НовоНорм таблетки по 1 мг блістер 30 шт

Фармакодинаміка. новонорм - швидкодіючий пероральний стимулятор секреції інсуліну. репаглинид швидко знижує рівень глюкози в крові, стимулюючи секрецію інсуліну підшлунковою залозою, причому ефект препарату залежить від кількості функціонуючих β-клітин, які збереглися в острівцях підшлункової залози.

Репаглінід блокує АТФ-залежні калієві канали в мембрані β-клітин спеціальним білком. Це викликає деполяризацію зовнішніх мембран β-клітин і призводить до відкриття кальцієвих каналів, збільшує приплив в клітку іонів кальцію, що стимулюють секрецію інсуліну.

У хворих на діабет II типу підвищення концентрації інсуліну в плазмі крові відбувається протягом 30 хв після прийому всередину репаглініду. Це забезпечує зниження рівня глюкози в плазмі крові протягом усього періоду засвоєння прийнятої їжі. Концентрація репаглініду в плазмі крові швидко знижується, її низький рівень відзначають у хворих на діабет II типу протягом 4 годин після його прийому. Після прийому 0,5-4 мг репаглініду хворими на діабет II типу було встановлено дозозазавісімое зниження концентрації глюкози. На підставі результатів клінічних досліджень рекомендується приймати репаглинид до їжі (препрандіально прийом). Препарат зазвичай приймають за 15 хв до їди, проте час прийому може варіювати від прийому безпосередньо до їжі - 30 хв до їди.

Фармакокінетика. Репаглінід легко всмоктується в шлунково-кишковому тракті, що призводить до швидкого підвищення концентрації препарату в плазмі крові.

C _max досягається через 1 год після прийому. Після досягнення максимуму рівень концентрації препарату в плазмі крові швидко знижується і репаглинид елімінується протягом 4-6 ч. Т _½ з плазми крові становить близько 1 год. Фармакокінетика репаглініду характеризується середньою абсолютною біодоступністю (63%, коефіцієнт варіації 11%), низьким об'ємом розподілу (30 л, що відповідає розподілу у внутрішньоклітинної рідини) і швидкою елімінацією з плазми крові. У клінічних дослідженнях було відзначено високу (60%) варіабельність концентрації репаглініду в плазмі крові різних хворих; у одного і того ж хворого її рівень коливається від низького до помірного (35%). Оскільки підбір дози репаглініду грунтується на клінічній реакції хворого, висока варіабельність у різних хворих не впливає на ефективність препарату.

Ниркова недостатність. У хворих на діабет II типу з нирковою недостатністю різної тяжкості визначали показники фармакокінетики репаглініду після прийому однієї дози, а також в стабільному стані. У хворих з нормальною функцією нирок і з її порушеннями легкого та середнього ступеня значення AUC і C _max були однаковими (відповідно 56,7 і 57,2 нг / (мл / год); 37,5 і 37,7 нг / мл). У хворих з вираженим зниженням функції нирок значення цих показників були трохи підвищеними (98,0 нг / (мл / год) і 50,7 нг / мл). Однак в цьому дослідженні було виявлено слабка кореляція між рівнем репаглініду і кліренсом креатиніну. Для хворих з дисфункцією нирок не обов'язково підбирати початкову дозу репаглініду. Наступне підвищення доз для хворих на діабет II типу з важкими порушеннями функції нирок або нирковою недостатністю, яка потребує гемодіалізу, слід проводити з обережністю.

Печінкова недостатність. У відкритому з прийомом однієї дози дослідженні, проведеному за участю 12 здорових добровольців і 12 хворих з хронічною патологією печінки (тяжкість якої встановлювали за шкалою Чайлд-П'ю і кліренсом кофеїну), встановлено, що у пацієнтів з порушеннями функції печінки помірного і тяжкого ступеня концентрація в сироватці крові загального та вільного репаглініду вище і зберігається довше, ніж у здорових осіб (AUC у здорових - 91,6 нг / (мл / год), у хворих - 368,9 нг / (мл / год); C _max у здорових - 46,7 нг / мл, у хворих - 105,4 нг / мл). Значення AUC корелювали з рівнем кліренсу кофеїну. Профіль концентрації глюкози в плазмі крові у пацієнтів обох обстежених груп був однаковим. При прийомі в звичайних дозах хворі з порушеннями функції печінки підпадають під вплив більш високих концентрацій репаглініду і його метаболітів, ніж здорові. Ось чому для пацієнтів з порушеннями функції печінки репаглинид слід застосовувати з обережністю. При застосуванні препарату необхідно збільшити інтервали прийому для того, щоб повною мірою оцінити реакцію хворого.

Репаглінід легко зв'язується (98%) з білками плазми крові.

Прийом репаглініду безпосередньо до їжі (за 15 або 30 хв) або натщесерце істотно не впливає на значення показників фармакокінетики. Репаглінід повністю метаболізується в основному за участю ферментів CYP 2C8 та CYP 3А4. Його метаболіти не викликають клінічно значущої гіпоглікемії.

Репаглінід і його метаболіти виводяться переважно з жовчю; невелику частку прийнятої дози препарату (близько 8%) виявляють у сечі у вигляді метаболітів, 2% активної речовини - в калі.

Цукровий діабет ii типу (інсулінозалежний), коли за допомогою дієти, зменшення маси тіла і фізичних навантажень не вдається досягти задовільного контролю рівня глюкози в крові.

Застосування репаглініду в комбінації з метформіном або тіазолідиндіонів також показано хворим на цукровий діабет ІІ типу, у яких не вдається досягти задовільного контролю глікемії прийомом цих препаратів окремо. Лікування необхідно починати як доповнення до дієти та фізичних навантажень для зниження рівня глюкози в крові, введення препарату повинно бути приурочено до прийомів їжі.

Репаглінід приймають перед кожним основним прийомом їжі (тобто препрандіально), при цьому індивідуально підбирають дозу, щоб оптимізувати контроль глікемії. крім самоконтролю пацієнтом рівня глюкози в крові та сечі, лікар повинен періодично проводити моніторинг концентрації глюкози в крові хворих, щоб визначити мінімальну ефективну дозу препарату. рівень глікозильованого гемоглобіну також є інформативним показником при моніторингу реакції хворого на лікування. періодичний контроль необхідний для виявлення неадекватного зниження концентрації глюкози в крові менше нижнього допустимого рівня (тобто первинної недостатності), а також для виявлення відсутності відповідного зниження рівня глюкози в крові після ефективного початкового періоду лікування (тобто вторинної недостатності).

Препарат зазвичай приймають протягом 15 хв від початку прийому їжі, проте час прийому може варіювати від безпосередньо перед їжею до 30 хв до прийому їжі (тобто препрандіально при 2-, 3- і 4-разовому харчуванні). Якщо хворий пропустив прийом їжі (або мав додатковий прийом їжі), він повинен, відповідно, пропустити (або додати) прийом дози препарату.

Початкова доза. Підбір дози препарату здійснюється лікарем відповідно до реакцією хворого, яка визначається за рівнем глюкози в крові. Хворим, які раніше не отримували гіпоглікемічні препарати, рекомендується починати з дози 0,5 мг на кожний прийом їжі. Підбір дози починають через 1-2 тижні (термін визначається по реакції хворого на лікування). Якщо хворий приймав інший пероральний гіпоглікемічні засіб, то рекомендована початкова доза становить 1 мг.

Підтримуюча терапія. Максимальна рекомендована одноразова доза перед основними прийомами їжі становить 4 мг. Максимальна добова доза не повинна перевищувати 16 мг.

Переведення хворих з прийому інших цукрознижувальних препаратів. Хворих можна відразу перевести з інших цукрознижувальних препаратів на прийом репаглініду. Точного співвідношення між дозами репаглініду та інших пероральних цукрознижувальних препаратів не встановлено. Рекомендована максимальна початкова доза для хворих, яких переводять на прийом репаглініду, становить 1 мг перед прийомом їжі.

Комбінована терапія. Якщо рівень глюкози в крові недостатньо ефективно контролюється прийомом метформіну, тіазолідиндіонів або репаглініду, ці препарати можна приймати одночасно. Початкова доза репаглініду така ж, як і при монотерапії. Дозу кожного препарату слід підбирати, грунтуючись на змінах рівня глюкози в крові.

Підвищена чутливість до репаглініду або будь-якого іншого компонента препарату новонорм; цукровий діабет i типу (інсулінозалежний цукровий діабет, з-пептид негативний діабет); діабетичний кетоацидоз з розвинувся або неразвившимся коматозним станом; тяжкі порушення функції печінки; період вагітності та годування груддю; одночасне застосування з гемфіброзилом.

Найбільш часто виявляються побічні ефекти пов'язані зі змінами рівня глюкози в крові, тобто гіперглікемія і гіпоглікемія. частота виникнення таких реакцій залежить як від особливостей лікування, так і від індивідуальних особливостей хворого - звичок у харчуванні, дози препарату, фізичних навантажень і стресу.

Грунтуючись на досвіді застосування репаглініду та інших цукрознижувальних препаратів, відзначені такі побічні ефекти: часто (≥1 / 100 до 1/10); нечасто (≥1 / 1 000 до ≤1 / 100); рідко (≥1 / 10 000 до ≤1 / 1000) або дуже рідко (≤1 / 10 000); частота виникнення не встановлена (на підставі наявних даних дати оцінку неможливо).

Порушення з боку імунної системи: дуже рідко - алергія; генералізовані реакції підвищеної чутливості (тобто анафілактичніреакції) або імунні реакції, такі як васкуліти.

Порушення обміну речовин: часто - гіпоглікемія; частота не встановлена: гіпоглікемічна кома і гіпоглікемія з втратою свідомості.

При застосуванні репаглініду, як і інших цукрознижувальних препаратів, може виникнути гіпоглікемія. Її симптоми включають відчуття тривоги, запаморочення, підвищене потовиділення, тремор, відчуття голоду і утруднення концентрації уваги. Зазвичай ці реакції проявляються в легкого ступеня і їх можна лікувати прийомом їжі, що містить вуглеводи. У важких випадках, що потребують медичної допомоги, може виникнути необхідність в / в введення глюкози. Взаємодія з іншими лікарськими засобами може підвищити ризик розвитку гіпоглікемії (див. Взаємодія з іншими лікарськими).

Порушення гостроти зору: дуже рідко - порушення зору.

Коливання рівня глюкози можуть викликати тимчасові порушення гостроти зору, особливо на початку лікування гіпоглікемічними засобами. Зазвичай ці зміни носять тимчасовий характер.

Кардіоваскулярні розлади: рідко - серцево-судинні захворювання.

Діабет II типу пов'язаний з підвищенням ризику виникнення кардіоваскулярної патології. В одному епідеміологічному дослідженні виявлено підвищення ризику розвитку гострого коронарного синдрому у хворих, які отримували репаглинид, в порівнянні з метформіном або акарбозой. Однак причинно-наслідкового зв'язку при цьому не встановлено.

Шлунково-кишкові розлади: рідко - біль в животі, діарея; дуже рідко - блювота, запор; частота не встановлена - нудота.

У клінічних дослідженнях відзначені такі шлунково-кишкові розлади, як біль в животі, діарея, нудота, блювання, запор. Частота і вираженість цих симптомів не відрізнялися від таких при застосуванні інших пероральних стимуляторів секреції інсуліну.

Гепатобіліарні розлади: дуже рідко - порушення функції печінки.

Тяжкі порушення функції печінки відзначають дуже рідко, при цьому не встановлена їх зв'язок з прийомом репаглініду; дуже рідко - підвищення активності печінкових ферментів. У більшості випадків воно було помірним і короткочасним. Лише дуже мала кількість хворих було змушене перервати лікування препаратом через підвищення активності печінкових ферментів.

Захворювання шкіри та підшкірної клітковини: частота не встановлена - реакції гіперчутливості.

Реакції гіперчутливості на препарат можуть проявлятися у вигляді почервоніння, свербежу та кропив'янки.

Репаглінід призначають у випадках незадовільного контролю рівня глюкози в крові на тлі дієти та фізичних вправ.

Репаглінід, подібно до інших стимуляторів секреції інсуліну, може викликати розвиток гіпоглікемії. При комбінованому лікуванні ризик виникнення гіпоглікемії підвищується. Якщо хворий, у якого за допомогою цукрознижувальних препаратів досягнута стабілізація контролю глікемії, піддається стресу (лихоманка, травма, інфекційні захворювання або оперативні втручання), у нього можливе погіршення контролю глікемії. У таких випадках може виникнути необхідність перервати прийом репаглініду і тимчасово перейти на введення інсуліну.

У багатьох хворих зі збільшенням періоду прийому цукрознижувальних препаратів знижується їх гіпоглікемічний ефект. Це може бути пов'язано з прогресуванням важкості діабету або з ослабленням реакції організму на препарат. Цей феномен називається вторинною недостатністю, її слід відрізняти від первинної недостатності, при якій хворий не реагує на препарат, прийнятий вперше.

Перед тим як встановити діагноз вторинної недостатності, необхідно спробувати змінити дозу, а також перевірити точність виконання пацієнтом рекомендацій по режиму харчування і фізичних навантажень.

До теперішнього часу не проведено клінічних досліджень у пацієнтів у віці 18 і 75 років.

Підбір доз ослабленим і виснаженим хворим слід проводити особливо ретельно, щоб уникнути розвитку гіпоглікемії (див. Спосіб застосування).

Особливі групи хворих

Печінкова недостатність. При прийомі звичайних доз у хворих з порушеннями функції печінки концентрація репаглініду і його метаболітів може бути вище, ніж з нормальною функцією печінки. Ось чому пацієнтам з порушеною функцією печінки необхідно дотримуватися обережності при прийомі репаглініду (див. Побічна дія). Слід збільшити інтервали при прийомі дози для того, щоб повною мірою оцінити реакцію хворого (див. Фармакокінетика).

Ниркова недостатність. Хоча між рівнем репаглініду і кліренсом креатиніну відзначена слабка кореляція, кліренс цих сполук в плазмі крові хворих з тяжкою нирковою недостатністю знижується. Оскільки у хворих на діабет, ускладненим нирковою недостатністю, чутливість до інсуліну підвищується, необхідно дотримуватися обережності при підборі дози препарату (див. Фармакокінетика).

Період вагітності та годування груддю. Дослідження щодо застосування репаглініду у вагітних і годуючих грудьми не проводилися. Ось чому не представляється можливим оцінити безпеку його застосування у вагітних. У дослідах на тваринах показано, що репаглинид не робить тератогенної дії. Нетератогенние пороки розвитку кінцівок виявлені у плодів і новонароджених щурят, народжених щурами, яким в останню стадію вагітності та в період лактації вводили високі дози препарату. Репаглінід виявлено в молоці експериментальних тварин.

Діти. Репаглінід не рекомендують застосовувати у дітей віком до 18 років у зв'язку з недостатністю даних про безпеку та / або ефективності у цієї групи пацієнтів.

Здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами. При гіпоглікемії у хворих можливе зниження здатності концентрувати увагу і швидкості реакції. Це може представляти певний ризик в ситуаціях, коли ці здатності стають особливо важливими (наприклад при керуванні автотранспортом або механізмами).

Хворим слід рекомендувати вживати запобіжних заходів, щоб уникнути гіпоглікемії під час керування транспортними засобами. Це особливо важливо для тих, у кого маловиражен симптоми - провісники гіпоглікемії, або тих, у кого часто виникають напади гіпоглікемії. У цих умовах слід оцінити доцільність керування транспортним засобом.

Як відомо, деякі препарати можуть впливати на обмін глюкози. це слід враховувати при підборі доз репаглініду.

За даними in vitro, в метаболізмі репаглініду в основному беруть участь ферменти CYP 2C8 та CYP 3A4. Репаглінід активно надходить в клітини печінки за участю білка, що транспортує органічні аніони (ОАТР1В - organic anion transporting protein). У дослідженні на здорових добровольцях показано, що найбільш важливим ферментом метаболізму репаглініду є CYP 2C8. У той же час блокування CYP 2C8 призводить до незначного зниження метаболізму репаглініду, оскільки при цьому підвищується відносний внесок CYP 3A4. Відповідно, метаболізм і кліренс репаглініду можуть змінюватися при прийомі препаратів, що пригнічують активність або індукують синтез ферментів сімейства цитохромів Р450. Особливу обережність слід дотримуватися при прийомі репаглініду одночасно з інгібіторами CYP 2C8 та CYP 3A4. Препарати, що пригнічують ОАТР1В (наприклад циклоспорин), можуть також потенційно підвищувати концентрацію репаглініду в плазмі крові.

Наступні препарати можуть посилювати та / або пролонгувати гіпоглікемічекій ефект репаглініду: гемфіброзил, триметоприм, рифампіцин, кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, циклоспорин, інші протидіабетичні препарати, інгібітори МАО, неселективні β-блокатори, інгібітори АПФ, саліцилати, нестероїдні протизапальні засоби, октреотид, анаболічні стероїди , алкоголь.

При дослідженні взаємодії лікарських препаратів, проведеному на здорових добровольцях, встановлено, що після одночасного прийому 2 рази на добу 600 мг гемфиброзила (інгібітора CYP 2C8 та ОАТР1В1) і репаглініду (0,25 мг 1 раз на добу) значення AUC збільшилася в 8,1 рази, а його З _max в крові - в 2,4 рази. Тривалість його T _½ з крові збільшилася з 1,3 до 3,7 год, що може посилити та пролонгувати гіпоглікемічну дію репаглініду. Одночасне застосування гемфиброзила і репаглініду протипоказано (див. Побічна дія),

Після одночасного прийому 2 рази на добу по 160 мг триметоприму (слабкого інгібітора CYP 2C8) і репаглініду (0,25 мг 1 раз на добу) значення AUC збільшилася в 1,6 рази, його С _max - в 1,4 рази, a T _½ - в 1,2 рази; при цьому статистично достовірного впливу на рівень глюкози в крові не виявлено. Прийом субтерапевтических доз репаглініду не викликав фармакодинамічної ефекту. Оскільки безпека цієї комбінації була встановлена для репаглініду в дозі не вище 0,25 мг, а триметоприму - в дозі 320 мг, одночасний прийом цих препаратів слід проводити з обережністю. Якщо буде прийнято рішення про необхідність лікування комбінацією цих препаратів, то слід проводити ретельний моніторинг рівня глюкози в крові, а також клінічного стану хворого.

Рифампіцин, потужний індуктор СУР ЗА4 і СУР2 С8, діє як індуктор і інгібітор метаболізму репаглініду. Прийом протягом 7 днів рифампіцину в дозі 600 мг з додаванням на 7-й день репаглініду (4 мг 1 раз на добу) призвело до зниження значення AUC на 50% (результат комбінованої індукції і пригнічення). Якщо репаглинид брали через 24 годин після прийому останньої дози рифампіцину, значення AUC зменшувалася на 80% (результат індукції).

При одночасному лікуванні рифампіцином і репаглінідом необхідно підібрати дозу останнього, яка повинна ґрунтуватися на даних ретельного моніторингу концентрації глюкози в крові в такі строки: на початку прийому рифампіцину (гостре пригнічення), через кілька днів прийому рифампіцину (комбінована індукція та інгібування), після скасування прийому рифампіцину (тільки індукція) і через 1 тиждень після припинення прийому рифампіцину, коли пройде його індуктивний ефект.

Прийом 2 рази на добу по 200 мг кетоконазолу (потужний інгібітор СУР ЗА4) одночасно з репаглінідом (4 мг 1 раз на добу) збільшує значення AUC і С _max в 1,2 рази; при цьому профіль концентрації глюкози змінюється менш ніж на 8%.

Одночасне з репаглінідом застосування 100 мг ітраконазолу (інгібітора СУР ЗА4) також досліджували на здорових добровольцях. Встановлено, що при цьому значення AUC збільшується в 1,4 рази. Істотних змін рівня глюкози в крові у випробовуваних не зазначено.

Після прийому 2 рази на добу по 250 мг кларитроміцину (інгібітор СУР ЗА4) і репаглініду (0,25 мг 1 раз на добу) AUC збільшувалася в 1,4 рази, С _max - в 1,7 рази. При цьому значення площі під кривою «концентрація інсуліну в сироватці крові - час" збільшилися в 1,5 рази (С _max - в 1,6 рази). Механізм цієї взаємодії поки не з'ясований.

У дослідженні на практично здорових добровольцях, які приймали репаглинид (0,25 мг), показано, що циклоспорин (100 мг), який є інгібітором цитохрому ЗА4 (СУР ЗА4) і потужним інгібітором ОАТР1В, в 1,8 рази підвищує З _max репаглініду і в 2,5 рази збільшує AUC.

Блокатори β-блокатори можуть маскувати симптоми гіпоглікемії.

Одночасний прийом циметидину, ніфедипіну, естрогену або симвастатину (субстрати СУР ЗА4) з репаглінідом істотно не впливає на значення показників його фармакокінетики.

Дослідження взаємодії лікарських препаратів, проведені на здорових добровольцях, свідчать, що репаглинид не робить клінічно значущого впливу на фармакокінетику дигоксину, теофіліну і варфарину. Тому при прийомі цих засобів одночасно з репаглінідом не слід проводити підбір доз.

Наступні препарати можуть послаблювати гіпоглікемічний ефект репаглініду: пероральні контрацептиви, рифампіцин, барбітурати, тіазиди, кортикостероїди, даназол, тиреоїдні гормони та симпатоміметики. Одночасний прийом оральних контрацептивів (етинілестрадіол / левоноргестрел) істотно не впливає на загальну біодоступність репаглініду, хоча при цьому пік його концентрації досягається раніше. Репаглінід не робить клінічно значущого впливу на біодоступність левоноргестрелу, хоча його вплив на біодоступність етинілестрадіолу не може бути виключено. При призначенні або відміні прийому перерахованих вище препаратів у хворих, які отримують репаглинид, необхідно ретельно контролювати зміни рівня глікемії.

У клінічних дослідженнях хворі на цукровий діабет ii типу протягом 6 тижнів отримували репаглинид в щотижня підвищуються дозах від 4 до 20 мг перед кожним з чотирьох прийомів їжі. при цьому спостерігається невелике число побічних реакцій, не пов'язаних зі зниженням рівня глюкози в крові. оскільки в цьому дослідженні можливості виникнення гіпоглікемії перешкоджала підвищена калорійність їжі, відносне передозування могла привести до вираженого зниження концентрації глюкози в крові та розвитку симптомів гіпоглікемії (запаморочення, підвищене потовиділення, тремор, головний біль і ін.). при виникненні таких симптомів слід вжити адекватних заходів, спрямованих на нормалізацію рівня глюкози в крові (прийом вуглеводів всередину). при більш важкої гіпоглікемії, що супроводжується судомами, втратою свідомості або коматозним станом, слід ввести глюкозу в / в.

У сухому місці при температурі 15-25 °C. зберігати в оригінальній упаковці.

діюча речовина:репаглінід;

1 таблетка містить:

таблетка 1 мг – репаглініду 1 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (E 460), кальцію гідрофосфат, крохмаль кукурудзяний, калію полакрилін, повідон К25, гліцерин 85 %, магнію стеарат, меглюмін, полоксамер 188, оксид заліза жовтий (Е 172) – барвник для таблеток 1 мг;

таблетка 2 мг – репаглініду 2 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (E 460), кальцію гідрофосфат, крохмаль кукурудзяний, калію полакрилін, повідон К25, гліцерин 85 %, магнію стеарат, меглюмін, полоксамер 188, оксид заліза червоний (Е 172) – барвник для таблеток 2 мг.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 1 мг: жовтого кольору, круглі, двоопуклі, один бік марковано символом компанії Ново Нордіск;

таблетки по 2 мг: коричнювато-рожевого кольору, круглі, двоопуклі, один бік марковано символом компанії Ново Нордіск.

Антидіабетичні препарати. Інші гіпоглікемізуючі препарати, за винятком інсулінів. Код АТХ А10В Х02.

Фармакодинаміка

Mеханізм дії. Репаглінід – швидкодіючий пероральний стимулятор секреції інсуліну. Репаглінід швидко знижує рівень глюкози в крові, стимулюючи секрецію інсуліну підшлунковою залозою, причому ефект препарату залежить від кількості функціонуючих b-клітин в острівцях залози.

Репаглінід закриває АТФ-залежні калієві канали у мембрані b-клітин спеціальним білком, відмінним від інших стимуляторів секреції інсуліну. Це спричиняє деполяризацію b-клітин і призводить до відкриття кальцієвих каналів, що збільшує вхід у клітину іонів кальцію, які стимулюють секрецію інсуліну.

Ефекти, пов’язані з фармакодинамікою препарату. У хворих на цукровий діабет 2 типу підвищення концентрації інсуліну в крові відбувається протягом 30 хвилин після прийому всередину репаглініду. Це знижує рівень глюкози в крові протягом усього періоду засвоєння прийнятої їжі. Підвищений рівень інсуліну зберігається тільки протягом харчового навантаження. Концентрація репаглініду у плазмі крові швидко знижується, його низький рівень відзначається у хворих на цукровий діабет 2 типу протягом 4 годин після його прийому.

Клінічна ефективність та безпека. Після прийому від 0,5 до 4 мг репаглініду хворими на цукровий діабет 2 типу було показано дозозалежне зниження рівня глюкози. На підставі результатів клінічних досліджень рекомендується приймати репаглінід під час основних прийомів їжі (препрандіальний прийом). Препарат зазвичай слід приймати за 15 хвилин до їди, однак час прийому може варіювати від прийому безпосередньо перед їдою до 30 хвилин перед їдою. В одному епідеміологічному дослідженні було висловлено припущення щодо збільшення ризику гострого коронарного синдрому в пацієнтів, які приймали репаглінід, в порівнянні з пацієнтами, які приймали препарати сульфонілсечовини (дивіться розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Фармакокінетика

Абсорбція. Репаглінід швидко всмоктується зі шлунково-кишкового тракту, що призводить до швидкого підвищення концентрації препарату у плазмі крові. Пік концентрації препарату у плазмі крові настає через 1 годину після прийому. Після досягнення піка концентрація препарату у плазмі крові швидко знижується. Фармакокінетика репаглініду характеризується середньою абсолютною біодоступністю 63 % (коефіцієнт варіації 11 %). Прийом репаглініду безпосередньо перед їдою, за 15 хвилин або 30 хвилин до їди або натще істотно не впливає на його фармакокінетику. У ході клінічних досліджень була відзначена висока (60 %) варіабельність концентрації репаглініду у плазмі крові різних хворих; в одного і того ж хворого її рівень коливається від низького до помірного (35 %). Оскільки підбір дози репаглініду ґрунтується на клінічній реакції хворого, висока варіабельність у різних хворих не впливає на ефективність препарату.

Розподіл. Фармакокінетика репаглініду характеризується низьким об’ємом розподілу − 30 л (що відповідає розподілу у внутрішньоклітинній рідині), pепаглінід легко зв’язується (понад 98 %) з білками плазми крові людини.

Елімінація. Pепаглінід швидко елімінується із крові протягом 4−6 годин. Час напіввиведення становить приблизно 1 годину. Репаглінід майже повністю метаболізується. Його метаболіти не спричиняють клінічно значущого цукрознижувального ефекту.

Репаглінід і його метаболіти виділяються в основному з жовчю. Невелика фракція (менше 8 %) введеної дози виявлена в сечі у вигляді метаболітів. Менше 1 % прийнятої дози виявлено у калі.

Особливі групи пацієнтів

Вплив репаглініду збільшується у хворих з печінковою недостатністю і у хворих на цукровий діабет 2 типу літнього віку. AUC (середня похибка) після одноразового прийому дози 2 мг (4 мг для пацієнтів з печінковою недостатністю) становив 31,4 нг/мл/год (28,3) у здорових добровольців, 304,9 нг/мл/год (228,0) у хворих з печінковою недостатністю та 117,9 нг/мл/год (83,8) у хворих на цукровий діабет 2 типу літнього віку.

Після 5 днів лікування репаглінідом (2 мг 3 рази на добу) у хворих з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 20−39 мл/хв) результати показали статистично значуще двократне збільшення експозиції (AUC) і періоду напіввиведення (t½) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Діти.

Дані відсутні.

Дані з доклінічної безпеки.

Доклінічні дані, які базуються на дослідженнях фармакологічної безпеки, токсичності повторюваних доз, генотоксичності та канцерогенного впливу, не виявили ніякої небезпеки для людини.

У дослідах на тваринах було показано, що репаглінід не чинить тератогенної дії. Eмбріотоксичність, вади розвитку кінцівок були виявлені у плодів і новонароджених щуренят, народжених щурами, яким на останній стадії вагітності та у період лактації вводили високі дози препарату. Репаглінід був виявлений у молоці експериментальних тварин.

Цукровий діабет 2 типу (інсулінонезалежний цукровий діабет), коли за допомогою дієти, зниження маси тіла і фізичних навантажень не вдається досягти задовільного контролю за рівнем глюкози в крові. Застосування репаглініду у комбінації з метформіном також показано хворим на цукровий діабет 2 типу, в яких не вдається досягти задовільного контролю за глікемією прийомом метформіну окремо.

Лікування слід розпочинати як доповнення до дієти або фізичних навантажень, щоб зменшити зумовлений прийомами їжі рівень глюкози в крові.

• Гіперчутливість до репаглініду або до будь-якого компонента препарату НовоНорм^®.
• Цукровий діабет 1 типу (інсулінозалежний цукровий діабет), С-пептид-негативний діабет.
• Діабетичний кетоацидоз з наявністю або відсутністю коматозного стану.
• Період вагітності або годування груддю.
• Тяжкі порушення функції печінки.
• Сумісне застосування з гемфіброзилом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Як відомо, ряд препаратів може впливати на метаболізм репаглініду. Можливість такої взаємодії має враховувати лікар при призначені препарату.

За даними in vitro, у метаболізмі репаглініду в основному беруть участь ферменти CYP2C8 і CYP3А4. Дослідження з участю здорових добровольців показало, що найважливішим ферментом метаболізму репаглініду є CYP2C8, тоді як CYP3А4 відіграє незначну роль. Однак блокування CYP2C8 призводить до підвищення відносного внеску CYP3А4. Відповідно, метаболізм і кліренс репаглініду можуть змінюватися при застосуванні препаратів, які інгібують активність або індукують синтез ферментів сімейства цитохромів Р450. Особливу обережність слід проявляти при застосуванні репаглініду одночасно з інгібіторами CYP2C8 і CYP3А4. За даними in vitro, репаглінід активно надходить у клітини печінки з участю білка, що транспортує органічні аніони (ОАТР1В1 − organic anion transporting protein). Препарати, що інгібують ОАТР1В1 (наприклад циклоспорин), можуть також потенційно підвищувати у плазмі крові концентрацію репаглініду.

Препарати, що можуть посилювати та/або пролонгувати гіпоглікемічний ефект репаглініду.

Гемфіброзил, триметоприм, рифампіцин, кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, циклоспорин, деферасирокс, клопідогрель, інші протидіабетичні засоби, інгібітори моноаміноксидази, неселективні бета-адреноблокатори, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, саліцилати, нестероїдні протизапальні засоби, октреотид, анаболічні стероїди, алкоголь.

Після одночасного прийому 2 рази на добу 600 мг гемфіброзилу (інгібітору CYP2C8 і ОАТР1В1) і репаглініду (одноразова доза 0,25 мг) значення площі під кривою «концентрація репаглініду – час» (AUC) у здорових добровольців збільшилося у 8,1 раза, а його максимальна концентрація (C_max) у крові – у 2,4 раза. Тривалість його напіввиведення (t½) із крові збільшилася від 1,3 години до 3,7 години, що може підсилювати і пролонгувати цукрознижувальну дію репаглініду. При застосуванні гемфіброзилу концентрація репаглініду в плазмі крові протягом 7 годин збільшилась у 28,6 раза. Одночасне застосування гемфіброзилу і репаглініду протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Між фенофібратом і репаглінідом лікарської взаємодії не виявлено.

Після одночасного прийому 2 рази на добу по 160 мг триметоприму (слабкого інгібітору CYP2C8) і репаглініду (одноразова доза 0,25 мг) значення площі під кривою «концентрація репаглініду – час» (AUC) збільшилося у 1,6 раза, його C_max – у 1,4 раза, а t½ – у 1,2 раза; при цьому статистично достовірного впливу на рівень глюкози у крові виявлено не було. Прийом субтерапевтичних доз репаглініду не спричинив фармакодинамічного ефекту. Оскільки безпека цієї комбінації не була встановлена для репаглініду у дозі вище 0,25 мг, а триметоприму в дозі 320 мг, одночасний прийом цих препаратів слід проводити з обережністю. При необхідності лікування комбінацією цих препаратів слід проводити ретельний моніторинг рівня глюкози в крові, а також клінічного стану хворого.

Рифампіцин, потужний індуктор CYP3А4 і CYP2C8, діє як індуктор і інгібітор метаболізму репаглініду. Прийом протягом 7 діб рифампіцину у дозі 600 мг із додаванням на сьомий день репаглініду (одноразова доза 4 мг) призвело до зниження значення площі під кривою «концентрація репаглініду – час» (AUC) на 50 % (результат комбінованої індукції та інгібування). Якщо репаглінід приймали через 24 години після прийому останньої дози рифампіцину, значення площі під кривою «концентрація репаглініду – час» (AUC) зменшилося на 80 % (результат індукції). При одночасному лікуванні рифампіцином і репаглінідом необхідно підібрати дозу останнього, яка має ґрунтуватися на даних ретельного моніторингу концентрації глюкози в крові у такі терміни: на початку прийому рифампіцину (гостре інгібування), через кілька днів прийому рифампіцину (комбінована індукція та інгібування), після припинення прийому рифампіцину (тільки індукція) та через 2 тижні після припинення прийому рифампіцину, коли пройде його індуктивний ефект. Не виключено, що інші індуктори, такі як, наприклад, фенітоін, карбамазетин, фенобарбітал, звіробій звичайний, можуть мати схожий ефект.

Вплив кетоконазолу (потужний конкурентний інгібітор CYP3А4) на фармакокінетику репаглініду досліджувався у здорових добровольців. Прийом кетоконазолу 2 рази на добу по 200 мг одночасно з репаглінідом (одноразова доза 4 мг) збільшує значення площі під кривою «концентрація репаглініду – час» (AUC) і C_max у 1,2 раза; при цьому профіль концентрації глюкози змінюється менш ніж на 8 %.

Сумісне застосування 100 мг ітраконазолу (інгібітор CYP3А4) також досліджували з участю здорових добровольців. Було показано, що при цьому значення площі під кривою «концентрація репаглініду – час» (AUC) збільшилося в 1,4 раза. Істотних змін рівня глюкози в крові в обстежених відзначено не було.

При одночасному застосуванні 250 мг кларитроміцину (інгібітор CYP3A4) і репаглініду у здорових добровольців значення площі під кривою «концентрація репаглініду – час» (AUC) збільшувалося у 1,4 раза, C_max – у 1,7 раза. При цьому значення площі під кривою «концентрація інсуліну в сироватці крові — час» (AUC) збільшилося у 1,5 раза (C_max – у 1,6 раза). Механізму цієї взаємодії поки не з’ясовано.

Дослідження з участю здорових добровольців, які приймали репаглінід (одноразова доза 0,25 мг), показало, що циклоспорин (повторні дози по 100 мг), який є інгібітором CYP3A4 і ОАТР1В1, у 1,8 раза підвищує максимальну концентрацію репаглініду та у 2,5 раза збільшує площу під кривою (AUC). Оскільки безпека цієї комбінації не була встановлена для репаглініду у дозі вище 0,25 мг, одночасного прийому цих препаратів слід уникати. При необхідності лікування комбінацією цих препаратів слід проводити ретельний моніторинг рівня глюкози в крові, а також клінічного стану хворого.

Одночасне призначення деферасироксу (помірний інгібітор CYP2C8 і CYP3A4) у дозах з розрахунку 30 мг/кг маси тіла на добу протягом 4 днів і репаглініду (одноразова доза 0,5 мг) у здорових добровольців призвело до підвищення тривалості впливу репаглініду (площі під кривою «концентрація – час» – AUC) у 2,3 раза (90 % довірчий інтервал [2,03−2,63]) і максимальної концентрації (C_max) у 1,6 раза (90 % довірчий інтервал [1,42−1,84]), що призвело до незначного (але статистично достовірного) зниження рівня глюкози у крові. Оскільки взаємодії цих препаратів при дозах для репаглініду вище 0,5 мг встановлено не було, варто уникати їх одночасного призначення. При необхідності лікування комбінацією цих препаратів слід проводити ретельний моніторинг рівня глюкози в крові, а також клінічного стану хворого (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування інгібітору CYP2C8 клопідогрелю (доза насичення 300 мг) збільшило значення площі під кривою «концентрація репаглініду − час» (AUC0-∞) у 5,1 раза, а продовження застосування (добова доза 75 мг) збільшило значення площі під кривою «концентрація репаглініду − час» (AUC0-∞) у 3,9 раза. Спостерігалося незначне статистично значуще зниження рівня глюкози в крові. Якщо репаглінід і клопідогрель застосовувати одночасно, необхідний ретельний моніторинг клінічного стану хворого та моніторинг рівня глюкози в крові (див. розділ «Особливості застосування»).

b-адреноблокатори можуть маскувати симптоми гіпоглікемії.

Одночасний прийом циметидину, ніфедипіну, естрогену або симвастатину (субстрати CYP3A4) з репаглінідом істотно не впливає на значення показників його фармакокінетики.

Дослідження взаємодії лікарських препаратів, які були проведені з участю здорових добровольців, показали, що репаглінід клінічно значуще не впливає на фармакокінетику дигоксину, теофіліну та варфарину. Тому при застосуванні цих засобів одночасно з репаглінідом не потрібно проводити підбору дози.

Препарати, що можуть послаблювати гіпоглікемічний ефект репаглініду.

Пероральні контрацептиви, рифампіцин, барбітурати, карбамазепін, тіазиди, кортикостероїди, даназол, тиреоїдні гормони і симпатоміметики. При призначенні або відміні цих препаратів у хворих, які приймають репаглінід, необхідно ретельно контролювати зміни рівня глікемії. Під час прийому репаглініду разом з іншими лікарськими засобами, які як і репаглінід в основному виділяються з жовчю, будь-які можливі взаємодії повинні бути розглянуті.

Діти

Жодних досліджень взаємодії лікарських засобів за участю дітей та підлітків не проводили.

Репаглінід слід призначати у разі незадовільного контролю за рівнем глюкози у крові шляхом дотримання дієти, фізичних навантажень і зниження маси тіла.

Якщо хворий, у якого за допомогою пероральних цукрознижувальних препаратів досягнуто стабільного контролю за глікемією, піддається стресу (гарячка, травма, інфекційні захворювання або оперативні втручання), то в нього можливі порушення цього контролю. У таких випадках може виникнути необхідність припинити прийом репаглініду і тимчасово перейти на введення інсуліну.

Гіпоглікемія

Репаглінід, подібно до інших стимуляторів секреції інсуліну, може спричинити розвиток гіпоглікемії.

Комбінація з секретагогами інсуліну

У багатьох хворих зі збільшенням тривалості прийому пероральних цукрознижувальних препаратів зменшується їхній гіпоглікемічний ефект. Це може бути пов’язане з прогресуванням тяжкості цукрового діабету або зі зниженням реакції організму на препарат. Цей феномен називається вторинною недостатністю, її слід відрізняти від первинної недостатності, при якій хворий не реагує на препарат, прийнятий вперше. Перш ніж поставити діагноз вторинної недостатності, необхідно спробувати змінити дозу, а також перевірити ретельність дотримування хворим рекомендацій щодо режиму харчування та фізичних навантажень.

Репаглінід діє через певну ділянку зв'язування з коротким впливом на b-клітини. Застосування репаглініду в разі вторинної недостатні до секретагогів інсуліну, не досліджували в клінічних випробуваннях.

Випробування, у яких досліджувалася б його комбінація з іншими секретагогами інсуліну не проводились.

Комбіноване лікування з нейтральним протаміном Хагедорна (НПХ-інсуліном) або тіазолідиндіонами.

Були проведені дослідження щодо комбінованого лікування з НПХ-інсуліном або тіазолідиндіонами. Проте необхідна оцінка співвідношення ризик/користь щодо інших видів комбінованого лікування.

Комбіноване лікування з метформіном.

При комбінованому лікуванні з метформіном ризик виникнення гіпоглікемії підвищується.

Гострий коронарний синдром.

Лікування репаглінідом може бути асоційоване з підвищеним ризиком розвитку гострого коронарного синдрому (наприклад інфаркту міокарда), дивіться розділи «Побічні реакції», «Фармакодинамічні властивості».

Комбіноване лікування

Пацієнтам, які отримують препарати, що впливають на метаболізм репаглініду, лікарський засіб слід застосовувати з обережністю або не приймати взагалі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо комбіноване лікування необхідне, слід проводити ретельний моніторинг рівня глюкози в крові, а також клінічного стану хворого.

Особливі групи хворих

Пацієнти літнього віку. Клінічних досліджень з участю пацієнтів віком від 75 років не проводили.

Ниркова недостатність. Ниркова недостатність не впливає на репаглінід. 8 % дози репаглініду виводиться нирками і загальний кліренс репаглініду при нирковій недостатності знижується. Оскільки у хворих на цукровий діабет, ускладнений нирковою недостатністю, чутливість до інсуліну підвищується, необхідно дотримуватися обережності при підборі дози препарату.

Печінкова недостатність. Клінічних досліджень за участю пацієнтів з печінковою недостатністю не проводили.

Ослаблені і виснажені хворі. Підбір початкової і підтримуючих доз, а також титрування препарату ослабленим і виснаженим хворим слід проводити особливо ретельно, щоб запобігти розвитку гіпоглікемії.

Хворі, які приймають інші пероральні гіпоглікемізуючі препарати

Хворих можна одразу перевести з інших пероральних цукрознижувальних препаратів на прийом репаглініду. Однак точного співвідношення між дозами репаглініду та інших пероральних цукрознижувальних препаратів не встановлено. Максимальна рекомендована початкова доза для хворих, яких переводять на прийом репаглініду, становить 1 мг перед основними прийомами їжі.

Якщо рівень глюкози в крові недостатньо ефективно контролюється прийомом метформіну, тіазолідиндіонів, до нього можна додати репаглінід. У цьому випадку дозу метформіну слід залишити без зміни і одночасно призначити репаглінід. Стартова доза репаглініду становить 0,5 мг. Титрування дози проводити відповідно до концентрації глюкози в крові.

Вагітність. Досліджень щодо застосування репаглініду вагітним не проводилося. Застосування репаглініду слід уникати у період вагітності.

Годування груддю. Досліджень щодо застосування репаглініду жінкам, які годують груддю, не проводили. Репаглінід не слід застосовувати жінкам, які годують груддю.

Фертильність. Інформація щодо досліджень репродуктивної токсичності на тваринах наведена у розділі «Дані з доклінічної безпеки».

НовоНорм® не має безпосереднього впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами, але може призвести до гіпоглікемії.

Хворим слід радити вживати попереджувальних заходів для запобігання гіпоглікемії під час керування транспортними засобами. Це особливо важливо для тих, у кого ослаблені симптоми-провісники гіпоглікемії, або тих, у кого часто виникають епізоди гіпоглікемії. У цих умовах слід оцінити доцільність керування транспортними засобами взагалі.

Дози

Репаглінід приймають внутрішньо перед кожним основним прийомом їжі (тобто препрандіально), при цьому слід індивідуально підбирати дозу, щоб оптимізувати контроль за глікемією. Крім самоконтролю пацієнтом рівня глюкози в крові і/або сечі, лікар періодично має проводити моніторинг концентрації глюкози в крові хворих для того, щоб визначити мінімальну ефективну дозу препарату. Рівень глікозильованого гемоглобіну також є інформативним показником при моніторингу реакції хворого на лікування. Проведення періодичного моніторингу необхідне для виявлення неадекватного зниження концентрації глюкози в крові при застосуванні максимальної рекомендованої дози (тобто первинної недостатності), а також для виявлення відсутності відповідного зниження рівня глюкози в крові після ефективного початкового періоду лікування (тобто вторинної недостатності).

Пацієнтам з цукровим діабетом 2 типу, які зазвичай добре контролють рівень глюкози за допомогою дієти, але в яких відмічається тимчасова втрата контролю за глікемією, може бути достатнім проведення короткого курсу терапії репаглінідом.

Початкова доза

Підбір доз препарату здійснює лікар відповідно до реакції хворого. Рекомендована початкова доза становить 0,5 мг. Підбір дози починати через 1−2 тижні при цьому орієнтуються на рівень глюкози в крові, як на показник реакції на лікування). Якщо хворого переводять на репаглінід з іншого перорального цукрознижувального засобу, то рекомендована початкова доза становить 1 мг.

Підтримуюча терапія

Максимальна рекомендована однократна доза перед основними прийомами їжі становить 4 мг. Максимальна добова доза не має перевищувати 16 мг.

Препарат слід приймати всередину зазвичай за 15 хвилин до початку прийому їжі, проте час прийому може варіювати від безпосередньо перед їдою до 30 хвилин до прийому їжі (тобто препрандіально при дво-, три- і чотириразовому харчуванні). Якщо хворий пропустив прийом їжі (або мав додатковий прийом їжі), він повинен відповідно пропустити (або додати) прийом дози препарату.

Діти.

Репаглінід не рекомендується застосовувати дітям (віком до 18 років) у зв’язку з недостатністю даних про безпеку та ефективність застосування препарату цій групі хворих.

Протягом 6 тижнів репаглінід застосовували у наростаючих щотижня дозах від 4 до 20 мг чотири рази на добу. Ніяких застережень з безпеки не було зареєстровано. Оскільки у цьому дослідженні можливості виникнення гіпоглікемії запобігали завдяки підвищеній калорійності їжі, відносне передозування могло призвести до вираженого зниження концентрації глюкози в крові та розвитку симптомів гіпоглікемії (запаморочення, пітливість, тремор, головний біль). При виникненні таких симптомів слід вжити адекватних заходів, спрямованих на нормалізацію рівня глюкози в крові (прийом вуглеводів). При більш тяжкій гіпоглікемії, що супроводжується судомами, втратою свідомості або коматозним станом, необхідно ввести глюкозу внутрішньовенно.

Дані з безпеки

Найчастіше спостерігаються побічні ефекти, пов’язані зі змінами рівня глюкози в крові, наприклад гіпоглікемія. Частота виникнення таких реакцій залежить від індивідуальних особливостей хворого: звички у харчуванні, дози препарату, рівня фізичних навантажень і стресу.

Перелік небажаних реакцій

Спираючись на досвід застосування репаглініду та інших цукрознижувальних препаратів, можна виділити такі побічні ефекти, які виникають: часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); рідко (≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000); частота виникнення не визначена (за наявними даними, дати оцінку неможливо).

З боку імунної системи

Дуже рідко: алергічні реакції.*

З боку обміну речовин

Часто: гіпоглікемія.

Частота не визначена: гіпоглікемія із втратою свідомості та гіпоглікемічна кома.

З боку органів зору

Дуже рідко: порушення рефракції.*

Кардіоваскулярні розлади

Рідко: серцево-судинні захворювання.

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто: біль у животі, діарея.

Дуже рідко: блювання, запор.

Частота не визначена: нудота.

З боку гепатобіліарної системи

Дуже рідко: порушення функції печінки, підвищення рівня печінкових ферментів.*

З боку шкіри і підшкірної клітковини

Частота не визначена: реакції гіперчутливості.*

*Див. розділ «Опис окремих побічних реакцій».

Опис окремих побічних реакцій

Алергічні реакції.

Генералізовані реакції гіперчутливості (наприклад анафілактичні реакції) або імунні реакції, такі як васкуліти.

Порушення рефракції.

Коливання рівня глюкози в крові може призвести до тимчасових порушень гостроти зору, особливо на початку лікування. Про такі порушення повідомлялось лише в дуже невеликій кількості після початку лікування репаглінідом. В клінічних дослідженнях не було зареєстровано, щоб ці випадки приводили до припинення лікуванням репаглінідом.

Порушення функції печінки, підвищення рівня печінкових ферментів.

При лікуванні репаглінідом були відзначені поодинокі випадки підвищення рівня печінкових ферментів. У більшості випадків воно було помірним і короткочасним, і дуже мало хворих були змушені припинити лікування препаратом через підвищення рівня печінкових ферментів. Тяжкі порушення функції печінки спостерігалися дуже рідко.

Реакції гіперчутливості.

Реакція гіперчутливості до препарату може проявлятися у вигляді почервоніння, свербежу, висипання і кропив’янки. У зв’язку з різною хімічною структурою не можна підозрювати можливу перехресну алергічну реакцію з препаратами сульфонілсечовини.

5 років.

Не приймати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

По 15 таблеток у блістері з алюмінієвої фольги з обох сторін; по 2 або 6 блістерів у картонній пачці.

За рецептом.

Виробник/заявник

А/Т Ново Нордіск, Данія/Novo Nordisk A/S, Denmark.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності/місцезнаходження заявника

Ново Аллє, Багсваерд, 2880, Данія.