Сандімун Неорал капсули м'які по 100 мг 10 блістерів по 5 шт

Фармакодинаміка. циклоспорин (циклоспорин а) являє собою циклічний поліпептид, до складу якого входить 11 амінокислот. це сильнодіючий імуносуперсивний препарат, який у тварин збільшує час життя аллотрансплантатов шкіри, серця, нирок, підшлункової залози, кісткового мозку, тонкого кишечника і легенів.

Проведено успішні алогенних трансплантації солідних органів і кісткового мозку із застосуванням циклоспорину для профілактики та лікування відторгнення трансплантата і реакції «трансплантат проти господаря» у людей. Циклоспорин застосовували як у позитивних по вірусу гепатиту С (HVC), так і HVC-негативних реципієнтів трансплантатів печінки. Виражений сприятливий ефект циклоспорину доведений у пацієнтів з важкими формами псоріазу, атопічного дерматиту, ревматоїдний артрит і нефротичним синдромом - станами, в основі яких можуть лежати імунологічні механізми.

Дослідження на тваринах свідчать, що циклоспорин пригнічує розвиток клітинно-опосередкованих реакцій. Циклоспорин блокує лімфоцити у стані спокою у фазі G ₀ або на ранній G ₁ фазі клітинного циклу і пригнічує вивільнення лімфокінів, в тому числі інтерлейкіну-2 (фактора росту Т-клітин, TCGF). Всі наявні дані свідчать про специфічний і оборотному дії циклоспорину на лімфоцити. Він не викликає порушень гемопоезу і не впливає на функцію фагоцитів.

Фармакокінетика. Сандімун Неорал - вдосконалена лікарська форма діючої речовини циклоспорину. Сандімун Неорал - це преконцентрірованний препарат циклоспорину, який піддається процесу мікроемульсіфікаціі в присутності води, утворюючи форму напою або форму рідини для введення в шлунково-кишковому тракті. Сандімун Неорал знижує рівень варіабельності фармакокінетичних показників у одного пацієнта, забезпечуючи більш стабільний профіль всмоктування і менший вплив одночасно прийнятої їжі та присутності жовчі. В ході фармакокінетичних і клінічних досліджень доведено, що взаємозв'язок між мінімальним рівнем концентрації (C _min) і загальної експозицією (AUC) значно міцніше при застосуванні препарату Сандімун Неорал, ніж при прийомі препарату Сандімун. Таким чином, Сандімун Неорал забезпечує більшу прогнозованість і безперервність експозиції циклоспорину.

Наявні дані показують, що після переходу з прийому препаратів Сандімун м'які желатинові капсули та Сандімун р-р оральний на застосування препарату Сандімун Неорал в співвідношенні доз 1: 1, C _min в цільної крові можна порівняти та залишаються в межах цільового терапевтичного діапазону C _min. У порівнянні з пероральним прийомом препарату Сандімун (при застосуванні якого C _max в крові досягається протягом 1-6 год) препарат Сандімун Неорал швидко всмоктується (внаслідок чого середнє значення t _max менше на 1 ч, а середнє значення C _max - вище на 59% ) і демонструє біодоступність в середньому вище на 29%. В ході клінічних досліджень за участю пацієнтів з трансплантатами нирки, які перебувають на підтримуючому лікуванні, відзначена виражена кореляція (r ²⁾ між C _min і експозицією (AUC) (0,8).

Циклоспорин розподіляється переважно в Екстраваскулярний просторі. У крові 33-47% препарату знаходиться в плазмі крові, 4-9% - у лімфоцитах, 5-12% - в гранулоцитах і 41-58% - в еритроцитах. У плазмі крові близько 90% циклоспорину зв'язується з білками, переважно з ліпопротеїдами.

Циклоспорин активно біотрансформується з утворенням приблизно 15 метаболітів. Єдиного основного метаболічного шляху немає. Виводиться препарат переважно з жовчю, і тільки 6% вжитої дози - із сечею, з них 0,1% дози - з сечею в незміненому вигляді.

Відзначається висока варіабельність даних по кінцевому T _½ циклоспорину в залежності від застосовуваного методу аналізу і цільової популяції. Кінцевий T _½ знаходиться в діапазоні від 6,3 години у здорових добровольців до 20,4 год - у пацієнтів з важкими захворюваннями печінки.

Показання при трансплантації

Трансплантація солідних органів. Попередження відторгнення трансплантатів нирки, печінки, серця, комбінованих серцево-легеневих аллотрансплантатов, аллотрансплантатов легкого і підшлункової залози.

Лікування відторгнення трансплантата у пацієнтів, які раніше отримували інші іммуносупрессанти.

Трансплантація кісткового мозку. Попередження відторгнення трансплантата.

Профілактика і лікування реакції «трансплантат проти господаря».

Показання, не пов'язані з трансплантацією

Ендогенний увеїт. Активний, загрозливий зору, середній або задній увеїт неінфекційної етіології у випадках, коли альтернативне лікування неефективне або неприйнятно.

Увеїт при захворюванні Бехчета з повторними нападами запалення із залученням сітківки.

Нефротичний синдром. Ідіопатичний стероідзавісімий або стероідрезістентний нефротичний синдром (асоційований з несприятливими прогностичними факторами) внаслідок мінімальних змін при гломерулонефриті, фокальний сегментарний гломерулосклероз або мембранозний гломерулонефрит у дорослих і дітей.

Індукція або підтримання ремісії.

Підтримка ремісії, спричиненої глюкокортикоїдами, що уможливлює їх скасування.

Ревматоїдний артрит. Лікування важких форм активного ревматоїдного артриту, коли стандартна пролонгована специфічна терапія цього захворювання виявилася неефективною або неприйнятною.

Псоріаз. Важкі форми псоріазу, коли стандартна терапія неефективна або неприйнятна.

Атопічний дерматит. Короткочасне лікування (8 тижнів) важких форм атопічного дерматиту, коли стандартна терапія неефективна або неприйнятна.

Після початку лікування препаратом сандиммун Неорал, враховуючи різну біодоступність різних лікарських форм циклоспорину для перорального застосування, пацієнтів не слід переводити на будь-які інші пероральні лікарські форми циклоспорину, не забезпечивши належного моніторингу концентрацій циклоспорину в крові, рівня креатиніну в плазмі крові та пекло. це не стосується лікарських форм препарату сандиммун Неорал м'які желатинові капсули та сандиммун Неорал р-р оральний, оскільки ці дві форми є біоеквівалентними.

З урахуванням відмінностей в біодоступності різних пероральних лікарських форм циклоспорину важливо, щоб лікарі, фармацевти та пацієнти знали, що заміна препарату Сандімун Неорал на будь-яку іншу лікарську форму циклоспорину для перорального застосування не рекомендується, оскільки це може привести до змін концентрації циклоспорину в крові. З цих міркувань краще здійснювати призначення в межах однієї торгової марки.

Показання при трансплантації

трансплантація органів

Початкова доза становить 10-15 мг/кг маси тіла, розділена на 2 прийоми та застосована максимум за 12 годин до трансплантації. Протягом 1-2 тижнів після операції препарат застосовують щоденно у такій самій дозі, після чого дозу поступово знижують під контролем концентрації циклоспорину в крові та функції нирок до досягнення підтримуючої дози 2-6 мг/кг / добу (в 2 прийоми).

Сандімун Неорал можна застосовувати в комбінації з іншими імунодепресантами - кортикостероїдами, а також у складі комбінованої трьох- або чотирикомпонентної терапії. На початку лікування можна застосовувати більш низькі дози (наприклад дозу 3-6 мг/кг / добу всередину, розподілену на 2 прийоми). Для моніторингу мінімального рівня краще дослідити цільну кров за допомогою специфічної методики аналізу. Цільові C _min коливаються в залежності від типу органу, часу, що пройшов після трансплантації, і імуносупресивної режиму.

Застосування препарату Сандімун концентрат для приготування розчину для інфузій рекомендується тільки у тих пацієнтів з трансплантатами органів, які не здатні приймати препарат Сандімун Неорал всередину (наприклад відразу після операції), або для пацієнтів з порушенням всмоктування пероральних лікарських форм, наприклад під час епізодів шлунково кишкового розладів. Однак рекомендується переводити пацієнтів на терапію препаратом Сандімун Неорал відразу, як тільки це дозволить їх стан (див. Інформацію про препарат / коротку характеристику препарату Сандімун, де викладена інструкція для медичного застосування препарату Сандімун концентрат для приготування розчину для інфузій).

Трансплантація кісткового мозку / профілактика і лікування реакції «трансплантат проти господаря»

Препарату Сандімун концентрат для приготування розчину для інфузій зазвичай віддають перевагу на початку терапії, хоча можуть застосовувати та препарати Сандімун Неорал м'які желатинові капсули та Сандімун Неорал р-р оральний (див. Інформацію про препарат / коротку характеристику препарату Сандімун, де викладена інструкція по для медичного застосування препарату Сандімун концентрат для приготування розчину для інфузій).

Підтримуюча доза становить 12,5 мг/кг / добу, розділена на 2 прийоми, і повинна бути застосована протягом 3-6 (переважно 6) міс. Дозу поступово знижують до нульової. У деяких випадках може бути неможливо скасувати Сандімун Неорал, поки не пройде рік з моменту трансплантації кісткового мозку.

При наявності захворювань шлунково-кишкового тракту, які призводять до зниження всмоктування, можуть знадобитися більш високі дози капсул або концентрату для в / в інфузії Сандімун.

Якщо препарат Сандімун Неорал застосовують на початку терапії, рекомендована доза становить 12,5-15 мг/кг / добу в 2 прийоми, починаючи з дня перед трансплантацією.

У деяких пацієнтів після відміни препарату Сандімун Неорал може виникнути реакція «трансплантат проти господаря», яка зазвичай проходить після відновлення терапії. Для лікування цього стану при його хронічному перебігу в слабо вираженій формі слід застосовувати Сандімун Неорал в низьких дозах.

Показання, не пов'язані з трансплантацією

псоріаз

З урахуванням варіабельності цього захворювання лікування повинно бути індивідуалізованим. Для індукції ремісії рекомендована початкова доза становить 2,5 мг/кг / добу, розділена на 2 прийоми; якщо через 1 міс лікування не відзначено поліпшення, дозу поступово підвищують максимум до 5 мг/кг/добу. Лікування необхідно скасувати, якщо протягом 6 тижнів щоденного прийому 5 мг/кг/добу не досягнуто достатнього відповіді або якщо ефективна доза не сумісна з наступними рекомендаціями з безпеки. Для пацієнтів, стан яких вимагає особливо швидкого поліпшення, початкова доза 5 мг/кг / добу, розділена на 2 прийоми, є виправданою.

Для підтримуючої терапії мінімальну ефективну дозу слід підбирати індивідуально, вона не повинна перевищувати 5 мг/кг/добу в 2 розподілених дозах. Доступні деякі клінічні дані, що підтверджують можливість відміни лікування препаратом Сандімун Неорал після досягнення задовільної відповіді та відновлення терапії із застосуванням його в попередній ефективній дозі в разі настання рецидиву. Деяким пацієнтам може знадобитися безперервна терапія.

Атопічний дерматит

Рекомендована доза для дорослих становить 2,5-5 мг/кг / добу, розділена на 2 прийоми, максимально - 8 тижнів.

Якщо через 2 тижні реакція на лікування при початковій дозі 2,5 мг/кг/добу не є задовільною, добову дозу можна швидко повисть до максимальної 5 мг/кг. Якщо на тлі прийому початкової дози 2,5 мг/кг/добу достатнього початкового відповіді не вдається досягти протягом 2 тижнів, дозу можна швидко підвищити максимум до 5 мг/кг/добу. У дуже важких випадках швидкого й адекватного контролю захворювання можна досягнути, застосовуючи початкову дозу 5 мг/кг / добу в 2 прийоми.

Ревматоїдний артрит

Рекомендується починати лікування препаратом Сандімун Неорал протягом 12-тижневого періоду. Протягом перших 6 тижнів лікування рекомендована доза становить 2,5 мг/кг / добу всередину, розділена на 2 прийоми. У разі недостатнього ефекту добову дозу можна поступово підвищити, якщо дозволяє переносимість, але не більше ніж до 4 мг/кг/добу. Сандімун Неорал слід відмінити, якщо після 3 місяців лікування не відзначено поліпшення стану пацієнта при застосуванні максимальної дозволеної або яку переносять дози.

Для підтримуючої терапії дозу слід титрувати індивідуально, залежно від переносимості. Сандімун Неорал можна призначати в поєднанні з кортикостероїдами в низьких дозах. Можливо фармакодинамічна взаємодія між циклоспорином і НПЗП, тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.

Дані про довгострокове застосуванні циклоспорину для лікування ревматоїдного артриту нині обмежені. Таким чином, рекомендується здійснювати повторне обстеження пацієнтів після 6 міс підтримуючої терапії і продовжувати її виключно за умови, що користь від лікування перевищує ризики.

нефротичний синдром

Для індукції ремісії рекомендована добова доза становить 5 мг/кг для дорослих і 6 мг/кг для дітей, розділена на 2 прийоми, за умови що, за винятком протеїнурії, ниркова функція є нормальною. Для пацієнтів з порушенням функції нирок початкова доза не повинна перевищувати 2,5 мг/кг / добу всередину.

При очаговом сегментарном гломерулосклерозі може бути корисною комбінація препарату Сандімун Неорал і кортикостероїдів в низьких дозах.

Препарат Сандімун Неорал слід відмінити, якщо ефект відсутній протягом 3 міс застосування при лікуванні гломерулонефриту з мінімальними змінами та осередкового сегментарного гломерулосклероз або 6 міс - з приводу мембранозного гломерулонефриту.

Для підтримуючого лікування максимальна рекомендована доза становить 5 мг/кг / добу всередину для дорослих або 6 мг/кг / добу всередину для дітей. Дози слід поступово індивідуально знизити в залежності від показників ефективності (протеїнурія) і безпеки (в першу чергу креатинін плазми крові) до найнижчого ефективного рівня. Дані про застосування циклоспорину для довгострокового лікування нефротичного синдрому обмежені. Однак в ході клінічних досліджень пацієнти отримували лікування протягом 1-2 років. Довгострокове лікування можна застосувати, якщо відзначено значне зменшення протеїнурії при збереженні нормального кліренсу креатиніну і за умови забезпечення адекватних запобіжних заходів.

Переклад пацієнтів з трансплантатами з прийому препарату Сандімун м'які желатинові капсули або р-р оральний на прийом препарату Сандімун Неорал

Всмоктування циклоспорину з пероральних лікарських форм препарату Сандімун дуже вариабельно, а взаємозв'язок між дозою препарату Сандімун і експозицією циклоспорину (AUC) має нелінійний характер. Навпаки, при застосуванні препарату Сандімун Неорал всмоктування циклоспорину менш вариабельно, а взаємозв'язок між C _min і експозицією значно тісніше, ніж при застосуванні препарату Сандімун.

При перекладі пацієнтів з прийому препарату Сандімун на прийом препарату Сандімун Неорал рекомендується початковий перерахунок дози в співвідношенні 1 мг: 1 мг з подальшим титруванням дози в разі потреби. Доступні дані підтверджують, що після такого перерахунку в співвідношенні 1 мг: 1 мг досягаються порівнянні C _min циклоспорину в цільної крові, завдяки чому підтримується достатня иммуносупрессия. У багатьох пацієнтів можуть бути відзначені високі максимальні (пікові) концентрації (C _max) і підвищення експозиції препарату (AUC). У невеликої частини пацієнтів при перекладі з препарату Сандімун на Сандімун Неорал можуть виникати головний біль і парестезії, пов'язані, як вважають, із збільшенням експозиції циклоспорину. Однак інших побічних явищ, включаючи порушення функції нирок, обумовлених такими змінами фармакокінетичних показників на тлі тривалого лікування, не з'являлися. У невеликої частки пацієнтів ці зміни можуть бути більш вираженими та купувати клінічне значення. Їх ступінь залежить в основному від індивідуальної здатності абсорбувати циклоспорин з препарату Сандімун, прийнятого раніше. У таких пацієнтів слід вдатися до зниження дози, щоб досягти належного діапазону C _min.

Дані довгострокового клінічного спостереження пацієнтів з трансплантатами нирки показали, що у значної частини учасників, які спочатку брали Сандімун, підтримуюча терапія препаратом Сандімун Неорал може тривати із застосуванням тих же доз, що і при прийомі препарату Сандімун.

Усіх пацієнтів необхідно спостерігати згідно з нижченаведеними рекомендаціями.

1. До перекладу (тобто на тлі прийому препарату Сандімун). Визначення C _min циклоспорину, креатиніну в плазмі крові та артеріальний тиск.

2. День 1-й. Переклад пацієнта на таку ж добову дозу препарату Сандімун Неорал, в якій раніше приймали Сандімун для перорального застосування (тобто в співвідношенні 1 мг: 1 мг).

3. Дні 4-7-й після перекладу. Контрольний візит до лікаря для визначення C _min циклоспорину, креатиніну в плазмі крові та артеріальний тиск.

4. Наступний контроль. Залежно від даних обстеження, проведеного на 4-7-й день, може виникнути потреба в призначенні наступних візитів до лікаря (наприклад на 2-ю і 4-ю тиждень) протягом перших 12 тижнів після переведення пацієнта на Сандімун Неорал. Під час візитів до лікаря необхідно визначати C _min циклоспорину, рівень креатиніну в плазмі крові та артеріальний тиск і в залежності від цих показників проводити відповідну корекцію дози.

Переклад пацієнтів без трансплантатів (тобто з псоріазом, атопічний дерматит, ревматоїдний артрит, нефротичним синдромом) з прийому препарату Сандімун м'які желатинові капсули або р-р оральний на прийом препарату Сандімун Неорал

Всмоктування циклоспорину з пероральних лікарських форм препарату Сандімун дуже вариабельно, а взаємозв'язок між дозою препарату Сандімун і експозицією циклоспорину (AUC) має нелінійний характер. Навпаки, при застосуванні препарату Сандімун Неорал всмоктування циклоспорину менш вариабельно.

Після перекладу з прийому препарату Сандімун на прийом препарату Сандімун Неорал в еквівалентних дозах можуть спостерігатися високі максимальні (пікові) концентрації (C _max) і збільшення експозиції препарату (AUC). У невеликого відсотка пацієнтів ці зміни можуть бути більш вираженими та купувати клінічне значення. Їх ступінь залежить в основному від індивідуальної здатності абсорбувати циклоспорин з препарату Сандімун, прийнятого раніше. Тому необхідно оцінити клінічний стан кожного пацієнта до початку терапії препаратом Сандімун Неорал.

Якщо хоч найменша втрата ефекту може викликати істотний ризик для пацієнта (наприклад при ревматоїдному артриті), рекомендується перерахунок дози в співвідношенні 1 мг: 1 мг при перекладі хворого з прийому препарату Сандімун на прийом препарату Сандімун Неорал. Іншим пацієнтам рекомендується спочатку призначити препарат Сандімун Неорал в низькій початковій дозі з відповідним її титруванням в залежності від клінічної відповіді, рівня креатиніну в плазмі крові та артеріальний тиск.

У всіх пацієнтів, які здійснюють перехід з перерахунком дози в співвідношенні 1 мг: 1 мг, потрібно моніторинг згідно нижченаведеними рекомендаціями.

1. До перекладу (тобто на тлі прийому препарату Сандімун). Визначення рівня креатиніну в плазмі крові та артеріальний тиск.

2. День 1-й. Переклад пацієнта на таку ж добову дозу препарату Сандімун Неорал, в якій раніше приймали Сандімун для преорального застосування (тобто в співвідношенні 1 мг: 1 мг).

3. Тиждень 2-я. Визначення рівня креатиніну в плазмі крові та артеріальний тиск і розгляд можливості зниження дози препарату Сандімун Неорал, якщо показники істотно перевищують рівень до переходу.

4. Тиждень 4-я. Визначення рівня креатиніну в плазмі крові та артеріальний тиск і розгляд можливості зниження дози препарату Сандімун Неорал, якщо показники істотно перевищують рівень до переходу.

5. Тиждень 8-я. Визначення рівня креатиніну в плазмі крові та артеріальний тиск і розгляд можливості зниження дози препарату Сандімун Неорал, якщо показники істотно перевищують рівень до переходу.

6. Тиждень 12-я. Визначення рівня креатиніну в плазмі крові та артеріальний тиск і розгляд можливості зниження дози препарату Сандімун Неорал, якщо показники істотно перевищують рівень до переходу.

Якщо, за даними декількох визначень, рівень креатиніну в плазмі крові підвищується більш ніж на 30% щодо рівня до початку лікування препаратом Сандімун, дозу препарату Сандімун Неорал слід знизити.

Перехід з одного лікарської форми циклоспорину для перорального застосування на іншу

Перехід з одного лікарської форми циклоспорину для перорального застосування на іншу слід здійснювати з обережністю і під наглядом фахівця. Введення нової лікарської форми повинно супроводжуватися моніторингом рівня циклоспорину в крові та забезпечувати рівень, зареєстрований до переходу.

застосування

Загальну добову дозу препарату Сандімун Неорал м'які желатинові капсули необхідно завжди розподіляти на 2 прийоми. Сандімун Неорал м'які желатинові капсули слід приймати разом з невеликою кількістю води та ковтати цілими, не розжовуючи. З огляду на можливість взаємодії з системою Р450-залежних ферментів, не слід вживати грейпфрут або грейпфрутовий сік протягом 1 год до прийому препарату.

Застосування при лікуванні дітей. Відсутні доступні дані про застосування препарату Сандімун Неорал при лікуванні новонароджених. Однак реципієнти трансплантатів, починаючи з 3-місячного віку, брали циклоспорин в дозі, що рекомендується, при цьому особливих проблем не виникало, хоча при застосуванні доз, що перевищують верхню межу рекомендованого діапазону, у дітей відзначали більш виражену схильність до розвитку затримки рідини, судом і АГ. Ці явища проходять після зниження дози.

Застосування при лікуванні пацієнтів похилого віку. Досвід застосування препарату Сандімун Неорал у пацієнтів похилого віку обмежений. Однак повідомлень про особливі проблеми, що виникали після прийому циклоспорину в дозі, що рекомендується, не надходило. Фактори, які іноді є пов'язаними з віком, зокрема порушення функції нирок, роблять необхідним ретельне спостереження і можуть викликати потребу в корекції дози.

При проведенні клінічних досліджень застосування циклоспорину при ревматоїдному артриті частка пацієнтів, вік яких становив 65 років або більше, досягла 17,5%. Після 3-4 місяців терапії ці пацієнти були більш схильні до розвитку систолічної АГ і підвищенню рівня креатиніну в плазмі крові, який перевищує базові значення на ≥50%.

Клінічні дослідження препарату Сандімун Неорал серед реципієнтів трансплантата і пацієнтів з псоріазом не включали достатньої кількості учасників у віці ≥65 років для того, щоб зробити висновки про різницю їх відповіді від відповіді учасників молодого віку. В цілому, вибір дози у пацієнтів похилого віку слід проводити з обережністю, беручи до уваги більш високу частоту зниження функції печінки, нирок або серця, наявність супутнього захворювання або терапії. Лікування зазвичай слід починати з застосування дози, яка знаходиться на нижній межі діапазону доз.

Підвищена чутливість до циклоспорину або будь-яким допоміжних речовин препарату.

Препарат протипоказаний:

- пацієнтам з псоріазом і атопічний дерматит з порушенням функції нирок з неконтрольованою артеріальною гіпертензією, неконтрольованої інфекцією або із злоякісними новоутвореннями будь-якого типу, крім тих, які вражають шкіру;

- пацієнтам з ревматоїдним артритом з порушенням функції нирок, неконтрольованою артеріальною гіпертензією, некотроліруемой інфекцією або злоякісними новоутвореннями будь-якого типу;

- пацієнтам з нефротичним синдромом з неконтрольованою артеріальною гіпертензією, неконтрольованої інфекцією або злоякісними новоутвореннями будь-якого типу.

Одночасне застосування такролімусу.

Одночасне застосування розувастатину.

Сандімун Неорал не слід застосовувати для лікування ревматоїдного артриту у пацієнтів у віці до 18 років.

Багато побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням циклоспорину, залежать від режиму дозування і мають зворотній характер при зниженні дози. діапазон побічних реакцій в цілому однаковий при різних показаннях, хоча існують відмінності в частоті та тяжкості. у хворих, які перенесли трансплантацію, внаслідок необхідності застосування вищої початкової дози та більшої тривалості підтримуючої терапії побічні ефекти відзначають частіше, і вони зазвичай більш виражені, ніж у хворих з іншими показаннями до застосування.

Інфекції та інвазії. У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, в тому числі циклоспорин, або яким призначені схеми лікування, до яких включено циклоспорин, підвищується ризик розвитку вірусних, бактеріальних, грибкових і паразитарних інфекцій. Можливе виникнення генералізованих і локальних інфекцій, а також загострення інфекційних захворювань, що відзначалися до початку лікування. Реактивация поліомавірусних інфекцій може привести до розвитку нефропатії (PVAN), пов'язаної з поліомавірус або прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатією, пов'язаної з JC-вірусом (PML). Повідомлялося про серйозні та / або летальні випадки.

У тривалому постмаркетинговомуу дослідженні у пацієнтів з трансплантатами солідних органів зафіксовані наступні найбільш серйозні побічні реакції: дуже часто - інфекції верхніх і нижніх дихальних шляхів, включаючи бронхіоліт, інфекції сечовивідних шляхів, цитомегаловірусна інфекція; часто - сепсис, герпетична і кандидозная інфекції.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невстановленої етіології (включаючи кісти та поліпи). У пацієнтів, які застосовують імуносупресивні препарати, в тому числі циклоспорин, або яким призначені схеми лікування, до яких включено циклоспорин, підвищується ризик розвитку лімфом або лімфопроліферативних розладів і інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Частота розвитку злоякісних новоутворень підвищується зі зростанням інтенсивності та тривалості терапії. Деякі злоякісні пухлини можуть призводити до летального результату.

У тривалому постмаркетинговомуу дослідженні відзначені такі побічні реакції: часто - папіломи шкіри, базально-клітинна і плоскоклеточная карцинома шкіри, дерматоз Боуена, лімфопроліферативні захворювання; нечасто - себорейний кератоз, меланома, плоскоклеточная карцинома.

Небажані ефекти наведені згідно частоті виникнення (починаючи з відзначаються найбільш часто) і визначаються як: дуже часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100, 1/10); нечасто (≥1 / 1000, 1/100); рідко (≥1 / 10 000, 1/1000); дуже рідко (1/10 000), частота невідома, включаючи окремі випадки.

З боку крові та лімфатичної системи: часто - лейкопенія; нечасто - анемія, тромбоцитопенія; рідко - мікроангіопатичною гемолітична анемія, гемолітичний уремічний синдром; частота невідома - тромботична мікроангіопатія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура.

З боку обміну речовин і харчування: дуже часто - гіперліпідемія, гіперхолестеринемія; часто - анорексія, гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія; рідко - гіперглікемія.

З боку нервової системи: дуже часто - тремор, головний біль, включаючи мігрень; часто - парестезії; нечасто - ознаки енцефалопатії, такі як судоми, сплутаність свідомості, дезорієнтація, сповільненість реакцій, збудження, безсоння, порушення зору, коркова сліпота, кома, парези, мозочкова атаксія; рідко - моторна полінейропатія; дуже рідко - набряк диска зорового нерва, включаючи набряк сосочка, з можливим зниженням зору внаслідок доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії; частота невідома - енцефалопатія, включаючи синдром задньої оборотної енцефалопатії (PRES).

З боку серцево-судинної системи: дуже часто - АГ; часто - припливи.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто - нудота, блювання, дискомфорт у животі, біль у животі, діарея, гіперплазія ясен, виразкова хвороба; рідко - панкреатит.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто - порушення функції печінки, гепатотоксичність; частота невідома - жовтяниця, гепатит, печінкова недостатність, іноді - з летальним результатом.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часто - гірсутизм; часто - гіпертрихоз, акне; нечасто - алергічні висипання.

З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: часто - м'язові спазми, міалгія; рідко - м'язова слабкість, міопатія.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: дуже часто - порушення функції нирок.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: рідко - порушення менструального циклу, гінекомастія.

Загальні порушення і реакції в місці введення: часто - стомлюваність; нечасто - набряки, збільшення маси тіла.

Інші небажані побічні реакції за даними післяреєстраційного нагляду

Надходили запитувані та спонтанні повідомлення про випадки гепатотоксичності та ураження печінки, в тому числі холестазу, жовтяниці, гепатиту та печінкової недостатності у пацієнтів, що приймали циклоспорин. У більшості випадках мова йшла про пацієнтів, у яких були значимі супутні захворювання, основні патологічні стани та інші фактори ризику, включаючи інфекційні ускладнення і одночасне лікування препаратами з гепатотоксическим потенціалом. У деяких випадках, переважно у пацієнтів з трансплантатами, повідомлялося про летальні випадки.

У пацієнтів, які приймають інгібітори кальциневрину, включаючи циклоспорин і схеми лікування, що містять циклоспорин, підвищений ризик виникнення гострої або хронічної нефротоксичності. Дані повідомлення надходили при проведенні клінічних випробувань препарату Сандімун Неорал і в післяреєстраційному період. Інформували про порушення іонного гемостазу, такому як гіперкаліємія, гіпомагнезіемія, гіпоурікемія, які в основному виникають протягом першого місяця лікування. У деяких випадках повідомляли про виникнення хронічних морфологічних змін, таких як артеріолярное гиалиноз, тубулярная атрофія, інтерстиціальний фіброз.

Сандімун Неорал повинен призначати тільки лікар, який має досвід проведення імуносупресивної терапії і можливість забезпечити виконання необхідних додаткових обстежень (регулярне повне об'єктивне дослідження, контроль пекло, лабораторні дослідження). пацієнти, які перенесли трансплантацію і приймають сандиммун Неорал, повинні перебувати тільки в тих медичних установах, які забезпечені необхідним лабораторним та медичним обладнанням. лікаря, відповідального за проведення підтримуючої терапії, слід надати всю інформацію, необхідну для правильного догляду за пацієнтом.

Подібно до інших іммуносупрессанта, циклоспорин підвищує ризик розвитку лімфом та інших злоякісних пухлин, зокрема пухлин шкіри. Є підстави вважати, що підвищений ризик пов'язаний зі ступенем і тривалістю імуносупресії, а не із застосуванням конкретних засобів.

Тому лікування по режиму, що включає кілька імуносупресантів (в тому числі циклоспорин), слід застосовувати з обережністю, оскільки це може привести до розвитку лімфопроліферативних порушень і пухлин солідних органів, іноді з летальним результатом.

З огляду на потенційний ризик виникнення злоякісних новоутворень шкіри, пацієнтам, які приймають Сандімун Неорал, зокрема тим, хто лікується з приводу псоріазу або атопічного дерматиту, необхідно рекомендувати уникати надмірного впливу сонячних променів і не застосовувати одночасно опромінення ультрафіолетовими променями В або PUVA-фотохіміотерапії. Як і в разі прийому інших імунодепресантів, застосування циклоспорину призводить до розвитку різних бактеріальних, грибкових, паразитарних і вірусних інфекцій, нерідко за участю опортуністичних патогенів. У пацієнтів, які отримують циклоспорин, виявлена активація латентної інфекції поліомавірус, яка може привести до виникнення нефропатії, пов'язаної з поліомавірус (PVAN), - зокрема БК (бацила Коха) -вірусной нефропатії (BKVN) або прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, пов'язаної з JC- вірусом (PML). Ці проблеми часто вторинні відносно високою імуносупресії і повинні розглядатися в диференціальної діагностики у пацієнтів з імуносупресією з погіршенням функції нирок або неврологічним симптомом. Повідомляли про серйозні та / або летальні випадки. Потрібно використовувати ефективні профілактичні та терапевтичні стратегії, особливо у пацієнтів, які потребують багаторазового тривалої імуносупресивної терапії. Протягом перших декількох тижнів лікування препаратом Сандімун Неорал частим і потенційно серйозним ускладненням є підвищення рівнів плазмового креатиніну і сечовини. Ці функціональні зміни залежать від дози та мають зворотній характер, зазвичай показники повертаються до нормальних значень зі зниженням дози. У деяких пацієнтів тривале застосування препарату може призвести до появи структурних змін в нирках (наприклад до интерстициальному фіброзу), які слід відрізняти від ознак хронічного відторгнення у пацієнтів з трансплантованою ниркою.

Сандімун Неорал також може спричинити дозозалежне підвищення рівня білірубіну в плазмі крові, яке має оборотний характер, іноді - підвищення рівня ферментів печінки. Є запитувані та спонтанні повідомлення про гепатотоксичність і ураженнях печінки, включаючи холестаз, жовтяницю, гепатит і печінкову недостатність, у пацієнтів, які отримували лікування циклоспорином. Більшість повідомлень стосувалися осіб зі значущими супутніми захворюваннями, основними патологічними станами та іншими одночасно діючими факторами, в тому числі інфекційними ускладненнями та супутнім медикаментозним лікуванням з потенціалом гепатотоксичности. У деяких випадках, переважно у пацієнтів з трансплантатами, повідомлялося про летальні випадки. Потрібно проводити регулярний контроль відповідних показників функції печінки та нирок, при необхідності знизити дозу в разі відхилень цих показників від норми. Необхідно особливо ретельно контролювати функцію нирок у пацієнтів похилого віку. Рівень циклоспорину в крові краще визначати з використанням специфічних моноклональних антитіл (визначення кількості незміненого препарату). Однак можна застосовувати та високоефективну рідинну хроматографію (також для визначення кількості незміненого препарату). При кількісному визначенні в плазмі або сироватці крові потрібно застосовувати стандартний метод поділу (час і температура). У реципієнтів з трансплантованою печінкою контроль рівня циклоспорину в крові на початку лікування потрібно проводити за допомогою або тільки специфічних моноклональних антитіл, або паралельних визначень з використанням специфічних і неспецифічних моноклональних антитіл для того, щоб забезпечити відповідний ступінь імуносупресії. Також потрібно пам'ятати, що рівень циклоспорину в крові, плазмі або сироватці крові є лише одним з багатьох факторів, які впливають на клінічний стан пацієнта. Тому результати слід розглядати лише як рекомендації до лікування в контексті цілого ряду інших клінічних та біохімічних показників.

Під час терапії препаратом Сандімун Неорал необхідно регулярно контролювати артеріальний тиск. Якщо виявлена АГ, слід провести відповідне лікування для зниження артеріального тиску.

Були окремі повідомлення про лікування препаратом Сандімун Неорал, пов'язані з незначним підвищенням рівня ліпідів в крові, яке мало зворотний характер; рівень ліпідів необхідно вимірювати до і через місяць після початку лікування. У разі виявлення підвищеного рівня ліпідів необхідно зменшити частку жирів в раціоні та, якщо необхідно, дозу препарату знижують.

При прийомі циклоспорину існує ризик виникнення гіперкаліємії, особливо у пацієнтів з нирковою дисфункцією. З обережністю призначають циклоспорин у поєднанні з калійзберігаючими препаратами (наприклад з калійзберігаючимидіуретиками, інгібіторами АПФ, антагоністами рецепторів ангіотензину II) або лікарськими засобами, що містять калій, або пацієнтам, які перебувають на дієті, багатої калієм. У таких випадках рекомендується контролювати рівень калію.

Прийом циклоспорину підвищує екскрецію магнію, що може призвести до розвитку симптоматичної гіпомагніємії, перш за все в перітрансплантаціонний період. У перітрансплантаціонний період рекомендується контролювати рівень магнію в плазмі крові, перш за все - якщо відзначені неврологічні симптоми. Якщо необхідно, додатково слід призначити препарати магнію. Лікування хворих з гіперурикемією слід проводити з обережністю.

Під час лікування циклоспорином вакцинація може виявитися менш ефективною, а також рекомендується уникати застосування живих аттенуірованних вакцин.

Обережність необхідна при одночасному призначенні циклоспорину і лерканідипіну. Циклоспорин може підвищувати концентрації в крові одночасно введених лікарських засобів, які є субстратами Р-глікопротеїну (Pgp), таких як аліскірен.

Циклоспорин може підвищувати ризик розвитку доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії. Пацієнтів, у яких присутні ознаки підвищення внутрішньочерепного тиску, необхідно обстежити та в разі встановлення діагнозу доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії скасувати циклоспорин, враховуючи можливий ризик перманентної втрати зору. Сандімун Неорал містить гідрогенізована касторова олія поліоксил 40, що може привести до шлункових розладів і діареї.

Пероральні лікарські форми препарату Сандімун Неорал містять близько 12% (об.) Етанолу. Доза 500 мг препарату Сандімун Неорал містить 500 мг етанолу, що є еквівалентом приблизно 15 мл пива або 5 мл вина. Це може пошкодити пацієнтам з алкогольною залежністю. Також цей факт слід враховувати при лікуванні вагітних або годуючих грудьми жінок, пацієнтів із захворюваннями печінки або на епілепсію, а також при застосуванні препарату у дітей.

Існують відмінності в біодоступності між різними пероральними лікарськими формами циклоспорину, однак препарат Сандімун Неорал м'які желатинові капсули є біоеквівалентним препарату Сандімун Неорал р-р оральний.

Додаткові заходи безпеки при не пов'язаних з трансплантатами свідченнях

Пацієнтам з порушенням функції нирок (за винятком пацієнтів з нефротичним синдромом з прийнятною ступенем ниркової недостатності), неконтрольованою артеріальною гіпертензією, неконтрольованими інфекціями або злоякісними пухлинами будь-якого типу не слід приймати циклоспорин.

Додаткові заходи безпеки при нефротичному синдромі

Оскільки Сандімун Неорал може впливати на функцію нирок, необхідно проводити часті оцінки ниркової функції, а якщо рівень креатиніну в плазмі крові залишається підвищеним більше ніж на 30% щодо вихідного рівня, за результатами більш ніж одного дослідження, слід знизити дозу препарату Сандімун Неорал на 25- 50%. Пацієнтам з порушенням функції нирок на початковому рівні спочатку слід призначити дозу 2,5 мг/кг/добу і здійснювати дуже ретельний моніторинг.

У деяких пацієнтів можуть виникнути труднощі з визначенням індукованої препаратом Сандімун Неорал ниркової дисфункції через зміну функції нирок, викликаної власне нефротичним синдромом. Цим пояснюється, чому в окремих випадках асоційовані з препаратом Сандімун Неорал структурні зміни в нирках відбуваються без підвищення рівня креатиніну в плазмі крові. Слід розглянути можливість проведення біопсії нирки у пацієнтів зі стероідзавісімой нефропатією з мінімальними змінами, у яких терапія препаратом Сандімун Неорал тривала більше 1 року.

Час від часу надходили повідомлення про виникнення злоякісних пухлин (включаючи лімфому Ходжкіна) у пацієнтів з нефротичним синдромом, які лікувалися иммуносупрессантами (включаючи циклоспорин).

При терапії препаратом Сандімун Неорал у пацієнтів з нефротичним синдромом потрібен ретельний моніторинг функції нирок і подальше спостереження. Сандімун Неорал слід застосовувати виключно за умови наявності необхідної експертизи та адекватного обладнання, лабораторних і допоміжних медичних ресурсів.

Додаткові заходи безпеки при ревматоїдному артриті

Оскільки Сандімун Неорал може впливати на функцію нирок, необхідно достовірно визначити вихідний рівень креатиніну в плазмі крові за результатами не менше 2 досліджень до початку лікування і здійснювати моніторинг рівня креатиніну в плазмі крові з 2-тижневими інтервалами протягом перших 3 місяців лікування і 1 раз в місяць в подальшому. Після 6 місяців терапії рівень креатиніну в плазмі рекомендується визначати кожні 4-8 тижнів в залежності від стабільності захворювання, одночасного медикаментозного лікування і супутніх захворювань. Більш часті дослідження необхідні при підвищенні дози препарату Сандімун Неорал або після початку одночасного лікування НПЗП або підвищенні їх доз. Оскільки фармакодинамічна взаємодія між циклоспорином і нестероїдних протизапальних засобів може викликати небажаний вплив на функцію нирок, слід дотримуватися обережності, продовжуючи терапію НПЗП.

Якщо рівень креатиніну в плазмі крові залишається підвищеним більше ніж на 30% щодо вихідного рівня, за результатами більш ніж одного дослідження, дозу препарату Сандімун Неорал слід знизити. Якщо рівень креатиніну в плазмі підвищується більш ніж на 50%, зниження дози на 50% є обов'язковим. Ці рекомендації є застосовними, навіть якщо рівень креатиніну залишається в межах нормального діапазону. Якщо зниження дози не забезпечує успішного зниження рівня креатиніну протягом 1 місяця, лікування препаратом Сандімун Неорал слід припинити.

Відміна препарату також може знадобитися, якщо АГ, що виникла на тлі терапії препаратом Сандімун Неорал, не піддається контролю за допомогою відповідної антигіпертензивної терапії.

Комбінацію НПЗП і циклоспорину слід застосовувати у пацієнтів з ревматоїдним артритом з обережністю і при особливо ретельному моніторингу функції нирок, як це описано вище.

Оскільки гепатотоксичность є потенційним побічним ефектом НПЗП, рекомендується регулярний моніторинг функції печінки, якщо препарат Сандімун Неорал призначають пацієнтам з ревматоїдним артритом одночасно з цими лікарськими засобами.

При застосуванні терапії циклоспорином у пацієнтів з ревматоїдним артритом потрібен ретельний моніторинг і подальше спостереження. Сандімун Неорал слід застосовувати виключно за умови наявності необхідної експертизи та адекватного обладнання, лабораторних і допоміжних медичних ресурсів.

У пацієнтів з ревматоїдним артритом відзначають підвищену частоту виникнення злоякісних пухлин у порівнянні із загальною популяцією. Застосування хвороба-модифікуючих препаратів додатково підвищує ризик розвитку злоякісних новоутворень. Підвищення частоти виникнення раку внаслідок застосування циклоспорину при лікуванні ревматоїдного артриту в порівнянні з застосуванням інших хвороба-модифікуючих препаратів не доведено. Як і при застосуванні інших імуносупресивних лікарських засобів (в тому числі циклоспорину), слід враховувати підвищений ризик лімфопроліферативних порушень. Особливої обережності вимагає застосування препарату Сандімун Неорал в комбінації з метотрексатом.

Додаткові заходи безпеки при псоріазі

Перед початком терапії слід провести ретельний дерматологічний і фізикальний медичний огляд, включаючи визначення артеріального тиску і функції нирок не менше 2 разів, щоб точно оцінити початковий стан хворого.

Оскільки Сандімун Неорал може впливати на функцію нирок, необхідно достовірно визначити вихідний рівень креатиніну в плазмі крові за результатами не менше двох досліджень до початку лікування і здійснювати моніторинг рівня креатиніну в плазмі крові з 2-тижневими інтервалами протягом перших 3 місяців терапії.

Надалі, якщо рівень креатиніну залишається стабільним, обстеження слід проводити з місячним інтервалом. Якщо рівень креатиніну в плазмі крові підвищується і залишається підвищеним більше ніж на 30% щодо вихідного рівня, за результатами більш ніж одного дослідження, дозу препарату Сандімун Неорал слід знизити на 25-50%. Ці рекомендації є застосовними, навіть якщо показники креатиніну залишаються в межах нормального діапазону. Якщо зниження дози не забезпечує успішного зниження рівня креатиніну протягом 1 місяця, лікування препаратом Сандімун Неорал слід припинити.

Припинення терапії препаратом Сандімун Неорал також рекомендується, якщо АГ, що виникла на тлі лікування препаратом Сандімун Неорал, не вдається контролювати за допомогою відповідних лікарських засобів.

Лікування пацієнтів літнього віку слід проводити виключно при наявності інвалідизуючих форм псоріазу і при особливо ретельному моніторингу функції нирок. Існує обмежений досвід застосування препарату Сандімун Неорал у дітей з псоріазом. Повідомлялося про розвиток злоякісних новоутворень (зокрема шкіри) у пацієнтів з псоріазом, які отримували циклоспорин як стандартне иммуносупрессивное терапевтичний засіб. Нетипові для псоріазу шкірні вогнища, подібні злоякісним або передракових змін, підлягають біопсії до початку лікування препаратом Сандімун Неорал. Пацієнти із злоякісними або передраковими змінами шкіри повинні приймати препарат Сандімун Неорал тільки після відповідного лікування шкірних вогнищ і якщо інші варіанти успішної терапії відсутні.

У деяких пацієнтів з псоріазом, які отримували препарат Сандімун Неорал, виникали лімфопроліферативні порушення. Вони зникали після швидкої відміни препарату.

Пацієнти, які приймають препарат Сандімун Неорал, не повинні одночасно застосовувати опромінення ультрафіолетовими променями В або PUVA-фотохіміотерапії.

Лікування препаратом Сандімун Неорал і моніторинг слід проводити під наглядом дерматолога, який має досвід лікування важких захворювань шкіри.

Додаткові заходи безпеки при атопічний дерматит

Перед початком терапії слід провести ретельний дерматологічний і фізикальний медичний огляд, включаючи визначення артеріального тиску і функції нирок не менше 2 разів, щоб точно оцінити початковий стан хворого.

Оскільки Сандімун Неорал може впливати на функцію нирок, необхідно достовірно визначити вихідний рівень креатиніну в плазмі крові за результатами не менше двох досліджень до початку лікування і здійснювати моніторинг рівня креатиніну в плазмі крові з 2-тижневими інтервалами протягом перших 3 місяців терапії.

Надалі, якщо рівень креатиніну залишається стабільним, обстеження слід проводити з місячним інтервалом. Якщо рівень креатиніну в плазмі крові підвищується і залишається підвищеним більше ніж на 30% щодо вихідного рівня, за результатами більш ніж одного дослідження, дозу препарату Сандімун Неорал слід знизити на 25-50%. Ці рекомендації є застосовними, навіть якщо показники залишаються в межах нормального діапазону. Якщо зниження дози не забезпечує успішного зниження рівня креатиніну протягом 1 місяця, лікування препаратом Сандімун Неорал слід припинити. Припинення терапії препаратом Сандімун Неорал також рекомендується, якщо АГ, що виникла на тлі лікування їм, не вдається контролювати за допомогою відповідних лікарських засобів.

Досвід застосування препарату Сандімун Неорал у дітей з атопічним дерматитом обмежений.

Лікування пацієнтів літнього віку слід проводити виключно при наявності інвалідизуючих форм атопічного дерматиту і при особливо ретельному моніторингу функції нирок.

Доброякісна лімфаденопатія часто асоціюється із загостреннями при атопічний дерматит і завжди проходить спонтанно або при загальному поліпшенні перебігу захворювання.

При лимфаденопатии, яку виявляють на тлі лікування циклоспорином, потрібен регулярний моніторинг.

Якщо лімфаденопатія зберігається, незважаючи на зниження активності захворювання, необхідно провести біопсію як запобіжний засіб для підтвердження відсутності лімфоми. Перед тим як починати лікування препаратом Сандімун Неорал, слід дати хворому вилікуватися від викликаної вірусом простого герпесу активної інфекції, але при такій інфекції не обов'язково потребують відміни препарату, якщо вона виникає на тлі лікування (крім важких інфекцій).

Інфекції шкіри, викликані Staphylococcus aureus, не є абсолютним протипоказанням до терапії препаратом Сандімун Неорал, але потребують лікування відповідними антибактеріальними засобами. Слід уникати застосування внутрішньо еритроміцину, який, як відомо, має здатність підвищувати концентрацію циклоспорину в крові, або при відсутності альтернативи рекомендується ретельний моніторинг рівня циклоспорину в крові, функції нирок і побічних ефектів циклоспорину.

Пацієнти, які приймають препарат Сандімун Неорал, не повинні одночасно застосовувати опромінення ультрафіолетовими променями В або PUVA-фотохіміотерапії.

Лікування препаратом Сандімун Неорал і моніторинг слід проводити під наглядом дерматолога, який має досвід лікування важких захворювань шкіри.

Застосування препарату в педіатрії при не пов'язаних з трансплантацією свідченнях

За винятком лікування нефротичного синдрому, адекватний досвід застосування препарату Сандімун Неорал відсутня; його застосування у дітей віком до 16 років по не пов'язаним з трансплантацією показаннями, крім нефротичного синдрому, не може бути рекомендовано.

Застосування в період вагітності та годування груддю. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність у щурів і кроликів.

Досвід застосування препарату Сандімун Неорал у вагітних обмежений. У вагітних, які застосовують імунодепресанти після перенесеної трансплантації, в тому числі циклоспорин, або яким призначені схеми лікування, до складу яких входить циклоспорин, існує підвищений ризик передчасних пологів (37 тижнів).

Проведено обмежена кількість спостережень серед дітей у віці до 7 років, які піддавалися впливу циклоспорину in utero. У них відзначена нормальна функція нирок і артеріального тиску.

Однак серед вагітних не проводили досліджень, контрольованих належним чином. Тому Сандімун Неорал не слід застосовувати в період вагітності, крім випадків, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плоду.

Циклоспорин проникає в грудне молоко. Жінки, які застосовують Сандімун Неорал, не повинні годувати груддю.

Діти. Відсутні доступні дані про застосування препарату Сандімун Неорал при лікуванні новонароджених. Однак реципієнти трансплантатів, починаючи з 3-місячного віку, брали циклоспорин в дозі, що рекомендується, при цьому особливих проблем не виникало, хоча при застосуванні в дозах, що перевищують верхню межу рекомендованого діапазону, у дітей відзначали більш виражену схильність до розвитку затримки рідини, судом і АГ . Ці явища проходять після зниження дози.

За винятком лікування нефротичного синдрому, адекватний досвід застосування препарату Сандімун Неорал відсутня; його застосування у дітей віком до 16 років по не пов'язаним з трансплантацією показаннями, крім нефротичного синдрому, не може бути рекомендовано.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Дані про вплив препарату Сандімун Неорал на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами відсутні.

Харчові взаємодії. при одночасному застосуванні грейпфрутового соку відзначено підвищення біодоступності циклоспорину.

Лікарські взаємодії. Нижче перераховані препарати, для яких взаємодії задокументовані та вважаються клінічно значущими.

Як відомо, ряд препаратів підвищує або знижує концентрацію циклоспорину в плазмі або цільної крові шляхом пригнічення або індукції дії ферментів, особливо CYP 3A4, що беруть участь у метаболізмі циклоспорину. Також циклоспорин є інгібітором CYP 3A4 і кінцевим переносником Pgp для багатьох лікарських препаратів. Це може підвищувати плазмові концентрації одночасно застосованих лікарських препаратів, які є субстратами CYP 3A4 або Pgp.

Препарати, що знижують концентрацію циклоспорину. Барбітурати, карбамазепін, окскарбазепін, фенітоїн, нафциллин, сульфадимідин в / в; орлістат, рифампіцин, октреотид, пробукол, препарати, що містять звіробій звичайний, тиклопідин, сульфінпіразон, тербінафін, бозентан.

Препарати, що підвищують концентрацію циклоспорину. Антибіотики-макроліди (наприклад, еритроміцин, азитроміцин і кларитроміцин); кетоконазол, флуконазол, ітраконазол, вориконазол, дилтіазем, нікардипін, верапаміл, метоклопрамід, оральні контрацептиви, даназол, метилпреднізолон (у високих дозах), алопуринол, аміодарон, холіевая кислота і її похідні, інгібітори протеази, іматиніб, колхіцин, нефазодон.

Інші значущі лікарські взаємодії. Необхідна обережність при одночасному застосуванні циклоспорину з іншими препаратами, які проявляють нефротоксичний синергізм, наприклад з аміноглікозидами (включаючи гентаміцин і тобраміцин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, ванкоміцин, триметоприм (+ сульфаметоксазол), ванкоміцин, нестероїдних протизапальних засобів (включаючи диклофенак, напроксен і суліндак), мелфалан, антагоністи гістамінових _{Н2-рецепторів} (наприклад циметидин, ранітидин), метотрексат.

Слід уникати одночасного застосування такролімусу, оскільки це підвищує ризик розвитку нефротоксичності.

Одночасне застосування ніфедипіну і циклоспорину може призвести до збільшення кількості випадків гіперплазії ясен в порівнянні з застосуванням тільки одного циклоспорину.

Після одночасного застосування циклоспорину та лерканідипіну AUC лерканідипіну збільшується втричі, AUC циклоспорину - на 21%. Тому одночасне застосування циклоспорину та лерканідипіну рекомендується призначати з обережністю.

Циклоспорин - потужний інгібітор Pgp, який може викликати підвищення плазмових концентрацій одночасно прийнятих лікарських засобів, які є субстратами Pgp, таких як аліскірен. Після одночасного введення циклоспорину і аліскірен відзначено підвищення C _max аліскірен приблизно в 2,5 рази та AUC - приблизно в 5 разів. Однак фармакокінетичний профіль циклоспорину не зазнавав суттєвих змін. Рекомендується обережність при одночасному призначенні циклоспорину і аліскірен.

Встановлено, що одночасне застосування диклофенаку та циклоспорину призводить до значного підвищення біодоступності диклофенаку з можливим розвитком ниркової недостатності, яка має оборотний характер. Найбільш ймовірно, що це підвищення викликане зниженням високого ефекту першого проходження диклофенаку. Одночасне застосування циклоспорину та НПЗП з низьким ефектом першого проходження (наприклад ацетилсаліцилова кислота), як правило, не пов'язане з підвищенням їх біодоступності.

Циклоспорин може також знижувати кліренс дигоксину, колхіцину, преднізолону, інгібіторів ГМГ-КоА редуктази (статинів) та етопозиду.

У пацієнтів, які отримували дигоксин, відзначали серйозну інтоксикацію препаратами наперстянки протягом декількох днів, коли почали лікування циклоспорином. Також повідомлялося, що потенційно циклоспорин може посилювати такі токсичні ефекти колхіцину, як розвиток міопатії і нейропатії, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок. Якщо дигоксин або колхіцин призначають одночасно з циклоспорином, необхідно проводити ретельний клінічний моніторинг з метою раннього виявлення проявів токсичності дигоксину або колхіцину і знизити дозу або відмінити препарат.

При застосуванні циклоспорину у пацієнтів, які одночасно приймали ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин і в рідкісних випадках - флувастатин, при проведенні постмаркетингових досліджень і згідно з даними літератури повідомляли про випадки розвитку міотоксичність, які включали біль у м'язах і слабкість, міозит і рабдоміоліз. При одночасному застосуванні з циклоспорином доза цих статинів повинна бути знижена відповідно до вказівок, наведених в інформації про призначення. Терапія статинами може бути тимчасово скасовано або призупинено у пацієнтів з симптомами міопатії або за наявності факторів ризику розвитку важких порушень функції нирок, включаючи вторинну ниркову недостатність, що розвинулася внаслідок рабдоміолізу.

Одночасне застосування циклоспорину та розувастатину протипоказано.

Підвищення плазмового креатиніну виявлено в дослідженнях при одночасному застосуванні еверолімусу або сиролімусу і циклоспорину в повних дозах у формі мікроемульсії. Цей ефект часто має оборотний характер при зниженні доз циклоспорину. Еверолімус і сиролімус лише незначно впливають на фармакокінетику циклоспорину. Одночасне застосування циклоспорину значно підвищує концентрацію еверолімусу і сиролімусу в крові.

З обережністю слід призначати циклоспорин і калійзберігаючі препарати (наприклад калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину II) або препарати, що містять калій, оскільки це може привести до значного підвищення рівня калію в плазмі крові.

При одночасному застосуванні з бозентаном циклоспорин підвищує рівень бозентана в плазмі крові.

Циклоспорин також може підвищувати плазмові рівні репаглініду, тим самим підвищуючи ризик виникнення гіпоглікемії.

Рекомендації. Якщо одночасного застосування препаратів з відомим взаємодією з циклоспорином не можна уникнути, необхідно дотримуватися наведених нижче рекомендацій.

Необхідно проводити ретельний моніторинг функції нирок (зокрема рівня креатиніну в плазмі крові) у пацієнтів, які одночасно приймають препарати, які можуть викликати синергическую нефротоксичність. У разі значного ниркового порушення слід знизити дозу іншого препарату або розглянути альтернативне лікування.

Отримано окремі повідомлення про те, що у реципієнтів трансплантата відзначають порушення функції нирок, яке має оборотний характер (пов'язане з підвищенням рівня креатиніну в плазмі крові) і виникає після одночасного застосування фібратів (наприклад безафибрата, фенофібрату). Тому у таких пацієнтів необхідно ретельно контролювати функцію нирок. У разі значного порушення функції нирок слід скасувати комбіновану терапію.

Препарати, які, як відомо, знижують або підвищують біодоступність циклоспорину. У реципієнтів, які перенесли трансплантацію, слід часто визначати рівень циклоспорину в крові, зокрема на початку і кінці лікування іншими препаратами, в разі необхідності дозу Сандімуну Неоралу слід коригувати.

При показаннях, не пов'язаних з трансплантацією, визначення концентрації циклоспорину в крові є умовним, оскільки взаємозв'язок між рівнем препарату в крові та клінічними ефектами продемонстрована менш чітко. При одночасному застосуванні препаратів, що підвищують рівень циклоспорину в крові, більш важливе значення можуть мати регулярний контроль функції нирок і ретельне спостереження за появою побічних ефектів циклоспорину, ніж визначення рівня циклоспорину в плазмі крові.

Ніфедипін. Слід уникати одночасного застосування ніфедипіну у пацієнтів, у яких раніше при лікуванні циклоспорином розвинулася гіперплазія ясен.

НПЗП. Пацієнти, які застосовують НПЗП з високим ефектом першого проходження (наприклад диклофенак), повинні приймати ці препарати в більш низьких дозах, ніж хворі, які не застосовують Сандімун Неорал. При одночасному прийомі диклофенаку та циклоспорину дозу диклофенаку слід знизити приблизно в 2 рази.

Дигоксин, колхіцин, інгібітори ГМГ-КоА редуктази. Якщо будь-який з цих препаратів застосовують одночасно з препаратом Сандімун Неорал, необхідно проводити ретельний клінічний моніторинг з метою раннього виявлення проявів токсичності та подальшого зниження дози або відміни препарату.

Ld50 циклоспорину при прийомі всередину становить 2,329 мг/кг у мишей, 1,480 мг/кг - у щурів і 1000 мг/кг - у кроликів. ld50 циклоспорину при в / в застосуванні становить 148 мг/кг - у мишей, 104 мг/кг - у щурів і 46 мг/кг - у кроликів.

Симптоми. Дані про гострому передозуванні циклоспорину обмежені. Пероральний прийом дози, що перевищує 10 г (близько 150 мг/кг), приводив до відносно незначним клінічних наслідків, таким як блювота, сонливість, головний біль, тахікардія, і у деяких пацієнтів - до відносно більш вираженим оборотним порушень функції нирок. Однак випадкова парентеральная передозування препарату у недоношених новонароджених привела до важкої інтоксикації.

Лікування. У всіх випадках передозування слід провести симптоматичне лікування та загальні підтримуючі заходи. У перші години після передозування може бути корисним викликати блювоту і промити шлунок. Можуть бути відзначені ознаки нефротоксичності, які повинні зникнути після відміни препарату. Препарат практично не виводиться при гемодіалізі та недостатньо виводиться при гемоперфузія із застосуванням активованого вугілля. Повідомлялося про АГ та судомах у деяких пацієнтів, які приймали циклоспорин у дозах, які виходили за межі рекомендованої діапазону, а також у пацієнтів з високим C _min циклоспорину в крові. Отже, можна очікувати, що ці явища будуть виникати при передозуванні.

При температурі не вище 25 °C. рідина в капсулах містить маслянисті компоненти натурального походження, які мають тенденцію укріпляти при низькій температурі; при температурі нижче 20 °C препарат може прийняти желеподібну консистенцію, яка зникає при підвищенні температури до 30 °C. однак може залишитися незначна кількість пластівців або невеликий осад. ці явища не впливають на ефективність і безпеку препарату.

діюча речовина: ciclosporin;

1 капсула містить 10 або 25, або 50, або 100 мг мікроемульсії циклоспорину;

допоміжні речовини: олія рицинова поліетоксильована, гідрогенізована; моно- та ди-тригліцериди кукурудзяної олії; етанол безводний; пропіленгліколь; α-токоферол;

оболонка капсул: желатин, пропіленгліколь, гліцерин (85 %), залишкові розчинники, титану діоксид (Е 171), заліза оксид чорний (Е 172) – тільки для капсул 25 мг та 100 мг;

чорнило червоне харчове: кислота кармінова (Е 120), алюмінію хлорид гексагідрат, натрію гідроксид, пропіленгліколь, гіпромелоза, спирт ізопропіловий, вода очищена.

Капсули м’які.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули 10 мг – овальні м’які желатинові капсули жовто-білого кольору з надписом червоного кольору NVR 10;

капсули 25 мг – овальні м’які желатинові капсули сіро-голубого кольору з надписом червоного кольору NVR 25 mg;

капсули 50 мг – продовгуваті м’які желатинові капсули жовто-білого кольору з надписом червоного кольору NVR 50 mg;

капсули 100 мг – продовгуваті м’які желатинові капсули сіро-голубого кольору з надписом червоного кольору NVR 100 mg.

Вміст капсул:

прозора, від жовтого до блідо-жовтого кольору або від коричнювато-жовтого до блідого коричнювато-жовтого кольору рідина.

Рідина містить маслянисті компоненти натурального походження, які можуть тверднути при низькій температурі. Желеподібні утворення можуть спостерігатися при температурі нижче 20 °C, які зникають при температурах вище 30 °C. Незначні пластівці або легкий осад можуть ще спостерігатися. Це не впливає на якість капсул.

Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Імуносупресанти. Інгібітори кальциневрину. Циклоспорин.

Код АТХ L04A D01.

Фармакодинаміка

Циклоспорин (також відомий як циклоспорин А) являє собою циклічний поліпептид, до складу якого входять 11 амінокислот. Це сильнодіючий імуносупресивний препарат, який у тварин збільшує час життя алотрансплантатів шкіри, серця, нирок, підшлункової залози, кісткового мозку, тонкого кишечнику і легень.

Дослідження демонструють, що циклоспорин пригнічує розвиток клітинно-опосередкованих реакцій, включаючи імунітет відносно алотрансплантата, шкірну чутливість уповільненого типу, експериментальний алергічний енцефаломієліт, артрит, зумовлений ад’ювантом Фрейнда, реакцію «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ) та залежне від Т-лімфоцитів утворення антитіл. Циклоспорин блокує лімфоцити у стані спокою у фазі G або на ранній G1 фазі клітинного циклу, інгібує антигензалежне вивільнення лімфокінів активованими Т-лімфоцитами і пригнічує на клітинному рівні продукування та вивільнення лімфокінів, у тому числі інтерлейкіну 2 (фактора росту Т-клітин, TCGF). Усі наявні дані свідчать про специфічну та оборотну дію циклоспорину на лімфоцити. Він не спричиняє порушень гемопоезу та не впливає на функцію фагоцитів, на відміну від цитостатиків. Таким чином, пацієнти, які приймають циклоспорин після трансплантації, менш схильні до інфекційних захворювань, ніж ті, хто приймає інші імуносупресивні препарати.

Проведено успішні алогенні трансплантації солідних органів та кісткового мозку із застосуванням циклоспорину для профілактики і лікування відторгнення трансплантата та хвороби «трансплантат проти хазяїна» у людей. Циклоспорин застосовувався як позитивним на вірус гепатиту С (HVC), так і HVC-негативним реципієнтам трансплантатів печінки. Позитивні ефекти терапії циклоспорином також відзначені при лікуванні низки патологій, що мали встановлену або можливу аутоімунну природу.

Сандімун Неорал^® є преконцентратом мікроемульсії; справжня мікроемульсія, що утворюється відразу після контакту розчину з водою (у вигляді напоїв або шлункового соку), зменшує змінність фармакокінетичних параметрів; забезпечується лінійна залежність між дозою та експозицією циклоспорину.

Фармакокінетика

Всмоктування

Після перорального прийому препарату Сандімун Неорал^® пікова концентрація циклоспорину у крові досягається через 1–2 години. Абсолютна пероральна біодоступність циклоспорину при застосуванні препарату Сандімун Неорал^® становить 20–50 %. При прийомі препарату Сандімун Неорал^® з їжею з високим вмістом жирів спостерігається зниження значень AUC та Cmax приблизно на 13 % та 33 %. Залежність між призначеною дозою та експозицією (AUC) циклоспорину у межах діапазону терапевтичних доз лінійна. Міжсуб’єктна та інтрасуб’єктна варіабельність значень AUC та Cmax становить приблизно 10–20 %. При застосуванні препарату Сандімун Неорал^® значення Cmax зростають приблизно на 59 %, а біодоступність збільшується приблизно на 29 % порівняно з відповідними показниками при застосуванні препарату Сандімун. Наявні дані показують, що після переходу з прийому препарату Сандімун, м’яких желатинових капсул, на прийом препарату Сандімун Неорал^® у співвідношенні доз 1:1 мінімальні концентрації у цільній крові є порівнянними і залишаються у межах цільового терапевтичного діапазону. Застосування препарату Сандімун Неорал^® забезпечує більш виражену лінійну залежність між дозою та експозицією циклоспорину (AUCB). Цей лікарський засіб порівняно із Сандімуном забезпечує більш стабільний профіль всмоктування, меншою мірою залежний від сумісного вживання їжі та добового ритму.

Розподіл

Циклоспорин розподіляється переважно в екстраваскулярному просторі, середній уявний об’єм розподілу становить 3,5 л/кг. У крові 33–47 % препарату знаходиться у плазмі крові, 4–9 % – у лімфоцитах, 5–12 % – у гранулоцитах та 41–58 % – в еритроцитах. У плазмі крові приблизно 90 % циклоспорину зв’язується з білками, переважно з ліпопротеїдами.

Біотрансформація

Циклоспорин активно біотрансформується з утворенням приблизно 15 метаболітів. Біотрансформація загалом відбувається у печінці під дією цитохрому P450 3A4 (CYP3A4), а основними шляхами метаболізму є моно-, дигідроксилювання та N-деметилювання різних ділянок молекули. Усі виявлені на даний час метаболіти містять повну пептидну структуру початкової сполуки; деякі з них мають слабку імуносупресивну активність (до однієї десятої активності лікарського засобу у незміненому вигляді).

Виведення

Виводиться препарат переважно з жовчю, і тільки 6 % прийнятої внутрішньо дози екскретується з сечею, з них 0,1 % дози виводиться із сечею у вигляді незміненого препарату.

Відзначається висока варіабельність даних щодо кінцевого періоду напіввиведення циклоспорину залежно від застосованого методу аналізу та цільової популяції. Кінцевий період напіввиведення знаходиться у діапазоні від 6,3 години у здорових добровольців до 20,4 години у пацієнтів із тяжкими захворюваннями печінки. Період напіввиведення у пацієнтів після трансплантації нирок становив приблизно 11 годин, значення варіювали від 4 до 25 годин.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції нирок

У дослідженні з участю пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності системний кліренс лікарського засобу становив приблизно дві третини від середнього системного кліренсу у пацієнтів із нормальною функцією нирок. За допомогою діалізу виводиться менше 1 % прийнятої дози.

Пацієнти з порушенням функції печінки

У пацієнтів з порушенням функції печінки можливе дво- або триразове підвищення експозиції циклоспорину. У дослідженні з участю пацієнтів із тяжкими захворюваннями печінки та підтвердженим біопсією цирозом кінцевий період напіввиведення становив 20,4 години (значення варіювали від 10,8 до 48 годин) порівняно з 7,4–11 годинами у здорових добровольців.

Діти

Дані фармакокінетики лікарського засобу Сандімун Неорал^® при застосуванні дітям дуже обмежені. У 15 пацієнтів після трансплантації нирок віком 3–16 років кліренс циклоспорину з цільної крові після внутрішньовенного введення Сандімуну становив 10,6 ± 3,7 мл/хв/кг (метод визначення – РІА Cyclo-trac). У дослідженні з участю 7 пацієнтів після трансплантації нирок віком 2–16 років кліренс циклоспорину становив 9,8–15,5 мл/хв/кг. У 9 пацієнтів після трансплантації печінки віком 0,65–6 років кліренс становив 9,3 ± 5,4 мл/хв/кг (метод визначення – ВЕРХ). Відмінності у біодоступності між препаратами Сандімун Неорал^® та Сандімун у дітей подібні до відмінностей, що спостерігалися у дорослих.

Показання при трансплантаціях

Трансплантація солідних органів:

- запобігання відторгненню трансплантатів солідних органів;

- лікування відторгнення трансплантата у пацієнтів, які раніше отримували лікування іншими імуносупресивними препаратами.

Трансплантація кісткового мозку:

- запобігання відторгненню алогенного трансплантата кісткового мозку та трансплантата стовбурових клітин;

- запобігання та лікування реакції «трансплантат проти хазяїна».

Показання, не пов’язані з трансплантацією

Ендогенний увеїт:

- активний середній або задній увеїт, що загрожує втратою зору, неінфекційної етіології у випадках, коли альтернативне лікування виявилося неефективним або неприйнятним через побічні реакції;

- увеїт при захворюванні Бехчета з повторними загостреннями запалення із залученням сітківки ока без неврологічної симптоматики.

Нефротичний синдром:

- стероїдозалежний або стероїдорезистентний нефротичний синдром внаслідок мінімальних змін при первинному гломерулонефриті, фокальний сегментарний гломерулосклероз або мембранозний гломерулонефрит.

Індукція або підтримання ремісії:

- підтримання ремісії, спричиненої кортикостероїдами, що уможливлює їх відміну.

Ревматоїдний артрит:

- лікування тяжких форм активного ревматоїдного артриту.

Псоріаз:

- тяжкі форми псоріазу, коли стандартне лікування виявилося неефективним або неприйнятним.

Атопічний дерматит:

- лікування тяжких форм атопічного дерматиту при необхідності системної терапії.

Підвищена чутливість до циклоспорину або до будь-яких з допоміжних речовин препарату. Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять Hypericum perforatum (звіробій звичайний) через ризик зниження концентрації циклоспорину у крові і, таким чином, зниження терапевтичного ефекту.

Одночасне застосування з лікарськими засобами, що є субстратами мультилікарського ефлюксного переносника Р-глікопротеїну (Pgp) або органічних аніонів транспортних білків (ОАТБ), підвищення концентрації у плазмі крові яких пов’язане з розвитком серйозних побічних реакцій та/або побічних реакцій, що загрожують життю, наприклад з бозентаном, дабігатрану етексилатом та аліскіреном.

Також можливі такі протипоказання:

- Ниркова недостатність, за винятком хворих з нефротичним синдромом та помірно підвищеними вихідними концентраціями креатиніну максимум до 200 мкмоль/л у дорослих та 140 мкмоль/л у дітей. При нефротичному синдромі дозволяється обережне лікування із застосуванням доз не вище 2,5 мг/кг/добу, лише в тому випадку, коли застосування циклоспорину сприяє нормалізації показників креатиніну, підвищених внаслідок захворювання.

- Недостатньо контрольована гіпертензія.

- Недостатньо контрольована інфекція.

Наявність в анамнезі відомих або діагностованих злоякісних новоутворень будь-якого виду, за винятком передракового стану або злоякісних уражень шкіри після лікування.

Харчові взаємодії

При супутньому застосуванні грейпфрутів або грейпфрутового соку було виявлено зростання біодоступності циклоспорину.

Лікарські взаємодії

Нижче зазначено препарати, для яких взаємодії добре задокументовані і вважаються клінічно значущими.

Як відомо, ряд препаратів збільшує або зменшує концентрацію циклоспорину у плазмі крові або цільній крові шляхом інгібування або індукції дії ферментів, особливо CYP3A4, що беруть участь у метаболізмі циклоспорину. Також циклоспорин є інгібітором CYP3A4, мультилікарського ефлюксного переносника Р-глікопротеїну або органічних аніонів транспортних білків. Це може підвищувати плазмові концентрації одночасно застосовуваних медичних препаратів, що є субстратами CYP3A4 та/або цих переносників.

Лікарські засоби, що знижують або підвищують біодоступність циклоспорину Часті визначення рівня циклоспорину в крові слід проводити у реципієнтів трансплантатів, особливо на початку та в кінці лікування іншим препаратом, а дозування препарату Сандімун Неорал^® слід коригувати у разі необхідності.

У пацієнтів, які проходять лікування за показаннями, не пов’язаними із трансплантацією, взаємозв’язок між концентрацією у крові та клінічними ефектами менш вивчений. При одночасному застосуванні лікарських засобів, що підвищують концентрацію циклоспорину, більш доцільним, ніж вимірювання рівня у крові, може бути часте проведення оцінки функції нирок та ретельний моніторинг пов’язаних із застосуванням циклоспорину побічних ефектів.

Препарати, що знижують концентрації циклоспорину

Очікується, що всі індуктори CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну будуть знижувати концентрацію циклоспорину.

Приклади лікарських засобів, що знижують концентрацію циклоспорину: барбітурати, карбамазепін, окскарбазепін, фенітоїн, нафцилін, сульфадимідин внутрішньовенно, рифампіцин, октреотид, орлістат, пробукол, триметоприм внутрішньовенно, препарати, що містять звіробій звичайний, тиклопідин, сульфінпіразон, тербінафін, бозентан.

Рифампіцин є індуктором метаболізму циклоспорину у кишечнику та печінці. Тому при сумісному застосуванні може виникнути необхідність у збільшенні дози циклоспорину у 3–5 разів.

Октреотид знижує пероральне всмоктування циклоспорину, внаслідок чого може знадобитися збільшення дози циклоспорину на 50 % або перехід на лікарську форму для внутрішньовенного введення.

Препарати, що збільшують концентрації циклоспорину

Усі інгібітори CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну можуть підвищувати концентрацію циклоспорину. Приклади таких лікарських засобів: хлорохін, нікардипін, метоклопрамід, пероральні контрацептиви, метилпреднізолон (високі дози), алопуринол, холієва кислота та її похідні, інгібітори протеази, іматиніб, колхіцин, нефазодон.

Антибіотики групи макролідів: еритроміцин може підвищувати експозицію циклоспорину у 4–7 разів, що інколи є причиною нефротоксичності. Повідомлялося, що кларитроміцин удвічі підвищує експозицію циклоспорину. Азитроміцин підвищує концентрацію циклоспорину приблизно на 20 %.

Антибіотики групи азолів: кетоконазол, флуконазол, ітраконазол та вориконазол здатні підвищувати експозицію циклоспорину більше ніж удвічі.

Верапаміл підвищує концентрацію циклоспорину у крові у 2–3 рази.

Одночасне призначення з телапревіром призводило до підвищення нормалізованого значення експозиції (AUC) циклоспорину приблизно у 4,64 раза.

Аміодарон значно підвищує концентрацію циклоспорину у плазмі крові одночасно з підвищенням концентрації сироваткового креатиніну. Така взаємодія можлива через тривалий проміжок часу після відміни аміодарону завдяки дуже довгому періоду напіввиведення цього лікарського засобу (близько 50 діб).

Повідомлялося, що даназол підвищує концентрацію циклоспорину у крові приблизно на 50 %.

Дилтіазем (у дозі 90 мг на добу) здатний призводити до підвищення плазмової концентрації циклоспорину на 50 %.

Іматиніб може посилювати експозицію циклоспорину та підвищувати Cmax цього лікарського засобу приблизно на 20 %.

Комбінації з підвищеним ризиком нефротоксичності

Необхідна обережність при одночасному застосуванні циклоспорину з іншими препаратами, що чинять нефротоксичну синергічну дію, такими як аміноглікозиди (включаючи гентаміцин та тобраміцин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, ванкоміцин, триметоприм (+сульфаметоксазол), похідні фібрової кислоти (наприклад безафібрат, фенофібрат), нестероїдні протизапальні препарати (включаючи диклофенак, індометацин, напроксен та суліндак), мелфалан, антагоністи гістамінових Н2-рецепторів (наприклад циметидин, ранітидин), метотрексат, такролімус.

Рекомендації

Якщо спільного прийому лікарських засобів, про які повідомляється, що вони взаємодіють із препаратом Сандімун Неорал^®, неможливо уникнути, слід дотримуватися таких основних рекомендацій:

При одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що можуть проявляти нефротоксичну синергічну дію, необхідно проводити ретельний моніторинг функції нирок. При виникненні вираженого порушення функції нирок слід зменшити дозу сумісно застосовуваного лікарського засобу або розглянути можливості альтернативної терапії.

У реципієнтів трансплантатів спостерігалися поодинокі випадки значної, але оборотної ниркової дисфункції (із відповідним збільшенням креатиніну в сироватці крові) після одночасного застосування фібратів (наприклад безафібрату, фенофібрату). Тому ниркову функцію потрібно ретельно контролювати у таких пацієнтів. У разі значної ниркової дисфункції сумісне застосування препаратів слід відмінити.

Слід уникати супутнього застосування такролімусу через підвищення ризику розвитку нефротоксичності та фармакокінетичну взаємодію із залученням CYP3A4 та/або P-gp.

Вплив циклоспорину на інші лікарські засоби

Циклоспорин може знижувати кліренс дигоксину, колхіцину, преднізолону, інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів), етопозиду, аліскірену, бозентану та дабігатрану.

Сильна інтоксикація наперстянкою спостерігалася протягом кількох днів після початку терапії циклоспорином у деяких пацієнтів, які отримували дигоксин. Повідомлялося про потенціал циклоспорину посилювати токсичні ефекти колхіцину, такі як міопатія та нейропатія, особливо у пацієнтів з нирковою дисфункцією.

У медичних публікаціях та постмаркетингових дослідженнях описано випадки міотоксичності, включаючи м’язовий біль та слабкість, міозит та рабдоміоліз, у пацієнтів, що приймали циклоспорин одночасно з ловастатином, симвастатином, аторвастатином, правастатином, а також флувастатином (у рідких випадках). При одночасному застосуванні з циклоспорином дозу вказаних статинів потрібно зменшити відповідно до вказівок, наведених в інформації про призначення. Терапію статинами можна тимчасово відмінити пацієнтам із симптомами міопатії або пацієнтам із факторами ризику розвитку тяжких порушень функції нирок, включаючи вторинну ниркову недостатність, що розвинулася внаслідок рабдоміолізу.

Одночасне застосування ніфедипіну з циклоспорином може призвести до збільшення частоти гіперплазії ясен порівняно з такою у разі прийому тільки циклоспорину.

Після сумісного призначення циклоспорину та лерканідипіну значення AUC останнього збільшувалося у 3 рази, а значення AUC циклоспорину підвищувалося на 21 %. Тому слід уникати одночасного застосування циклоспорину з лерканідипіном. Прийом циклоспорину через 3 години після лерканідипіну не призводив до змін AUC останнього, але значення AUC циклоспорину підвищувалося на 27 %. Тому дану комбінацію слід застосовувати з обережністю з інтервалом між прийомом лікарських засобів щонайменше у 3 години.

Перевагу слід віддати антигіпертензивному засобу, який не має фармакокінетичних взаємодій з циклоспорином.

Після одночасного введення циклоспорину та аліскірену спостерігалося зростання Cmax аліскірену, субстрату P-gp, приблизно у 2,5 раза та зростання AUC приблизно у 5 разів. Однак фармакокінетичний профіль циклоспорину не зазнавав суттєвих змін.

Одночасне застосування дабігатрану екстексилату також не рекомендоване через інгібуючу активність циклоспорину відносно P-gp. Дабігатран має вузький терапевтичний індекс, а підвищення концентрації в плазмі крові супроводжується підвищеним ризиком кровотечі.

Встановлено, що одночасне застосування диклофенаку та циклоспорину призводить до значного зростання біодоступності диклофенаку з можливим розвитком ниркової недостатності, що має оборотний характер. Найбільш вірогідно, що це зростання спричинене зниженням високого ефекту «першого проходження» диклофенаку. Одночасне застосування циклоспорину та НПЗП, що мають низький ефект «першого проходження» (таких як ацетилсаліцилова кислота), як правило, не пов’язане зі зростанням їх біодоступності.

Підвищення сироваткового креатиніну спостерігалося під час досліджень при одночасному застосуванні еверолімусу або сиролімусу та повних доз циклоспорину у вигляді мікроемульсії. Цей ефект часто має оборотний характер при зменшенні доз циклоспорину. Еверолімус та сиролімус лише незначним чином впливають на фармакокінетику циклоспорину. Одночасне застосування циклоспорину значно збільшує концентрацію еверолімусу та сиролімусу у крові.

З обережністю потрібно призначати циклоспорин та калійзберігаючі препарати (наприклад калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ) або препарати, що містять калій, тому що це може призвести до значного збільшення рівня калію у сироватці крові.

Циклоспорин також може збільшувати плазмові рівні репаглініду, тим самим збільшуючи ризик виникнення гіпоглікемії.

Сумісне призначення бозентану з циклоспорином здоровим добровольцям на 35 % знижує експозицію циклоспорину, при цьому експозиція бозентану збільшується приблизно в 2 рази. Тому не рекомендується сумісно призначати циклоспорин з бозентаном.

Застосування повторних доз амбрізентану та циклоспорину здоровим добровольцям призводило до підвищення експозиції амбрізентану приблизно у 2 рази, тоді як експозиція циклоспорину посилювалася незначно (приблизно на 10 %).

В онкологічних хворих при сумісному застосуванні внутрішньовенних форм антрациклінових антибіотиків (наприклад доксорубіцину, мітоксантрону, даунорубіцину) та дуже високих доз циклоспорину спостерігалося значне підвищення експозиції антрациклінових антибіотиків.

Дигоксин, колхіцин, інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Якщо будь-який із цих лікарських засобів призначається одночасно з препаратом Сандімун Неорал^®, необхідний ретельний клінічний моніторинг, щоб здійснити раннє виявлення токсичних ефектів та подальше зменшення дози або відміни препарату.

Взаємодія лікарських препаратів частіше спостерігається у пацієнтів літнього віку.

Під час терапії циклоспорином ефективність вакцинації може бути знижена. Слід уникати застосування живих ослаблених вакцин.

Діти

Дослідження лікарської взаємодії проводили з участю винятково дорослих пацієнтів.

Сандімун Неорал^® призначають лише лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії і можуть забезпечити проведення необхідних додаткових обстежень (регулярне повне об’єктивне дослідження, контроль артеріального тиску, лабораторні дослідження). Пацієнти, які перенесли трансплантацію і приймають Сандімун Неорал^®, повинні перебувати тільки у тих медичних закладах, що забезпечені необхідним лабораторним та медичним устаткуванням. Лікарю, відповідальному за проведення підтримуючої терапії, слід надати всю інформацію, необхідну для правильного догляду за пацієнтом.

Всмоктування інгібіторів кальциневрину може порушуватись у пацієнтів з цистичним фіброзом.

Подібно до інших імуносупресантів, циклоспорин підвищує ризик розвитку лімфом та інших злоякісних пухлин, зокрема пухлин шкіри. Необхідно проводити регулярні обстеження пацієнтів, які тривалий час отримують Сандімун Неорал^®, для забезпечення ранньої діагностики. Лікування необхідно відмінити, якщо діагностовано передраковий стан або пухлину. Є підстави вважати, що підвищений ризик пов’язаний зі ступенем та тривалістю імуносупресії, а не із застосуванням конкретних засобів.

Тому лікування згідно з режимом, що включає кілька імуносупресантів (у тому числі циклоспорин), слід застосовувати з обережністю, оскільки це може призвести до розвитку лімфопроліферативних розладів та пухлин солідних органів, інколи з летальним наслідком.

З огляду на потенційний ризик злоякісних новоутворень шкіри пацієнтам, які приймають Сандімун Неорал^®, зокрема тим, хто лікується з приводу псоріазу чи атопічного дерматиту, необхідно рекомендувати уникати надмірного впливу сонячного проміння без належного захисту і не приймати одночасно опромінення ультрафіолетовими променями В чи PUVA-фотохіміотерапії.

Інфекції

Як і у разі застосування інших імуносупресантів застосування циклоспорину призводить до розвитку різних бактеріальних, грибкових, паразитарних та вірусних інфекцій, часто з участю опортуністичних патогенів. У пацієнтів, які отримують циклоспорин, було виявлено активацію латентної інфекції поліомавірусу, що може призвести до виникнення нефропатії, пов’язаної з поліомавірусом (PVAN), зокрема ВК-вірусної нефропатії (BKVN) або прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, пов’язаної з JC-вірусом (PML). Ці проблеми часто вторинні відносно високої імуносупресії і їх слід розглядати у диференційній діагностиці імуносупресивних пацієнтів із погіршенням функції нирок або неврологічними симптомами. Повідомлялося про серйозні та/або летальні наслідки. Потрібно використовувати ефективні профілактичні та терапевтичні стратегії, особливо пацієнтам, які потребують багаторазової довготривалої імуносупресивної терапії. Слід зменшити загальну імуносупресію у пацієнтів з PVAN або PML, але знижена імуносупресія також може поставити під загрозу трансплантат.

Токсичний вплив на нирки

Протягом перших декількох тижнів лікування препаратом Сандімун Неорал^® частим та потенційно серйозним ускладненням є підвищення рівнів сироваткового креатиніну та сечовини. Ці функціональні зміни залежать від дози і мають оборотний характер, зазвичай показники повертаються до нормальних значень зі зниженням дози. У деяких пацієнтів довготривале застосування препарату може призвести до появи структурних змін у нирках (наприклад до інтерстиціального фіброзу), які слід відрізняти від ознак хронічного відторгнення у пацієнтів із трансплантованою ниркою. Таким чином, необхідним є частий моніторинг функції нирок згідно з місцевими рекомендаціями та з урахуванням конкретних показань до призначення лікарського засобу.

Гепатотоксичність

Сандімун Неорал^® також може спричинити дозозалежне оборотне підвищення рівня білірубіну у сироватці крові, іноді – підвищення рівнів ферментів печінки. Існують запитані та спонтанні повідомлення про гепатотоксичність та ураження печінки, включаючи холестаз, жовтяницю, гепатит та печінкову недостатність, у пацієнтів, які отримували лікування циклоспорином. Більшість повідомлень стосувалися пацієнтів із суттєвими супутніми захворюваннями, основними патологічними станами та іншими одночасно діючими факторами, у тому числі інфекційними ускладненнями та супутнім медикаментозним лікуванням з потенціалом гепатотоксичності. У деяких випадках, переважно у пацієнтів із трансплантатами, повідомлялося про летальні наслідки.

Потрібно проводити регулярний контроль відповідних показників функції печінки, якщо необхідно, зменшити дозу у разі відхилень цих показників від норми.

Пацієнти літнього віку (від 65 років)

Необхідно особливо ретельно контролювати функцію нирок у пацієнтів літнього віку.

Моніторинг рівнів циклоспорину

При застосуванні препарату Сандімун Неорал^® пацієнтам після трансплантації важливим заходом безпеки є систематичний моніторинг концентрації циклоспорину у крові. Рівні циклоспорину у крові найкраще визначати з використанням специфічних моноклональних антитіл (визначення кількості незміненого препарату). Проте можна використовувати і високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ) (також для визначення кількості незміненого препарату). При кількісному визначенні у плазмі крові або сироватці потрібно застосовувати стандартний метод розділення (час і температура).

У реципієнтів з трансплантованою печінкою контроль рівнів у крові на початку лікування потрібно проводити або за допомогою тільки специфічних моноклональних антитіл, або за допомогою паралельних визначень з використанням специфічних і неспецифічних моноклональних антитіл для того, щоб забезпечити відповідний ступінь імуносупресії.

Також потрібно пам’ятати, що рівень циклоспорину у крові, плазмі або сироватці є тільки одним із багатьох чинників, що впливають на клінічний стан пацієнта. Тому результати слід розглядати лише в контексті цілого ряду інших клінічних і біохімічних показників.

Моніторинг артеріального тиску

Протягом лікування препаратом Сандімун Неорал^® необхідно регулярно контролювати показники артеріального тиску. Якщо виявиться наявність артеріальної гіпертензії, слід провести відповідне лікування для зниження артеріального тиску. Перевагу слід надавати антигіпертензивним лікарським засобам, що не впливають на фармакокінетику циклоспорину, наприклад ісрадипіну

Підвищення рівнів ліпідів у крові

Були окремі повідомлення щодо лікування препаратом Сандімун Неорал^®, пов’язані з незначним підвищенням ліпідів у крові, яке мало оборотний характер; рівні ліпідів необхідно вимірювати до та через 1 місяць після початку лікування. У разі виявлення підвищеного рівня ліпідів слід зменшити частку жирів у раціоні та, якщо необхідно, зменшити дозу.

Гіперкаліємія

При прийомі циклоспорину зростає ризик виникнення гіперкаліємії, особливо у пацієнтів із нирковою дисфункцією. З обережністю призначати циклоспорин у комбінації з калійзберігаючими препаратами (наприклад з калійзберігаючими діуретиками, інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ) або препаратами, що містять калій, або пацієнтам, які перебувають на дієті, багатій на вміст калію. У таких випадках рекомендовано контролювати рівні калію.

Гіпомагніємія

Прийом циклоспорину підвищує екскрецію магнію, що може призвести до розвитку симптоматичної гіпомагніємії, насамперед у перитрансплантаційний період. Протягом перитрансплантаційного періоду рекомендовано проводити контроль рівня магнію у сироватці крові, насамперед якщо спостерігаються неврологічні симптоми. Якщо це буде визнано за необхідне, додатково слід призначити препарати магнію.

Гіперурикемія

При лікуванні хворих з гіперурикемією необхідна обережність.

Живі атенуйовані вакцини

Під час лікування циклоспорином вакцинація може виявитися менш ефективною, а також необхідно уникати застосування живих атенуйованих вакцин.

Взаємодії

Слід з обережністю призначати циклоспорин одночасно з лікарськими засобами, що значно підвищують або знижують концентрацію циклоспорину у плазмі крові через інгібування або індукцію CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Необхідно проводити моніторинг щодо нефротоксичності при призначенні циклоспорину разом з активними речовинами, що підвищують концентрацію циклоспорину або проявляють синергізм у розвитку нефротоксичного ефекту (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід уникати одночасного застосування циклоспорину і такролімусу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Циклоспорин є інгібітором CYP3A4, мультилікарського ефлюксного переносника Р-глікопротеїну та органічних аніонів транспортних білків (ОАТБ) і може підвищувати плазмові концентрації одночасно призначених лікарських засобів, що є субстратами даного ферменту та/або переносника, таких як дабігатран, аліскірен та бозентан. Слід бути обережним при одночасному застосуванні циклоспорину з такими лікарськими засобами або уникати їх сумісного призначення (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Циклоспорин посилює експозицію інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів). При одночасному застосуванні з циклоспорином дозу статинів слід зменшувати; сумісного застосування з деякими статинами слід уникати згідно з рекомендаціями, зазначеними в інструкціях для медичного застосування цих лікарських засобів. Терапію статинами необхідно тимчасово або остаточно припинити пацієнтам з ознаками та симптомами міопатії або наявністю факторів ризику розвитку тяжкого ураження нирок, включаючи ниркову недостатність на тлі рабдоміолізу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти із псоріазом повинні уникати одночасного застосування бета-адреноблокаторів або діуретиків.

Особливі допоміжні речовини

Сандімун Неорал^® містить гідрогенізовану рицинову олію «Поліоксил 40», що може спричинити шлункові розлади та діарею.

Пероральні лікарські форми препарату Сандімун Неорал^® містять приблизно 12 % (об.) етанолу. Доза 500 мг препарату Сандімун Неорал^® містить 500 мг етанолу, що є еквівалентом приблизно 15 мл пива чи 5 мл вина. Це може зашкодити залежним від алкоголю пацієнтам і потребує врахування при лікуванні вагітних та жінок, які годують груддю, пацієнтів із печінковими захворюваннями чи епілепсією, а також при застосуванні препарату дітям.

Додаткові запобіжні заходи при не пов’язаних з трансплантатами показаннях

Пацієнтам із порушенням функції нирок (за винятком пацієнтів із нефротичним синдромом із прийнятним ступенем ниркової недостатності), неконтрольованою артеріальною гіпертензією, неконтрольованими інфекціями або злоякісними пухлинами будь-якого типу не слід приймати циклоспорин.

До початку лікування слід провести надійну оцінку початкової функції нирок шляхом щонайменше двох вимірювань розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ). Часте проведення оцінки функції нирок під час терапії необхідне для правильного корегування доз.

Додаткові запобіжні заходи при ендогенному увеїті

Повідомлялося про можливий зв’язок між циклоспорином та неврологічними проявами синдрому Бехчета. Сандімун Неорал^® слід з обережністю призначати пацієнтам із синдромом Бехчета при наявності неврологічних проявів. Слід проводити ретельний моніторинг неврологічного статусу таких осіб.

Додаткові запобіжні заходи при нефротичному синдромі

Пацієнтам із порушенням функції нирок на початковому рівні спочатку слід призначити дозу 2,5 мг/кг на добу і здійснювати дуже ретельний моніторинг.

У деяких пацієнтів можуть виникнути труднощі з визначенням індукованої препаратом Сандімун Неорал^® ниркової дисфункції через зміни функції нирок, спричинені власне нефротичним синдромом. Цим пояснюється, чому у рідкісних випадках асоційовані з препаратом Сандімун Неорал^® структуральні зміни у нирках спостерігаються без підвищення рівня креатиніну у сироватці крові. Слід розглянути можливість проведення біопсії нирок у пацієнтів зі стероїдзалежною нефропатією з мінімальними змінами, в яких терапія препаратом Сандімун Неорал^® тривала більше 1 року.

Час від часу надходили повідомлення про виникнення злоякісних пухлин (включаючи ходжкінську лімфому) у пацієнтів із нефротичним синдромом, які отримували лікування імуносупресантами (включаючи циклоспорин).

Додаткові запобіжні заходи при ревматоїдному артриті

Після 6 місяців терапії функцію нирок потрібно визначати кожні 4–8 тижнів залежно від стабільності захворювання, одночасного медикаментозного лікування та супутніх захворювань. Частіші дослідження необхідні при підвищенні дози препарату Сандімун Неорал^® або після початку одночасного лікування нестероїдними протизапальними препаратами чи у разі підвищення їх доз.

Відміна препарату також може бути необхідною, якщо артеріальна гіпертензія, що виникла на тлі терапії препаратом Сандімун Неорал^®, не піддається контролю за допомогою відповідної антигіпертензивної терапії.

Як і при тривалому застосуванні інших імуносупресивних лікарських засобів, слід враховувати підвищений ризик лімфопроліферативних розладів. Особливої обережності вимагає застосування препарату Сандімун Неорал^® у комбінації з метотрексатом через синергічну нефротоксичну дію.

Додаткові запобіжні заходи при псоріазі

Припинення терапії препаратом Сандімун Неорал^® рекомендується, якщо артеріальну гіпертензію, що виникла на тлі лікування препаратом Сандімун Неорал^®, не вдається контролювати за допомогою відповідної терапії.

Лікування пацієнтів літнього віку слід проводити винятково при наявності інвалідизуючих форм псоріазу та за умови особливо ретельного моніторингу функції нирок.

Повідомлялося про розвиток злоякісних новоутворень (зокрема шкіри) у пацієнтів з псоріазом, які приймали циклоспорин як стандартний імуносупресивний терапевтичний засіб. Нетипові для псоріазу шкірні вогнища, підозрілі на злоякісні або передракові зміни, підлягають біопсії до початку лікування препаратом Сандімун Неорал^®. Пацієнти зі злоякісними чи передраковими змінами шкіри повинні приймати препарат Сандімун Неорал^® тільки після відповідного лікування шкірних вогнищ і якщо інші варіанти успішної терапії відсутні.

У деяких пацієнтів з псоріазом, які приймали препарат Сандімун Неорал^®, виникли лімфопроліферативні розлади. Вони минали після швидкої відміни препарату.

Пацієнти, які приймають препарат Сандімун Неорал^®, не повинні одночасно приймати опромінення ультрафіолетовими променями В або PUVA-фотохіміотерапію.

Додаткові запобіжні заходи при атопічному дерматиті

Припинення терапії препаратом Сандімун Неорал^® рекомендується, якщо артеріальну гіпертензію, що виникла на тлі лікування препаратом Сандімун Неорал^®, не вдається контролювати за допомогою відповідної терапії.

Лікування пацієнтів літнього віку слід проводити виключно при наявності інвалідизуючих форм атопічного дерматиту та за умови особливо ретельного моніторингу функції нирок.

Доброякісна лімфаденопатія часто асоціюється із загостреннями при атопічному дерматиті і завжди минає спонтанно або при загальному полегшенні захворювання.

Лімфаденопатія, що спостерігається на тлі лікування циклоспорином, вимагає регулярного моніторингу.

Якщо лімфаденопатія зберігається, незважаючи на зменшення активності захворювання, необхідно провести біопсію як запобіжний захід для підтвердження відсутності лімфоми.

Перед тим як розпочинати лікування препаратом Сандімун Неорал^®, слід дати хворому одужати від спричиненої вірусом простого герпесу активної інфекції, але така інфекція не обов’язково вимагає відміни препарату, якщо виникає на тлі лікування (окрім тяжких інфекцій).

Інфекції шкіри, спричинені Staphylococcus aureus, не становлять абсолютного протипоказання до терапії препаратом Сандімун Неорал^®, але вимагають лікування відповідними антибактеріальними засобами. Слід уникати перорального застосування еритроміцину, що, як відомо, має здатність підвищувати концентрацію циклоспорину у крові, а у разі відсутності альтернативи рекомендується ретельний моніторинг рівнів циклоспорину у крові, функції нирок та побічних ефектів циклоспорину.

Пацієнтам, які приймають препарат Сандімун Неорал^®, необхідно рекомендувати уникати надмірного впливу сонячного проміння без належного захисту, не слід одночасно приймати опромінення ультрафіолетовими променями В або PUVA-фотохіміотерапію.

Застосування препарату в педіатрії при не пов’язаних з трансплантацією показаннях

За винятком лікування нефротичного синдрому, адекватний досвід застосування препарату Сандімун Неорал^® відсутній; його застосування дітям віком до 16 років за не пов’язаними з трансплантацією показаннями, крім нефротичного синдрому, не може бути рекомендованим.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність у щурів та кролів.

Досвід застосування препарату Сандімун Неорал^® вагітним жінкам обмежений. У вагітних жінок, які застосовують імуносупресанти після перенесеної трансплантації, у тому числі циклоспорин, або яким призначено схеми лікування, до складу яких входить циклоспорин, існує підвищений ризик передчасних пологів (

Була проведена обмежена кількість спостережень за дітьми віком до 7 років, які піддавалися впливу циклоспорину in utero. Ці діти мали нормальну функцію нирок та артеріальний тиск.

Проте за участю вагітних жінок не проводилися дослідження, контрольовані належним чином. Сандімун Неорал^® не застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. Під час застосування у період вагітності також слід враховувати наявність етанолу у лікарських формах препарату Сандімун Неорал^®.

Циклоспорин проникає у грудне молоко. Слід враховувати наявність етанолу у лікарських формах препарату Сандімун Неорал^® жінкам у період годування груддю. Жінки, які застосовують Сандімун Неорал^®, не повинні годувати груддю через імовірність розвитку серйозних небажаних реакцій, спричинених препаратом, у новонароджених/немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні. Слід прийняти рішення щодо відмови від годування груддю чи прийому лікарського засобу залежно від важливості застосування останнього для матері.

Дані щодо впливу препарату Сандімун Неорал^® на фертильність людини обмежені.

Дані щодо впливу препарату Сандімун Неорал^® на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами відсутні.

Наведені діапазони доз для перорального застосування слід розглядати лише як рекомендовані. Добову дозу препарату Сандімун Неорал^® завжди слід ділити на 2 прийоми з рівними проміжками часу між прийомами. Рекомендовано застосовувати Сандімун Неорал^® за чітким графіком з урахуванням часу доби та режиму харчування. Якщо прописаний режим дозування неможливо забезпечити за допомогою капсул, зокрема для пацієнтів з низькою масою тіла, рекомендовано застосовувати оральний розчин.

Сандімун Неорал^® може призначати лише лікар, який має досвід проведення імуносупресивної терапії та/або трансплантації органів.

Показання при трансплантації

Необхідний регулярний моніторинг рівнів циклоспорину в крові за допомогою радіоімунного аналізу із застосуванням моноклональних антитіл. Отримані результати є підставою для визначення дози, необхідної для досягнення цільових концентрацій.

Трансплантація солідних органів

Початкова доза становить 10–15 мг/кг маси тіла, яку розподіляють на 2 прийоми і застосовують максимум за 12 годин до трансплантації. Протягом 1–2 тижнів після операції препарат застосовують щоденно у такій самій дозі, після чого дозу поступово знижують під контролем концентрації циклоспорину у крові згідно з місцевим протоколом проведення імуносупресивної терапії до досягнення підтримуючої дози 2–6 мг/кг/добу (за 2 прийоми).

Сандімун Неорал^® можна застосовувати у комбінації з іншими імуносупресантами/кортикостероїдами, а також у складі комбінованої трикомпонентної або чотирикомпонентної терапії. На початку лікування можна застосовувати нижчі дози (наприклад пероральну дозу 3–6 мг/кг на добу, розподілену на 2 прийоми).

Трансплантація кісткового мозку/ профілактика та лікування реакції «трансплантат проти хазяїна»

На початку терапії рекомендовану дозу застосовувати за 1 добу перед трансплантацією.

Препарату Сандімун, концентрату для приготування розчину для інфузій, зазвичай віддається перевага на початку терапії. Рекомендована доза для внутрішньовенного введення становить 3–5 мг/кг на добу. Інфузійне введення у даній дозі продовжувати протягом раннього посттрансплантаційного періоду тривалістю до 2 тижнів, після чого переходити на пероральну підтримуючу терапію препаратом Сандімун Неорал^® у добовій дозі приблизно 12,5 мг/кг, розподіленій на 2 прийоми.

Підтримуючу дозу слід застосовувати протягом 3–6 (переважно 6) місяців. Дозу поступово зменшують до нульової протягом року після трансплантації. Якщо препарат Сандімун Неорал^® застосовують на початку терапії, рекомендована доза становить 12,5–15 мг/кг на добу за 2 прийоми, розпочинаючи з дня перед трансплантацією.

При наявності захворювань шлунково-кишкового тракту, що призводять до зниження всмоктування, можуть знадобитися вищі дози капсул чи концентрату для внутрішньовенної інфузії (Сандімун).

У деяких пацієнтів після відміни препарату Сандімун Неорал^® може виникнути реакція «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ), що зазвичай минає після поновлення терапії. У таких випадках слід призначати початкову пероральну навантажувальну дозу 10–12,5 мг/кг з наступним проведенням пероральної підтримуючої терапії у дозі, ефективній під час попереднього лікування. Для лікування цього стану при його хронічному перебігу у слабко вираженій формі слід застосовувати Сандімун Неорал^® у низьких дозах.

Показання, не пов’язані з трансплантацією

При застосуванні препарату Сандімун Неорал^® за будь-якими затвердженими показаннями, не пов’язаними з трансплантацією, слід дотримуватися нижчезазначених загальних правил.

До початку лікування слід встановити об’єктивний початковий рівень функції нирок за результатами хоча б двох вимірювань. Розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ), визначена за формулою MDRD, може бути використана для оцінки функції нирок у дорослих. Для оцінки рШКФ у дітей слід застосовувати відповідну формулу. З огляду на те, що Сандімун Неорал^® може порушувати функцію нирок, необхідно часто проводити її оцінку. Якщо рШКФ знижується більш ніж на 25 % порівняно з початковим рівнем при більш ніж одному вимірюванні, дозу препарату Сандімун Неорал^® слід зменшити на 25–50 %. Якщо зниження рШКФ порівняно з початковим рівнем перевищує 35 %, слід розглянути подальше зменшення дози препарату Сандімун Неорал^®. Ці рекомендації є актуальними, навіть якщо отримані значення потрапляють у діапазон нормальних лабораторних значень. Якщо зменшення дози не призводить до відновлення рШКФ протягом 1 місяця, слід припинити терапію препаратом Сандімун Неорал^®.

Необхідним є постійний моніторинг артеріального тиску.

До початку терапії слід визначати концентрацію білірубіну та інші параметри оцінки функції печінки. Протягом лікування рекомендується проводити ретельний моніторинг цих показників.

Концентрацію ліпідів сироватки крові, калію, магнію та сечової кислоти рекомендується визначати до початку терапії та періодично під час лікування.

Періодичний моніторинг концентрації циклоспорину у крові може бути доцільним при застосуванні за показаннями, не пов’язаними з трансплантацією, наприклад у разі, коли препарат Сандімун Неорал^® призначають сумісно з лікарськими засобами, що можуть впливати на фармакокінетику циклоспорину, або у випадках незвичної клінічної відповіді (наприклад, недостатня ефективність чи підвищена чутливість до лікарського засобу, виражена у порушенні функції нирок).

Нормальним шляхом введення препарату є пероральний. При застосуванні концентрату для розчину для інфузій слід провести ретельні розрахунки для підбору адекватної дози для внутрішньовенного введення, що відповідала б пероральній. Рекомендується консультація з лікарем, який має досвід застосування циклоспорину.

Загальна добова доза не повинна перевищувати 5 мг/кг, за винятком застосування пацієнтам з ендогенним увеїтом, що становить загрозу для зору, та дітям з нефротичним синдромом.

Для проведення підтримуючої терапії слід застосовувати індивідуально визначену найнижчу ефективну та переносиму дозу.

Терапію препаратом Сандімун Неорал^® слід припинити пацієнтам, у яких протягом встановленого проміжку часу (для отримання детальної інформації див. нижче) не досягається адекватна відповідь на лікування або ефективна доза не відповідає встановленим рекомендаціям безпеки.

Ендогенний увеїт

Для сприяння ремісії рекомендованою початковою дозою є 5 мг/кг на добу перорально за 2 прийоми до ремісії активного увеального запалення та покращення гостроти зору. У рефрактерних випадках дозу можна на нетривалий період збільшити до 7 мг/кг на добу.

Для досягнення початкової ремісії або протидії загостренню запалення ока, коли неможливий достатній контроль ситуації монотерапією препаратом Сандімун Неорал^®, можливе сумісне застосування з системним кортикостероїдом, наприклад з преднізоном у дозі 0,2–0,6 мг/кг або еквівалентним лікарським засобом. Після 3 місяців лікування дозу кортикостероїду можна зменшити до найменшої ефективної дози.

Необхідно відмінити прийом препарату Сандімун Неорал^®, якщо після трьох місяців лікування не спостерігається покращення.

У ході підтримуючої терапії дозу слід повільно зменшувати до досягнення найменшої ефективної дози, яка в період ремісії не повинна перевищувати 5 мг/кг на добу.

Перед застосуванням імуносупресивних лікарських засобів слід виключити інфекційну причину увеїту.

Добову дозу необхідно зменшити на 25–50 %, якщо концентрація креатиніну в плазмі крові перевищує вихідний рівень більше ніж на 30 % у більше ніж одному вимірюванні, навіть якщо ця концентрація знаходиться в межах норми.

Нефротичний синдром

Для сприяння ремісії рекомендована добова доза становить 5 мг/кг для дорослих і 6 мг/кг для дітей, розподілена на 2 прийоми, за умови якщо, за винятком протеїнурії, ниркова функція є нормальною. Для пацієнтів із порушенням функції нирок початкова доза препарату не повинна перевищувати 2,5 мг/кг/добу внутрішньо.

При незадовільній монотерапії препаратом Сандімун Неорал^®, особливо у стероїдрезистентних пацієнтів, може бути корисною комбінація препарату Сандімун Неорал^® та низьких доз пероральних кортикостероїдів.

Час до покращення становить від 3 до 6 місяців, залежно від типу гломерулопатії. Якщо протягом цього періоду покращення не спостерігається, терапію препаратом Сандімун Неорал^® слід припинити.

Дози слід підбирати індивідуально, зважаючи на ефективність (протеїнурія) та безпеку, вони не повинні перевищувати 5 мг/кг на добу для дорослих та 6 мг/кг на добу для дітей.

Для підтримуючої терапії дози слід поступово індивідуально зменшити до найнижчого ефективного рівня.

Ревматоїдний артрит

Протягом перших 6 тижнів лікування рекомендована доза становить 3 мг/кг на добу внутрішньо, яку розподіляють на 2 прийоми. У разі недостатнього ефекту добову дозу можна поступово збільшити, якщо дозволяє переносимість, але не перевищуючи 5 мг/кг на добу. Для досягнення максимальної ефективності лікування препаратом Сандімун Неорал^® можна продовжувати до 12 тижнів.

Для підтримуючої терапії дозу слід титрувати індивідуально до досягнення найнижчої ефективної дози залежно від переносимості.

Сандімун Неорал^® можна призначати у поєднанні з низькими дозами кортикостероїдів та/або нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП).

Сандімун Неорал^® також можна застосовувати у комбінації з низькими дозами метотрексату щотижня у разі неефективності монотерапії останнім. У такому випадку Сандімун Неорал^® призначають у початковій дозі 2,5 мг/кг/добу, яку розподіляють на 2 прийоми, з можливістю збільшення дози у межах переносимості.

Псоріаз

Лікування препаратом Сандімун Неорал^® повинен розпочинати лікар з досвідом діагностики та лікування псоріазу. З огляду на варіабельність цього захворювання лікування має бути індивідуалізованим. Для індукції ремісії рекомендована початкова доза становить 2,5 мг/кг/добу, розподілена на 2 прийоми; якщо через 1 місяць лікування не спостерігається покращення, дозу поступово збільшують максимум до 5 мг/кг/добу. Лікування необхідно відмінити, якщо протягом одного місяця щоденного прийому 5 мг/кг на добу не досягнуто достатньої відповіді або якщо ефективна доза несумісна зі встановленими рекомендаціями з безпеки.

Для пацієнтів, стан яких потребує особливо швидкого поліпшення, початкова доза 5 мг/кг/добу є виправданою. Існує можливість відміни лікування препаратом Сандімун Неорал^® після досягнення задовільної відповіді і його поновлення із застосуванням попередньої ефективної дози препарату Сандімун Неорал^® у разі настання рецидиву. Деяким пацієнтам може бути необхідною постійна підтримуюча терапія.

Для підтримуючої терапії дозу потрібно підбирати індивідуально, на мінімальному ефективному рівні, і вона не повинна перевищувати 5 мг/кг/добу.

Застосування препарату Сандімун Неорал^® необхідно поступово припинити, якщо період ремісії зберігається більше 6 місяців. Однак ризик рецидиву після відміни препарату є дуже високим.

Атопічний дерматит

Лікування препаратом Сандімун Неорал^® повинен розпочинати лікар з досвідом діагностики та лікування атопічного дерматиту. З огляду на варіабельність цього захворювання лікування має бути індивідуально підібраним. Для дорослих та підлітків віком від 16 років рекомендована доза становить 2,5–5 мг/кг/добу, яку розподіляють на 2 прийоми.

Якщо через 2 тижні реакція на лікування при початковій дозі 2,5 мг/кг/добу не є задовільною, добову дозу можна швидко збільшити до максимальної дози 5 мг/кг. У дуже тяжких випадках швидкого та адекватного контролю захворювання можна досягти, застосовуючи початкову дозу 5 мг/кг/добу.

Лікування необхідно припинити, якщо у пацієнтів з атопічним дерматитом не спостерігається достатнє покращення після одного місяця застосування препарату Сандімун Неорал^® у дозі 5 мг/кг/добу.

Наявні на сьогодні дані щодо застосування препарату Сандімун Неорал^® для довготривалого лікування атопічного дерматиту обмежені, тому рекомендована тривалість індивідуальних циклів лікування – не більше 8 тижнів.

Переведення пацієнтів з прийому препарату Сандімун на прийом препарату Сандімун Неорал^®

Доступні дані підтверджують, що після переведення з Сандімуну на Сандімун Неорал^® у співвідношенні 1:1 досягаються порівнянні мінімальні концентрації циклоспорину у цільній крові. У багатьох пацієнтів можуть спостерігатися вищі максимальні (пікові) концентрації (Cmax) та підвищення експозиції препарату (AUC). У невеликого відсотка пацієнтів ці зміни можуть бути більш вираженими і набувати клінічного значення. Крім цього, всмоктування циклоспорину з препарату Сандімун Неорал^® має меншу варіабельність, а кореляція між найнижчими концентраціями циклоспорину та його експозицією (вираженою як AUC) сильніша, ніж при застосуванні Сандімуну.

З огляду на те, що перехід з Сандімуну на Сандімун Неорал^® може призвести до підвищення експозиції циклоспорину, слід дотримуватися нижчезазначених правил.

У пацієнтів після трансплантації лікування препаратом Сандімун Неорал^® слід розпочинати у такій самій добовій дозі, як і при попередньому застосовуванні Сандімуну. Початковий моніторинг найнижчих концентрацій циклоспорину у крові слід здійснювати через 4–7 діб після переходу на Сандімун Неорал^®. Крім цього, протягом перших 2 місяців після переходу слід проводити моніторинг клінічних параметрів безпеки, таких як функція нирок та артеріальний тиск. Якщо найнижчі концентрації циклоспорину у крові виходять за діапазон терапевтичних значень та/або відзначається погіршення клінічних параметрів безпеки, слід вдаватися до відповідного коригування дози.

У разі лікування за показаннями, не пов’язаними з трансплантацією, Сандімун Неорал^® слід призначати у такій самій добовій дозі, як і Сандімун. Через 2, 4 та 8 тижнів після переходу слід проводити моніторинг функції нирок та вимірювання артеріального тиску. Якщо результат більше одного вимірювання артеріального тиску значно перевищує рівень до переходу або рШКФ знижується більш ніж на 25 % порівняно зі значенням, виміряним до початку терапії Сандімуном, дозу слід зменшити. У разі виникнення непередбачуваних токсичних ефектів чи неефективності циклоспорину слід також проводити моніторинг найнижчих концентрацій циклоспорину у крові.

Перехід з однієї лікарської форми циклоспорину для прийому внутрішньо на іншу

Перехід з однієї лікарської форми циклоспорину для прийому внутрішньо на іншу слід здійснювати з обережністю та під наглядом спеціаліста. Введення нової лікарської форми повинно супроводжуватися моніторингом рівнів циклоспорину у крові для пацієнтів після трансплантації.

Застосування

М’які желатинові капсули слід ковтати цілими, не розжовуючи. У разі необхідності призначення циклоспорину у дозі менше 10 мг слід застосовувати препарат у відповідному дозуванні або лікарській формі.

Особливі популяції

Пацієнти з порушенням функції нирок

Всі показання

Циклоспорин майже не виводиться нирками, фармакокінетика даного лікарського засобу не залежить значним чином від порушення функції нирок. Однак через нефротоксичний потенціал рекомендується проводити ретельний моніторинг функції нирок.

Показання, не пов’язані із трансплантацією

Пацієнтам із порушенням функції нирок не слід призначати циклоспорин. Виключення становлять особи, які проходять лікування нефротичного синдрому. Пацієнтам із нефротичним синдромом та порушенням функції нирок початкова доза не повинна перевищувати 2,5 мг/кг на добу.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Циклоспорин інтенсивно метаболізується у печінці. У пацієнтів із порушенням функції печінки можливе приблизно дво- або триразове зростання експозиції циклоспорину. У разі тяжкого порушення функції печінки для підтримання концентрації лікарського засобу у крові у рекомендованому цільовому діапазоні може виникнути потреба у зменшенні дози. У такому випадку рекомендується здійснювати моніторинг концентрації циклоспорину у крові до досягнення стабільних значень.

Пацієнтам з тяжким порушенням функцій печінки необхідний регулярний моніторинг показників креатиніну в плазмі крові і, якщо можливо, рівнів циклоспорину з корекцією доз у разі потреби.

Пацієнти літнього віку

Досвід застосування препарату Сандімун Неорал^® пацієнтам літнього віку обмежений.

При проведенні клінічних досліджень щодо застосування циклоспорину при ревматоїдному артриті пацієнти, вік яких становив від 65 років, після 3–4 місяців терапії були більш схильні до розвитку систолічної гіпертензії та показали підвищення рівня креатиніну у сироватці крові, що перевищує значення базової величини на 50 % або більше.

Загалом, вибір дози для пацієнтів літнього віку потрібно проводити з обережністю, беручи до уваги більш високу частоту зниження функції печінки, нирок або серця, наявність супутнього захворювання або супутньої терапії, що підвищують чутливість до розвитку інфекцій. Лікування зазвичай слід розпочинати із застосування дози, що знаходиться на нижній межі діапазону доз.

Діти.

Проведені клінічні дослідження з участю дітей віком від 1 року. У кількох дослідженнях пацієнти педіатричної популяції потребували призначення та добре переносили вищі дози циклоспорину на одиницю маси тіла, ніж ті, що застосовували дорослим.

За винятком лікування нефротичного синдрому, адекватний досвід застосування препарату Сандімун Неорал^® відсутній; його застосування дітям віком до 16 років за не пов’язаними з трансплантацією показаннями, крім нефротичного синдрому, не може бути рекомендованим.

LD50 циклоспорину при застосуванні внутрішньо становить 2,329 мг/кг у мишей, 1,48 мг/кг у щурів та > 1000 мг/кг у кролів. LD50 циклоспорину при внутрішньовенному застосуванні становить 148 мг/кг у мишей, 104 мг/кг у щурів та 46 мг/кг у кролів.

Симптоми

Дані щодо гострого передозування циклоспорину обмежені. Пероральний прийом доз до 10 г (приблизно 150 мг/кг) призводив до відносно незначних клінічних наслідків, таких як блювання, сонливість, головний біль, тахікардія, та у деяких пацієнтів – до відносно значних оборотних порушень функції нирок. Проте випадкове парентеральне передозування препарату у недоношених немовлят призводило до тяжкої інтоксикації.

Лікування

В усіх випадках передозування слід провести симптоматичне лікування та загальні підтримуючі заходи. У перші години після передозування може бути корисним викликати блювання та провести промивання шлунка. Препарат практично не виводиться при гемодіалізі і недостатньо виводиться при гемоперфузії із застосуванням активованого вугілля.

Резюме профілю безпеки

До основних небажаних реакцій, відзначених у ході клінічних досліджень та пов’язаних із застосуванням циклоспорину, належать порушення функції нирок, тремор, гірсутизм, артеріальна гіпертензія, діарея, анорексія, нудота та блювання.

Багато побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням циклоспорину, залежать від режиму дозування і мають оборотний характер при зниженні дози. Діапазон побічних реакцій загалом однаковий при різних показаннях, хоча існують відмінності щодо частоти та тяжкості. У хворих, які перенесли трансплантацію, внаслідок необхідності застосування вищої початкової дози і більшої тривалості підтримуючої терапії побічні ефекти спостерігаються частіше і зазвичай більш виражені, ніж у хворих з іншими показаннями до застосування.

Інфекції та інвазії.

У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, у тому числі циклоспорин, або яким призначено схеми лікування, до яких включено циклоспорин, зростає ризик розвитку вірусних, бактеріальних, грибкових та паразитарних інфекцій. Можливий розвиток генералізованих та локальних інфекцій, а також загострення інфекційних захворювань, що спостерігалися до початку лікування. Реактивація поліомавірусних інфекцій може призвести до розвитку нефропатії (PVAN), пов’язаної з поліомавірусом, або прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, пов’язаної з JC-вірусом (PML). Повідомлялося про серйозні та/або летальні випадки.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначеної етіології (включаючи кісти та поліпи).

У пацієнтів, які застосовують імуносупресивні препарати, у тому числі циклоспорин, або яким призначені схеми лікування, до яких включено циклоспорин, зростає ризик розвитку лімфом або лімфопроліферативних розладів та інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Частота розвитку злоякісних новоутворень зростає зі зростанням інтенсивності та тривалості терапії. Деякі злоякісні пухлини можуть бути летальними.

Резюме побічних реакцій, що спостерігалися у клінічних дослідженнях

Виявлені у ході клінічних досліджень небажані реакції згруповані за класами систем органів згідно з MedDRA. У межах кожної групи за частотою небажані реакції представлені у порядку зменшення серйозності. Небажані ефекти наведені згідно з частотою їх виникнення (починаючи з тих, які зустрічаються найчастіше): дуже часто (³ 1/10); часто (від ³ 1/100 до ³ 1/1000 до ³ 1/10000 до (

З боку крові та лімфатичної системи:

часто: лейкопенія;

нечасто: анемія, тромбоцитопенія;

рідко*: тромботична мікроангіопатія (включаючи тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру, мікроангіопатичну гемолітичну анемію, гемолітичний уремічний синдром).

З боку обміну речовин та харчування:

дуже часто: гіперліпідемія;

часто: анорексія, гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія;

рідко: гіперглікемія.

З боку нервової системи:

дуже часто: тремор (10–20 %), головний біль, включаючи мігрень (до 15 %);

часто: парестезія;

нечасто: ознаки енцефалопатії, включаючи синдром оборотної задньої енцефалопатії, такі як судоми, сплутаність свідомості, дезорієнтація, уповільненість реакцій, збудження, безсоння, зорові розлади, кіркова сліпота, кома, парези, атаксія мозочка;

рідко: моторна полінейропатія;

дуже рідко: набряк диска зорового нерва, включаючи набряк сосочка, з можливим зниженням зору внаслідок доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії.

З боку серцево-судинної системи:

дуже часто: артеріальна гіпертензія (15–40 %);

часто: припливи.

З боку шлунково-кишкового тракту:

дуже часто: нудота, блювання, дискомфорт у животі, біль у животі, діарея, гіперплазія ясен;

часто: пептична виразка;

рідко: панкреатит.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів:

часто: порушення функції печінки;

невідомо*: гепатотоксичність та ураження печінки, включаючи холестаз; жовтяниця, гепатит, печінкова недостатність, інколи – з летальним наслідком.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:

дуже часто: гірсутизм;

часто: висипання, акне;

нечасто: алергічні висипання.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини:

часто: м’язові спазми, міалгія;

рідко: м’язова слабкість, міопатія, біль у кінцівках.

З боку нирок та сечовивідних шляхів:

дуже часто: порушення функції нирок.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз:

рідко: порушення менструального циклу, гінекомастія.

Загальні розлади:

часто: підвищена втомлюваність, набряки, пірексія;

нечасто: збільшення маси тіла.

*Побічні реакції, виявлені під час постмаркетингового спостереження, частота яких невідома через відсутність точного значення чисельності популяції.

Інші небажані побічні реакції за даними післяреєстраційного спостереження

Надходили запитані та спонтанні повідомлення про випадки гепатотоксичності та ураження печінки, у тому числі холестазу, жовтяниці, гепатиту та печінкової недостатності, у пацієнтів, які приймали циклоспорин. У більшості повідомлень йшлося про пацієнтів, які мали суттєві супутні захворювання, основні патологічні стани та інші фактори ризику, включаючи інфекційні ускладнення та одночасне лікування препаратами з гепатотоксичним потенціалом. У деяких випадках, переважно у пацієнтів із трансплантатами, повідомлялося про летальні наслідки.

Гостра та хронічна нефротоксичність

У пацієнтів, які застосовують інгібітори кальциневрину, включаючи циклоспорин, та схеми лікування, що містять циклоспорин, підвищений ризик виникнення гострої або хронічної нефротоксичності. Такі повідомлення надходили при проведенні клінічних випробувань та післяреєстаційного застосування препарату Сандімун Неорал^®. Повідомлялося про порушення іонного гемостазу, такі як гіперкаліємія, гіпомагнезіємія, гіпоурикемія. У деяких випадках повідомлялося про виникнення хронічних морфологічних змін, таких як артеріолярний гіаліноз, тубулярна атрофія, інтерстиціальний фіброз.

Діти

Клінічні дослідження включали дітей віком від 1 року, у яких при застосуванні стандартних доз циклоспорину виявлений профіль безпеки був подібним до такого у дорослих.

2 роки.

Зберігати при температурі не вище 25 ^оС. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Капсули 10 мг – по 10 капсул у блістері; по 6 блістерів у картонній коробці.

Капсули 25 мг, 50 мг, 100 мг – по 5 капсул у блістері; по 10 блістерів у картонній коробці.

За рецептом.

1. Новартіс Фарма Штейн АГ / Novartis Pharma Stein AG (первинне та вторинне пакування, контроль якості, випуск серії).

2. Новартіс Фарма ГмбХ / Novartis Pharma GmbH (відповідальний за випуск серії).

3. Лек Фармасьютикалc д. д., виробнича дільниця Лендава / Lek Pharmaceuticals d.d., PE Proizvodnja Lendava (первинне та вторинне пакування, випуск серії).

Адреса

1. Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.

2. Рунштрассе 25 та Обер Турнштрассе 8, Нюрнберг, 90429, Німеччина / Roonstrasse 25 und Obere Turnstrasse 8, 90429, Nuernberg, Germany.

3. Трімліні 2Д, Лендава, 9220, Словенія / Trimlini 2D, Lendava, 9220, Slovenia.