Роксера таблетки вкриті плівковою оболонкою по 20 мг 3 блістера по 10 шт

Фармакодинаміка. розувастатин знижує підвищені концентрації ХС ЛПНГ, загального хс і тг і підвищує концентрації ХС ЛПВЩ. він також значно знижує концентрацію аполіпопротеїну b, хс лпнвп, ХС ЛПДНЩ, тг ЛПДНЩ і підвищує концентрацію аполіпопротеїну ai. препарат роксера також зменшує співвідношення ХС ЛПНГ / ХС ЛПВЩ, загального хс / холестерин високої та низької лпнвп / ХС ЛПВЩ, а також аполипопротеинов b / ai.

Терапевтичний ефект досягається протягом 1 тижня після початку лікування, а 90% максимального ефекту лікування досягається через 2 тижні. Максимальний ефект, як правило, досягається через 4 тижні та підтримується протягом лікування.

Фармакокінетика. Абсорбція. C _max розувастатину в плазмі крові досягається приблизно через 5 годин після перорального застосування. Абсолютна біодоступність становить близько 20%.

Розувастатин екстенсивно перетворюється в печінці, яка є первинним центром синтезу ХС і кліренсу ХС ЛПНГ. Обсяг розподілу розувастатину становить близько 134 л. Близько 90% розувастатину зв'язується з білками плазми крові, головним чином з альбуміном.

Метаболізм. Розувастатин проходить обмежений метаболізм (близько 10%). Дослідження метаболізму in vitro із застосуванням гепатоцитів людини вказують на те, що розувастатин піддається тільки мінімального метаболізму на основі P450 і цей метаболізм не є клінічно важливим. CYP 2C9 був основним ізоферментом, який бере участь у метаболізмі з 2C19, 3A4 і 2D6, які були залучені в меншій мірі. Основними певними метаболітами є метаболіти N-дезметил і лактона. Метаболіт N-дезметил приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, форма лактона вважається клінічно неактивною. Розувастатин проявляє більше 90% інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази, що циркулює в загальному кровотоці.

Виведення. Близько 90% дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді з калом (складається з абсорбованого і неабсорбованої активної речовини), а залишок виводиться з сечею. Близько 5% виводиться в незміненому вигляді з сечею. T _½ становить близько 20 год. T _½ не збільшується при високій дозі. Геометрично середній кліренс з плазми крові становить близько 50 л / год (коефіцієнт варіації 21,7%). Як і з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, захоплення печінкою розувастатіна привертає мембранний транспортер ОАТР-С. Цей транспортер важливий для виведення розувастатину з печінки.

Лінійність. Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно підвищенню дози. Немає змін за фармакокінетичними параметрами після багаторазового щоденного застосування.

Групи пацієнтів. Раса. Фармакокінетичні дослідження демонструють підвищення приблизно в 2 рази AUC і C _max розувастатину у пацієнтів - представників народів Азії (японців, китайців, філіппінців, в'єтнамців і корейців) в порівнянні з пацієнтами європеоїдної раси; у індусів спостерігається збільшення приблизно в 1,3 рази середніх значень AUC і C _max. Фармакокінетичний аналіз групи пацієнтів не виявив клінічно значущої різниці у фармакокінетиці між представниками європеоїдної і негроїдної раси.

Ниркова недостатність. В ході дослідження за участю пацієнтів з різним ступенем порушення функції нирок легке або помірне захворювання нирок не вплинуло на концентрацію розувастатину або метаболіту N-дезметил в плазмі крові. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30 мл/хв) концентрація в плазмі крові збільшилася в 3 рази, а концентрація метаболіту N-дезметил в порівнянні з відповідними показниками у здорових добровольців - в 9 разів. Концентрації розувастатину у плазмі в стабільному стані у пацієнтів, які проходять сеанси гемодіалізу, приблизно на 50% більше, ніж у здорових добровольців.

Печінкова недостатність. Під час дослідження за участю пацієнтів з різним ступенем порушення функції печінки не було доказів підвищення експозиції до розувастатину у пацієнтів з показниками ≤7 за класифікацією Чайлда - П'ю. Однак підвищена системна експозиція мінімум в 2 рази відзначена у 2 пацієнтів з показниками 8 і 9 за класифікацією Чайлда - П'ю.

лікування гіперхолестеринемії

• Дорослим, підліткам та дітям у віці старше 10 років з первинною гіперхолестеринемією (тип IIа, в тому числі гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією) або змішаної дислипидемией (тип IIb) як доповнення до дієти, коли ефективність дієти або інших немедикаментозних засобів (наприклад фізичні вправи, зменшення маси тіла) недостатня.
• При гомозиготною сімейною гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та інших гиполипидемическим засобів лікування (наприклад аферез ЛПНЩ) або у випадках, коли такі види лікування не є доречними.

Профілактика серцево-судинних порушень. Запобігання значних серцево-судинних порушень у пацієнтів, яким, за оцінкою, загрожує високий ризик першого випадку серцево-судинного порушення, як доповнення до корекції інших факторів ризику.

Перед початком лікування пацієнту слід призначити стандартну холестеринзнижувальної дієту, якої необхідно дотримуватися і під час лікування. дозу слід підбирати індивідуально, залежно від мети терапії та ефективності лікування, застосовуючи діючі узгоджені рекомендації.

Роксеру можна приймати в будь-який час дня, незалежно від прийому їжі.

Таблетку не слід розжовувати або дробити. Таблетку ковтають цілими, запиваючи водою.

Лікування гіперхолестеринемії. Рекомендована початкова доза становить 5 або 10 мг перорально 1 раз на добу як для пацієнтів, які раніше не застосовували статини, так і для пацієнтів, які до цього застосовували інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Підбираючи початкову дозу, слід враховувати індивідуальний рівень ХС у пацієнтів і можливий серцево-судинний ризик, а також потенційний ризик розвитку побічних реакцій (див. Нижче). При необхідності через 4 тижні дозу можна збільшити до наступної. Оскільки в разі застосування дози 40 мг побічні реакції виникають частіше, ніж при низьких дозах, титрувати дозу до 30 або 40 мг слід тільки у пацієнтів з тяжкою гіперхолестеринемією і високим серцево-судинним ризиком (зокрема у осіб з сімейною гіперхолестеринемією), у яких не вдалося досягти бажаного результату при застосуванні дози 20 мг і які повинні знаходитися під регулярним наглядом. На початку застосування дози 30 або 40 мг рекомендовано спостереження фахівця.

Профілактика серцево-судинних порушень. У дослідженні зниження ризику ускладнень з боку серцево-судинної системи добова доза препарату становила 20 мг. Пацієнтам з гіперхолестеринемією необхідно проводити стандартне визначення рівня ліпідів і дотримуватися рекомендацій щодо дозування для лікування гіперхолестеринемії.

Застосування у пацієнтів похилого віку. Рекомендована початкова доза для пацієнтів у віці старше 70 років становить 5 мг. Інший корекції дози залежно від віку не потрібна.

Застосування у дітей. Звичайна доза для дітей та підлітків з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить 5-20 мг 1 раз на добу перорально. Для досягнення терапевтичного ефекту дозу необхідно належним чином титрувати. Безпека і ефективність доз, що перевищують 20 мг, в цій популяції не вивчалися.

Дозування для пацієнтів з порушенням функції нирок. Для пацієнтів з легким і помірним порушенням функції нирок немає необхідності в корекції дози. Рекомендована початкова доза у пацієнтів з порушенням функції нирок середньої тяжкості (кліренс креатиніну 60 мл/хв) становить 5 мг. Дози 30 і 40 мг протипоказані пацієнтам з порушенням функції нирок середньої тяжкості. Пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок застосування Роксери протипоказано в будь-яких дозах.

Дозування для пацієнтів з порушенням функції печінки. Не виявлено збільшення системної експозиції розувастатину у пацієнтів з 7 балами за шкалою Чайлда - П'ю. Однак посилення системної експозиції було відзначено у пацієнтів, стан яких оцінювався в 8 і 9 балів за шкалою Чайлда - П'ю. Таким пацієнтам слід проводити оцінку функції нирок. Досвід застосування препарату у пацієнтів з показником 9 балів за шкалою Чайлда - Пью відсутній. Роксера протипоказана пацієнтам із захворюваннями печінки в активній стадії. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки спостерігалося підвищення експозиції розувастатину, тому застосовувати Роксеру в дозі вище 10 мг у них слід з обережністю.

Раса. У пацієнтів монголоїдної раси відзначалася підвищена системна експозиція препарату. Рекомендована початкова доза для пацієнтів азіатського походження становить 5 мг. Застосування дози 40 мг у таких пацієнтів протипоказано. Максимальна добова доза становить 20 мг.

Дозування для пацієнтів зі схильністю до розвитку міопатії. Рекомендована початкова доза для пацієнтів зі схильністю до розвитку міопатії становить 5 мг.

Доза 40 мг протипоказана деяким з таких пацієнтів. Максимальна добова доза становить 20 мг.

Генетичний поліморфізм. Генотипи SLCO1B1 (ОАТР1В1) С.521СС і АВСG02 (ВСRР) С.421АА в порівнянні з генотипами SLCO1B1 С.521ТТ і АВСG02 С.421СС асоціювалися з підвищенням експозиції (AUC) розувастатину. Для пацієнтів з генотипами С.521СС або С.421АА максимальна рекомендована добова доза Роксери становить 20 мг.

Розувастатин є субстратом для різних транспортних білків (наприклад ОАТР1В1 і ВСRР).

Ризик міопатії (включаючи рабдоміоліз) підвищується при одночасному прийомі Роксери з лікарськими засобами, здатними підвищувати концентрацію розувастатину в плазмі крові через взаємодію з цими транспортними білками (наприклад циклоспорин і деякі інгібітори протеази, включаючи комбінації ритонавіру з атазанавиром, лопінавір і / або тіпранавір) . При можливості необхідно розглянути альтернативне лікування і, якщо необхідно, тимчасово припинити лікування Роксерой. У ситуаціях, коли одночасного введення цих лікарських засобів разом з Роксерой уникнути неможливо, слід зважувати всі переваги та ризики супутнього лікування і ретельно підбирати дозу Роксери.

Дози 5; 10; 15 і 20 мг протипоказані:

• пацієнтам з підвищеною чутливістю до розувастатину або будь-якого неактивного інгредієнта;
• пацієнтам із захворюванням печінки в активній фазі, в тому числі невідомої етіології, стійке підвищення рівня трансаміназ у плазмі крові та підвищення рівня будь-трансамінази в плазмі крові більш ніж в 3 рази вище верхньої межі норми;
• пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30 мл/хв);
• пацієнтам з міопатією;
• пацієнтам, які одночасно приймають циклоспорин;
• пацієнтам з уже існуючими факторами розвитку міотоксіческіх ускладнень;
• в період вагітності та годування груддю, а також жінкам репродуктивного віку, які не використовують відповідні засоби контрацепції;
• дітям у віці до 10 років.

Дози 30 і 40 мг протипоказані:

• пацієнтам з підвищеною чутливістю до розувастатину або будь-якого неактивного інгредієнта;
• пацієнтам із захворюванням печінки в активній стадії нез'ясованої етіології, включаючи стійке підвищення рівня трансаміназ у плазмі крові та будь-яке підвищення рівня трансаміназ у плазмі крові більш ніж в 3 рази вище верхньої кордоном норми;
• пацієнтам, які одночасно приймають циклоспорин;
• в період вагітності та годування груддю, жінкам репродуктивного віку, які не використовують відповідні засоби контрацепції;
• дітям у віці до 18 років;
• пацієнтам з міопатією або вже існуючими факторами розвитку міопатії / рабдоміолізу; такі чинники включають: помірне порушення функції нирок (кліренс креатиніну 60 мл/хв); гіпотиреоз; наявність в особистому або сімейному анамнезі вроджених порушень з боку м'язів; наявність в анамнезі токсичності з боку м'язів, викликаної іншим інгібітором ГМГ-КоА-редуктази або фібратом; алкогольну залежність; ситуації, коли можливе підвищення рівнів речовини в плазмі крові (наприклад тяжка печінкова недостатність); приналежність до монголоїдної раси; одночасне застосування фібратів; вік старше 70 років.

Побічні реакції, що спостерігаються при застосуванні роксери, зазвичай слабкі та минущі.

З боку імунної системи: реакції підвищеної чутливості, включаючи ангіоневротичний набряк.

З боку ендокринної системи: цукровий діабет ^{1, 2.}

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення.

З боку травної системи: запор, біль в животі, нудота, панкреатит.

З боку шкіри та підшкірних тканин: висип, свербіж і кропив'янка.

З боку скелетних м'язів: міалгія, міопатія (в тому числі міозит) і рабдоміоліз.

Загальні порушення: астенія.

Як і з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, частота виникнення побічних реакцій на препарат залежить від дози.

¹ Частота залежить від наявності факторів ризику (рівень глюкози крові натще 5,6 ммоль / л, індекс маси тіла 30 кг / м ^2, підвищення рівня ТГ, АГ в анамнезі).

² Згідно з результатами дослідження JUPITER (загальна частота повідомлень при застосуванні розувастатину - 2,8%; плацебо - 2,3%) насамперед у пацієнтів, які вже мають високий ризик розвитку цукрового діабету.

Вплив на нирки. У пацієнтів, які отримували Роксеру, спостерігалися випадки протеїнурії, переважно канальцевого походження (визначеної за тест-смужці). Відхилення показника білка в сечі від норми або слідів до ++ або більш відзначали у 1% пацієнтів під час лікування дозами 10 і 20 мг і приблизно у 3% пацієнтів, що приймали дозу 40 мг. Незначне збільшення відхилення від норми або слідів до + виявлено при прийомі дози 20 мг. У більшості випадків протеїнурія зменшувалася або зникала спонтанно при продовженні терапії. Перегляд даних клінічних досліджень і постмаркетингових спостережень на сьогодні не показав причинного зв'язку між протеїнурією і гострим або прогресуючим захворюванням нирок.

Гематурія відзначалася у пацієнтів, які отримували Роксеру, і дані клінічних досліджень свідчать про її низькій частоті.

Вплив на скелетні м'язи. Зміни з боку скелетних м'язів, наприклад міалгії, міопатії (в тому числі міозит) і рідко - рабдоміоліз з гострою нирковою недостатністю або без неї, спостерігалися при застосуванні будь-яких доз Роксери, особливо в дозі вище 20 мг. Про рідкісних випадках рабдоміолізу, які іноді були асоційовані з нирковою недостатністю, повідомлялося при застосуванні розувастатину, а також інших статинів.

У пацієнтів, які приймали розувастатин, відзначали дозозалежне підвищення рівнів КФК; в більшості випадків явище було легким, безсимптомними та тимчасовими. Якщо рівні КФК підвищені (більше ніж в 5 разів вище верхньої межі норми), лікування слід припинити.

Вплив на печінку. Як і з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, пов'язане з дозою підвищення рівнів трансаміназ відзначено у незначної кількості пацієнтів, які приймали розувастатин; більшість випадків були легкими, безсимптомними та тимчасовими.

Вплив на лабораторні показники. Як і в випадку інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, виявлено дозопропорціональное підвищення рівня печінкових трансаміназ і креатинкінази. При застосуванні розувастатину також відзначалося підвищення рівня HbA1c. У незначної кількості пацієнтів, що приймали Роксеру і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, спостерігалися патологічні зміни при аналізі сечі (тест-смужка свідчила про протеїнурії). Виявлений білок був, як правило, канальцевого походження. У більшості випадків протеїнурія стає менш вираженою або зникає спонтанно при продовженні терапії і не свідчить про гострий або прогресуючому захворюванні нирок.

Інші ефекти. У тривалих контрольованих клінічних дослідженнях Роксера не продемонструвала шкідливого впливу на очні лінзи.

У пацієнтів, які приймали Роксеру, не виявлено порушень функції кори надниркових залоз.

Постмаркетинговий досвід застосування. Крім вищезгаданого, в постмаркетинговий період застосування Роксери були зареєстровані наступні явища.

З боку нервової системи: полінейропатія, втрата пам'яті, периферична нейропатія.

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: кашель, задишка.

Шлунково-кишковий тракт: діарея.

З боку гепатобіліарної системи: жовтяниця, гепатит, підвищення активності печінкових трансаміназ.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: синдром Стівенса - Джонсона.

З боку кістково-м'язової системи: іммуноопосредованних некротизирующая міопатія, артралгія. Порушення з боку сухожиль, іноді ускладнені розривами, іммуноопосредованних некротизирующая міопатія;

З боку нирок: гематурія.

Загальний стан та порушення, пов'язані зі способом застосування препарату: набряк.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: гінекомастія.

З боку крові: тромбоцитопенія.

При застосуванні деяких статинів повідомлялося про такі побічні явища: депресія; порушення сну, в тому числі безсоння і нічні кошмари; порушення статевої функції; в окремих випадках интерстициальное захворювання легенів при тривалій терапії препаратом; захворювання сухожиль, іноді ускладнені їх розривом.

Частота випадків рабдоміолізу, серйозних порушень з боку нирок і печінки (переважно підвищений рівень трансаміназ) була вищою при застосуванні дози 40 мг.

В процесі післяреєстраційного застосування розувастатину ідентифікована така небажана реакція, як летальна і нелетальна печінкова недостатність. Оскільки про цю реакцію повідомлялося спонтанно з популяції невизначеної кількості, неможливо достовірно оцінити її частоту або встановити наявність причинно-наслідкового зв'язку із застосуванням препарату.

Зрідка в післяреєстраційному період повідомлялося про порушення когнітивної функції (наприклад погіршення пам'яті, забудькуватість, амнезія, сплутаність свідомості), які асоціюються із застосуванням статинів. Про таких когнітивних проблемах повідомлялося в зв'язку з усіма статинами. Явища, про які йдеться в повідомленнях, зазвичай мають легкий характер і проходять після відміни статинів, а також мають різний час до появи симптомів (від 1 дня до років) і до зникнення симптомів (медіана - 3 тижні).

Діти та підлітки у віці 10-17 років. Профіль безпеки Роксери у дітей, підлітків і дорослих подібний, хоча в клінічних дослідженнях у дітей і підлітків після вправ або значних фізичних навантажень частіше відзначали підвищення КФК 10 разів вище верхньої межі норми та м'язові симптоми, які згодом зникали без переривання лікування. Однак і для дітей, і для дорослих застереження при застосуванні Роксери однакові.

Вплив на нирки. у пацієнтів, які застосовували роксеру в високих дозах, особливо 40 мг, відзначалися випадки протеїнурії (певної тест-смужкою), переважно канальцевої за походженням і в більшості випадків тимчасової або нетривалої. протеїнурія не вказує на розвиток гострого або прогресуючого захворювання нирок. небажані явища з боку нирок в постмаркетинговий період відзначали частіше при застосуванні дози 40 мг. у пацієнтів, що приймають препарат в дозі 30 або 40 мг, функцію нирок слід регулярно контролювати.

Вплив на скелетні м'язи. Поразки скелетних м'язів, наприклад міалгія, міопатія, і рідко - рабдоміоліз відзначали у пацієнтів при застосуванні всіх доз Роксери, а особливо при дозах понад 20 мг. При застосуванні езетіміба в комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази дуже рідко повідомлялося про випадки розвитку рабдоміолізу. Не можна виключати можливості фармакодинамічної взаємодії, а тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.

Як і в разі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, випадки рабдоміолізу, пов'язані із застосуванням Роксери, в постмаркетинговий період відзначали частіше при дозі 40 мг. Повідомлялося про поодинокі випадки іммуноопосредованних некротизуючої міопатії, клінічно проявляються стійкою проксимальної м'язовою слабкістю і підвищенням рівня сироваткової креатинкінази, під час лікування або після припинення лікування статинами, включаючи розувастатин. В цьому випадку можуть знадобитися додаткові нейром'язові та серологічні дослідження, лікування імуносупресивними препаратами.

Визначення рівня КФК. Рівні КФК не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або при наявності можливих альтернативних причин підвищення КФК, які можуть змінити інтерпретацію результатів. Якщо початкові рівні КФК значно підвищені (5 разів вище верхньої межі норми), протягом 5-7 днів необхідно зробити додатковий підтверджує аналіз. Якщо результат повторного аналізу підтверджує вихідний рівень 5 разів вище верхньої межі норми, починати лікування не слід.

Перед початком лікування. Роксеру, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам з факторами, які зумовлюють розвиток міопатії / рабдоміолізу. До таких факторів належать:

• порушення функції нирок;
• гіпотиреоз;
• наявність в індивідуальному або сімейному анамнезі спадкових м'язових захворювань;
• наявність в анамнезі міотоксичність, викликаної іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази або фібратами;
• зловживання алкоголем;
• вік 70 років;
• ситуації, які можуть призвести до підвищення рівня препарату в плазмі крові;
• одночасне застосування фібратів.

У таких пацієнтів необхідно порівняти ризик і можливу користь при застосуванні препарату, також рекомендувати клінічний моніторинг. Не слід починати лікування в разі значно підвищених початкових рівнів КФК (5 разів вище верхньої межі норми).

В період лікування. Пацієнтів слід попередити про необхідність негайно повідомляти про незрозумілою м'язового болю, м'язової слабкості або судомах, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або підвищенням температури тіла. У таких пацієнтів слід визначити рівні КФК. Слід припинити лікування, якщо рівень КФК значно підвищений (5 разів вище верхньої межі норми) або якщо м'язові симптоми тяжкі та викликають дискомфорт у повсякденному житті (навіть якщо рівні КФК 5 разів вище верхньої межі норми). Якщо симптоми зникають і рівень КФК повертається до норми, Роксеру або альтернативний інгібітор ГМГ-КоА можна спробувати застосувати знову, але в мінімальних дозах і під ретельним наглядом. Регулярний контроль рівня КФК у пацієнтів без вищевказаних симптомів не потрібно.

У клінічних дослідженнях у невеликої кількості пацієнтів, які застосовували Роксеру і супутні препарати, посиленого впливу на скелетні м'язи не відзначали. Однак підвищена частота випадків міозиту та міопатії відзначена у пацієнтів, які застосовують інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази з похідними фиброевой кислоти, в тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими засобами, інгібіторами протеази та макролідних антибіотиками. Гемфиброзил підвищує ризик розвитку міопатії при одночасному застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, тому Роксеру не рекомендується застосовувати в поєднанні з гемфіброзилом. Сприятливий вплив наступних змін рівня ліпідів при одночасному застосуванні Роксери з фібратами або ніацином слід порівняти з потенційними ризиками при застосуванні такої комбінації. Одночасне застосування Роксери в дозі 30 або 40 мг і фібратів протипоказано.

Роксеру не слід поєднувати з системним застосуванням фузідовой кислоти або протягом 7 днів після припинення лікування фузідовой кислотою. Для пацієнтів, для яких використання системної фузідовой кислоти вважається необхідним, лікування статинами необхідно припинити протягом всього періоду лікування фузідовой кислотою. Були повідомлення про випадки рабдоміолізу (включаючи летальні випадки) у пацієнтів, які отримували фузідовая кислоту і статини в комбінації. Пацієнт повинен негайно звернутися до лікаря, якщо у нього з'явилися такі симптоми, як м'язова слабкість, біль або млявість.

Терапія статинами може бути повторно проведена через 7 днів після прийому останньої дози фузідовой кислоти.

У виняткових випадках, коли необхідно тривале системне застосування фузідовой кислоти, наприклад, для лікування важких інфекцій, необхідність одночасного призначення Роксери та фузідовой кислоти слід розглядати тільки в кожному конкретному випадку і під ретельним медичним наглядом.

Роксеру слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з факторами, що сприяють розвитку міопатії, такими як ниркова недостатність, похилий вік, гіпотиреоз, або в ситуаціях, коли може підвищитися концентрація препарату в плазмі крові.

Роксеру не слід застосовувати у пацієнтів з гострими, серйозними станами, які зумовлюють розвиток міопатії або підвищують ризик розвитку ниркової недостатності на тлі рабдоміолізу (такими як сепсис, гіпотензія, велике хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення, або неконтрольовані судоми).

Вплив на печінку. Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, Роксеру слід з обережністю застосовувати у пацієнтів, які зловживають алкоголем і / або мають захворювання печінки в анамнезі. Функцію печінки рекомендується контролювати перед початком застосування препарату та через 3 місяці лікування. Якщо рівень трансаміназ в плазмі крові більш ніж в 3 рази перевищує верхню межу норми, застосування Роксери слід припинити. Про серйозні порушення функції печінки (переважно підвищення рівня печінкових трансаміназ) в постмаркетинговий період повідомлялося частіше при застосуванні дози 40 мг.

У пацієнтів з вторинною гіперхолестеринемією, викликаної гіпотиреозом або нефротичним синдромом, спочатку слід провести лікування основного захворювання, а потім починати застосування Роксери.

У післяреєстраційному період зрідка повідомлялося про летальні або нелетальних випадках печінкової недостатності у пацієнтів, що приймали статини, в тому числі розувастатин. Якщо на тлі лікування препаратом Роксера розвивається серйозне ураження печінки з клінічною симптоматикою і / або гіпербілірубінемією або жовтяницею, негайно слід припинити прийом препарату. Якщо інші причини не встановлені, не слід поновлювати лікування препаратом Роксера.

Раса. У дослідженнях фармакокінетики відзначено збільшення системної експозиції у пацієнтів монголоїдної раси в порівнянні з європеоїдної.

Для таких пацієнтів необхідна корекція дози препарату Роксера (див. Спосіб застосування та Фармакокінетика). Для пацієнтів монголоїдної раси початкова доза Роксери повинна становити 5 мг. Підвищена концентрація розувастатину у плазмі крові відзначалася у пацієнтів азіатського походження (див. Фармакокінетика). Слід взяти до уваги зрослу системну експозицію при лікуванні пацієнтів монголоїдної раси, у яких гіперхолестеринемія не контролюється адекватно дозами до 20 мг.

Інгібітори протеази. Підвищена системна експозиція розувастатину спостерігалася в осіб, які брали розувастатин у поєднанні з різними інгібіторами протеази та ритонавіром. Слід оцінити як користь від зниження рівня ліпідів за допомогою препарату Роксера у пацієнтів з ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, так і можливість підвищення концентрації розувастатину у плазмі крові на початку терапії і при підвищенні дози Роксери для пацієнтів, які отримують інгібітори протеази. Одночасне застосування препарату з інгібіторами протеази не рекомендується, якщо доза Роксери не скориговані (див. Спосіб застосування та Взаємодія).

Непереносимість лактози. Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід застосовувати цей препарат.

Інтерстиціальне захворювання легенів. Поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень були зареєстровані при застосуванні деяких статинів, особливо в разі тривалої терапії. До симптомів порушення відносяться задишка, непродуктивний кашель і погіршення загального стану (підвищена стомлюваність, зменшення маси тіла і лихоманка). Якщо підозрюється, що у пацієнта розвинулося интерстициальное захворювання легенів, застосування статинів слід припинити.

Цукровий діабет. Деякі факти свідчать, що статини підвищують рівень глюкози в крові та у деяких пацієнтів, яким загрожує високий ризик розвитку цукрового діабету в майбутньому, можуть викликати гіперглікемію такого рівня, при якому необхідно належне лікування цукрового діабету. Цю загрозу, однак, перевищує зниження ризику судинних порушень при застосуванні статинів, і тому вона не повинна бути підставою для припинення терапії статинами. Пацієнтам групи ризику (рівень глюкози натще 5,6-6,0 ммоль / л, індекс маси тіла 30 кг / м ^2, підвищений рівень ТГ, АГ) слід встановити як клінічний, так і біохімічний контроль відповідно до національних вимог.

У дослідженнях зареєстрована загальна частота цукрового діабету склала 2,8% в групі прийому розувастатину та 2,3% - в групі плацебо, переважно у пацієнтів з рівнем глюкози натще від 5,6 до 6,9 ммоль / л.

Як і у інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, при застосуванні розувастатину відзначено підвищення HbA1c і рівня глюкози в плазмі крові. У деяких випадках ці показники можуть перевищувати граничне значення для діагностики цукрового діабету, перш за все у пацієнтів з високим ризиком розвитку діабету.

У клінічних дослідженнях було показано, що Роксера в якості монотерапії не викликає зниження базової концентрації кортизолу в плазмі крові та не впливає на резерв надниркових залоз. Необхідна обережність при одночасному застосуванні препарату Роксера і інших лікарських засобів, здатних знижувати рівень або активність ендогенних стероїдних гормонів, наприклад кетоконазолу, спіронолактону і циметидину.

Діти та підлітки у віці 10-17 років. Вплив розувастатину на лінійний ріст (зростання), масу тіла, індекс маси тіла і розвиток вторинних статевих ознак за шкалою Таннера в віці 10-17 років оцінювали лише протягом 1 року. Після 52 тижнів досліджуваного лікування впливу на зростання, масу тіла, індекс маси тіла або статеве дозрівання не виявлено (див. Фармакологічні властивості). Досвід клінічних досліджень застосування препарату у дітей і підлітків обмежений, і довготривалі ефекти застосування розувастатину (1 року) на статеве дозрівання невідомі.

У клінічному дослідженні у дітей і підлітків, які брали розувастатин протягом 52 тижнів, підвищення рівня кліренсу креатиніну 10 разів вище верхньої межі норми та симптоми з боку м'язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності відзначали частіше в порівнянні з такими у дорослих (див. Побічна ефекти).

Період вагітності та годування груддю. Безпека застосування Роксери в період вагітності та годування груддю не вивчали.

Роксера протипоказана в період вагітності та годування груддю.

Жінкам репродуктивного віку під час прийому Роксери слід застосовувати відповідні засоби контрацепції.

Оскільки ХС і інші продукти біосинтезу ХС суттєво важливі для розвитку плоду, потенційний ризик пригнічення ГМГ-КоА редуктази перевищує можливу користь від застосування препарату в період вагітності. Якщо пацієнтка вагітніє в період застосування препарату, лікування слід негайно припинити.

Оскільки інший лікарський засіб цього класу проникає в грудне молоко і враховуючи, що інгібітори ГМГ-КоА-редуктази можуть викликати серйозні побічні реакції у немовлят, жінкам, які мають потребу в лікуванні препаратом Роксера, слід рекомендувати утриматися від годування грудьми. Даних про проникнення препарату в грудне молоко у людини немає (див. Побічна дія).

Діти. Не рекомендується застосування Роксери у дітей у віці до 10 років.

Вплив розувастатину на лінійний ріст (зростання), масу тіла, індекс маси тіла і розвиток вторинних статевих ознак за шкалою Таннера в віці 10-17 років оцінювалося лише протягом 1 року. Після 52 тижнів застосування досліджуваного препарату будь-якого впливу на зростання, масу тіла, індекс маси тіла або статевий розвиток не виявлено.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Чи не проводили дослідження з визначення впливу розувастатину на здатність керувати автомобілем та іншими механічними засобами. На основі фармакодинамічних властивостей розувастатіна ймовірність такого впливу незначна. Однак при керуванні автомобілем та іншими механічними засобами слід враховувати, що під час лікування може виникнути запаморочення.

Розувастатин є субстратом для певних транспортних білків, включаючи ОАТР1В1, що забезпечує печінковий транспорт, і еффлюксного переносника bcrp. одночасне введення роксери з лікарськими засобами - інгібіторами цих транспортних білків може викликати підвищення концентрації розувастіна в плазмі крові та підвищення ризику міопатії.

Коли необхідно застосовувати Роксеру одночасно з іншими лікарськими засобами, що підвищують експозицію розувастатину, дози Роксери слід коригувати. Слід починати з дози 5 мг 1 раз на добу, якщо очікується підвищення експозиції (AUC) приблизно в 2 рази або більше. Максимальна добова доза Роксери повинна бути скоригована таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала концентрацію, яка відзначається тоді, коли прийом добової дози 40 мг Роксери відбувається при відсутності взаємодії з лікарськими засобами. Наприклад, доза 5 мг Роксери при одночасному застосуванні з циклоспорином (збільшення експозиції в 7,1 рази), доза 10 мг Роксери при одночасному застосуванні з комбінацією ритонавір / атазанавір (збільшення в 3,1 рази) і доза 20 мг Роксери при одночасному застосуванні з гемфіброзилом (збільшення в 1,9 рази).

Антациди. Одночасне введення розувастатину з суспензією антациду, що містить алюмінію і магнію гідроксид, призводить до зниження концентрації розувастатину у плазмі крові приблизно на 50%. Цей ефект зменшувався, коли антацид брали через 2 години після розувастатину. Клінічну значимість цієї взаємодії не вивчалось.

Фенофібрати, похідні фиброевой кислоти. Хоча не виявлено фармакокінетичної взаємодії між розувастатином і фенофібратом, може мати місце фармакодинамічна взаємодія. Гемфиброзил, фенофібрат і інші препарати фиброевой кислоти, включаючи нікотинову кислоту, можуть підвищувати ризик міопатії при одночасному введенні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази.

Циклоспорин. У період одночасного застосування препарату Роксера і циклоспорину значення AUC розувастатину були в середньому приблизно в 7 разів вище, ніж ті, ктор спостерігалися у здорових добровольців (таблиця). Роксера протипоказана пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин (див. Побічна дія).

Одночасне застосування не впливало на концентрацію циклоспорину в плазмі крові.

Антагоністи вітаміну К. Як і в разі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, початок лікування Роксерой або поступове підвищення її дози у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інші антикоагулянти кумаринового ряду), може призвести до підвищення міжнародного нормалізованого відносини (МНО). Після скасування Роксери або зменшення дози МНО може знизитися. У таких випадках бажано відповідним чином контролювати МНО. У пацієнтів, які застосовують антагоністи вітаміну К, рекомендується контролювати МНО як на початку лікування Роксерой, так і після припинення або при подальшій зміні її дози.

Інгібітори протеази. Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшувати експозицію розувастатину. Наприклад, в дослідженні фармакокінетики одночасне застосування 10 мг розувастатину та комбінованого лікарського засобу, що містить два інгібітори протеази (300 мг атазанавіру / 100 мг ритонавіру), у здорових добровольців супроводжувалося підвищенням AUC і C _max розувастатину приблизно в 3 і 7 разів відповідно. Одночасне застосування препарату Роксера і деяких комбінацій інгібіторів протеази можливо після ретельної оцінки корекції дози препарату Роксера, виходячи з очікуваного зростання експозиції розувастатину (див. ЗАСТОСУВАННЯ, Особливості застосування, Взаємодія, таблицю).

Гемфиброзил і інші гіполіпідемічні препарати. Одночасне застосування препарату Роксера і гемфиброзила призводило до підвищення AUC і C _max розувастатину в 2 рази (див. Особливості застосування).

Виходячи з даних спеціальних досліджень взаємодії, значного фармакокінетичної взаємодії з фенофібратом очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфиброзил, фенофібрат, інші фібрати та ніацин (нікотинова кислота) в гиполипидемических дозах (≥1 г/добу) підвищують ризик розвитку міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, можливо тому, що вони здатні приводити до міопатії і при застосуванні окремо . Доза Роксери 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів.

Лікування Роксерой в таких випадках слід також починати з дози 5 мг.

Езетіміб. Одночасне застосування препарату Роксера в дозі 10 мг і езетіміба 10 мг у пацієнтів з гіперхолестеринемією призводило до збільшення AUC розувастатину в 1,2 рази. Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між препаратом Роксера і езетіміба, що може привести до небажаних явищ (див. Особливості застосування).

Еритроміцин. Одночасне застосування Роксери та еритроміцину знижувало AUC _{0- t} розувастатину на 20%, а С _max - на 30%. Така взаємодія може бути викликано підвищенням перистальтики кишечника внаслідок дії еритроміцину.

Результати досліджень in vitro і in vivo свідчать, що розувастатин не інгібує та не стимулює ізоферменти Р450. Крім цього, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Таким чином, взаємодії з лікарськими засобами в результаті метаболізму, опосередкованого Р450, не очікується. Не виявлено клінічно значущих взаємодій між розувастатином і флуконазолом (інгібітором CYP 2C9 та CYP 3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP 2A6 і CYP 3A4).

Таблиця. Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину (AUC; в порядку зменшення величини) з опублікованих даних клінічних досліджень

* Дані, представлені як зміна в х разів, являють собою співвідношення між застосуванням розувастатину в комбінації і окремо. Дані, представлені у вигляді% зміни, являють собою% різницю у ставленні показників при застосуванні розувастатину окремо.

Збільшення позначено значком ↑, відсутність змін ↔, зменшення - ↓.

** Було проведено кілька досліджень взаємодії при різних дозах розувастатину, в таблиці представлені найбільш значущі співвідношення.

Оральні контрацептиви / гормонозаместительная терапія (ГЗТ). Одночасне застосування Роксери та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрела на 26 і 34% відповідно. Підвищення плазмових рівнів слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Немає даних щодо фармакокінетики препаратів у пацієнтів, які одночасно приймають Роксеру і ГЗТ, тому можливість взаємодії виключати не можна. Однак така комбінація широко застосовувалася у жінок в клінічних дослідженнях і переносилася добре.

Інші лікарські засоби. Виходячи з даних спеціальних досліджень, клінічно суттєвої взаємодії з дигоксином не очікується.

У клінічних дослідженнях Роксера одночасно застосовувалася з антигіпертензивними, протидіабетичними засобами та ГЗТ. Ці дослідження не показали доказів клінічно значущих небажаних взаємодій.

Фузідовая кислота. Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, може підвищуватися за рахунок супутнього системного застосування фузідовой кислоти зі статинами. Механізм цієї взаємодії (фармакодинамічний або фармакокинетический), поки невідомий. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи летальні випадки) у пацієнтів, які отримували цю комбінацію.

Якщо системне лікування фузідовой кислотою необхідно, то застосування розувастатину має бути припинено протягом всього періоду лікування фузідовой кислотою.

Лопінавір / ритонавір. У фармакологічному дослідженні одночасне застосування Роксери та комбінованого препарату, що містить два інгібітори протеази (лопінавір 400 мг / ритонавір 100 мг), у здорових добровольців асоціювалося з приблизно 2 і 5-кратним збільшенням показників рівноважної AUC _0-24 та С _max для розувастатину відповідно. Взаємодія між Роксерой і іншими інгібіторами протеази не вивчалось.

Діти. Дослідження взаємодії проводили тільки у дорослих. Ступінь взаємодії у дітей невідома.

Специфічного лікування при передозуванні немає. лікування симптоматичне. при необхідності застосовують підтримуючі заходи. слід провести контроль рівнів КФК і тест на визначення функції печінки. малоймовірна користь від проведення гемодіалізу.

В оригінальній упаковці для захисту від світла. препарат не вимагає особливих температурних умов зберігання.

діюча речовина: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 5 мг або 10 мг, або 15 мг, або 20 мг, або 30 мг, або 40 мг розувастатину (у вигляді кальцію розувастатину);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактоза безводна, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

плівкова оболонка: метакрилатний сополімер, макрогол 6000, титану діоксид (Е 171), лактози моногідрат.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

5 мг: білого кольору круглі, дещо двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки зі скошеними краями та з гравіруванням «5» з одного боку;

10 мг: білого кольору круглі, дещо двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки зі скошеними краями та з гравіруванням «10» з одного боку;

15 мг: білого кольору круглі, дещо двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки зі скошеними краями та з гравіруванням «15» з одного боку;

20 мг: білого кольору круглі, вкриті плівковою оболонкою таблетки зі скошеним краєм;

30 мг: білого кольору двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки у формі капсули з насічкою з обох боків;

40 мг: білого кольору двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки у формі капсули.

Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.

Код АТХ С10A A07.

Фармакодинаміка

Розувастатин знижує підвищені концентрації холестерину ЛПНЩ, загального холестерину та тригліцеридів і збільшує концентрації холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ). Він також значно знижує концентрацію аполіпопротеїну B, холестерину ліпопротеїдів невисокої щільності (ЛПНВЩ), холестерину ЛПДНЩ, тригліцеридів ЛПДНЩ та збільшує концентрацію аполіпопротеїну А-І. Препарат Роксера^® також зменшує співвідношення холестерину ЛПНЩ/холестерину ЛПВЩ, загального холестерину/холестерину ЛПВЩ та холестерину ЛПНВЩ/холестерину ЛПВЩ, а також аполіпопротеїну В/аполіпопротеїну А-І.

Терапевтичний ефект досягається протягом 1 тижня після початку лікування, а 90 % максимального ефекту лікування досягається через 2 тижні. Максимальний ефект, як правило, досягається через 4 тижні та підтримується протягом лікування.

Фармакокінетика

Абсорбція

Максимальні концентрації розувастатину у плазмі крові досягаються приблизно через 5 годин після перорального застосування. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20 %.

Розподіл

Розувастатин екстенсивно перетворюється у печінці, яка є первинним центром синтезу холестерину та кліренсу холестерину ЛПНЩ. Об’єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Приблизно 90 % розувастатину зв’язуються з білками плазми, головним чином з альбуміном.

Метаболізм

Розувастатин проходить обмежений метаболізм (приблизно 10 %). Дослідження метаболізму in vitro із застосуванням гепатоцитів людини вказують на те, що розувастатин піддається тільки мінімальному метаболізму на основі Р450 і цей метаболізм не є клінічно важливим. CYP2C9 був основним ізоферментом, що брав участь у метаболізмі, з 2С19, 3А4 та 2D6, що були залучені меншою мірою. Основними визначеними метаболітами є метаболіти N-дезметилу та лактону. Метаболіт N-дезметил є приблизно на 50 % менш активним, ніж розувастатин, форма лактону вважається клінічно неактивною. Розувастатин має більше 90 % інгібіторної активності відносно ГМГ-КоА-редуктази, що циркулює у загальному кровообігу.

Виведення

Приблизно 90 % дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді з фекаліями (складається з абсорбованої та неабсорбованої активної речовини), а залишок виводиться із сечею. Приблизно 5 % виводиться у незміненому вигляді із сечею. Період напіввиведення з плазми становить приблизно 20 годин. Період напіввиведення не збільшується при високому дозуванні. Геометрично середній кліренс з плазми крові становить приблизно 50 літрів/годину (коефіцієнт варіації 21,7 %). Як і з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, захоплення печінкою розувастатину залучає мембранний транспортер OATP-C. Цей транспортер є важливим для виведення розувастатину з печінки.

Лінійність

Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно до збільшення дози. Немає жодної зміни за фармакокінетичними параметрами після багаторазового щоденного застосування.

Групи пацієнтів

Раса

Фармакокінетичні дослідження демонструють підвищення приблизно в 2 рази AUC та Сmax розувастатину у пацієнтів – представників народів Азії (японців, китайців, філіппінців, в’єтнамців та корейців), порівняно з пацієнтами європеоїдної раси; в індусів спостерігається збільшення приблизно в 1,3 раза середніх значень AUC та Сmax. Фармакокінетичний аналіз групи пацієнтів не виявив жодної клінічно значущої різниці у фармакокінетиці між представниками європеоїдної та негроїдної раси.

Ниркова недостатність

Під час дослідження з участю пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок легке або помірне захворювання нирок не вплинуло на концентрацію розувастатину або метаболіту N-дезметилу у плазмі крові. У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну   порівняно з відповідними показниками у здорових добровольців – у 9 разів. Концентрації розувастатину у плазмі крові у стабільному стані у пацієнтів, які проходять сеанси гемодіалізу, були приблизно на 50 % більшими, ніж у здорових добровольців.

Печінкова недостатність

Під час дослідження з участю пацієнтів з різним ступенем порушення функції печінки не було жодного доказу підвищення експозиції до розувастатину у пацієнтів з показниками 7 та менше за класифікацією Чайлда-П’ю. Однак підвищена системна експозиція щонайменше у 2 рази спостерігалась у двох пацієнтів з показниками 8 та 9 за класифікацією Чайлда-П’ю.

Лікування гіперхолестеринемії

Дорослим, підліткам та дітям віком від 10 років із первинною гіперхолестеринемією (типу ІІа, у тому числі із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією) або змішаною дисліпідемією (типу IІb) як доповнення до дієти, коли дотримання дієти та застосування інших немедикаментозних засобів (наприклад фізичних вправ, зниження маси тіла) є недостатнім.

При гомозиготній сімейній гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та інших ліпідознижуючих засобів лікування (наприклад аферезу ЛПНЩ) або у випадках, коли таке лікування є недоречним.

Профілактика серцево-судинних порушень

Запобігання значним серцево-судинним порушенням у пацієнтів, яким, за оцінками, загрожує високий ризик першого випадку серцево-судинного порушення, як доповнення до корекції інших факторів ризику.

Дози 5 мг, 10 мг, 15 мг та 20 мг протипоказані:

- пацієнтам з підвищеною чутливістю до розувастатину або до будь-якого неактивного інгредієнта;

- пацієнтам із захворюванням печінки в активній фазі, у тому числі невідомої етіології, стійке підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові та підвищення рівня будь-якої трансамінази в сироватці більше ніж у 3 рази понад верхню межу норми;

- пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну

- пацієнтам з міопатією;

- пацієнтам, які супутньо приймають циклоспорин;

- пацієнтам з уже існуючими факторами для міотоксичних ускладнень;

- у період вагітності або годування груддю, а також жінкам репродуктивного віку, які не використовують відповідні засоби контрацепції;

- дітям віком до 10 років.

Дози 30 мг та 40 мг протипоказані:

- пацієнтам із підвищеною чутливістю до розувастатину або до будь-якого неактивного інгредієнта;

- пацієнтам з активною хворобою печінки, включаючи незрозуміле, стійке підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові та будь-яке підвищення трансаміназ у сироватці крові більше ніж у 3 рази понад верхню межу норми;

- пацієнтам, які супутньо приймають циклоспорин;

- у період вагітності або годування груддю та жінкам репродуктивного віку, які не використовують відповідні засоби контрацепції;

- дітям;

- пацієнтам з міопатією або вже існуючими факторами для міопатії/рабдоміолізу; такі фактори включають: помірне порушення функції нирок (кліренс креатиніну іншим інгібітором ГМГ-КоА-редуктази або фібратом; алкогольну залежність; ситуації, коли може бути збільшення рівнів у плазмі крові (наприклад тяжка печінкова недостатність); азітське походження; супутнє застосування фібратів; вік понад 70 років.

Розувастатин є субстратом для певних транспортних білків, включаючи OATP1B1, що забезпечує печінковий транспорт, та ефлюксного переносника BCRP. Одночасне введення Роксери^® з лікарськими засобами – інгібіторами цих транспортних білків може спричинити підвищення концентрації розувастину у плазмі крові та збільшення ризику міопатії.

Коли необхідно застосовувати Роксеру^® разом з іншими лікарськими засобами, що підвищують експозицію розувастатину, дози Роксери^® слід коригувати. Слід розпочинати з дози 5 мг один раз на добу, якщо очікується зростання експозиції (AUC) приблизно в 2 рази або більше. Максимальна добова доза Роксери^® має бути скоригована таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала концентрацію, що відзначається тоді, коли прийом добової дози 40 мг Роксери^® відбувається у разі відсутності взаємодії лікарськими засобами. Наприклад, доза 5 мг Роксери^® при одночасному застосуванні з циклоспорином (збільшення експозиції у 7,1 раза), доза 10 мг Роксери^® при одночасному застосуванні з комбінацією ритонавір/атаназавір (збільшення у 3,1 раза), та доза 20 мг Роксери^® при одночасному застосуванні з гемфіброзилом (збільшення у 1,9 раза).

Антациди

Одночасне введення розувастатину із суспензією антациду, що містить алюмінію та магнію гідроксид, призводить до зменшення концентрації розувастатину у плазмі крові приблизно на 50 %. Цей ефект зменшувався, коли антацид приймали через 2 години після розувастатину. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалась.

Фенофібрати, похідні фіброєвої кислоти

Хоча не спостерігалося ніякої фармакокінетичної взаємодії між розувастатином та фенофібратом, може мати місце фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат та інші фіброєві кислоти, включаючи нікотинову кислоту, можуть підвищувати ризик міопатії при одночасному введенні з інгібіторами ГМГ-КoA редуктази.

Циклоспорин

У період супутнього застосування препарату Роксера^® та циклоспорину значення AUC розувастатину були в середньому приблизно у 7 разів вищими, ніж ті, що спостерігалися у здорових добровольців (див. таблицю 2). Роксера^® протипоказана пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин (див. розділ «Протипоказання»).

Супутнє застосування не впливало на концентрації циклоспорину у плазмі крові.

Антагоністи вітаміну K

Як і у випадку застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, початок лікування Роксерою^® або поступове підвищення її дози у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інші кумаринові антикоагулянти), може призвести до підвищення Міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС). Після відміни Роксери^® або зменшення дози МНС може зменшитися. У таких випадках бажано відповідним чином контролювати МНС. У пацієнтів, які застосовують антагоністи вітаміну К, рекомендовано контролювати МНС як на початку лікування Роксерою^®, так і після припинення або при подальшій зміні її дозування.

Інгібітори протеази

Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшувати експозицію розувастатину (див. таблицю 2). Наприклад, у дослідженні фармакокінетики одночасне застосування 10 мг розувастатину та комбінованого лікарського засобу, що містив два інгібітори протеази (300 мг атазанавіру/100 мг ритонавіру), у здорових добровольців супроводжувалося підвищенням AUC та Cmax розувастатину приблизно в 3 та 7 разів відповідно. Одночасне застосування препарату Роксера^® та деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після ретельного обміркування корекції дози препарату Роксера^®, виходячи з очікуваного зростання експозиції розувастатину (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», таблицю 2).

Гемфіброзил та інші гіполіпідемічні препарати

Одночасне застосування препарату Роксера^® та гемфіброзилу призводило до зростання AUC та Cmax розувастатину в 2 рази (див. розділ «Особливості застосування»).

Виходячи з даних спеціальних досліджень взаємодії, значної фармакокінетичної взаємодії з фенофібратом не очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ніацин (нікотинова кислота) у гіполіпідемічних дозах (> або рівні 1 г/добу) підвищують ризик розвитку міопатії при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА редуктази, можливо тому, що вони здатні призводити до міопатії і при застосуванні окремо. Доза Роксери^® 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів.

Лікування Роксерою^® у таких випадках слід також розпочинати з дози 5 мг.

Езетиміб

Одночасне застосування препарату Роксера^® в дозі 10 мг та езетимібу 10 мг пацієнтам із гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину в 1,2 раза (таблиця 2). Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між препаратом Роксера^® та езетимібом, що може призвести до небажаних явищ (див. розділ «Особливості застосування»).

Еритроміцин

Одночасне застосування Роксери^® та еритроміцину знижувало AUC(0-t) розувастатину на 20 %, а Cmax — на 30 %. Така взаємодія може бути спричинена підвищенням перистальтики кишечнику внаслідок дії еритроміцину.

Ферменти цитохрому Р450

Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать, що розувастатин не інгібує і не стимулює ізоферменти цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Таким чином, взаємодії з лікарськими засобами в результаті метаболізму, опосередкованого Р450, не очікується. Не спостерігалося клінічно значущих взаємодій між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4).

Таблиця 2

Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину

(AUC; у порядку зменшення величини) за опублікованими даними клінічних досліджень

* Дані, представлені як зміна в х разів, являють собою співвідношення між застосуванням розувастатину у комбінації та окремо. Дані, представлені у вигляді % зміни, являють собою % різницю відносно показників при застосуванні розувастатину окремо.

Збільшення позначено значком ↑, відсутність змін ↔, зменшення – ↓ .

** Було проведено кілька досліджень взаємодії при різних дозах розувастатину, у таблиці подано найбільш значуще співвідношення.

Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія (ГЗТ)

Одночасне застосування Роксери^® та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26 % та 34 %, відповідно. Підвищення плазмових рівнів слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Немає даних щодо фармакокінетики препаратів у пацієнтів, які одночасно приймають Роксеру^® та ГЗТ, тому можливість взаємодії виключати не можна. Однак таку комбінацію широко застосовували жінкам у клінічних дослідженнях, та вона переносилась добре.

Інші лікарські засоби

Виходячи з даних спеціальних досліджень, клінічно суттєвої взаємодії з дигоксином не очікується.

У клінічних дослідженнях Роксеру^® супутньо застосовували з антигіпертензивними, антидіабетичними засобами і гормонозамісною терапією. Ці дослідження не показали жодних доказів клінічно значущих небажаних взаємодій.

Фузидова кислота

Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, може підвищуватися за рахунок супутнього системного застосування фузидової кислоти зі статинами. Механізм цієї взаємодії (фармакодинамічний або фармакокінетичний), поки невідомий. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи летальні наслідки) у пацієнтів, які отримували цю комбінацію. Якщо системне лікування фузидовою кислотою є необхідним, то застосування розувастатину має бути припинено протягом усього періоду лікування фузидовою кислотою.

Лопінавір/ритонавір

У фармакологічному дослідженні супутнє застосування Роксери^® та комбінованого препарату, що містив два інгібітори протеази (лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг), у здорових добровольців асоціювалося з приблизно дворазовим та п’ятиразовим збільшенням показників рівноважного AUC(0-24) та Смах для розувастатину відповідно. Взаємодію між Роксерою^® та іншими інгібіторами протеази не вивчали.

Діти

Дослідження взаємодії проводили лише у дорослих. Ступінь взаємодії у дітей невідомий.

Вплив на нирки

У пацієнтів, які застосовували Роксеру^® у високих дозах, особливо 40 мг, відзначалося випадки протеїнурії (визначеної за «тестом смужки»), переважно канальцевої за походженням та у більшості випадків тимчасової або нетривалої. Протеїнурія не свідчила про гостре або прогресуюче захворювання нирок. Небажані явища з боку нирок у постмаркетинговий період відзначали частіше при застосуванні дози 40 мг. У пацієнтів, які приймають препарат у дозі 30 або 40 мг, функцію нирок слід перевіряти регулярно.

Вплив на скелетну мускулатуру

Ураження скелетної мускулатури, наприклад міалгія, міопатія, та рідко – рабдоміоліз спостерігалися у пацієнтів при застосуванні усіх доз Роксери^®, а особливо при дозах більше 20 мг. При застосуванні езетимібу у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА редуктази дуже рідко повідомлялось про випадки розвитку рабдоміолізу. Не можна виключати можливості фармакодинамічної взаємодії, а тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.

Як і у випадку застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, випадки рабдоміолізу, пов'язані із застосуванням Роксери^®, у постмаркетинговий період траплялися частіше при дозі 40 мг. Є повідомлення про рідкісні випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії, що клінічно проявляються стійкою проксизмальною м’язовою слабкістю і підвищенням рівня сироваткової креатинкінази, під час лікування або після припинення лікування статинами, включаючи розувастатин. У такому разі можуть бути необхідними додаткові нейром’язові і серологічні дослідження, лікування імуносупресивними препаратами.

Визначення рівня креатинфосфокінази

Рівні креатинфосфокінази не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або при наявності можливих альтернативних причин підвищення креатин-фосфокінази, що можуть заважати інтерпретації результатів. Якщо початкові рівні креатин-фосфокінази значно підвищені (>5х верхньої межі норми), протягом 5-7 днів необхідно зробити додатковий підтверджуючий аналіз. Якщо результат повторного аналізу підтверджує початковий рівень >5 х верхньої межі норми, розпочинати лікування не слід.

Перед лікуванням

Роксеру^®, як і решту інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам із факторами, що сприяють розвитку міопатії/рабдоміолізу. До таких факторів належать:

· порушення функції нирок;

· гіпотиреоз;

· наявність в індивідуальному або сімейному анамнезі спадкових м'язових захворювань;

· наявність в анамнезі міотоксичності, спричиненої іншими інгібіторами ГМГ-КоА редуктази або фібратами;

· зловживання алкоголем;

· вік >70 років;

· ситуації, що можуть призвести до підвищення рівнів препарату у плазмі крові;

· одночасне застосування фібратів.

У таких пацієнтів потрібно порівняти ризик та можливу користь при застосуванні препарату; також рекомендований клінічний моніторинг. Не слід розпочинати лікування у випадку значно підвищених початкових рівнів КФК (>5 х ВМН).

У період лікування

Пацієнтів слід попередити про необхідність негайно повідомляти про нез’ясовний м'язовий біль, м'язову слабкість або судоми, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або підвищенням температури. У таких пацієнтів слід визначити рівні КФК. Слід припинити лікування, якщо рівні КФК значно підвищені (>5xВМН) або якщо м'язові симптоми тяжкі та спричиняють дискомфорт у повсякденному житті (навіть якщо рівні КФК ≤ 5 х ВМН). Якщо симптоми минають та рівень КФК повертається до норми, Роксеру^® або альтернативний інгібітор ГМГ-КоА можна спробувати застосувати знову, але у мінімальних дозах та під ретельним наглядом. Регулярний контроль рівня КФК у пацієнтів без вищевказаних симптомів непотрібний.

У клінічних дослідженнях у невеликої кількості пацієнтів, які застосовували Роксеру^® та супутні препарати, посиленого впливу на скелетну мускулатуру не відзначалось. Однак підвищена частота випадків міозиту та міопатії спостерігалась у пацієнтів, які застосовують інші інгібітори ГМГ-КоА редуктази із похідними фіброєвої кислоти, в тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими засобами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик розвитку міопатії при супутньому застосуванні із деякими інгібіторами ГМГ-КоА редуктази, тому Роксеру^® не рекомендовано застосовувати у комбінації із гемфіброзилом. Сприятливий вплив подальших змін рівня ліпідів при одночасному застосуванні Роксери^® із фібратами або ніацином потрібно порівняти із потенційними ризиками при застосуванні такої комбінації. Одночасне застосування Роксери^® в дозі 30 або 40 мг та фібратів протипоказано.

Роксеру^® не слід суміщати разом із системним застосування фузидової кислоти або протягом 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. Для пацієнтів, для яких використання системної фузидової кислоти вважається необхідним, лікування статинами необхідно припинити протягом усього періоду лікування фузидовою кислотою. Були повідомлення про випадки рабдоміолізу (включаючи летальні наслідки) у пацієнтів, які отримували фузидову кислоту і статини в комбінації. Пацієнт повинен негайно звернутися до лікаря, якщо він відчуває симптоми, такі як м'язова слабкість, біль або в’ялість. Терапія статинами може бути повторно проведена через 7 днів після останньої дози фузидової кислоти. У виняткових випадках, коли необхідне тривале системне застосування фузидової кислоти, наприклад, для лікування важких інфекцій, необхідність одночасного призначення Роксери^® і фузидової кислоти слід розглядати тільки в кожному конкретному випадку і під ретельним медичним наглядом.

Роксеру^® слід з обережністю застосовувати пацієнтам із факторами, що сприяють розвитку міопатії, таких як ниркова недостатність, літній вік, гіпотиреоз, або у ситуаціях, коли може збільшитися концентрація препарату у плазмі крові.

Роксеру^® не слід застосовувати для пацієнтів із гострими, серйозними станами, що сприяють розвитку міопатії або підвищують ризик розвитку ниркової недостатності на тлі рабдоміолізу (такими як сепсис, гіпотензія, обширне хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення; неконтрольовані судоми).

Вплив на печінку

Як і інші інгібітори ГМГ-КоА редуктази, Роксеру^® слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають захворювання печінки в анамнезі.

Функцію печінки рекомендовано перевірити перед початком застосування препарату та через 3 місяці лікування. Якщо рівень трансаміназ у сироватці крові більше ніж утричі перевищує верхню межу норми, застосування Роксери^® слід припинити. Про серйозні порушення функції печінки (переважно підвищення рівня печінкових трансаміназ) у постмаркетинговий період повідомлялось частіше при застосуванні дози 40 мг.

У пацієнтів із вторинною гіперхолестеринемією, спричиненою гіпотиреозом або нефротичним синдромом, спершу слід провести лікування основного захворювання, а потім починати застосування Роксери^®.

У післяреєстраційному періоді зрідка повідомлялося про летальні або нелетальні випадки печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали статини, в тому числі розувастатин. Якщо на тлі лікування препаратом Роксера^® розвивається серйозне ураження печінки з клінічною симптоматикою та/або гіпербілірубінемією чи жовтяницею, негайно слід припинити прийом препарату. Якщо інші причини не виявлено, не слід поновлювати лікування препаратом Роксера^®.

Раса

У дослідженнях фармакокінетики спостерігалося зростання системної експозиції у пацієнтів монголоїдної раси порівняно з європейцями.

Для таких пацієнтів необхідна корекція дозування препарату Роксера^® (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»). Для пацієнтів монголоїдної раси початкова доза Роксери^® повинна бути 5 мг. Підвищена концентрація розувастатину у плазмі крові була помічена в азійських пацієнтів (див. розділ «Фармакокінетика»). Слід взяти до уваги збільшену системну експозицію при лікуванні пацієнтів монголоїдної раси, у яких гіперхолестеринемія не контролюється адекватно дозами до 20 мг.

Інгібітори протеази

Підвищена системна експозиція до розувастатину спостерігалася в осіб, які застосовували розувастатин супутньо з різними інгібіторами протеази у поєднанні з ритонавіром. Слід обміркувати як користь від зниження рівня ліпідів за допомогою препарату Роксера^® у пацієнтів із ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, так і можливість підвищення концентрацій розувастатину у плазмі крові на початку терапії та при підвищенні дози Роксери^® для пацієнтів, які отримують інгібітори протеази. Одночасне застосування препарату з інгібіторами протеази не рекомендується, якщо доза Роксери^® не скоригована (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Непереносимість лактози

Пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід застосовувати цей препарат.

Інтерстиціальне захворювання легень

Поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень були зареєстровані при застосуванні деяких статинів, особливо у випадку довготривалої терапії. До симптомів порушення належать диспное, непродуктивний кашель та погіршення загального стану (втома, втрата маси тіла та гарячка). Якщо підозрюється, що у пацієнта розвинулось інтерстиціальне захворювання легень, застосування статинів потрібно припинити.

Цукровий діабет

Деякі факти свідчать, що статини підвищують рівень глюкози в крові та у деяких пацієнтів, яким загрожує високий ризик розвитку діабету в майбутньому, можуть спричиняти гіперглікемію такого рівня, при якому необхідне належне лікування діабету. Цю загрозу, однак, перевищує зниження ризику судинних порушень при застосуванні статинів, і тому вона не має бути підставою для припинення терапії статинами. За пацієнтами групи ризику (рівень глюкози натще 5,6-6,0 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м², підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія) слід встановити як клінічний, так і біохімічний контроль згідно з національними настановами.

У дослідженнях зареєстрована загальна частота цукрового діабету становила 2,8 % у групі прийому розувастатину та 2,3 % − у групі плацебо, переважно у пацієнтів з рівнем глюкози натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, при застосуванні розувастатину спостерігалося зростання HbA1c та рівнів глюкози у сироватці крові. У деяких випадках ці показники можуть перевищувати граничне значення для діагностики цукрового діабету, насамперед у пацієнтів з високим ризиком розвитку діабету.

У клінічних дослідженнях було показано, що Роксера^® як монотерапія не спричиняє зниження базової концентрації кортизолу плазми крові і не впливає на резерв надниркових залоз. Необхідна обережність у разі одночасного застосування препарату Роксера^® та інших лікарських засобів, здатних знижувати рівні або активність ендогенних стероїдних гормонів, наприклад кетоконазолу, спіронолактону та циметидину.

Діти та підлітки віком від 10 до 17 років

Вплив розувастатину на лінійний ріст (зріст), масу тіла, ІМТ (індекс маси тіла) та розвиток вторинних статевих ознак за шкалою Танера у дітей віком 10-17 років оцінювався лише протягом одного року. Після 52 тижнів досліджуваного лікування жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання виявлено не було (див. розділ «Фармакодинаміка»). Досвід клінічних досліджень застосування препарату дітям та підлікам обмежений, і довготривалі ефекти застосування розувастатину (>1 рік) на статеве дозрівання невідомі.

У клінічному дослідженні у дітей та підлітків, які приймали розувастатин протягом 52 тижнів, підвищення рівня КК >10 разів вище ВНМ та симптоми з боку м’язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше порівняно з такими у дорослих (див. розділ «Побічні реакції»).

Безпеку застосування Роксери^® у період вагітності або годування груддю не вивчали.

Роксера^® протипоказана у період вагітності або годування груддю.

Жінкам репродуктивного віку під час прийому Роксери^® слід застосовувати відповідні засоби контрацепції.

Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину суттєво важливі для розвитку плода, потенційний ризик інгібування ГМГ-КоА редуктази перевищує можливу користь від застосування препарату у період вагітності. Якщо пацієнтка вагітніє у період застосування препарату, лікування слід негайно припинити.

Оскільки інший лікарський засіб цього класу проникає у грудне молоко людини та враховуючи, що інгібітори ГМГ-КоА-редуктази можуть спричиняти серйозні небажані реакції у немовлят, жінкам, які потребують лікування препаратом Роксера^®, слід рекомендувати утриматися від годування груддю. Даних щодо проникнення препарату у грудне молоко у людини немає (див. розділ «Протипоказання»).

Не проводили досліджень щодо визначення впливу розувастатину на здатність керувати автомобілем та іншими механічними засобами. На основі фармакодинамічних властивостей розувастатину імовірність такого впливу незначна. Однак при керуванні автомобілем та іншими механічними засобами слід враховувати, що під час лікування може виникнути запаморочення.

Перед початком лікування пацієнту слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої слід дотримуватись і протягом лікування. Дозу слід підбирати індивідуально, залежно від мети терапії та ефективності лікування, застосовуючи діючі узгоджені рекомендації.

Роксеру^® можна приймати у будь-який час дня, незалежно від прийому їжі.

Таблетку не слід розжовувати або дробити. Таблетку ковтати цілою, запиваючи водою.

Лікування гіперхолестеринемії

Рекомендована початкова доза становить 5 або 10 мг, перорально 1 раз на добу як для пацієнтів, які раніше не застосовували статини, так і для пацієнтів, які до цього застосовували інші інгібітори ГМГ-КоА редуктази. Підбираючи початкову дозу, слід враховувати індивідуальний рівень холестерину у пацієнтів та майбутній серцево-судинний ризик, а також потенційний ризик розвитку побічних реакцій (див. далі). За необхідності через 4 тижні дозу можна збільшити до наступної. Оскільки у випадку застосування дози 40 мг побічні реакції виникають частіше, ніж при менших дозах, титрувати дозу до 30 мг або до 40 мг слід лише для пацієнтів із тяжкою гіперхолестеринемією та високим серцево-судинним ризиком (зокрема в осіб із сімейною гіперхолестеринемією), у яких не вдалося досягти бажаного результату за дози 20 мг і які повинні перебувати під регулярним наглядом. На початку застосування дози 30 мг або 40 мг рекомендовано спостереження спеціаліста.

Профілактика серцево-судинних порушень

У дослідженні зниження ризику ускладнень з боку серцево-судинної системи добова доза препарату становила 20 мг. Пацієнтам із гіперхолестеринемією необхідно проводити стандартне визначення рівня ліпідів та дотримуватися рекомендацій із дозування для лікування гіперхолестеринемії.

Застосування пацієнтам літнього віку

Рекомендована початкова доза для пацієнтів у віці понад 70 років становить 5 мг. Інша корекція дози залежно від віку непотрібна.

Застосування дітям

Звичайна доза препарату для дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить 5-20 мг 1 раз на добу перорально. Для досягнення терапевтичного ефекту дозу необхідно належним чином титрувати. Безпеку та ефективність доз, що перевищують 20 мг, у цій популяції не вивчали.

Дозування для пацієнтів з порушенням функції нирок

Для пацієнтів з легким та помірним порушенням функції нирок немає необхідності у корекції дози. Рекомендована початкова доза для пацієнтів з порушенням функції нирок помірної тяжкості (кліренс креатиніну   Пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок застосування Роксери^® протипоказано у будь-яких дозах.

Дозування для пацієнтів з порушенням функції печінки

Не спостерігалось зростання системної експозиції розувастатину у пацієнтів з 7 балами за шкалою Чайлд-П’ю. Проте, посилення системної експозиції було відзначено у пацієнтів, стан яких оцінювався у 8 та 9 балів за шкалою Чайлда-П’ю. Таким пацієнтам слід проводити оцінку функції нирок. Досвід застосування препарату у пацієнтів з показником 9 балів за шкалою Чайлда-П’ю відсутній. Роксера^® протипоказана пацієнтам із захворюваннями печінки в активній стадії. У пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки спостерігалося підвищення експозиції розувастатину, тому їм застосовувати Роксеру^® у дозі вище 10 мг слід з обережністю.

Раса

У пацієнтів монголоїдної раси спостерігалася підвищена системна експозиція препарату. Рекомендована початкова доза для пацієнтів азіатського походження становить 5 мг. Застосування дози 40 мг таким пацієнтам протипоказане. Максимально добова доза становить 20 мг.

Дозування для пацієнтів зі схильністю до розвитку міопатії

Рекомендована початкова доза для пацієнтів зі схильністю до розвитку міопатії становить 5 мг.

Доза 40 мг протипоказана деяким з таких пацієнтів. Максимально добова доза становить 20 мг.

Генетичний поліморфізм

Генотипи SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC та ABCG2 (BCRP) c.421AA, порівняно з генотипами SLCO1B1 c.521TT та ABCG2 c.421CC, асоційовані з підвищенням експозиції (AUC) розувастатину. Для пацієнтів з генотипами c.521CC або c.421AA максимальна рекомендована добова доза Роксери^® становить 20 мг.

Розувастатин є субстратом для різних транспортних білків (наприклад, OATP1B1 та BCRP). Ризик міопатії (включаючи рабдоміоліз) підвищується при одночасному прийомі Роксери^® разом з певними лікарськими засобами, здатними підвищувати концентрації розувастатину у плазмі крові через взаємодію з цими транспортними білками (наприклад, циклоспорин та деякі інгібітори протеази, включаючи комбінації ритонавіру з атаназавіром, лопінавіром та/або типранавіром). При можливості необхідно розглянути альтернативне лікування і, якщо необхідно, тимчасово припинити лікування Роксерою^®. У ситуаціях, коли одночасного введення цих лікарських засобів разом із Роксерою^® уникнути неможливо, треба зважувати всі переваги та ризики супутнього лікування та ретельно підбирати дозу Роксери^®.

Діти.

Не рекомендовано застосування Роксери^® дітям віком до 10 років.

Вплив розувастатину на лінійний ріст (зріст), масу тіла, ІМТ (індекс маси тіла) та розвиток вторинних статевих ознак за шкалою Танера у дітей віком 10-17 років оцінювався лише протягом одного року. Після 52 тижнів застосування досліджуваного препарату будь-якого впливу на зріст, масу тіла, ІМТ або статевий розвиток виявлено не було.

Специфічного лікування у випадку передозування немає. Лікування симптоматичне. У разі необхідності вживати підтримуючих заходів. Слід перевірити рівні КФК та провести тест на функціональність печінки. Малоймовірна користь від проведення гемодіалізу.

Побічні реакції, що спостерігаються при застосуванні Роксери^®, зазвичай слабкі та транзиторні.

З боку імунної системи

Реакції гіперчутливості, у тому числі ангіоневротичний набряк.

З боку ендокринної системи

Цукровий діабет^1,2.

З боку нервової системи

Головний біль, запаморочення.

З боку системи травлення

Запор, нудота, біль у животі, панкреатит.

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Свербіж, висип та кропив'янка.

З боку скелетно-м'язової системи сполучної тканини та кісток

Міалгія, міопатія (у тому числі міозит) та рабдоміоліз.

Загальний стан

Астенія.

Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КоА редуктази, частота небажаних реакцій залежить від дози.

¹Частота залежить від наявності факторів ризику (рівень глюкози крові натще ≥ 5,6 ммоль/л, індекс маси тіла >30 кг/м², підвищення рівня тригліцеридів, гіпертензія в анамнезі).

²Згідно з результатами дослідження JUPITER (загальна частота повідомлень при застосуванні розувастатину – 2,8 %; плацебо – 2,3 %) насамперед у пацієнтів, які вже мають високий ризик розвитку цукрового діабету.

Вплив на нирки

У пацієнтів, які застосовували Роксеру^®, спостерігались випадки протеїнурії, переважно канальцевого походження (визначеної за «тестом смужки»). Зміни вмісту білка у сечі від відсутності чи слідів до ++ або більше зареєстровані через деякий час в     40 мг. Незначне збільшення частоти випадків підвищення білка у сечі від відсутності або слідів до + спостерігалося при застосуванні дози 20 мг. У більшості випадків вираженість протеїнурії зменшувалась або зникала спонтанно при продовженні застосування препарату. Перегляд даних клінічних досліджень та постмаркетингових спостережень на даний час не виявив причинного зв'язку між протеїнурією та гострим або прогресуючим захворюванням нирок.

Гематурія спостерігалась у пацієнтів, які застосовували Роксеру^® і дані клінічних досліджень свідчать про її низьку частоту.

Вплив на скелетну мускулатуру

Зміни з боку скелетної мускулатури, такі як міалгія, міопатія (в тому числі міозит), та рідко – рабдоміоліз із гострою нирковою недостатністю або без неї спостерігалися при застосуванні будь-яких доз Роксери^®, а особливо при застосуванні доз >20 мг. Про рідкісні випадки рабдоміолізу, що інколи були асоційовані з нирковою недостатністю, було повідомлено при застосуванні розувастатину, а також інших статинів.

У пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне зростання рівнів креатинфосфокінази (КФК); у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим. Якщо рівні КФК підвищені (>5 x верхньої межі норми (ВМН)), лікування слід припинити.

Вплив на печінку

Як і у випадку застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне збільшення рівня трансаміназ; у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим.

Вплив на лабораторні показники

Як і у випадку інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозопропорційне зростання рівня печінкових трансаміназ та креатинкінази. При застосуванні розувастатину також відзначалося підвищення рівнів HbA1c. У невеликої кількості пацієнтів, які застосовували Роксеру^® та інші інгібітори ГМГ-КоА редуктази, спостерігалися патологічні зміни при аналізі сечі (тест-смужка свідчила про протеїнурію). Виявлений білок був, як правило, канальцевого погодження. У більшості випадків протеїнурія стає менше вираженою або зникає спонтанно при продовженні терапії та не свідчить про гостре або прогресуюче захворювання нирок.

Інші ефекти

У довготривалих контрольованих клінічних дослідженнях Роксера^® не продемонструвала шкідливого впливу на очні лінзи.

У пацієнтів, які лікувалися Роксерою^®, не було виявлено порушень функцій кори надниркових залоз.

Постмаркетинговий досвід застосування

Окрім вищезазначеного, у постмаркетинговому періоді застосування Роксери^® були зареєстровані такі явища:

з боку нервової системи: поліневропатія, втрата пам'яті, периферична невропатія;

з боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: кашель, диспное;

з боку системи травлення: діарея;

з боку гепатобіліарного тракту: жовтяниця, гепатит, підвищення активності печінкових трансаміназ;

з боку шкіри та підшкірної клітковини: синдром Стівенса-Джонсона;

з боку кістково-м'язової системи: імуноопосередкована некротизуюча міопатія, артралгія. Порушення з боку сухожиль, інколи ускладнені розривами, імуноопосередкована некротизуюча міопатія;

з боку нирок: гематурія;

загальний стан та порушення, пов’язані зі способом застосування препарату: набряк;

з боку репродуктивної системи та молочних залоз: гінекомастія;

з боку крові: тромбоцитопенія.

При застосуванні деяких статинів повідомлялось про такі небажані явища:

депресія;

порушення сну, в тому числі безсоння та нічні кошмари;

розлади статевої функції;

окремі випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо у випадку тривалої терапії;

захворювання сухожиль, інколи ускладнені їх розривом.

Частота випадків рабдоміолізу, серйозних порушень з боку нирок та печінки (переважно підвищений рівень трансаміназ) була більшою при застосуванні дози 40 мг.

У процесі післяреєстраційного застосування розувастатину ідентифіковано таку небажану реакцію як летальна та нелетальна печінкова недостатність. Оскільки про цю реакцію повідомлялося спонтанно із популяції невизначеної кількості, неможливо достовірно оцінити її частоту або встановити наявність причинно-наслідкового зв'язку із застосуванням препарату.

Зрідка у післяреєстраційному періоді повідомлялося про порушення когнітивних функцій (наприклад погіршення пам'яті, забудькуватість, амнезія, погіршення пам'яті, сплутаність свідомості), що асоціюються із застосуванням статинів. Про такі когнітивні проблеми повідомлялося у зв'язку з усіма статинами. Явища, про які йдеться у повідомленнях, зазвичай мають легкий характер і минають після відміни статинів, а також мають різний час до появи симптомів (від 1 дня до років) та до зникнення симптомів (медіана – 3 тижні).

Діти та підлітки від 10 до 17 років

Профіль безпеки Роксери^® у дітей, підлітків та дорослих подібний, хоча у клінічних дослідженнях у дітей та підлітків після вправ або значних фізичних навантажень частіше відзначали підвищення КФК>10хВМН та м'язові симптоми, що згодом минали без переривання лікування. Проте, і для дітей, і для дорослих застереження при застосуванні Роксери^® однакові.

3 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії світла. Лікарський засіб не потребує особливих температурних умов зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Для таблеток по 5 мг або 10 мг, або 15 мг, або 20 мг:

по 10 таблеток у блістері, по 1 або 2, або 3, або 6, або 9 блістерів у картонній коробці;

по 14 таблеток у блістері, по 1 або 2, або 4 блістери у картонній коробці.

Для таблеток по 30 мг або 40 мг:

по 10 таблеток у блістері, по 1 або 2, або 3, або 6, або 9 блістерів у картонній коробці;

по 7 таблеток у блістері, по 2 або 4, або 8 блістерів у картонній коробці.

За рецептом.

КРКА, д. д., Ново место, Словенія.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія.