення ризику лейкопенії.

Золото. Нітрітоідние реакції (симптоми вазодилатації, включаючи гіперемію, нудоту, запаморочення і гіпотензії, які можуть проявлятися у важкій формі) внаслідок ін'єкцій золота (наприклад натрій ауротіомалат) відзначаються частіше у пацієнтів, які одночасно приймають лізиноприл.

Амфотерицин B (парентерально), карбеноксолон, глюкокортикоїди, АКТГ або стимулюючі проносні. Гідрохлортіазид може посилювати порушення водно-електролітного балансу, особливо гіпокаліємію.

Серцеві глікозиди. Існує підвищений ризик передозування серцевих глікозидів в зв'язку з гіпокаліємією, спричиненої тиазидами.

Холестирамін і колестипол. Можуть знижувати або погіршувати абсорбцію гідрохлортіазиду, тому препарат Ко-Диротон слід приймати принаймні за 1 год або через 4-6 години після прийому цих лікарських засобів.

Недеполяризуючі м'язові релаксанти (наприклад тубокурарин). Гідрохлортіазид може посилювати дію даних препаратів.

Лікарські засоби, що викликають тахікардію типу пірует. Внаслідок ризику розвитку гіперкаліємії одночасне застосування гідрохлортіазиду і препаратів, на ефекти яких впливають зміни рівня калію в плазмі крові та які можуть викликати шлуночкову тахікардію типу пірует, слід проводити з обережністю. Рекомендується періодичний моніторинг рівня калію в плазмі крові та ЕКГ-обстеження, якщо гидрохлоротіазід приймають одночасно з препаратами, на ефекти яких впливають зміни рівня калію в плазмі крові та наступних препаратів, що викликають поліморфну тахікардію типу пірует (шлуночкову тахікардію), в тому числі деякі антиаритмічні засоби :

• антиаритмічні засоби класу Іа (наприклад хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);
• антиаритмічні засоби класу III (наприклад аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід);
• деякі нейролептики (наприклад тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, тріфторперазін, ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульпірід, тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол);
• інші лікарські засоби (наприклад бепридил, цизаприд, дифеманіл, еритроміцин для в / в введення, галофантрин, мізоластин, пентамідин, терфенадин, вінкамін для в / в введення).

Соталол. Викликана тиазидами гіпокаліємія може підвищувати ризик розвитку викликаної соталолом аритмії.

Препарати літію. Препарати літію зазвичай не призначають одночасно з діуретиками або інгібіторами АПФ. Диуретические препарати та інгібітори АПФ знижують нирковий кліренс літію і підвищують ризик інтоксикації літієм. Якщо все-таки є необхідність застосування даної комбінації препаратів, рівень літію слід ретельно контролювати (див. Особливості застосування).

Триметоприм. Одночасне застосування інгібіторів АПФ і тіазидів з триметопримом підвищує ризик гіперкаліємії.

Кортикостероїди, АКТГ. Посилена втрата електролітів, особливо гіпокаліємія.

Пресорні аміни (наприклад адреналін). Можливе зниження відповіді на вплив пресорних амінів, але не настільки, щоб припинити їх застосування.

Алкоголь. Алкоголь може посилювати гіпотензивний ефект будь-яких антигіпертензивних препаратів.

Антациди. Знижують біодоступність інгібіторів АПФ.

Метформін. Застосовують з обережністю, враховуючи ризик лактатацидозу за рахунок можливої функціональної ниркової недостатності, обумовленої гідрохлортіазидом.

Антихолінергічні засоби (атропін, біпериден). Через ослаблення моторики шлунково-кишкового тракту і зниження швидкості евакуації зі шлунка біодоступність діуретиків тіазидного типу підвищується.

Цитотоксичні засоби (наприклад, циклофосфамід, метотрексат). Тіазиди можуть зменшувати виведення цитотоксичних препаратів нирками та підсилювати їх міелосупрессорний ефект.

Метилдопа. Повідомлялося про поодинокі випадки виникнення гемолітичної анемії при одночасному застосуванні гідрохлортіазиду і метилдопи.

Вплив на результати лабораторних аналізів. За допомогою впливу на обмін кальцію тіазиди можуть впливати на результати оцінки функції паращитовидної залози.

Карбамазепін. З огляду на ризик симптоматичної гіпонатріємії, необхідно здійснювати клінічний і біологічний моніторинг.

Йодовмісні контрастні засоби. У разі індукованої діуретиками дегідратації підвищується ризик розвитку гострої ниркової недостатності, переважно при застосуванні високих доз йодовмісних контрастних засобів. Пацієнти потребують регідратації до введення йодовмісних препаратів.

Блокатори β-адренорецепторів і діазоксид. Одночасне застосування тіазидних діуретиків, у тому числі гідрохлортіазиду, і блокаторів β-адренорецепторів може підвищувати ризик гіперглікемії. Тіазиди, включаючи гідрохлортіазид, можуть посилювати гіперглікемічний ефект диазоксида.

Амантадин. Тіазиди, в тому числі гідрохлоротіазид, можуть підвищувати ризик розвитку побічних ефектів, викликаних амантадином.

Ніякої особливої інформації про лікування передозування лизиноприла / гідрохлортіазиду немає.

лізиноприл

Симптоми. Найбільш ймовірними симптомами передозування є артеріальна гіпотензія, порушення електролітного балансу, ниркова недостатність, циркуляторний шок, гіпервентиляція легенів, тахікардія (прискорене серцебиття), брадикардія, запаморочення, неспокій і кашель.

Гідрохлортіазид

Найбільш часто відзначаються ознаки та симптоми, викликані елімінацією електролітів (гіпокаліємія, гіпохлоремія, гіпонатріємія) і дегідратацією внаслідок надмірного прийому діуретиків: судоми; парез; ниркова недостатність; пригнічення свідомості, включаючи кому.

Симптоми. Тахікардія, шок, слабкість, сплутаність свідомості, запаморочення, спазм м'язів, парестезія, виснаження, розлади свідомості, нудота, блювота, спрага, поліурія, олігурія, анурія, гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпохлоремія, алкалоз, підвищений рівень азоту сечовини в крові (в основному ниркова недостатність). При одночасному призначенні серцевих глікозидів гіпокаліємія може посилити серцеву аритмію.

Лікування. Лікування симптоматичне і підтримуюче. Терапія препаратом Ко-Диротон повинна бути припинена, а також слід встановити ретельне спостереження за станом пацієнта. Терапевтичні заходи залежать від характеру і тяжкості симптомів. Слід вжити заходів для запобігання всмоктування і використовувати методи прискорення елімінації.

У разі розвитку тяжкої гіпотензії пацієнта слід покласти на спину з піднятими нижніми кінцівками та швидко почати інфузію фізіологічного розчину. Можна розглянути можливість лікування ангиотензином II (якщо є). Як і всі інгібітори АПФ, лізиноприл може бути видалений із загального кровотоку шляхом гемодіалізу (див. Фармакологічні властивості). Слід уникати застосування поліакрілнітріловой діалізної мембрани з високою гідравлічної проникністю. Слід контролювати електроліти та креатинін плазми крові. Для лікування резистентної брадикардії показане встановлення кардіостимулятора. Слід проводити частий моніторинг основних показників життєдіяльності, електролітів і креатиніну плазми крові.

Якщо в результаті даних заходів не досягнуть бажаного результату, необхідно в / в введення катехоламінів. Брадикардія також може бути зменшена за допомогою застосування атропіну.

Не потребує спеціальних умов зберігання.

діючі речовини: лізиноприл, гідрохлоротіазид;

1 таблетка Ко-Диротон^® 10 мг/12,5 мг містить лізиноприлу 10 мг (у формі лізиноприлу дигідрату 10,89 мг) і гідрохлоротіазиду 12,5 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), індиготин (E 132), крохмаль кукурудзяний, крохмаль прежелатинізований, кальцію гідрофосфату дигідрат, крохмаль частково прежелатинізований, магнію стеарат;

1 таблетка Ко-Диротон^® 20 мг/12,5 мг містить лізиноприлу 20 мг (у формі лізиноприлу дигідрату 21,77 мг) і гідрохлоротіазиду 12,5 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), індиготин (E 132), заліза оксид жовтий (Е 172), крохмаль кукурудзяний, крохмаль прежелатинізований, кальцію гідрофосфату дигідрат, крохмаль частково прежелатинізований, магнію стеарат.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

Ко-Диротон® 10 мг/12,5 мг: таблетки круглі, пласкі з обох боків, зі знятою фаскою, світло-блакитного кольору, з нечисленними вкрапленнями більш темного кольору. З одного боку гравіювання «C 43». Діаметр близько 8 мм.

Ко-Диротон® 20 мг/12,5 мг: таблетки круглі, пласкі з обох боків, зі знятою фаскою, світло-зеленого кольору, з нечисленними вкрапленнями більш темного кольору. З одного боку гравіювання «C 44». Діаметр близько 8 мм.

Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) і діуретики.

Код АТХ С09В А03.

Ко-Диротон^® є комбінованим препаратом з фіксованою дозою лізиноприлу, інгібітору ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), і гідрохлоротіазиду – тіазидного діуретика. Обидва компоненти виявляють взаємодоповнюючий та адитивний антигіпертензивний ефект.

Фармакодинаміка

Лізиноприл. Механізм дії.

Лізиноприл є інгібітором ферменту пептидилдипептидази. Лізиноприл інгібує ангіотензинперетворювальний фермент (АПФ), який каталізує перетворення ангіотензину I в вазоконстрикторний пептид ангіотензин II. Ангіотензин II також стимулює секрецію альдостерону корою надниркових залоз. В результаті інгібування АПФ спостерігається зниження концентрації ангіотензину II і, як наслідок, пригнічення судинозвужувальної активності і секреції альдостерону. Цей ефект призводить до збільшення концентрації калію в сироватці крові.

Вважається, що лізиноприл знижує артеріальний тиск завдяки механізму первинного пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Однак лізиноприл чинить антигіпертензивну дію навіть при артеріальній гіпертензії з низькою активністю реніну. АПФ ідентичний ферменту кініназі II, який бере участь в деградації брадикініну. Не з’ясовано, чи впливає підвищення рівня брадикініну (потужного судинорозширювального пептиду) на терапевтичну дію лізиноприлу.

Клінічна ефективність та безпека

Засоби, що впливають на ренін-ангіотензинову систему (РАС)

Відомо, що у двох масштабних рандомізованих контрольованих дослідженнях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Міжнародне дослідження з досягнення цільових показників при тривалому лікуванні телмісартаном як монотерапії та комбінованої терапії з раміприлом)) та VA NEPHRON-D (The Veterans Affair Nephropathy in Diabetes/Дослідження лікування нефропатії у пацієнтів з діабетом у Відділенні ветеранів)) вивчали застосування комбінації інгібітора АПФ з блокатором рецепторів ангіотензину ІІ.

Дослідження ONTARGET проводили з участю пацієнтів, які в анамнезі мали серцево-судинні чи цереброваскулярні захворювання або цукровий діабет ІІ типу з ознаками ішемічного ураження органів. У дослідженні VA NEPHRON-D брали участь пацієнти з цукровим діабетом ІІ типу та діабетичною нефропатією.

У цих дослідженнях не був продемонстрований значущий позитивний ефект на результати з точки зору стану нирок та/або серцево-судинної системи та летальності, при цьому існував високий ризик гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотензії порівняно з монотерапією. Ці результати також застосовні до інших інгібіторів АПФ і блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ, зважаючи на їх схожі фармакодинамічні властивості. Тому інгібітори АПФ і блокатори рецепторів ангіотензину ІІ не слід застосовувати одночасно пацієнтам із діабетичною нефропатією.

Відомо, що дослідження ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Дослідження аліскірену у пацієнтів з діабетом ІІ типу із застосуванням основних параметрів з точки зору стану серцево-судинної системи та нирок) проводили для вивчення позитивного впливу додавання аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ або блокатором рецепторів ангіотензину ІІ у пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу та хронічним захворюванням нирок, серцево-судинним захворюванням або обома видами захворювань. Дослідження було припинено достроково через високий ризик побічних реакцій. Частота летальних наслідків через серцево-судинні захворювання та інсульт була вищою у групі застосування аліскірену, ніж у групі плацебо, і побічні реакції, у тому числі серйозні (гіперкаліємія, гіпотензія та ниркова недостатність), реєструвалися частіше у групі аліскірену порівняно з групою плацебо.

Гідрохлоротіазид. Механізм дії.

Гідрохлоротіазид є діуретиком і гіпотензивним засобом. Він впливає на реабсорбцію електролітів в дистальних ниркових канальцях і приблизно однаково збільшує екскрецію іонів натрію і хлору. Натрійурез може супроводжуватися деякою втратою калію і бікарбонатів. Механізм антигіпертензивної дії тіазидних діуретиків не встановлено.

Тіазиди зазвичай не впливають на нормальний артеріальний тиск.

Немеланомний рак шкіри (НМРШ)

На підставі доступних даних, отриманих в епідеміологічних дослідженнях, описаний взаємозв’язок між сумарною дозою гідрохлоротіазиду і розвитком НМРШ. Одне дослідження включало 71533 випадки базально-клітинної карциноми (БКК) та 8629 випадків плоскоклітинної карциноми (ПКК), група контролю – 1430833 та 172462 особи відповідно. Застосування високих доз гідрохлоротіазиду (сумарна доза ≥50000 мг) характеризувалося наступним скоригованим співвідношенням шансів: 1,29 (95 % ДІ: 1,23-1,35) – для БКК і 3,98 (95 % ДІ: 3,68-4,31) – для ПКК. Чіткий взаємозв’язок між сумарною дозою і ризиком розвитку раку шкіри простежувався і при БКК, і при ПКК. Інше дослідження показало можливий взаємозв’язок між раком губи (ПКК) і застосуванням гідрохлоротіазиду: 633 випадки раку губи співвідносили з 63067 суб’єктами групи контролю з використанням методу випадкової вибірки. Продемонстровано взаємозв’язок із сумарною дозою зі співвідношенням шансів 2,1 (95 % ДІ: 1,7-2,6), показник збільшувався до 3,9 (3,0-4,9) при застосуванні високих доз гідрохлоротіазиду (~ 25000 мг) і до 7,7 (5,7-10,5) – при застосуванні найвищих сумарних доз препарату (~ 100000 мг) (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетика

Одночасне застосування лізиноприлу і гідрохлоротіазиду має незначний вплив (або не впливає) на біодоступність кожного з компонентів. Комбінований препарат є біоеквівалентним одночасному прийому компонентів препарату у вигляді окремих лікарських форм.

Лізиноприл.

Абсорбція. Після перорального прийому лізиноприлу пік концентрації у плазмі досягається протягом приблизно 7 годин, хоча існує тенденція до невеликої затримки у часі досягнення максимальної концентрації у сироватці крові у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда. На підставі даних про виведення з сечею середня величина абсорбції лізиноприлу у діапазоні вивчених доз (5−80 мг) становить приблизно 25 % з міжіндивідуальною варіабельністю в 6−60 %. Абсолютна біодоступність знижується приблизно на 16 % у пацієнтів із серцевою недостатністю. Абсорбція лізиноприлу не залежить від прийому їжі.

Розподіл. Лізиноприл не зв’язується з іншими білками сироватки крові, окрім циркулюючого ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ).

Відомо, що лізиноприл погано проникає через гематоенцефалічний бар’єр.

Елімінація. Лізиноприл не піддається метаболізму, і вся його абсорбована кількість виводиться нирками у незміненому вигляді. При багаторазовому введенні лізиноприл має ефективний напівперіод кумуляції 12,6 години. Кліренс лізиноприлу у здорових добровольців становить приблизно 50 мл/хв. Зменшення концентрації у сироватці крові свідчить про пролонговану термінальну фазу, яка не є наслідком кумуляції препарату. Ця термінальна фаза, можливо, свідчить про насичуване зв’язування з АПФ і не має дозозалежного характеру.

Порушення функції печінки

Порівняно зі здоровими добровольцями, у пацієнтів з порушенням функції печінки при цирозі спостерігалося зменшення абсорбції (приблизно на 30 % за даними виведення з сечею), але збільшення впливу лізиноприлу (приблизно на 50 %) у зв’язку зі зниженим кліренсом.

Порушення функції нирок

При порушенні функції нирок спостерігається уповільнення виведення лізиноприлу, який виводиться нирками. Однак це уповільнення стає клінічно значущим тільки тоді, коли швидкість клубочкової фільтраціі зменшується до величини

Таблиця 1

Показники фармакокінетики лізиноприлу після багаторазового прийому препарату в дозі 5 мг

у різних груп пацієнтів із захворюваннями нирок

При кліренсі креатиніну 30−80 мл/хв спостерігається збільшення середнього значення AUC («концентрація-час») лише на 13 %; при кліренсі креатиніну 5−30 мл/хв спостерігається 4−5-кратне збільшення середнього значення AUC.

Лізиноприл може бути видалений з організму за допомогою гемодіалізу. Після 4-годинного сеансу гемодіалізу відмічено зниження концентрації лізиноприлу в плазмі в середньому на 60 % (при величині діалізного кліренсу 40−55 мл/хв).

Серцева недостатність. Пацієнти з серцевою недостатністю схильні до більшого впливу лізиноприлу порівняно зі здоровими добровольцями (збільшення площі під кривою AUC у середньому на 125 %), але на підставі даних про виведення лізиноприлу з сечею з’ясувалося, що у них знижена приблизно на 16 % абсорбція порівняно зі здоровими добровольцями.

Пацієнти літнього віку. Пацієнти літнього віку мають більш високі значення площі під кривою AUC у плазмі (збільшені приблизно на 60 %) порівняно з молодшими добровольцями.

Гідрохлоротіазид

При контролі концентрації гідрохлоротіазиду в плазмі крові протягом мінімум 24 годин період напіввиведення його варіював від 5,6 до 14,8 години.

Не менше 61 % речовини виводиться в незміненому вигляді протягом 24 годин. Після перорального прийому гідрохлоротіазиду діуретичний ефект розвивається через 2 години, досягає максимуму через 4 години і зберігається протягом 6−12 годин.

Гідрохлоротіазид проникає через плацентарний бар’єр, але не проникає через гематоенцефалічний бар’єр.

Лікування пацієнтів з артеріальною гіпертензією легкого або середнього ступеня тяжкості, що має стабільний перебіг на тлі терапії окремими препаратами у тих же дозуваннях.

· Гіперчутливість до діючих речовин або до однієї з допоміжних речовин, зазначених у розділі «Склад».

· Гіперчутливість до інших інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ).

· Гіперчутливість до будь-яких похідних сульфонаміду.

· Ангіоневротичний набряк в анамнезі, пов’язаний із застосуванням інгібіторів АПФ.

· Спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк.

· Вагітність або планування вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

· Тяжке порушення функції нирок (кліренс креатиніну

· Анурія.

· Тяжке порушення функції печінки.

· Одночасне застосування препарату Ко-Диротон^® з лікарськими засобами, які містять аліскірен, протипоказане пацієнтам із цукровим діабетом або порушенням функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації 2) (див. розділи «Фармакодинаміка», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

· Одночасне застосування зі сакубітрилом/валсартаном; не слід починати прийом препарату Ко-Диротон^® раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. також розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Гіпотензивні лікарські засоби

При одночасному застосуванні з іншими гіпотензивними препаратами можливе посилення антигіпертензивної дії. Одночасне застосування з нітрогліцерином, іншими нітратами або вазодилататорами підсилює антигіпертензивний ефект.

Слід уникати призначення лізиноприлу в комбінації з препаратами, що містять аліскірен (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Відомо, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) при комбінованому застосуванні інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену пов’язана з більш високою частотою розвитку побічних реакцій, таких як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія і зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), порівняно із застосуванням одного лікарського засобу, що впливає на РААС (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Препарати, які можуть підвищувати ризик розвитку ангіоневротичного набряку

Одночасне застосування інгібіторів АПФ зі сакубітрилом/валсартаном протипоказане у зв’язку зі збільшенням ризику розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Одночасне застосування інгібіторів АПФ з інгібіторами мішені рапаміцину в клітинах ссавців (mTOR) (наприклад, темсиролімус, сиролімус, еверолімус) або інгібіторами нейтральної ендопептидази (наприклад, рацекадотрил) або тканинним активатором плазміногену або вілдагліптином може призвести до збільшення ризику розвитку ангіоневротичного набряку.

Препарати літію

При одночасному застосуванні препаратів літію та інгібіторів АПФ зареєстровано випадки оборотного підвищення рівня літію в сироватці крові і появи ознак токсичності. Діуретичні засоби і інгібітори АПФ зменшують нирковий кліренс літію, що підвищує ризик його токсичності. Таким чином, застосування лізиноприлу і гідрохлоротіазиду в комбінації з препаратами літію не рекомендується. У разі якщо застосування даної комбінації необхідне, слід ретельно контролювати рівень літію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Калійзберігаючі діуретики, харчові добавки, що містять калій, або замінники солі та інші лікарські засоби, що можуть підвищувати рівень калію в плазмі крові

Незважаючи на те, що вміст калію в сироватці крові зазвичай залишається в межах нормальних значень, у деяких пацієнтів при лікуванні лізиноприлом може виникнути гіперкаліємія. Калійзберігаючі діуретики (такі як спіронолактон, тріамтерен або амілорид), харчові добавки або замінники солі, що містять калій, можуть призводити до значного підвищення вмісту калію в сироватці крові, особливо у пацієнтів із порушеннями функції нирок або цукровим діабетом ІІ типу. При одночасному застосуванні лізиноприлу з іншими препаратами, що підвищують рівень калію в сироватці крові, такими як триметоприм і ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), слід дотримуватися обережності, оскільки відомо, дія триметоприму подібна до дії калійзберігаючих діуретиків, таких як амілорид. Таким чином, одночасний прийом лізиноприлу з перерахованими вище лікарськими засобами не рекомендується. У разі необхідності одночасного застосування лікарські засоби слід застосовувати з обережністю і з періодичним моніторингом вмісту калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Гепарин

Одночасне застосування інгібіторів АПФ і гепарину може призвести до гіперкаліємії. Рекомендується моніторинг вмісту калію в сироватці крові.

Лікарські засоби, здатні спричиняти шлуночкову тахікардію типу «пірует»

Через ризик розвитку гіпокаліємії слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні гідрохлоротіазиду і лікарських засобів, здатних спричинити шлуночкову тахікардію типу «пірует» (деякі антиаритмічні, антипсихотичні засоби та інші препарати).

Трициклічні антидепресанти/ антипсихотичні препарати/ анестетики

Одночасне застосування деяких анестетиків, трициклічних антидепресантів або антипсихотичних препаратів та інгібіторів АПФ може призвести до додаткового зниження артеріального тиску (див. розділ «Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи ацетилсаліцилову кислоту

При тривалому застосуванні НПЗП (селективні інгібітори циклооксигенази-2, ацетилсаліцилова кислота в дозі > 3 г/добу, неселективні НПЗП) можливе ослаблення антигіпертензивної і діуретичної дії інгібіторів АПФ і тіазидів. Одночасне застосування НПЗП та інгібіторів АПФ може призводити до збільшення вмісту калію в сироватці крові і погіршення функції нирок. Як правило, зазначені явища мають оборотний характер. У рідкісних випадках може розвиватися ниркова недостатність, особливо у разі порушення функції нирок, наприклад у пацієнтів літнього віку або пацієнтів з дегідратацією.

Препарати золота

У пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ, частіше спостерігалися нітритоїдні (вазомоторні) реакції на тлі застосування ін’єкційних форм препаратів золота (наприклад натрію ауротіомалату). Для нітритоїдних реакцій характерна поява симптомів вазодилатації (почервоніння шкіри), нудота, запаморочення і артеріальна гіпотензія, що може бути тяжкою.

Симпатоміметики

Симпатоміметики можуть послаблювати антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ. Тіазиди можуть знижувати артеріальну чутливість до норадреналіну, але недостатньо для того, щоб виключити ефект лікарського засобу, що збільшує артеріальний тиск.

Протидіабетичні засоби

Застосування тіазидів може погіршити толерантність до глюкози. Найчастіше цей ефект розвивається в перші тижні комбінованої терапії у пацієнтів з порушеною функцією нирок. Може виникнути необхідність у коригуванні дози гіпоглікемічних засобів, у тому числі інсуліну, пацієнтам із цукровим діабетом.

Тіазидні діуретики можуть посилювати гіперглікемічний ефект діазоксиду.

Амфотерицин В (для парентерального введення), карбеноксолон, кортикостероїди, кортикотропін (АКТГ) або стимулюючі проносні засоби

Гіпокаліємічний ефект гідрохлоротіазиду можуть посилювати лікарські засоби, що впливають на рівень калію та гіпокаліємію (наприклад, інші калійуретичні діуретики, послаблюючі засоби, амфотерицин, карбеноксолон, похідні саліцилової кислоти).

Гіпокаліємія може розвинутися під час одночасного застосування стероїдів або АКТГ.

Солі кальцію

Застосування тіазидних діуретиків може призвести до підвищення кальцію в сироватці крові у зв’язку зі зменшенням екскреції. Якщо необхідне сумісне застосування добавок кальцію або вітаміну D, слід проводити ретельний моніторинг рівня кальцію та при необхідності коригувати дозу.

Cерцеві глікозиди

Гіпокаліємія може збільшувати чутливість або реакцію серця на токсичні ефекти, зумовлені препаратами наперстянки (у тому числі підвищення збудливості шлуночків).

Холестирамін і колестипол

При одночасному застосуванні із холестираміном і колестиполом зменшується всмоктування гідрохлоротіазиду. Таким чином, сульфонамідні діуретики слід приймати мінімум за 1 годину до або через 4−6 годин після прийому зазначених препаратів.

Недеполяризуючі міорелаксанти (наприклад тубокурарину хлорид)

Тіазиди можуть підвищити чутливість до недеполяризуючих міорелаксантів (наприклад, до тубокурарину).

Соталол

При гіпокаліємії, що виникає при застосуванні тіазидів, може зростати ризик розвитку аритмії при застосуванні соталолу.

Алопуринол

При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ і алопуринолу зростає ризик розвитку ураження нирок і розвитку лейкопенії.

Циклоспорин

При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ і циклоспорину зростає ризик розвитку ураження нирок і розвитку гіперкаліємії. Рекомендовано контролювати рівень калію в сироватці крові.

Ловастатин

При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ і ловастатину зростає ризик гіперкаліємії.

Цитостатики, імунодепресанти, прокаїнамід

Тіазиди можуть послаблювати ниркову екскрецію цитотоксичних препаратів (наприклад, циклофосфаміду, метотрексату) і потенціювати їх мієлосупресивний ефект (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші супутні препарати

Тіазиди можуть підвищувати ризик розвитку побічних реакцій, спричинених амантадином.

Алкоголь, барбітурати, анестетики можуть посилювати ортостатичну гіпотензію.

Симптоматична артеріальна гіпотензія

У рідкісних випадках у пацієнтів з неускладненою артеріальною гіпертензію може спостерігатися симптоматична артеріальна гіпотензія. Ризик зниження артеріального тиску найбільш імовірний у пацієнтів зі зниженням об’єму циркулюючої крові, наприклад, на тлі терапії діуретиками, при дотриманні дієти з обмеженням солі, внаслідок гемодіалізу, діареї або блювання, або якщо у пацієнта є тяжка ренінзалежна гіпертензія (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

У таких пацієнтів слід регулярно контролювати вміст електролітів у сироватці крові. Підбір доз і лікування пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку клінічно вираженої гіпотензії починають під пильним медичним наглядом.

Пацієнтам з ішемічною хворобою серця або з цереброваскулярними захворюваннями препарат слід застосовувати з особливою обережністю, оскільки надмірне зниження артеріального тиску може призвести до розвитку інфаркту міокарда або гострого порушення мозкового кровообігу.

При розвитку артеріальної гіпотензії пацієнта слід покласти на спину і у разі необхідності провести внутрішньовенну інфузію фізіологічного розчину. Транзиторна гіпотензія не є протипоказанням для прийому наступної дози. Після відновлення об’єму циркулюючої крові і нормалізації артеріального тиску терапію можна відновити в менших дозах або почати застосування будь-якого з компонентів препарату як монотерапії.

У деяких пацієнтів із серцевою недостатністю, але з нормальним або зниженим артеріальним тиском на тлі застосування лізиноприлу можливе зниження системного артеріального тиску. Цей ефект є очікуваним і зазвичай не є підставою для відміни препарату. При розвитку клінічно вираженої гіпотензії може бути потрібне зниження дози або відміна терапії лізиноприлом та гідрохлоротіазидом.

Стеноз аортального та мітрального клапана/гіпертрофічна кардіоміопатія

Як і інші інгібітори АПФ, лізиноприл слід застосовувати з обережністю пацієнтам зі стенозом мітрального клапана і з обструкцією вихідного тракту лівого шлуночка (наприклад внаслідок аортального стенозу або гіпертрофічної кардіоміопатії).

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Відомо, що при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену зростає ризик розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії і порушення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). Таким чином, не рекомендується подвійна блокада РААС шляхом одночасного застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо подвійна блокада абсолютно необхідна, то її слід проводити під наглядом фахівця і при регулярному контролі функції нирок, вмісту електролітів і артеріального тиску.

Інгібітори АПФ і блокатори рецепторів ангіотензину II не слід застосовувати одночасно пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Порушення функції нирок

Тіазиди можуть бути не рекомендовані для застосування пацієнтам із порушенням функції нирок; тіазиди неефективні при значеннях кліренсу креатиніну 30 мл/хв або нижче (що відповідає помірній або тяжкій нирковій недостатності).

Комбінацію лізиноприлу і гідрохлоротіазиду не слід призначати пацієнтам з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≤80 мл/хв), поки не будуть підібрані дози окремих компонентів, що відповідають дозам в комбінованому препараті.

Артеріальна гіпотензія, що виникає після початку лікування інгібіторами АПФ у пацієнтів з серцевою недостатністю, може призвести до подальшого погіршення функції нирок. У деяких випадках повідомлялося про розвиток гострої ниркової недостатності (як правило, оборотної).

У пацієнтів з двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки на тлі застосування інгібіторів АПФ можливе підвищення концентрації сечовини і креатиніну в сироватці крові, зазвичай оборотне після відміни терапії. Імовірність розвитку даного стану вища у пацієнтів з нирковою недостатністю. При наявності вазоренальної гіпертензії існує підвищений ризик розвитку вираженої артеріальної гіпотензії та ниркової недостатності. Лікування таких пацієнтів починають під пильним медичним наглядом із застосуванням низьких доз препарату із подальшим обережним підбором доз. Протягом перших тижнів лікування комбінацією лізиноприлу і гідрохлоротіазиду слід ретельно контролювати функцію нирок, оскільки діуретики сприяють розвитку вищевказаних змін.

У деяких пацієнтів з артеріальною гіпертензією (без виражених фонових захворювань нирок) при одночасному застосуванні лізиноприлу і діуретика можливе підвищення концентрації сечовини і креатиніну в сироватці крові. Імовірність розвитку цих порушень вища у пацієнтів з нирковою недостатністю в анамнезі. У таких випадках може бути потрібне зменшення дози та (або) відміна терапії лізиноприлом та (або) діуретиком.

Попереднє лікування діуретиками

Прийом діуретиків слід припинити за 2−3 дні до початку застосування комбінації лізиноприлу і гідрохлоротіазиду. Якщо це неможливо, лікування слід починати з монотерапії лізиноприлом у дозі 5 мг.

Стан після трансплантації нирки

Оскільки даних щодо застосування лізиноприлу пацієнтам після пересадки нирки немає, застосування препарату Ко-Диротон^® даній групі пацієнтів не рекомендується.

Анафілактоїдні реакції у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі

Застосування комбінації лізиноприлу і гідрохлоротіазиду не показано для лікування пацієнтів з нирковою недостатністю, що вимагає проведення гемодіалізу.

Є повідомлення про розвиток анафілактоїдних реакцій у пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ, при проведенні певних видів гемодіалізу (наприклад, з використанням високопроникних мембран AN69 і при проведенні аферезу ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) з використанням декстрану сульфату). У таких випадках слід використовувати діалізні мембрани іншого типу або застосовувати антигіпертензивні засоби інших класів.

Анафілактоїдні реакції при проведенні аферезу ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ)

У поодиноких випадках у пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ, при проведенні аферезу ЛПНЩ з використанням декстрану сульфату спостерігалися загрозливі для життя анафілактичні реакції. Для запобігання розвитку анафілактичних реакцій слід тимчасово припиняти терапію інгібіторами АПФ перед кожною процедурою аферезу.

Захворювання печінки

Пацієнтам з порушенням функції печінки або з прогресуючим захворюванням печінки тіазидні діуретики слід застосовувати з обережністю, оскільки незначні зміни водно-електролітного балансу можуть спровокувати розвиток печінкової коми (див. розділ «Протипоказання»). У рідкісних випадках на тлі застосування інгібіторів АПФ спостерігався синдром розвитку холестатичної жовтяниці або гепатиту з переходом у фульмінантний некроз печінки, іноді з летальним наслідком. Механізм розвитку цього синдрому неясний. У разі якщо на тлі застосування комбінації лізиноприлу і гідрохлоротіазиду відзначена поява жовтяниці або значне підвищення рівня печінкових ферментів, прийом препарату Ко-Диротон^® слід припинити; пацієнт повинен перебувати під пильним медичним наглядом.

Хірургічні втручання, анестезія

При проведенні хірургічних втручань або під час анестезії із застосуванням засобів, що спричиняють артеріальну гіпотензію, лізиноприл може блокувати утворення ангіотензину II у відповідь на компенсаторне вивільнення реніну. При розвитку артеріальної гіпотензії, яку можна пояснити зазначеним механізмом, показано поповнення об’єму циркулюючої крові.

Вплив на метаболізм та ендокринну систему

На тлі застосування інгібіторів АПФ і тіазидів можливе порушення толерантності до глюкози. Може виникнути потреба в регулюванні дози антидіабетичних препаратів, у тому числі інсуліну. У пацієнтів з цукровим діабетом, які отримують пероральні протидіабетичні препарати або інсулін, протягом першого місяця лікування інгібітором АПФ слід ретельно контролювати рівень глікемії.

На тлі застосування тіазидних діуретиків можливий перехід латентної форми цукрового діабету в маніфестну.

На тлі терапії тіазидами може підвищуватися концентрація холестерину і тригліцеридів.

У деяких пацієнтів терапія тіазидами може провокувати розвиток гіперурикемії та (або) подагри. Однак лізиноприл може прискорювати виведення сечової кислоти нирками, тим самим послаблюючи гіперурикемічну дію гідрохлоротіазиду.

Порушення електролітного балансу

При лікуванні діуретиками показане регулярне визначення вмісту електролітів в сироватці крові пацієнта. При застосуванні тіазидів, в тому числі гідрохлоротіазиду, можливе порушення водного або електролітного балансу (гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпохлоремічний алкалоз). До ознак порушення водного або електролітного балансу відносяться: сухість у роті, спрага, слабкість, млявість, сонливість, м’язовий біль або спазми, м’язова втома, артеріальна гіпотензія, олігурія, тахікардія, порушення з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, блювання). У пацієнтів з набряками в спекотну погоду може розвиватися гіперволемічна гіпонатріємія. Дефіцит хлоридів зазвичай буває незначним і не потребує лікування. Відомо, що тіазиди збільшують виведення магнію з сечею, що може призвести до гіпомагніємії.

Тіазиди можуть знижувати екскрецію кальцію з сечею і спричиняти незначне періодичне підвищення вмісту кальцію в сироватці крові. Виражена гіперкальціємія може бути ознакою прихованого гіперпаратиреозу. Перед дослідженням функції паращитовидних залоз тіазидні діуретики слід відмінити.

Гіперкаліємія

Інгібітори АПФ можуть спричинити розвиток гіперкаліємії, оскільки вони пригнічують виділення альдостерону. Зазвичай даний ефект клінічно незначний у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Однак у пацієнтів із порушеннями функції нирок, цукровим діабетом ІІ типу та/або у пацієнтів, які приймають харчові добавки, що містять калій (у т. ч. замінники солі), калійзберігаючі діуретики, а також у пацієнтів, які застосовують лікарські засоби, які здатні підвищити рівень калію в сироватці крові (такі як гепарин, триметоприм або комбінований лікарський засіб ко-тримоксазол, відомий як триметоприм/сульфаметоксазол та, особливо, антагоністи альдостерону або блокатори рецепторів ангіотензину), може розвинутися гіперкаліємія. При необхідності одночасного застосування вищезазначених препаратів рекомендується регулярно контролювати вміст калію в сироватці крові та функціональний стан нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти з цукровим діабетом

У пацієнтів з цукровим діабетом, які отримують пероральні протидіабетичні препарати або інсулін, протягом першого місяця лікування інгібітором АПФ слід ретельно контролювати рівень глікемії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гіперчутливість, ангіоневротичний набряк

Інгібітори АПФ

На тлі застосування інгібіторів АПФ, включаючи лізиноприл, у поодиноких випадках можливий розвиток ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, язика, глотки та (або) гортані в будь-який період лікування. Ангіоневротичний набряк може виникнути в будь-який момент під час лікування. При розвитку подібної реакції лізиноприл слід негайно відмінити; пацієнт повинен отримувати відповідну терапію і перебувати під медичним наглядом до повного зникнення симптомів. Навіть тоді, коли спостерігається тільки набряк язика (без порушення дихальної функції), пацієнту показане тривале спостереження, тому що застосування антигістамінних засобів і кортикостероїдів може бути неефективним.

У рідкісних випадках ангіоневротичний набряк гортані або язика може призвести до летального наслідку. Набряк язика, голосових складок або гортані може призвести до обструкції дихальних шляхів, особливо у пацієнтів, які перенесли хірургічні втручання на органах дихання. У подібних випадках показана екстрена терапія. Може бути потрібним введення розчину адреналіну та (або) забезпечення прохідності дихальних шляхів. Пацієнт повинен перебувати під пильним медичним наглядом до повного і стійкого зникнення симптомів.

У пацієнтів негроїдної раси, які приймають інгібітори АПФ, ангіоневротичний набряк спостерігається частіше, ніж у представників інших рас.

Пацієнти, які мають в анамнезі ангіоневротичний набряк, не пов’язаний із застосуванням інгібіторів АПФ, можуть бути більшою мірою схильні до розвитку ангіоневротичного набряку на тлі терапії інгібіторами АПФ (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне заcтосування інгібіторів АПФ зі сакубітрилом/валсартаном протипоказане у зв’язку зі збільшенням ризику розвитку ангіоневротичного набряку. Лікування сакубітрилом/валсартаном слід розпочинати не раніше, ніж через 36 годин після прийому останньої дози лізиноприлу. Лікування лізиноприлом слід розпочинати не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування інгібіторів АПФ з рацекадотрилом, інгібіторами mTOR (наприклад, сиролімус, еверолімус, темсиролімус) та вілдагліптином може призвести до підвищення ризику розвитку ангіоневротичного набряку (наприклад, набряк дихальних шляхів або язика з дихальною недостатністю або без неї) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнтам, які уже приймають інгібітори АПФ, починати лікування рацекадотрилом, інгібіторами mTOR та вілдагліптином слід з обережністю.

Тіазиди

У пацієнтів, які отримують тіазиди, реакції гіперчутливості можуть розвиватися незалежно від наявності алергії або бронхіальної астми в анамнезі. Описано випадки виникнення або загострення системного червоного вовчака на тлі застосування тіазидних діуретиків.

Десенсибілізація

У пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ, можуть виникати анафілактоїдні реакції під час проведення десенсибілізації (наприклад, отрутою перетинчастокрилих). Зазначених реакцій можна уникнути, якщо тимчасово припинити прийом інгібітору АПФ, однак небажані реакції можуть виникнути знову при випадковому повторному призначенні препарату.

Немеланомний рак шкіри

У двох епідеміологічних дослідженнях, виконаних із використанням Данського національного реєстру пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями, зареєстровано збільшення ризику розвитку НМРШ (БКК та ПКК) при збільшенні сумарної дози гідрохлоротіазиду. Фотосенсибілізуюча дія гідрохлоротіазиду може виступати як можливий механізм розвитку НМРШ.

Пацієнтів, які приймають гідрохлоротіазид, слід проінформувати про ризик розвитку НМРШ, про необхідність регулярної перевірки шкірних покривів на наявність нових вогнищ і щодо негайного надання повідомлень про будь-які підозрілі ураження шкіри. З метою мінімізації ризику розвитку раку шкіри пацієнтам слід порекомендувати дотримуватися профілактичних заходів, зокрема обмежити вплив сонячних і УФ-променів, а в разі впливу використовувати відповідні захисні засоби. Необхідно у найкоротші терміни обстежити підозрілі ураження шкірних покривів, включаючи гістологічне дослідження біопсійного матеріалу. Крім того, слід переглянути можливість застосування гідрохлоротіазиду у пацієнтів з НМРШ в анамнезі (див. розділ «Протипоказання»).

Нейтропенія, агранулоцитоз

У пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ, зареєстровано випадки розвитку нейтропенії (агранулоцитозу), тромбоцитопенії та анемії. У пацієнтів з нормальною функцією нирок і при відсутності інших обтяжливих чинників нейтропенія розвивається рідко. Нейтропенія і агранулоцитоз мають оборотний характер і зникають після відміни інгібітору АПФ. Лізиноприл застосовують з винятковою обережністю пацієнтам із системними захворюваннями сполучної тканини, на тлі терапії імунодепресантами, при терапії алопуринолом або прокаїнамідом, або з поєднанням цих ускладнюючих факторів, особливо пацієнтам з порушеннями функції нирок. Іноді у даної категорії пацієнтів спостерігався розвиток серйозних інфекцій, в тому числі таких, що не відповідали на інтенсивну антибіотикотерапію. При призначенні лізиноприлу таким пацієнтам рекомендується періодично контролювати вміст лейкоцитів в крові. Пацієнти повинні бути поінформовані про необхідність відразу ж повідомляти лікаря про будь-які ознаки інфекції.

Етнічна приналежність

У пацієнтів негроїдної раси, які приймають інгібітори АПФ, ангіоневротичний набряк спостерігається частіше, ніж у представників інших рас.

Як і інші інгібітори АПФ, лізиноприл менш ефективно знижує артеріальний тиск у представників негроїдної раси порівняно з пацієнтами інших рас. Ймовірно, це пов’язано з переважно низьким вмістом реніну у пацієнтів негроїдної раси з артеріальною гіпертензією.

Кашель

На тлі лікування інгібіторами АПФ можливий розвиток кашлю. Кашель за своїм характером є непродуктивним, стійким і припиняється після відміни терапії. При диференційній діагностиці слід враховувати кашель, що виникає на тлі застосування інгібіторів АПФ.

Препарати літію

Зазвичай не рекомендується одночасне застосування інгібіторів АПФ та препаратів літію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Антидопінговий тест

Лікарський засіб Ко-Диротон^® містить гідрохлоротіазид, застосування якого може призвести до позитивних результатів антидопінгової проби.

Вагітність

Інгібітори АПФ

Застосовувати інгібітори АПФ у період вагітності протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Епідеміологічні дані про ризик тератогенних ефектів інгібіторів АПФ протягом першого триместру вагітності не дають змоги зробити остаточні висновки. Проте не можна виключити ймовірність ризику їх розвитку. Пацієнткам, які планують завагітніти, слід призначити альтернативну гіпотензивну терапію з доведеним профілем безпеки в період вагітності. Якщо вагітність настала в період лікування, інгібітор АПФ слід негайно відмінити і, якщо можна, розпочати альтернативну терапію.

Відомо, що на тлі застосування інгібіторів АПФ у II і III триместрах вагітності можуть спостерігатися явища фетотоксичності (погіршення функції нирок, олігогідрамніон, уповільнення окостеніння кісток черепа) та неонатальної токсичності (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія). Якщо інгібітор АПФ застосовувався з II триместру вагітності, рекомендується провести ультразвукове дослідження нирок і кісток черепа плода. Новонароджені, матері яких приймали інгібітори АПФ, повинні перебувати під ретельним медичним наглядом у зв’язку з можливим розвитком артеріальної гіпотензії (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Гідрохлоротіазид

Досвід застосування гідрохлоротіазиду у період вагітності (особливо у І триместрі) обмежений. Проведених досліджень на тваринах недостатньо. Гідрохлоротіазид проникає через плацентарний бар’єр. З огляду на механізм фармакологічної дії гідрохлоротіазиду при його застосуванні у ІІ і ІІІ триместрах вагітності можливе порушення кровообігу у фетоплацентарному комплексі, а також розвиток жовтяниці, порушення електролітного балансу і тромбоцитопенії у новонародженого.

Гідрохлоротіазид не слід застосовувати при гестаційних набряках, артеріальній гіпертензії вагітних або прееклампсії, оскільки існує ризик зниження об’єму плазми крові і розвитку гіпоперфузії плаценти, при цьому будь-який позитивний ефект щодо перебігу захворювання відсутній.

Гідрохлоротіазид не слід застосовувати для лікування есенціальної артеріальної гіпертензії у вагітних, за винятком рідкісних випадків, коли альтернативне лікування неможливе.

Період годування груддю

Інгібітори АПФ

У зв’язку з відсутністю інформації про застосування комбінації лізиноприлу і гідрохлоротіазиду у період грудного вигодовування, застосування зазначеної комбінації не рекомендовано (див. розділ «Протипоказання»). У період грудного вигодовування необхідно застосовувати препарати з краще вивченим профілем безпеки, особливо у період догляду за новонародженою або недоношеною дитиною.

Гідрохлоротіазид

У невеликих кількостях гідрохлоротіазид проникає у грудне молоко. Високі дози тіазидів спричиняють інтенсивний діурез і можуть пригнічувати вироблення грудного молока. Застосування комбінації лізиноприлу та гідрохлоротіазиду у період грудного вигодовування не рекомендовано. Якщо комбінація лізиноприлу та гідрохлоротіазиду застосовується в період грудного вигодовування, даний комбінований препарат слід призначати в найменшій дозі.

На тлі лікування гіпотензивними препаратами (в тому числі при застосуванні комбінації лізиноприлу і гідрохлоротіазиду) може спостерігатися незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Труднощі при керуванні автотранспортом або при роботі з механізмами індивідуальні і частіше виникають на початку лікування або при зміні дози препарату, а також на тлі вживання алкоголю.

При керуванні автомобілем і роботі з іншими механізмами слід брати до уваги, що на тлі застосування препарату Ко-Диротон^® можлива поява запаморочення і стомлюваності (див. розділ «Побічні реакції»).

Есенціальна артеріальна гіпертензія

Застосування комбінованого препарату з фіксованою дозою не підходить для початку терапії. Комбінований препарат з фіксованою дозою може замінити комбінацію 10 мг або 20 мг лізиноприлу та 12,5 мг гідрохлоротіазиду для пацієнтів, чий стан було стабілізовано на тлі терапії окремими активними речовинами у тих же дозуваннях, призначуваних у вигляді окремих препаратів. Стандартна доза – 1 таблетка 1 раз на добу. Як і будь-які інші медичні препарати, які приймають 1 раз на добу, Ко-Диротон^® слід приймати приблизно в один і той же час кожен день.

Якщо не вдається досягти бажаного терапевтичного ефекту протягом 2−4 тижнів лікування, дозу можна збільшити до 2 таблеток 1 раз на добу.

Порушення функції нирок

Тіазидні діуретики не рекомендується застосовувати пацієнтам з порушенням функції нирок; тіазиди неефективні при значеннях кліренсу креатиніну 30 мл/хв або нижче (тобто при помірній або тяжкій нирковій недостатності).

Ко-Диротон^® не можна застосовуватися як початкову терапію пацієнтам з нирковою недостатністю. Пацієнтам з кліренсом креатиніну > 30 і ^® можна застосовувати тільки після індивідуального підбору дози кожного із компонентів препарату. Рекомендована доза лізиноприлу при його застосуванні як монотерапії при нирковій недостатності легкого ступеня становить 5−10 мг.

Попередня терапія діуретиками

Після прийому першої дози препарату Ко-Диротон^® може розвинутися симптоматична артеріальна гіпотензія. Розвиток такого стану більш імовірний у пацієнтів з порушеннями водно-електролітного балансу внаслідок попередньої терапії діуретиками. Застосування діуретиків слід припинити за 2−3 дні до початку терапії препаратом Ко-Диротон^®. Якщо це неможливо, лікування слід починати з монотерапії лізиноприлом у дозі 5 мг.

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку корекція дози не потрібна.

Відомо, що показники ефективності і переносимості лізиноприлу і гідрохлоротіазиду при їх одночасному застосуванні були подібними у літніх та молодших пацієнтів з артеріальною гіпертензією. Ефективність лізиноприлу при його застосуванні в дозах від 20 до 80 мг була порівнянною у літніх пацієнтів (понад 65 років) та у пацієнтів молодшого віку; монотерапія лізиноприлом також ефективно знижувала діастолічний артеріальний тиск, як і монотерапія гідрохлоротіазидом або атенололом. Згідно з відомими результатами клінічних досліджень, вік не впливає на переносимість лізиноприлу.

Діти

Безпека і ефективність застосування цього лікарського засобу для лікування дітей не встановлені.

Дані про передозування у людини обмежені. При передозуванні інгібіторів АПФ можуть спостерігатися такі симптоми: артеріальна гіпотензія, циркуляторний шок, порушення електролітного балансу, ниркова недостатність, гіпервентиляція, тахікардія, відчуття серцебиття, брадикардія, запаморочення, тривожність, кашель.

При передозуванні показано проведення інфузії фізіологічного розчину. При розвитку артеріальної гіпотензії пацієнта слід покласти на спину. При необхідності показано проведення інфузії ангіотензину II та (або) внутрішньовенне введення катехоламінів. Якщо препарат прийнятий нещодавно, показано проведення заходів, спрямованих на виведення лізиноприлу (наприклад стимулювання блювання, промивання шлунка, введення абсорбентів і сульфату натрію).

Лізиноприл може бути видалений із загального кровотоку шляхом гемодіалізу (див. розділ «Особливості застосування»). При розвитку брадикардії, стійкої до терапії, показано встановлення штучного водія ритму. Слід ретельно контролювати показники життєво важливих функцій, вміст електролітів і креатиніну в сироватці крові.

Симптомами передозування гідрохлоротіазидом є підвищення діурезу, пригнічення свідомості (аж до коми), судоми, парез, порушення серцевого ритму, ниркова недостатність.

Для корекції брадикардії або виражених вагусних реакцій показано введення атропіну.

Гіпокаліємія може призвести до посилення аритмії у пацієнтів, які отримують дигоксин.

Перераховані нижче побічні реакції, зареєстровані на тлі застосування лізиноприлу та (або) гідрохлоротіазиду, розподілені за частотою виникнення відповідно до такої градації: дуже часті

(≥1/10), часті (від ≥1/100 до астота невідома (не можна оцінити з наявних даних).

Серед побічних реакцій найчастіше спостерігалися кашель, запаморочення, артеріальна гіпотензія і головний біль (виникали у 1−10% пацієнтів). За даними клінічних досліджень, побічні реакції були помірними, мали транзиторний характер та в більшості випадків не потребували відміни терапії.

Лізиноприл

*У рідкісних випадках повідомлялося про розвиток гепатиту з подальшим прогресуванням до печінкової недостатності. У разі якщо на тлі застосування комбінації лізиноприлу і гідрохлоротіазиду відзначена поява жовтяниці або значне підвищення активності печінкових ферментів, застосування препарату слід припинити; пацієнт повинен перебувати під пильним медичним наглядом.

**Повідомлялося про розвиток симптомокомплексу, що включає один або кілька симптомів: лихоманка, васкуліт, міалгія, артралгія (артрит), підвищення рівня антинуклеарних антитіл (АНА), збільшення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), еозинофілія, лейкоцитоз, висипання, фотосенсибілізація або інші шкірні реакції.

Гідрохлоротіазид (частота невідома)

Опис деяких побічних реакцій

Немеланомний рак шкіри (НМРШ): на підставі наявних даних, отриманих в епідеміологічних дослідженнях, описаний взаємозв’язок між сумарною дозою гідрохлоротіазиду та НМРШ (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»).

Повідомлення про можливі побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Воно забезпечує безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Працівників охорони здоров’я просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему передачі інформації.

2 роки.

Зберігати при температурі не вище 25 ºС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 10 таблеток у блістері. По 1 (10×1) або по 3 (10×3) блістери у картонній упаковці.

За рецептом.

ТОВ «Гедеон Ріхтер Польща».

Адреса

Вул. кн. Ю. Понятовського, 5, Гродзиськ Мазовецький, 05−825, Польща.

ВАТ «Гедеон Ріхтер».

Адреса

Н−1103, Будапешт, вул. Демреї, 19−21, Угорщина.

ВАТ «Гедеон Ріхтер».

Н−1103, Будапешт, вул. Демреї, 19−21, Угорщина.