Платогріл таблетки вкриті оболонкою по 75 мг 6 блістерів по 14 шт

Фармакодинаміка. механізм дії. клопідогрель селективно пригнічує зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецептором на поверхні тромбоцита і наступну активацію комплексу gpiib / iiia під дією АДФ і таким чином пригнічує агрегацію тромбоцитів. для утворення активного пригнічення агрегації тромбоцитів необхідна біотрансформація клопідогрелю. клопідогрель також пригнічує агрегацію тромбоцитів, індуковану іншими агоністами, шляхом блокування підвищення активності тромбоцитів вивільненим АДФ. клопідогрель незворотно модифікує АДФ-рецептори тромбоцитів. отже, тромбоцити, які вступили у взаємодію з клопідогрелем, змінюються до кінця їх життєвого циклу. нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів.

Фармакодинамічні ефекти. З першого дня застосування у повторних добових дозах 75 мг препарату виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ця дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3-м і 7-м днями. При стабільному стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить 40-60%. Агрегаціятромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня в середньому через 5 днів після припинення лікування.

Фармакокінетика. Всмоктування. Після перорального прийому разової і багаторазових доз 75 мг клопідогрель швидко всмоктується. C _max незміненого клопідогрелю (близько 2,2-2,5 нг / мл після одноразової дози 75 мг перорально) в плазмі крові досягалася приблизно через 45 хв після прийому дози. Абсорбція становить не менше 50% за даними екскреції метаболітів клопідогрелю з сечею.

Розподіл. Клопідогрель та основний (неактивний) метаболіт, що циркулює в крові, in vitro оборотно зв'язуються з білками плазми крові (98 і 94% відповідно). Цей зв'язок залишається ненасищаемой in vitro в межах широкого діапазону концентрацій.

Метаболізм. Клопідогрель екстенсивно метаболізується в печінці. In vitro і in vivo існує два основних шляхи його метаболізму: один відбувається за участю естераз і призводить до гідролізу з утворенням неактивного похідного карбонової кислоти (яке становить 85% всіх метаболітів, що циркулюють в плазмі крові), а до іншого залучені ферменти системи цитохрому P450. Спочатку клопідогрель перетворюється в проміжний метаболіт 2-оксоклопідогрел. В результаті подальшого метаболізму 2-оксоклопідогрел утворюється тіолове похідне - активний метаболіт. In vitro цей метаболічний шлях опосередкований ферментами CYP 3A4, CYP 2C19, CYP 1A2 і CYP 2B6. Активний метаболіт клопідогрелю (тіолове похідне), який був виділений in vitro, швидко та необоротно зв'язується з рецепторами на тромбоцитах, тим самим перешкоджаючи агрегації тромбоцитів.

Виведення. Через 120 годин після прийому всередину міченого ¹⁴ C-клопідогрелю у людини близько 50% мітки виводилося з сечею і близько 46% - з калом. Після прийому разової дози 75 мг Т _½ клопідогрелю становить близько 6 ч. Т _½ основного (неактивного) метаболіта, що циркулює в крові, становить 8 годин після одноразового і багаторазового застосування препарату.

Профілактика проявів атеротромбозу у дорослих:

• у хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування - через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування - через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення), або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій (ураження артерій і атеротромбоз судин нижніх кінцівок);

у хворих з гострим коронарним синдромом:

• з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), в тому числі у пацієнтів, яким було встановлено стент у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою;
• з гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (у хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування, яким показана тромболітична терапія).

Профілактика атеротромботичних і тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь. Клопідогрель в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою показаний дорослим пацієнтам з фібриляцією передсердь, у яких відзначають щонайменше 1 фактор ризику виникнення судинних подій, а також протипоказання до лікування антагоністами вітаміну К та низький ризик виникнення кровотеч, для профілактики атеротромботичних і тромбоемболічних подій, в тому числі інсульту.

Дорослі та хворі літнього віку. платогріл призначати по 75 мг 1 раз на добу, незалежно від прийому їжі.

У хворих з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогрелем починати з одноразової навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжувати в дозі 75 мг 1 раз на добу (з ацетилсаліциловою кислотою в дозі 75 -325 мг/добу). Оскільки застосування більш високих доз ацетилсаліцилової кислоти підвищує ризик кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу ацетилсаліцилової кислоти 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Існують опубліковані дані про користь застосування препарату до 12 міс (максимальний ефект відзначали через 3 міс лікування).

Хворим з гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST клопідогрель слід призначати по 75 мг 1 раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою, із застосуванням тромболітичних препаратів або без них. Лікування хворих у віці старше 75 років починати без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію необхідно починати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати принаймні 4 тижні. Користь від комбінації клопідогрелю з ацетилсаліциловою кислотою більше 4 тижнів при цьому захворюванні не вивчалася.

У пацієнтів з фібриляцією передсердь клопідогрель слід застосовувати в одноразової добової дози 75 мг. Разом з клопідогрелем слід почати та продовжувати застосування ацетилсаліцилової кислоти (у дозі 75-100 мг/добу).

У разі пропуску прийому дози:

• якщо з моменту необхідного прийому чергової дози пройшло менше 12 год, пацієнт повинен негайно прийняти пропущену дозу, а наступну дозу вже приймати у звичний час;
• якщо пройшло більше 12 год, пацієнт повинен приймати наступну чергову дозу в звичайний час, але не подвоювати дозу з метою компенсації пропущеної дози.

Ниркова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату у пацієнтів з нирковою недостатністю обмежений (див. Особливості застосування).

Печінкова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату у пацієнтів із захворюваннями печінки середньої тяжкості та ризиком виникнення геморагічного діатезу обмежений (див. Особливості застосування).

Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якого компонента препарату. тяжка печінкова недостатність. гостра кровотеча (наприклад виразкова хвороба або внутрішньочерепний крововилив).

З боку системи крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія, лейкопенія, еозинофілія, нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію, тромботична тромбоцитопенічна пурпура, апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, анемія, придбана гемофілія а.

З боку імунної системи: сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції, перехресна гіперчутливість між тієнопіридини (тиклопідин, прасугрель) (див. Особливості застосування).

З боку психіки: галюцинації, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: внутрішньочерепні кровотечі (в деяких випадках з летальним результатом), головний біль, парестезії, запаморочення, зміна смаку.

З боку органу зору: кровотеча в області очей (кон'юнктивальна, окулярное, ретинальном).

З боку органів слуху та лабіринту: запаморочення.

З боку судинної системи: гематома, важке крововилив, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи: носова кровотеча, кровотечі респіраторного тракту (кровохаркання, легеневі кровотечі), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, еозинофільна пневмонія.

З боку травної системи: шлунково-кишкові кровотечі, діарея, біль в животі, диспепсія, виразка шлунка і дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм, ретроперитонеальний крововилив, шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним кінцем, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стоматит.

З боку гепатобіліарної системи: гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: підшкірні крововиливи, висипання, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура), бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса - Джонсона, мультиформна еритема), ангіоневротичний набряк, еритематозний висип, кропив'янка, медикаментозний синдром гіперчутливості, медикаментозна висипка з еозинофілією і системними проявами (DRESS-синдром), екзема, плоский лишай.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: кістково-м'язові крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія.

З боку нирок та сечовидільної системи: гематурія, гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові.

Загальні порушення: гарячка, кровотечі в місці ін'єкції.

Лабораторні показники: збільшення часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів.

Повідомлення про підозрюваних побічних реакціях. Повідомлення про підозрюваних побічні реакції після схвалення лікарського засобу дозвільними органами є важливою процедурою. Це дозволяє здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь / ризик застосування цього лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про всі підозрювані побічні реакції через національні системи повідомлень.

Кровотеча і гематологічні розлади. через ризик розвитку кровотечі та гематологічних побічних дій слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та / або інші відповідні тести, якщо під час застосування препарату спостерігаються симптоми, що свідчать про можливість кровотечі (див. побічні реакції). як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід обережно застосовувати у пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієнтами ацетилсаліцилової кислоти, гепарину, інгібіторів глікопротеїну iib / IIIа або нестероїдних протизапальних засобів, включаючи інгібітори ЦОГ-2 . необхідно уважно стежити за проявами у хворих симптомів кровотечі, у тому числі прихованого, особливо в перші тижні лікування та / або після інвазивних процедур на серці та хірургічних втручань. одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки це може посилити інтенсивність кровотеч (див. взаємодію).

У разі планового хірургічного втручання, при якому тимчасово не потрібно застосування антитромбоцитарних засобів, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомляти лікаря (в тому числі стоматолога) про те, що вони приймають клопідогрель, перед призначенням їм будь-якої операції або перед застосуванням нового лікарського засобу. Клопідогрель подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувати у пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкового і внутрішньоочного).

Хворих слід попередити, що під час лікування клопідогрелем (окремо або в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж звичайно, і що вони повинні повідомляти лікаря про кожний випадок незвичної (за місцем чи тривалістю) кровотечі.

Тромботичних тромбоцитопенічна пурпура (ТТП). Дуже рідко спостерігалися випадки ТТП після застосування клопідогрелю, іноді навіть після його короткочасного застосування. ТТП проявляється тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітична анемія з неврологічними проявами, нирковою дисфункцією або гарячкою. ТТП є потенційно небезпечним станом, що може призводити до летального результату і тому вимагає негайного лікування, в тому числі та проведення плазмаферезу.

Придбана гемофілія. Є повідомлення про випадки розвитку придбаної гемофілії після застосування клопідогрелю. У випадках підтвердженого ізольованого збільшення АЧТЧ (активованого часткового тромбопластинового часу), що супроводжується або не супроводжується кровотечею, питання про діагностування придбаної гемофілії має бути розглянутий. Пацієнти з підтвердженим діагнозом придбаної гемофілії повинні знаходитися під наглядом лікаря і отримувати лікування, застосування клопідогрелю слід припинити.

Нещодавно перенесений ішемічний інсульт. Через недостатність даних не рекомендується призначати клопідогрель у перші 7 днів після гострого ішемічного інсульту.

Цитохром Р450 2С19 (CYP 2C19). Фармакогенетика: у пацієнтів з генетично зниженою функцією CYP 2C19 спостерігається більш низька концентрація активного метаболіту клопідогрелю в плазмі крові та менш виражений антитромбоцитарних ефект. Зараз існують тести, що дозволяють виявити генотип CYP 2C19 у пацієнта.

Оскільки клопідогрель перетворюється в свій активний метаболіт частково під дією CYP 2C19, застосування препаратів, що знижують активність цього ферменту, швидше за все, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю в плазмі крові. Однак клінічне значення цієї взаємодії не з'ясоване. Тому в якості запобіжного заходу слід уникати одночасного застосування сильних і помірних інгібіторів CYP 2C19 (див. Взаємодія з іншими лікарськими, перелік інгібіторів CYP 2C19 наведені в розділі Фармакокінетика).

Алергічні перехресні взаємодії. Слід перевірити наявність в анамнезі пацієнта гіперчутливості до інших тієнопіридини (таких як тиклопідин, прасугрель), оскільки надходили повідомлення про перехресної алергії між тієнопіридини (див. Побічна дія).

Застосування тіенопірідінов може привести до виникнення від легких до важких алергічних реакцій, таких як висип, набряк Квінке, або гематологічних реакцій, таких як тромбоцитопенія і нейтропенія. Пацієнти, які в минулому мали в анамнезі алергічні реакції і / або гематологічні реакції на один тієнопіридини, можуть мати підвищений ризик розвитку тієї ж або іншої реакції на інший тієнопіридини. Моніторинг на перехресну реактивність рекомендується.

Порушення функції нирок. Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю у пацієнтів з нирковою недостатністю обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю (див. Спосіб застосування).

Порушення функції печінки. Досвід застосування препарату у пацієнтів із захворюваннями печінки середньої тяжкості та ризиком виникнення геморагічного діатезу обмежений, тому таким хворим клопідогрель слід призначати з обережністю (див. Спосіб застосування).

Платогріл містить масло касторове гідрогенізована, яке може викликати розлад шлунка і діарею.

Особливі застереження щодо знищення залишків і відходів. Невикористані таблетки або відходи слід знищити відповідно до місцевих вимог.

Застосування в період вагітності та годування груддю. Через відсутність клінічних даних про застосування клопідогрелю в період вагітності небажано призначати препарат вагітним (запобіжні заходи).

Досліди на тваринах не виявили прямого або опосередкованого негативного впливу на вагітність, розвиток ембріона / плода, пологи та постнатальний розвиток.

Невідомо, чи проникає клопідогрель у грудне молоко. У дослідженнях на тваринах показано, що він проникає в грудне молоко, тому під час лікування препаратом Платогріл годування груддю слід припинити.

Фертильність. Під час досліджень на лабораторних тваринах не виявили негативного впливу клопідогрелю на фертильність.

Діти. Клопідогрель не слід застосовувати у дітей, оскільки немає даних щодо ефективності препарату.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Клопідогрель не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Пероральніантикоагулянти. одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі (див. особливі вказівки). хоча застосування клопідогрелю в дозі 75 мг/добу не змінює фармакокінетичний профіль s-варфарину або міжнародне нормалізоване відношення (мно) у пацієнтів, які протягом тривалого часу отримують лікування варфарином, одночасне застосування клопідогрелю з варфарином підвищує ризик кровотечі через існування незалежної впливу на гемостаз.

Інгібітори глікопротеїнових рецепторів GPIIb / IIIa. Клопідогрель слід з обережністю призначати пацієнтам, які отримують інгібітори глікопротеїнових рецепторів GPIIb / IIIa (див. Особливості застосування).

Ацетилсаліцилова кислота. Ацетилсаліцилова кислота не змінює інгібіторної дії клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію ацетилсаліцилової кислоти на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 500 мг ацетилсаліцилової кислоти 2 рази на добу протягом одного дня не викликало значного збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і ацетилсаліциловою кислотою з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності (див. Особливості застосування).

Гепарин. Застосування клопідогрелю не вимагало корекції дози гепарину, але не змінювало дію гепарину на коагуляцію у здорових добровольців. Одночасне застосування гепарину змінювало інгібуючої дії клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.

Тромболітичні засоби. Частота розвитку клінічно значущих кровотеч у хворих з інфарктом міокарда при одночасному застосуванні клопідогрелю, фібріноспеціфічності або фібрінонеспеціфічних тромболітичні агентів і гепарину була аналогічною відзначається при одночасному застосуванні тромболітичних препаратів та гепарину з ацетилсаліциловою кислотою (див. Побічна дія).

НПЗП. Одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Невідомо, чи існує ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні клопідогрелю з усіма НПЗП. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інгібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем (див. Особливості застосування).

Одночасне застосування інших препаратів. Оскільки клопідогрель перетворюється в свій активний метаболіт частково під дією CYP 2C19, застосування препаратів, що знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю в плазмі крові. Клінічне значення цієї взаємодії не встановлено. Тому в якості запобіжного заходу слід уникати одночасного застосування сильних і помірних інгібіторів CYP 2C19 (див. Особливості застосування та допоміжні речовини).

До препаратів, які пригнічують активність CYP 2C19, відносяться омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарбазепін і хлорамфенікол.

Інгібітори протонної помпи. Хоча докази свідчать про те, що ступінь пригнічення активності CYP 2C19 під дією різних препаратів, що відносяться до класу інгібіторів протонної помпи, не є однаковим, клінічні дослідження вказують на існування взаємодії практично з усіма представниками цього класу. Тому слід уникати одночасного застосування інгібіторів протонної помпи, за винятком випадків, коли це абсолютно необхідно. В якості запобіжного заходу не слід одночасно з клопідогрелем застосовувати омепразол або езомепразол.

Менш виражене зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю в крові відзначали при одночасному застосуванні клопідогрелю з пантопразолом або лансопразолом. Отримані результати вказують на можливість одночасного застосування клопідогрелю і пантопразолу.

Немає доказів того, що інші лікарські засоби, які зменшують вироблення кислоти в шлунку, такі як блокатори Н ₂ -адренорецепторів (за винятком циметидину, який є інгібітором CYP 2C9) або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю.

Комбінація з іншими лікарськими засобами. Клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами виявлено не було. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелю залишилася практично незмінною при одночасному застосуванні з фенобарбіталом і естрогеном.

Фармакокінетичнівластивості дигоксину або теофіліну не змінювалися при одночасному застосуванні з клопідогрелем.

Антацидні засоби не впливали на рівень абсорбції клопідогрелю.

Існують дані про те, що карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічувати активність CYP 2С9. Це може підвищувати рівні в плазмі крові таких лікарських засобів, як фенітоїн, толбутамід та НПЗП, які метаболізуються за допомогою CYP 2С9. Незважаючи на це, результати досліджень свідчать, що фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.

Немає даних щодо небезпеки одночасного застосування клопідогрелю з діуретиками, блокаторами β-адренорецепторів, інгібіторами АПФ, антагоністами кальцію, засобами, що знижують рівень холестерину, коронарними вазодилататорами, антидіабетичними засобами (включаючи інсулін), протиепілептичними засобами та антагоністами GPIIb / IIIa.

Симптоми: можливе подовження часу кровотечі з подальшими ускладненнями.

Лікування: симптоматичне.

Антидот фармакологічної активності клопідогрелю невідомий. При необхідності негайної корекції подовженого часу кровотечі дія клопідогрелю може бути припинена шляхом переливання тромбоцитарної маси.

При температурі не вище 25 °C.

діюча речовина: клопідогрель (clopidogrel);

1 таблетка містить клопідогрелю бісульфату у перерахуванні на клопідогрель 75 мг;

допоміжні речовини: повідон K-30, маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, олія рицинова гідрогенізована, заліза оксид червоний (Е 172); покриття Opadry Y-1-7000 білий: гіпромелоза, поліетиленгліколь, титану діоксид (Е 171).

Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою рожевого кольору, круглої форми, двоопуклі та гладенькі з обох боків.

Інгібітори агрегації тромбоцитів, крім гепарину.

Код АТХ B01A C04.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Клопідогрель належить до проліків, один із метаболітів якого є інгібітором агрегації тромбоцитів. Клопідогрель метаболізується ферментами CYP450 з утворенням активного метаболіту, який пригнічує агрегацію тромбоцитів. Активний метаболіт клопідогрелю селективно пригнічує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з його тромбоцитарним рецептором P2Y12 і наступну опосередковану АДФ активацію комплексу глікопротеїну GPIIb/IIIa, пригнічуючи таким чином агрегацію тромбоцитів. Внаслідок незворотного зв’язування вплив виявляється на тромбоцити на всю тривалість їхнього існування (приблизно 7-10 днів), а відновлення нормальної функції тромбоцитів відповідає швидкості їхнього оновлення. Агрегація тромбоцитів, спричинена іншими агоністами, ніж АДФ, також пригнічується шляхом блокади ампліфікації активації тромбоцитів шляхом вивільнення АДФ.

Оскільки активний метаболіт утворюється за участю ферментів CYP450, серед яких є поліморфні або ті, що інгібуються іншими препаратами, не у всіх пацієнтів може бути досягнуто адекватне пригнічення агрегації тромбоцитів.

Фармакодинамічні ефекти

З першого дня застосування у повторних добових дозах 75 мг препарату виявляється суттєве

уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ця дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3 і 7 днями. При стабільному стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить від 40 % до 60 %. Агрегація тромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня у середньому через 5 днів після припинення лікування.

Відомо, що клопідогрель істотно знижує частоту нових ішемічних явищ (загальна кінцева точка для інфаркту міокарда, ішемічного інсульту і летального наслідку від судинного захворювання) порівняно з АСК; ефективність клопідогрелю не залежить від застосування комбінованої терапії (наприклад, гепарину, антагоністів GPIIb/IIIa рецепторів тромбоцитів, фібринолітиків, гіполіпідемічних засобів, бета-блокаторів, інгібіторів АПФ), дози АСК (75-325 мг 1 раз на добу), а також від віку і статі.

Фармакокінетика

Всмоктування. Після перорального прийому разової та багаторазових кратних доз 75 мг на добу клопідогрель швидко всмоктується. Середні пікові концентрації у плазмі незміненого клопідогрелю (приблизно 2,2-2,5 нг/мл після одноразової дози 75 мг перорально) досягалися приблизно через 45 хвилин після прийому дози. Абсорбція становить не менше 50 % за даними екскреції метаболітів клопідогрелю із сечею.

Розподіл. Клопідогрель та основний (неактивний) метаболіт, що циркулює в крові, in vitro оборотно зв’язуються з білками плазми людини (98 % і 94 % відповідно). Цей зв’язок залишається ненасичуваним in vitro у межах широкого діапазону концентрацій.

Метаболізм. Клопідогрель екстенсивно метаболізується у печінці. In vitro та in vivo існує два основних шляхи його метаболізму: один відбувається з участю естераз та призводить до гідролізу з утворенням неактивного похідного карбонової кислоти (яке становить 85 % від усіх метаболітів, що циркулюють у плазмі крові), а до іншого залучені ферменти системи цитохрому P450. Спочатку клопідогрель перетворюється на проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрель. У результаті подальшого метаболізму 2-оксо-клопідогрелю утворюється тіолове похідне клопідогрелю – активний метаболіт. In vitro цей метаболічний шлях опосередкований ферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 та CYP2B6. Активний метаболіт клопідогрелю (тіолове похідне), який був виділений in vitro, швидко та незворотно зв’язується з рецепторами на тромбоцитах, тим самим перешкоджаючи агрегації тромбоцитів.

Максимальна концентрація у плазмі крові (Cmax) активного метаболіту в два рази вище після прийому одноразової навантажувальної дози 300 мг, ніж даний показник після чотирьох днів прийому 75 мг підтримуючої дози. Cmax досягається приблизно протягом 30-60 хвилин після прийому.

Виведення. Через 120 годин після перорального прийому міченого ¹⁴C-клопідогрелю у людини приблизно 50 % мітки виводилося зі сечею і приблизно 46 % – із калом. Після перорального прийому разової дози 75 мг період напіввиведення клопідогрелю становить приблизно 6 годин. Період напіввиведення основного (неактивного) метаболіту, що циркулює в крові, становить 8 годин після одноразового і багаторазового застосування препарату.

Фармакогенетика. CYP2C19 бере участь в утворенні як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю та антитромбоцитарні ефекти, за даними вимірювання агрегації тромбоцитів ex vivo, відрізняються залежно від генотипу CYP2C19.

Алель CYP2C19*1 відповідає повністю функціонуючому метаболізму, тоді як алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відповідають нефункціонуючому метаболізму. Алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 є відповідальними за більшість алелей, що ослаблюють функцію, у пацієнтів європеоїдної (85 %) та монголоїдної (99 %) рас зі зниженим метаболізмом. Інші алелі, асоційовані з відсутнім або ослабленим метаболізмом, зустрічаються значно рідше. До них належать CYP2C19*4, *5, *6, *7 та *8. Пацієнт зі зниженим метаболізмом має два нефункціональних алелі, як зазначено вище. Згідно з опублікованими даними генотипи CYP2C19, які відповідають зниженому метаболізму, наявні у 2 % пацієнтів європеоїдної раси, 4 % пацієнтів негроїдної раси та 14 % пацієнтів монголоїдної раси. Зараз існують тести, які дозволяють визначити генотип CYP2C19.

За даними застосування клопідогрелю в дозі 300 мг із подальшим прийомом дози 75 мг на добу, а також дози 600 мг із подальшим прийомом дози 150 мг на добу протягом 5 днів (до досягнення стабільного стану) у пацієнтів з різними типами метаболізму CYP2C19 (надшвидким, інтенсивним, проміжним та зниженим) не виявлено суттєвих відмінностей у показниках концентрації активного метаболіту у крові та середніх показниках пригнічення агрегації тромбоцитів (ПАТ) між особами з надшвидким, інтенсивним та проміжним метаболізмом. В осіб зі зниженим метаболізмом концентрація активного метаболіту у крові зменшилася на 63-71 % порівняно з особами з інтенсивним метаболізмом. Після застосування режиму дозування 300 мг/75 мг антитромбоцитарні ефекти в осіб зі зниженим метаболізмом були менш вираженими, при цьому середній показник ПАТ (5 мкМ АДФ) становив 24 % (24 години) і 37 % (день 5), порівняно з ПАТ 39 % (24 години) і 58 % (день 5) в осіб з інтенсивним метаболізмом та 37 % (24 години) і 60 % (день 5) в осіб із проміжним метаболізмом. Коли особам зі зниженим метаболізмом застосовували режим дозування 600 мг/150 мг, концентрація активного метаболіту у крові була вищою, ніж при застосуванні режиму дозування 300 мг/75 мг. Крім того, показники ПАТ становили 32 % (24 години) і 61 % (день 5), які були вищими, ніж в осіб зі зниженим метаболізмом, які отримували дози 300 мг/75 мг, та подібними до показників, отриманих в інших групах, виділених залежно від типу метаболізму CYP2C19, при застосуванні режиму дозування 300 мг/75 мг. За результатами доступних даних належний режим дозування для цієї групи пацієнтів не був визначений.

Аналогічно до результатів, наведених вище, є додаткові дані, що концентрація активного метаболіту у крові зменшувалась на 28 % в осіб з проміжним метаболізмом і на 72 % в осіб зі зниженим метаболізмом; інгібування агрегації тромбоцитів (5 мкМ АДФ) також зменшувалось, при цьому різниця у показниках ПАТ становила 5,9 % та 21,4 % відповідно порівняно з особами з інтенсивним метаболізмом.

Є дані, що при застосуванні клопідогрелю в осіб із проміжним та зниженим метаболізмом показники частоти виникнення серцево-судинних порушень (летальний наслідок, інфаркт міокарда та інсульт) або тромбозу стентів були значно вищі, ніж в осіб із інтенсивним метаболізмом. За іншими даними, частота виникнення серцево-судинних порушень достовірно не відрізнялася залежно від особливостей метаболізму.

Тому можна зробити висновок, що жоден із відомих аналізів не включав достатньої кількості пацієнтів для того, щоб можна було виявити різницю у клінічних результатах у пацієнтів зі зниженим метаболізмом.

Особливі категорії пацієнтів. Фармакокінетику активного метаболіту клопідогрелю не досліджували у нижчезазначених особливих категорій пацієнтів.

Ниркова недостатність. Вивчення терапевтичної активності обмежено у пацієнтів з нирковою недостатністю. Після регулярного застосування 75 мг клопідогрелю на добу пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 5-15 мл на хвилину) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було менш вираженим (25 %) порівняно із таким же ефектом у здорових добровольців, а час кровотечі був подовжений майже так само, як і у здорових добровольців, які отримували 75 мг клопідогрелю на добу. Клінічна переносимість була хорошою в усіх пацієнтів.

Печінкова недостатність. Терапевтична ефективність обмежується печінковою недостатністю середнього ступеня через підвищений ризик кровотеч. Після регулярного прийому 75 мг клопідогрелю на добу впродовж 10 днів пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було таким самим, як і у здорових добровольців. Середнє подовження часу кровотечі також було однаковим в обох групах.

Расова приналежність. Поширеність алелей CYP2C19, які спричиняють проміжну та слабку метаболічну активність CYP2C19, відрізняється залежно від расової/етнічної приналежності (див. розділ «Фармакогенетика»). Існують обмежені дані щодо пацієнтів монголоїдної раси, які дають змогу оцінити клінічне значення генотипування цього CYP з точки зору клінічних результатів.

Вторинна профілактика проявів атеротромбозу у дорослих:

· хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування − через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування − через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення) або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій (ураження артерій і атеротромбоз судин нижніх кінцівок);

· хворих із гострим коронарним синдромом:

– із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), у тому числі у пацієнтів, яким було встановлено стент у процесі проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК);

– із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST, у комбінації з АСК (у хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія).

Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь Клопідогрель у комбінації з АСК показаний дорослим пацієнтам із фібриляцією передсердь, які мають щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій, у яких існують протипоказання до лікування антагоністами вітаміну К (АВК) і які мають низький ризик виникнення кровотеч, для профілактики атеротромботичних та тромбоемболічних подій, у тому числі інсульту.

Для отримання додаткової інформації див. розділ «Фармакологічні властивості».

­ Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

­ Тяжка печінкова недостатність.

­ Гостра кровотеча (наприклад, пептична виразка або внутрішньочерепний крововилив).

Лікарські засоби, застосування яких супроводжується підвищенням ризику кровотеч

Через потенційний адитивний ефект існує підвищений ризик геморагічних ускладнень, тому одночасне застосування таких лікарських засобів з клопідогрелем вимагає обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Пероральні антикоагулянти

Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»). Хоча застосування клопідогрелю у дозі 75 мг на добу не змінює фармакокінетичний профіль S-варфарину або міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) у пацієнтів, які впродовж тривалого часу отримують лікування варфарином, одночасне застосування клопідогрелю та варфарину збільшує ризик кровотечі через існування незалежного впливу на гемостаз.

Інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/IIIа

Клопідогрель слід з обережністю призначати пацієнтам, які одночасно застосовують інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/IIIа (див. розділ «Особливості застосування»).

Ацетилсаліцилова кислота (АСК)

АСК не змінює інгібіторної дії клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 500 мг АСК 2 рази на добу протягом одного дня не спричиняло значущого збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем та АСК з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»). Незважаючи на це, є досвід сумісного застосування клопідогрелю і АСК до 1 року (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Гепарин

За наявними даними, клопідогрель не потребував коригування дози гепарину та не змінював дію гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючої дії клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.

Тромболітичні засоби

Безпека одночасного застосування клопідогрелю, фібриноспецифічних або фібринонеспецифічних тромболітичних агентів та гепарину оцінювалась у хворих із гострим інфарктом міокарда. Частота розвитку клінічно значущих кровотеч була аналогічною тій, що спостерігалася при одночасному застосуванні тромболітичних препаратів та гепарину в поєднанні з АСК (див. розділ «Побічні реакції»).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)

Одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через відсутність досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер не з’ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні препарату з іншими НПЗП. Тому необхідно бути обережними при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інгібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем (див. розділ «Особливості застосування»).

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС)

СІЗЗС впливають на активацію тромбоцитів та підвищують ризик кровотеч, тому необхідно дотримуватися обережності при їх одночасному застосуванні з клопідогрелем.

Одночасне застосування інших лікарських засобів

Індуктори CYP2C19

Оскільки клопідогрель метаболізується частково за допомогою CYP2C19, очікується, що застосування лікарських засобів, які індукують активність цього ферменту, призведе до підвищення рівня активного метаболіту клопідогрелю.

Рифампіцин є сильним індуктором CYP2C19, тому його прийом призводить як до підвищеного рівня активного метаболіту клопідогрелю, так і до інгібування тромбоцитів, що, зокрема, може підвищити ризик кровотечі. Як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування із клопідогрелем сильних індукторів CYP2C19 (див. розділ «Особливості застосування).

Оскільки клопідогрель перетворюється в активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі крові. Клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19 (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

До помірних або потужних інгібіторів CYP2C19 належать омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарбазепін, хлорамфенікол та ефавіренз.

Інгібітори протонної помпи (ІПП)

Омепразол у дозі 80 мг 1 раз на добу при супутньому застосуванні з клопідогрелем (як при одночасному прийомі, так і при 12-годинному інтервалі між прийомами цих двох препаратів) знижував концентрацію активного метаболіту у крові на 45 % (навантажувальна доза) і 40 % (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням пригнічення агрегації тромбоцитів на 39 % (навантажувальна доза) і на 21 % (підтримуюча доза). Очікується, що в аналогічну взаємодію з клопідогрелем вступатиме й езомепразол.

Дані щодо клінічних наслідків цих фармакокінетичних та фармакодинамічних взаємодій з точки зору розвитку основних кардіоваскулярних подій є суперечливими. Як запобіжний захід не слід одночасно з клопідогрелем застосовувати омепразол або езомепразол (див. розділ «Особливості застосування»).

Менш виражене зниження концентрації метаболіту у крові спостерігалося при застосуванні пантопразолу або лансопразолу.

При одночасному застосуванні пантопразолу в дозі 80 мг 1 раз на добу плазматичні концентрації активного метаболіту зменшилися на 20 % (навантажувальна доза) та на 14 % (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням середнього показника пригнічення агрегації тромбоцитів на 15 % та 11 % відповідно. Отримані результати вказують на можливість одночасного застосування клопідогрелю та пантопразолу.

Немає доказів того, що інші лікарські засоби, які зменшують продукування кислоти у шлунку, такі як, наприклад, Н2-блокатори (за винятком циметидину, який є інгібітором CYP2C9) або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю.

Взаємодія з посиленою противірусною терапією вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ)

Зниження впливу активного метаболіту клопідогрелю та зниження інгібування тромбоцитів було продемонстровано у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували антиретровірусну терапію (АРТ), посилену ритонавіром або кобіцистатом. Незважаючи на те, що клінічна значущість цих результатів є невизначеною, існують спонтанні повідомлення про ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували посилену АРТ та перенесли повторні оклюзійні явища після деобструкції або тромботичні явища під час лікування клопідогрелем. При одночасному застосуванні з ритонавіром експозиція клопідогрелю та середнє інгібування тромбоцитів можуть знижуватись. Тому не слід одночасно застосовувати клопідогрель з посиленою АРТ.

Комбінація з іншими лікарськими засобами

Було проведено низку клінічних досліджень із клопідогрелем та іншими препаратами для вивчення потенційних фармакодинамічних і фармакокінетичних взаємодій. Клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами виявлено не було. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелю залишилася майже незміненою при одночасному застосуванні з фенобарбіталом та естрогеном.

Фармакокінетичні властивості дигоксину або теофіліну не змінювалися при одночасному застосуванні з клопідогрелем.

Результати досліджень свідчать, що фенітоїн і толбутамід, що метаболізуються CYP2C, можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем

Лікарські засоби, що є субстратами CYP2C8

Доведено, що клопідогрель збільшує експозицію репаглініду у здорових добровольців. Дослідження in vitro продемонстрували, що це збільшення експозиції репаглініду обумовлене інгібуванням ферменту CYP2C8 глюкуронідним метаболітом клопідогрелю. З огляду на ризик збільшення концентрації у плазмі крові одночасне застосування клопідогрелю та лікарських засобів, які виводяться з організму переважно за допомогою метаболізму, опосередкованого ферментом CYP2C8 (наприклад, репаглінід, паклітаксел), потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

За винятком інформації щодо взаємодії зі специфічними лікарськими засобами, наведеної вище, дослідження щодо взаємодії клопідогрелю з лікарськими засобами, які зазвичай призначають хворим на атеротромбоз, не проводили. Однак відомо, що у пацієнтів, які одночасно з клопідогрелем застосовували інші препарати, включаючи діуретики, бета-блокатори, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби та антагоністи GPIIb/IIIa, не відзначалося клінічно значущої побічної дії.

Як і у випадку з іншими пероральними інгібіторами P2Y12, одночасне застосування опіоїдних агоністів може потенційно затримати та зменшити абсорбцію клопідогрелю, імовірно, через уповільнене спорожнення шлунка. Клінічна значимість невідома. Слід розглянути застосування парентерального антитромбоцитарного засобу у пацієнтів з гострим коронарним синдромом, які потребують спільного прийому морфіну чи інших агоністів опіоїдів.

Кровотеча та гематологічні розлади

Через ризик розвитку кровотечі та гематологічних побічних реакцій слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та/або інші відповідні тести, якщо під час застосування препарату спостерігаються симптоми, що свідчать про можливість кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»). Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід обережно застосовувати пацієнтам із підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієнтам АСК, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIа або НПЗП, включаючи інгібітори ЦОГ-2, або СІЗЗС та інших лікарських засобів, які можуть підвищувати ризик кровотечі (наприклад, пентоксифілін). Необхідно уважно стежити за проявами у хворих симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на серці та хірургічних втручань. Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки це може посилити інтенсивність кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У разі планового хірургічного втручання, коли антитромбоцитарний ефект є тимчасово небажаним, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомляти лікаря (у т. ч. стоматолога) про те, що вони приймають клопідогрель, перед призначенням їм будь-якої операції чи перед застосуванням нового лікарського засобу. Клопідогрель подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувати пацієнтам із підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної).

Хворих слід попередити, що під час лікування клопідогрелем (окремо або у комбінації з АСК) кровотеча може зупинитися пізніше, ніж зазвичай, і що вони повинні повідомляти лікаря про кожен випадок незвичної (за місцем або тривалістю) кровотечі.

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура

Дуже рідко спостерігалися випадки тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП) після застосування клопідогрелю, іноді навіть після його короткочасного застосування. ТТП проявляється тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією з неврологічними проявами, нирковою дисфункцією або гарячкою. ТТП є потенційно небезпечним станом, який може призводити до летального наслідку, тому потребує негайного лікування, у тому числі й проведення плазмаферезу.

Набута гемофілія

Повідомлялося про випадки розвитку набутої гемофілії після застосування клопідогрелю. У випадках підтвердженого ізольованого збільшення активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ), що супроводжується або не супроводжується кровотечею, питання діагностування набутої гемофілії повинно бути розглянуто. Пацієнти з підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні знаходитися під наглядом лікаря і отримувати лікування, застосування клопідогрелю необхідно припинити.

Нещодавно перенесений ішемічний інсульт

Через недостатність даних не рекомендується призначати клопідогрель у перші 7 днів після гострого ішемічного інсульту.

Цитохром Р450 2С19 (CYP2C19)

Фармакогенетика: у пацієнтів із генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігається менша концентрація активного метаболіту клопідогрелю у плазмі крові та менш виражений антитромбоцитарний ефект. Зараз існують тести, які дають змогу виявити генотип CYP2C19 у пацієнта.

Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зменшення концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі крові. Однак клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19 (див. розділи «Фармакокінетика» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Не виключено, що застосування лікарських засобів, що індукують активність CYP2C19, призводить до підвищення рівня активного метаболіту клопідогрелю та підвищення ризику кровотечі. Як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування із клопідогрелем сильних індукторів CYP2C19 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Субстрати CYP2C8

Необхідно з обережністю призначати клопідогрель з лікарськими засобами, що є субстратами CYP2C8 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехресні реакції між тієнопіридинами

Пацієнтів слід перевірити щодо наявності в анамнезі гіперчутливості до інших тієнопіридинів (таких як клопідогрель, тиклопідин, прасугрель), тому що надходили повідомлення про перехресну алергію між тієнопіридинами (див. розділ «Побічні реакції»). Тієнопіридини можуть призвести до розвитку алергічних реакцій від легкого до тяжкого ступеня, таких як висипання, ангіоневротичний набряк, або гематологічних перехресних реакцій, таких як тромбоцитопенія і нейтропенія. У пацієнтів із розвитком алергічних та/або гематологічних реакцій в анамнезі при застосуванні одного з тієнопіридинів підвищується ризик розвитку подібних або інших реакцій при застосуванні інших тієнопіридинів. Рекомендується пильний нагляд за пацієнтом з відомою алергією на тієнопіридини.

Порушення функції нирок

Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю пацієнтам з нирковою недостатністю обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки

Досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений, тому таким хворим клопідогрель слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Допоміжні речовини

Платогріл^Ò містить олію рицинову гідрогенізовану, яка може спричиняти розлад шлунка та діарею.

Особливі застереження щодо видалення залишків та відходів

Будь-який невикористаний препарат або відходи потрібно знищити відповідно до місцевих вимог.

Вагітність. Оскільки немає клінічних даних щодо застосування клопідогрелю у період вагітності, небажано призначати препарат вагітним жінкам (застережний захід).

Досліди на тваринах не виявили прямого або опосередкованого негативного впливу на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода, пологи та постнатальний розвиток.

Період годування груддю. Невідомо, чи екскретується клопідогрель у грудне молоко жінки. Дослідження на тваринах показали, що він екскретується у грудне молоко, тому під час застосування препарату Платогріл^Ò годування груддю слід припинити.

Фертильність. Дослідження на тваринах не виявили негативного впливу клопідогрелю на фертильність.

Клопідогрель не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дорослі, у тому числі пацієнти літнього віку.

Платогріл^Ò приймати перорально по 75 мг 1 раз на добу, незалежно від вживання їжі.

У хворих із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогрелем розпочинати з одноразової навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжувати дозою 75 мг 1 раз на добу (з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) у дозі 75-325 мг на добу). Оскільки застосування більш високих доз АСК підвищує ризик кровотечі, не рекомендується перевищувати дозу АСК 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Результати клінічних досліджень свідчать на користь застосування препарату до 12 місяців, а максимальний ефект спостерігався через 3 місяці лікування.

Хворим із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST клопідогрель приймати по 75 мг 1 раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК, із застосуванням тромболітичних препаратів або без них. Лікування хворих віком від 75 років починати без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід розпочинати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати принаймні 4 тижні. Користь від застосування комбінації клопідогрелю з АСК понад чотири тижні при цьому захворюванні не вивчали.

Пацієнтам із фібриляцією передсердь клопідогрель застосовувати в одноразовій добовій дозі 75 мг. Разом із клопідогрелем слід розпочати та продовжувати застосування АСК у дозі 75-100 мг на добу (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

У разі пропуску дози:

– якщо з моменту, коли потрібно було приймати чергову дозу, минуло менше 12 годин, пацієнт повинен негайно прийняти пропущену дозу, а наступну дозу вже приймати у звичний час;

– якщо минуло більше 12 годин, пацієнт повинен приймати наступну чергову дозу у звичний час та не подвоювати дозу з метою компенсування пропущеної дози.

Ниркова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам з нирковою недостатністю обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти.

Клопідогрель не слід застосовувати дітям, оскільки немає даних щодо ефективності застосування препарату для цієї вікової категорії пацієнтів.

Симптоми: може спостерігатися подовження часу кровотечі з подальшими ускладненнями. Лікування: симптоматичне.

Антидот фармакологічної активності клопідогрелю невідомий. При необхідності негайного корегування подовженого часу кровотечі дія клопідогрелю може бути припинена шляхом переливання тромбоцитарної маси.

Найпоширенішою побічною реакцією, зафіксованою в клінічних та постмаркетингових дослідженнях, була кровотеча, найчастіше вона виникала у перший місяць лікування.

При застосуванні клопідогрелю спостерігалися побічні реакції, що виникли у процесі клінічних досліджень або були спонтанно зареєстровані. Побічні реакції класифіковано відповідно до визначеної частоти: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100,

З боку системи крові та лімфатичної системи. Нечасто: тромбоцитопенія, лейкоцитопенія, еозинофілія. Рідко: нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію. Дуже рідко: ТТП (див. розділ «Особливості застосування»), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, набута гемофілія А, гранулоцитопенія, анемія.

З боку імунної системи. Дуже рідко: сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції. Частота невідома: перехресна гіперчутливість між тієнопіридинами (такими як тиклопідин, прасугрель) (див. розділ «Особливості застосування»), аутоімунний інсуліновий синдром, який може призвести до тяжкої гіпоглікемії, зокрема у пацієнтів з HLA DRA4 підтипом (частіше у японців).

З боку психіки. Дуже рідко: галюцинації, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи. Нечасто: внутрішньочерепні кровотечі (у деяких випадках – з летальним наслідком), головний біль, парестезія, запаморочення. Дуже рідко: зміна смакового сприйняття, агевзія.

З боку органів зору. Нечасто: кровотеча в ділянці ока (кон’юнктивальна, окулярна, ретинальна).

З боку органів слуху та лабіринту. Рідко: вертиго (запаморочення).

З боку серця. Частота невідома: синдром Kounis («вазоспастична алергічна стенокардія» або «алергічний інфаркт міокарда») у контексті реакції гіперчутливості, спричиненої клопідогрелем.

З боку судинної системи. Часто: гематома. Дуже рідко: тяжка кровотеча, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення. Часто: носова кровотеча. Дуже рідко: кровотечі з респіраторних шляхів (кровохаркання, легеневі кровотечі), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, еозинофільна пневмонія.

З боку шлунково-кишкового тракту. Часто: шлунково-кишкова кровотеча, діарея, абдомінальний біль, диспепсія. Нечасто: виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм. Рідко: ретроперитонеальні кровотечі. Дуже рідко: шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі/крововилив (із летальним наслідком), панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стоматит.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів. Дуже рідко: гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки.

З боку шкіри та підшкірної клітковини. Часто: підшкірний крововилив/утворення синців. Нечасто: висипання, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура). Дуже рідко: бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса–Джонсона, мультиформна еритема, гострий генералізований екзантематозний пустульоз), ангіоневротичний набряк, макулопапульозне, еритематозне або ексфоліативне висипання, кропив’янка, екзема, плоский лишай, медикаментозний синдром гіперчутливості, медикаментозне висипання з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром).

З боку скелетно-м’язової системи. Дуже рідко: скелетно-м’язові крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія.

З боку нирок та сечовивідних шляхів. Нечасто: гематурія. Дуже рідко: гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові.

Загальні порушення. Часто: кровотечі у місці ін’єкції. Дуже рідко: гарячка.

Репродуктивна система, порушення з боку молочних залоз. Рідко: гінекомастія.

Дослідження. Нечасто: подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після схвалення лікарського засобу дозвільними органами є важливою процедурою. Це дозволяє здійснювати постійний моніторинг співвідношення «користь/ризик» застосування цього лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про усі підозрювані побічні реакції через національні системи повідомлень.

3 роки.

Зберігати при температурі не вище 25 ºС в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 14 таблеток у блістері; по 2 або по 4, або по 6 блістерів у картонній упаковці.

За рецептом.

ТОВ «КУСУМ ФАРМ».

40020, Україна, Сумська область, м. Суми, вул. Скрябіна, 54.