Сероквель XR таблетки вкриті плівковою оболонкою пролонгованої дії по 50 мг 6 блістерів по 10 шт

Фармакодинаміка

Механізм дії. Кветіапін - атиповий антипсихотик. Кветіапін і його активний плазмовий метаболіт норкветіапін взаємодіють з багатьма нейротрансмітерної рецепторами. Кветіапін і норкветіапін виявляють спорідненість з рецепторами серотоніну (5НТ ₂₎ в головному мозку і рецепторів допаміну D ₁ і D _2. Саме ця комбінація рецепторного антагонізму з більшою селективністю 5НТ ₂ відносно рецепторів D _2, як передбачається, сприяє клінічним антипсихотическим ефектів і низькою схильності до екстрапірамідних побічних симптомів препарату Сероквель XR. Крім того, норкветіапін має високу спорідненість до серотонінових 5НТ ₁ -рецепторів. Кветіапін та N-дезалкілкветіапін також мають високу спорідненість до гістамінергічних і адренергическим α ₁ -адренорецепторів і меншу спорідненість до адренергічних α ₂ -адренорецепторів. Кветіапін не має істотного спорідненості до холінергічних мускаринових або бензодіазепінових рецепторів.

Фармакодинамічні ефекти. Результати вивчення екстрапірамідних симптомів (ЕПС) у доклінічних дослідженнях показали, що кветіапін відрізняється від стандартних антипсихотичних засобів і має атиповий профіль. Кветіапін не викликає підвищеної чутливості допамінового D _{2-рецептора} після тривалого застосування. Кветіапін призводить лише до слабкої каталепсії при застосуванні доз, ефективно блокують допаміновий D _{2-рецептор.} Кветіапін демонструє селективність щодо лімбічної системи, викликаючи при хронічному застосуванні деполяризационного блокаду мезолімбічних, але не нігростріатальних дофамінових нейронів. Після гострого і хронічного застосування у сенсибілізованих галоперидолом або у нативних мавп Cebus кветіапін демонструє мінімальну дистоническую лабільність. Результати цих тестів прогнозують, що Сероквель XR повинен мати мінімальну схильність до розвитку ЕПС. Також було зроблено припущення, що кошти з меншою схильністю до ЕПС можуть також мати меншу схильність викликати тардітівную дискінезію (див. Побічна дія).

Клінічна ефективність. Ефективність препарату Сероквель XR в лікуванні шизофренії була продемонстрована в одному 6-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні у пацієнтів з шизофренією, які відповідали критеріям DSM-IV, і в одному активно-контрольованому дослідженні переходу з прийому таблеток Сероквель на Сероквель XR клінічно стабільних пацієнтів з шизофренією .

Основний змінної в плацебо-контрольованому дослідженні була зміна вихідних показників до кінцевої оцінки за загальною шкалою PANSS. Сероквель XR 400, 600 і 800 мг/добу служив причиною статистично значного зменшення психотичних симптомів у порівнянні з плацебо. Ефективність доз 600 і 800 мг перевищувала ефект дози 400 мг.

У 6-тижневому активно-контрольованому дослідженні перекладу основною змінною було кількісне співвідношення пацієнтів, які продемонстрували відсутність ефективності, тобто припинили лікування в межах дослідження через відсутність ефективності або чия загальна оцінка за шкалою PANSS підвищилася на ≥20% від моменту рандомізації до будь-якого візиту. У пацієнтів в стабілізованому стані при застосуванні препарату Сероквель зі швидким вивільненням, в дозі 400-800 мг, ефективність зберігалася, якщо пацієнтам міняли лікування на еквівалентну дозу препарату Сероквель XR 1 раз на добу.

У тривалому дослідженні у стабільних пацієнтів з шизофренією, які отримують підтримуючу терапію Сероквелем XR протягом 16 тижнів, Сероквель XR був більш ефективним, ніж плацебо в попередженні рецидиву. Оцінювані ризики рецидиву через 6 місяців лікування становили 14,3% в групі лікування Сероквелем XR в порівнянні з 68,2% в групі плацебо. Середня доза становила 669 мг. Додаткових результатів щодо безпеки лікування Сероквелем XR протягом 9 місяців (у середньому 7 місяців) не отримано. Зокрема, частота повідомлень про небажані явища, пов'язані з ЕРС і збільшенням маси тіла, не підвищувалася при тривалому лікуванні препаратом.

Відсутність індукції ЕПС вважається характерною ознакою атипових антипсихотики.

У двох дослідженнях монотерапії в лікуванні маніакальних епізодів від помірного до тяжкого ступеня кветіапін продемонстрував більш високу ефективність, ніж плацебо щодо зниження маніакальних симптомів на 3-й і 12-му тижні. Даних тривалих досліджень, які б демонстрували ефективність кветіапіну щодо запобігання подальшим маніакальних або депресивних епізодів, немає. Дані про застосування кветіапіну в комбінації з дівалпроексом або літієм для лікування помірних або важких маніакальних епізодів на 3-й і 6-му тижні є обмеженими; проте комбінована терапія переносилася добре. Дані продемонстрували адитивний ефект на 3-му тижні. Інше дослідження не продемонстрував адитивного ефекту на 6-му тижні. Даних про застосування комбінованої терапії 6 тижнів не існує. Середня доза кветіапіну на останньому тижні становила близько 600 мг/добу, близько 85% пацієнтів приймали дозу в межах 400-800 мг/добу.

У плацебо-контрольованих дослідженнях у пацієнтів похилого віку з психозом, пов'язаним з деменцією, частота виникнення побічних явищ з боку цереброваскулярної системи на 100 пацієнтів-років в групі кветіапіну була не вище, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо.

В одному тривалому дослідженні (до 2 років лікування), в якому оцінювали попередження виникнення наступного епізоду у пацієнтів з маніакальними, депресивними або змішаними епізодами, кветіапін був краще в порівнянні з плацебо щодо збільшення періоду часу до будь-якого наступного епізоду (маніакального, змішаного або депресивного) у пацієнтів з біполярним розладом І типу. Дані дослідження показали, що у пацієнтів з відповіддю на кветіапін при переході на лікування літієм час до розвитку наступного епізоду не збільшується на відміну від групи тривалого лікування кветіапіном.

Фармакокінетика. При пероральному застосуванні кветіапін добре всмоктується і активно метаболізується. Близько 83% кветіапіну зв'язується з білками плазми крові. Пікові молярні концентрації в рівноважному стані активного метаболіту норкветіапіна складають 35% від таких для кветіапіну.

Фармакокінетика кветіапіну і норкветіапіна є лінійної в межах схвалених доз. Кінетика кветіапіну не відрізняється у чоловіків і жінок.

Сероквель XR досягає З _max в плазмі крові приблизно через 6 годин після застосування (Т _max). Сероквель XR демонструє пропорційну дозозалежну фармакокінетику для доз до 800 мг включно при застосуванні 1 раз на добу. C _max і AUC для препарату Сероквель XR, який застосовують 1 раз на добу, є порівнянними з тими, які досягаються при такій же загальній добовій дозі кветиапина фумарата, таблеток з негайним вивільненням (Сероквель - таблетки, вкриті оболонкою), який застосовують 2 рази на добу. T _½ кветиапина і норкветіапіна становить близько 7 і 12 годин відповідно.

Середній кліренс кветіапіну у пацієнтів літнього віку приблизно на 30-50% нижче, ніж у осіб у віці 18-65 років.

Середній плазмовий кліренс кветіапіну був зниженим приблизно на 25% у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну - 30 мл/хв / 1,73 м ^2), однак індивідуальні величини кліренсу знаходяться в межах, характерних для здорових осіб. Із сечею виводиться 5% середньої молярної фракції дози вільного кветіапіну та активного метаболіту норкветіапіна.

Кветіапін активно метаболізується в печінці. Використання радіоактивно міченого кветіапіну показало, що 5% кветіапіну не метаболізується і виводиться в незміненому вигляді з сечею або калом. Близько 73% радіоактивної мітки виводиться з сечею і 21% - з калом. Середній плазмовий кліренс кветіапіну знижується приблизно на 25% у осіб з відомою печінковою недостатністю (стабільний алкогольний цироз). Оскільки кветіапін значною мірою метаболізується в печінці, у осіб з печінковою недостатністю очікується підвищення його рівня в плазмі крові. Для таких пацієнтів може знадобитися корекція дози (див. Спосіб застосування).

Дослідження in vitro встановили, що CYP 3A4 є основним ферментом, відповідальним за метаболізм кветіапіну. Норкветіапін в основному утворюється і виводиться за допомогою CYP 3A4.

Виявлено, що кветіапін і кілька його метаболітів (включаючи норкветіапін) надають слабку інгібуючу дію щодо ферментів цитохрому P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 і 3A4 in vitro. Пригнічення CYP in vitro відзначають лише при концентраціях, що приблизно в 5-50 разів перевищують такі при застосуванні доз 300-800 мг/добу у людини. Грунтуючись на отриманих in vitro результатах, не слід очікувати, що одночасне призначення кветіапіну з іншими препаратами призведе до клінічно вираженого пригнічення метаболізму іншого препарату, метаболізм якого залежить від цитохрому P450. У дослідженнях на тваринах виявлено, що кветіапін може індукувати ферменти цитохрому P450. Однак в специфічному дослідженні взаємодії у пацієнтів з психозом не було виявлено підвищення активності цитохрому P450 після застосування кветіапіну.

При дослідженні впливу їжі на біодоступність кветіапіну встановлено, що їжа з високим вмістом жирів призводить до статистично значущого підвищення C _max і AUC препарату Сероквель XR, тобто з 44 до 52% і з 20 до 22% відповідно для таблеток 50 і 300 мг. Сероквель XR слід приймати не менше ніж за 1 год до прийому їжі.

Сероквель xr показаний для лікування шизофренії, включаючи попередження рецидиву у пацієнтів зі стабільним перебігом шизофренії, які отримували підтримуючу терапію Сероквелем xr.

Сероквель XR показаний для лікування біполярного розладу:

• для лікування помірних і важких маніакальних епізодів при біполярному розладі;
• для лікування епізодів великих депресивних епізодів при біполярному розладі;
• для попередження такого епізоду захворювання у пацієнтів з біполярним розладом, у пацієнтів з маніакальними або депресивними епізодами, при яких лікування кветіапіном ефективно.

Сероквель xr слід застосовувати 1 раз на добу натщесерце (не менше ніж за 1 год до прийому їжі). таблетки ковтати не ламаючи, не розжовуючи та не подрібнюючи.

дорослі

Лікування шизофренії та маніакальних епізодів від помірного до тяжкого ступеня при біполярному розладі. Добова доза на початку терапії становить 300 мг у 1-й день і 600 мг у 2-й день. Рекомендована добова доза становить 600 мг. Однак при клінічній обгрунтованості дозу можна підвищити до 800 мг/добу.

Дозу слід коригувати в межах ефективної дози 400-800 мг/добу, залежно від клінічної ефективності та переносимості лікування. Для підтримуючої терапії шизофренії корекція дози не потрібна.

Лікування депресивних епізодів при біполярному розладі. Сероквель XR слід застосовувати перед сном. Добова доза в перші 4 дні лікування становить 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) і 300 мг (4-й день). Рекомендована добова доза становить 300 мг. У клінічних дослідженнях не відмічено додаткова перевага в групі застосування 600 мг в порівнянні з групою 300 мг. Доза 600 мг може бути ефективною у окремих пацієнтів. Дози вище 300 мг повинен призначати лікар з досвідом лікування біполярного розладу. Клінічні дослідження показують, що у окремих пацієнтів, в разі виникнення проблем, пов'язаних з непереносимістю препарату, можна розглянути питання про зниження дози до мінімальної - 200 мг.

Для попередження такого епізоду захворювання при біполярному розладі. Для попередження таких маніакальних, змішаних або депресивних епізодів при біполярному розладі, пацієнти, у яких була отримана відповідь при застосуванні Сероквель XR для невідкладного лікування біполярного розладу, повинні продовжувати лікування препаратом Сероквель XR в тій же дозі, ввечері. Дозу Сероквель XR можна коригувати в залежності від клінічної відповіді та переносимості індивідуально, в межах діапазону доз 300-800 мг/добу. Важливо, щоб для підтримуючої терапії застосовували найбільш низькі ефективні дози.

Перехід з застосування препарату Сероквель, таблетки з негайним вивільненням діючої речовини. Для більш зручного дозування пацієнтів, що приймають окремі дози препарату Сероквель (таблетки з негайним вивільненням діючої речовини), можна перевести на Сероквель XR в еквівалентній загальній добовій дозі, яку приймають 1 раз на добу. Для забезпечення підтримки клінічної відповіді може бути необхідний період титрування дози.

Особи похилого віку. Як і інші антипсихотики, Сероквель XR слід з обережністю застосовувати у осіб похилого віку, особливо на початку лікування і на початку підбору дози. Може знадобитися більш повільне титрування дози препарату Сероквель XR, а добова терапевтична доза може бути нижчою, ніж у пацієнтів молодого віку. Середній плазмовий кліренс кветіапіну був знижений на 30-50% у осіб похилого віку в порівнянні з пацієнтами молодшого віку. У пацієнтів похилого віку слід починати лікування з дози 50 мг/добу. Дозу можна підвищувати поступово на 50 мг/добу до досягнення ефективної дози залежно від клінічної відповіді та переносимості лікування у кожного конкретного пацієнта.

Діти. Безпека і ефективність препарату Сероквель XR для лікування дітей та підлітків не досліджували.

Порушення функції нирок. Немає необхідності в корекції дози для пацієнтів з порушенням функції нирок.

Порушення функції печінки. Кветіапін активно метаболізується в печінці. Тому препарат Сероквель XR слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з відомими порушеннями функції печінки, особливо протягом початкового періоду підбору дози. У пацієнтів з порушеннями функції печінки лікування слід починати з дози 50 мг/добу. Дозу слід підвищувати поступово на 50 мг/добу до досягнення ефективної дози залежно від клінічної відповіді та переносимості лікування у кожного окремого пацієнта.

Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якого компонента препарату.

Одночасне застосування інгібіторів цитохрому P450 3A4, таких як інгібітори ВІЛ-протеази, азольні протигрибкові засоби, еритроміцин, кларитроміцин і нефазодон.

При прийомі кветіапіну найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції: сонливість, запаморочення, сухість у роті, астенія легкого ступеня, запор, тахікардія, ортостатична гіпотензія та диспепсія.

Як і при лікуванні іншими антипсихотиками, збільшення маси тіла, синкопе, злоякісний нейролептичний синдром, лейкопенія і периферичні набряки асоціювалися з прийомом кветіапіну.

Частота виникнення побічних явищ при лікуванні кветіапіном приведена нижче за такою класифікацією: дуже часто (1/10), часто (1/100, 1/10), нечасто (1/1000, 1/100), рідко (1/10 000, 1/1000) і поодинокі випадки (1/10 000).

З боку крові та лімфатичної системи: часто - лейкопенія ^1; нечасто - еозинофілія, тромбоцитопенія; частота невідома: нейтропенія ^1.

З боку імунної системи: нечасто - гіперчутливість; дуже рідко - анафілактичні реакції ^6.

З боку ендокринної системи: часто - гіперпролактинемія ^{1, 6.}

Порушення метаболізму і трофіки: часто - посилення апетиту; дуже рідко - цукровий діабет ^{1, 5, 6.}

Психічні порушення: часто - незвичайні сни та кошмарні сновидіння.

З боку нервової системи: дуже часто - запаморочення ^{4, 17,} сонливість ^{2, 17,} головний біль; часто - непритомність ^4; дуже рідко - судоми ^{1, 17;} окремі - тардітівная дискінезія ^6.

З боку серцево-судинної системи: часто - тахікардія ^4, ортостатичнагіпотензія ^{4, 17.}

З боку органу зору: часто - нечіткість зору.

З боку дихальної системи, органів середостіння та грудної клітини: часто - риніт.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто - сухість у роті; часто - запор, диспепсія; нечасто - дисфагія ^8.

Гепатобіліарні порушення: рідко - жовтяниця ^6; поодинокі - гепатит ^6.

З боку шкіри та підшкірних тканин: окремі - ангіоневротичний набряк ^6, синдром Стівенса - Джонсона ^6.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: дуже рідко - пріапізм, галакторея.

Загальні порушення і стан в місці введення Дуже часто - симптоми відміни препарату ^{1, 10;} часто - легка астенія, периферичні набряки, дратівливість; рідко - злоякісний нейролептичний синдром ^1.

Зміна лабораторних показників: дуже часто - підвищення рівня ТГ в сироватці крові ^11, підвищення рівня загального холестерину (переважно ХС ЛПНГ) ^12, збільшення маси тіла ^9; часто - підвищення рівня сироваткових трансаміназ (АлАТ, AсАТ) ^3, зменшення кількості нейтрофілів, підвищення глюкози крові до гипергликемического рівня ^7; нечасто - підвищення рівня ГГТ ^3, зменшення кількості тромбоцитів ^14, підвищення рівнів КФК в крові ^15.

¹ Див. Особливості застосування.

² Може виникати сонливість, зазвичай в перші 2 тижні лікування, зникає, як правило, при подальшому застосуванні кветіапіну.

³ У деяких пацієнтів на тлі застосування кветіапіну відзначали асимптоматичне підвищення рівня трансаміназ сироватки крові (АЛТ, АСТ) або ГГТ. Показники зазвичай приходили в норму при подальшому застосуванні кветіапіну.

⁴ Як і інші антипсихотичні засоби, що мають властивості блокаторів α- ₁ -адренорецепторів, кветіапін здатний викликати ортостатичну гіпотензію, що супроводжується запамороченням, тахікардією та в деяких випадках - синкопе, особливо на початку титрування дози (див. Спосіб застосування).

⁵ Дуже рідко відзначали загострення вже наявного цукрового діабету.

⁶ Визначення частоти цих побічних реакцій проводили тільки за даними постмаркетингового спостереження для Сероквель швидкого вивільнення.

⁷ Не менш 1 рази рівень глюкози натще становив 126 мг/дл (7,0 ммоль / л), постпрандіальний рівень - 200 мг/дл (11,1 ммоль / л).

⁸ Підвищення частоти виникнення дисфагії на тлі застосування кветіапіну порівняно з плацебо відзначали лише в клінічних дослідженнях біполярної депресії.

⁹ Засноване збільшенні маси тіла на більш ніж 7% у порівнянні з вихідною. Відбувається переважно в перші тижні лікування.

¹⁰ Найчастіше в короткочасних плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях монотерапії по вивченню симптомів відміни препарату виявляли такі симптоми: безсоння, нудота, головний біль, діарея, запаморочення і дратівливість. Частота цих реакцій значно знижувалася через 1 тиждень після припинення лікування.

¹¹ Рівень ТГ 200 мг/дл (2,258 ммоль / л) і меншою мірою - 1 раз.

¹² Рівень ХС 240 мг/дл (6,2064 ммоль / л) і меншою мірою - 1 раз.

¹³ Див. Текст далі.

¹⁴ Тромбоцити 100 х 10 ⁹ / л щонайменше - 1 раз.

¹⁵ Виходячи з повідомлень клінічних досліджень про побічні реакції підвищення рівнів КФК в крові, не пов'язаних зі злоякісного нейролептичного синдрому.

¹⁶ Рівні пролактину (пацієнти віком 18 років): 20 мкг/л (869,56 пкмоль / л) чоловіки: 30 мкг/л (1304,34 пкмоль / л) жінки - в будь-який час.

¹⁷ Може призводити до падіння.

При застосуванні нейролептиків дуже рідко повідомлялося про випадки подовження інтервалу Q-T, вентрикулярной аритмії, раптової смерті, зупинки серця і поліморфної шлуночкової тахікардії, і такі ефекти, передбачається, характерні для всього класу.

У короткочасних, за трьома напрямками лікування, плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях препарату Сероквель XR при лікуванні шизофренії загальна частота виникнення екстрапірамідних побічних явищ становила 7,5% для Сероквель XR; 7,7% - для Сероквель, таблеток, вкритих оболонкою, і 4,7% - для плацебо без доказів залежності від дози. Частота виникнення окремих екстрапірамідних побічних явищ (наприклад акатизия, екстрапірамідні порушення, тремор, дискінезія, дистонія, порушення і ригідність м'язів) була зазвичай низькою і не перевищувала 3% у кожній із груп лікування.

У короткочасних плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях препарату Сероквель, таблетки з негайним вивільненням діючої речовини, який застосовували для лікування біполярної манії, сукупна частота виникнення екстрапірамідних явищ не відрізнялася від плацебо.

Лікування кветіапіном асоціювалося з незначним дозозалежним зниженням рівня тиреоїдного гормону, особливо загального Т ₄ та вільного Т _4. Зниження загального та вільного Т ₄ було максимальним протягом перших 2-4 тижнів лікування препаратом Сероквель без подальшого зниження при тривалому лікуванні. Майже у всіх випадках припинення лікування препаратом Сероквель асоціювалося з відновленням рівня загального і вільного Т ₄ незалежно від тривалості лікування. Менше зниження рівнів загального Т ₃ і оборотного Т ₃ виявляли лише при прийомі в максимальних дозах. Рівень ТЗГ залишався незмінними та в цілому відповідного підвищення ТТГ не спостерігалося, що свідчить про те, що кветіапін не викликає клінічно значущого гіпотиреозу.

Суїцид / суїцидальні думки або клінічне погіршення. депресія при біполярному розладі асоційована з підвищеним ризиком виникнення суїцидальних думок, членоушкодження та суїциду (подій, пов'язаних з суїцидом). такий ризик зберігається до досягнення вираженої ремісії. оскільки поліпшення може не наступати на протязі перших тижнів лікування або довше, за станом пацієнтів необхідно ретельно спостерігати до поліпшення стану. згідно з загальним клінічним досвідом, ризик суїциду може зростати на ранніх етапах поліпшення.

У клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з великими депресивними епізодами при біполярному розладі підвищений ризик виникнення подій, пов'язаних з суїцидом, відзначали у молодих дорослих пацієнтів у віці до 25 років, які отримували лікування кветіапіном, в порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо (3,0% в порівнянні з 0% відповідно).

Крім того, необхідно враховувати потенційний ризик виникнення подій, пов'язаних з суїцидом, після різкого припинення лікування кветіапіном, через відомих факторів ризику при захворюванні, з приводу якого проводиться лікування.

Сонливість. Застосування кветіапіну супроводжувалося сонливістю і подібними симптомами, такими як седація. У клінічних дослідженнях лікування пацієнтів з біполярним депресією такі симптоми виникали зазвичай в перші 3 дні терапії і були переважно незначними та помірними. Необхідний більш частий огляд пацієнтів з біполярним депресією, у яких виникає виражена сонливість, протягом перших 2 тижнів з моменту виникнення сонливості та до її зникнення. Або може знадобитися припинення лікування.

Серцево-судинні захворювання. Сероквель XR слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з наявними серцево-судинними та цереброваскулярними захворюваннями або іншими станами, які можуть призвести до гіпотензії. Кветіапін може спричиняти ортостатичну гіпотензію, особливо на початку титрування дози, тому в таких випадках необхідно знизити дозу або триваліше її титрувати.

Судоми. У контрольованих клінічних дослідженнях не відмічено відмінностей між частотою виникнення судом у пацієнтів, що приймали кветіапін або плацебо. Як і при лікуванні іншими антипсихотичними препаратами, рекомендується дотримуватися обережності при призначенні препарату пацієнтам з судомами в анамнезі.

Екстрапірамідні симптоми. У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях частота екстрапірамідних симптомів у пацієнтів з великими депресивними епізодами в структурі біполярного розладу в групі кветіапіну була вищою, ніж в групі плацебо.

Тардітівная дискінезія. При появі ознак і симптомів тардітівной дискінезії слід розглянути необхідність зниження дози або припинення застосування Сероквель XR.

Злоякісний нейролептичний синдром. Злоякісний нейролептичний синдром може бути пов'язаний з лікуванням антипсихотиками, включаючи кветіапін. Клінічні прояви включають гіпертермію, зміна психічного стану, ригідність м'язів, вегетативну нестабільність та підвищення рівня КФК. В такому випадку слід припинити застосування Сероквель XR і розпочати відповідне лікування.

Тяжка нейтропенія. У клінічних дослідженнях з вивчення препарату Сероквель XR нечасто повідомлялося про тяжкої нейтропенії (кількість нейтрофілів 0,5 х 10 ⁹ / л). Більшість випадків тяжкої нейтропенії виникало протягом декількох місяців після початку лікування кветіапіном. Очевидною дозозалежності немає. Ймовірні чинники ризику нейтропенії включають вже існуючу лейкопенію і медикаментозно індукованої нейтропению в анамнезі. Застосування кветіапіну у пацієнтів з кількістю нейтрофілів 1 х 10 ⁹ / л слід припинити. Необхідно спостерігати за пацієнтами щодо виявлення у них ознак і симптомів інфекції та контролювати кількість нейтрофілів (поки воно не буде перевищувати 1,5 · 0 ⁹ / л).

Взаємодії (див. Також Взаємодія). Супутнє застосування кветіапіну з потужним індуктором печінкового ферменту, таким як карбамазепін або фенітоїн, суттєво знижує концентрацію кветіапіну в плазмі крові, що може призвести до зниження ефективності терапії кветіапіном. У пацієнтів, які отримують індуктор печінкових ферментів, лікування Сероквелем XR можна починати лише в тому випадку, якщо користь від застосування препарату Сероквель XR переважає ризик скасування індуктора печінкових ферментів. Важливо, щоб будь-які зміни застосування індуктора відбувалися поступово і при необхідності замінити його на неіндуктор (наприклад натрію вальпроат).

Гіперглікемія. Під час лікування кветіапіном повідомлялося про випадки гіперглікемії або загострення цукрового діабету, виявленого у пацієнта раніше. Пацієнтам з цукровим діабетом або з факторами ризику розвитку цукрового діабету рекомендується проводити відповідний клінічний моніторинг.

Ліпіди. Підвищення рівнів ліпідів і ХС відзначали в клінічних дослідженнях застосування кветіапіну. При підвищенні рівнів ліпідів слід призначити відповідне лікування.

Метаболічний ризик. З огляду на зміни, які зафіксовані в клінічних дослідженнях щодо показників маси тіла, глюкози крові та ліпідів, існує ймовірність погіршення профілю метаболічного ризику в окремих пацієнтів, при якому необхідно призначити відповідне лікування.

Подовження інтервалу Q-T. У клінічних дослідженнях і під час застосування згідно з Інструкцією для медичного застосування кветіапін не викликав стійкого збільшення абсолютних інтервалів Q-T. Однак при передозуванні відзначали подовження інтервалу Q-T. Як і у випадку з іншими антипсихотиками, слід дотримуватися обережності при призначенні кветіапіну пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями або подовженим інтервалом Q-T в сімейному анамнезі. Необхідно дотримуватися обережності при призначенні кветіапіну одночасно з препаратами, які подовжують інтервал Q-T, а також при супутньому застосуванні з нейролептиками, особливо в осіб похилого віку, пацієнтів з вродженим синдромом подовження інтервалу Q-T, застійною серцевою недостатністю, гіпертрофією серця, гіпокаліємією або гіпомагніємією .

Скасування прийому препарату. Після раптового припинення застосування антипсихотиків, включаючи кветіапін, були описані гострі симптоми відміни, такі як нудота, блювання і безсоння. Тому рекомендується поступове припинення прийому препарату.

Пацієнти похилого віку з психозом, пов'язаним з деменцією. Сероквель XR не рекомендується для лікування пацієнтів з психозом, пов'язаним з деменцією.

У рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях у хворих на деменцію при застосуванні деяких атипових антипсихотиків спостерігалося підвищення приблизно в 3 рази ризику виникнення побічних явищ з боку серцево-судинної системи. Механізм такого підвищення ризику невідомий. Підвищений ризик не може бути виключений для інших антипсихотиків або для інших категорій пацієнтів. Сероквель XR слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з факторами ризику інсульту.

За даними метааналізу застосування атипових антипсихотики відомо, що пацієнти літнього віку з психозом, пов'язаним з деменцією, становлять групу підвищеного ризику смерті в порівнянні з плацебо. Проте, в двох 10-тижневих плацебо-контрольованих дослідженнях з вивчення кветіапіну у пацієнтів літнього віку з деменцією причинного зв'язку між лікуванням кветіапіном і смертю не встановлено.

Лактоза. Таблетки Сероквель XR містять лактозу. У пацієнтів з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, лактазной недостатністю і / або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід застосовувати цей лікарський засіб.

Додаткова інформація. Дані щодо застосування кветіапіну в комбінації з дівалпроексом або літієм при маніакальних епізодах помірного або тяжкого ступеня є обмеженими; проте комбінована терапія переносилася добре (див. Побічні реакції та Фармакодинаміка). Ці дані продемонстрували отримання адитивного ефекту на 3-му тижні лікування. Інше дослідження не продемонстрував адитивного ефекту на 6-му тижні. Даних щодо комбінованого застосування 6 тижнів немає.

Дисфагія. При застосуванні кветіапіну відзначена дисфагія. Слід з обережністю застосовувати кветіапін у пацієнтів, у яких підвищений ризик виникнення аспіраційної пневмонії.

Венозна тромбоемболія (ВТЕ). На тлі застосування нейролептичних засобів спостерігалися випадки ВТЕ. Оскільки у пацієнтів, які застосовують нейролептики, часто виявляють придбані чинники ризику розвитку ВТЕ, всі можливі фактори ризику виникнення ВТЕ необхідно визначити до і під час лікування Сероквелем пролонгованої дії і вжити заходів обережності.

Період вагітності та годування груддю. Безпека і ефективність застосування кветіапіну для лікування в період вагітності не встановлені. До теперішнього часу немає доказів негативного впливу, отриманих в дослідженнях на тварин, ймовірний вплив на органи зору плода не вивчався. Тому в період вагітності Сероквель XR слід призначати тільки тоді, коли очікувана користь застосування виправдовує потенційний ризик. У новонароджених, матері яких приймали кветіапін в період вагітності, спостерігались симптоми відміни препарату.

Ступінь екскреції кветіапіну в грудне молоко невідома. Тому жінкам необхідно рекомендувати припинити годування груддю під час прийому Сероквель XR.

Діти. Безпека і ефективність Препарату Сероквель XR для лікування дітей та підлітків не досліджували.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. З огляду на основну дію кветіапіну на ЦНС, препарат може впливати на види діяльності, що вимагають концентрації уваги. Тому пацієнтам не рекомендується керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, поки не буде встановлена індивідуальна чутливість до такого впливу.

З огляду на те, що кветіапін, в першу чергу, діє на ЦНС, сероквель xr слід з обережністю застосовувати в комбінації з іншими препаратами, які мають подібну дію, а також з алкоголем.

Цитохром P450 (CYP) 3A4 є ферментом, в основному відповідає за метаболізм кветіапіну. При дослідженні взаємодії у здорових добровольців супутнє застосування кветіапіну (25 мг) з кетоконазолом (інгібітором CYP 3A4) викликало підвищення AUC кветіапіну в 5-8 разів. Таким чином, одночасне застосування кветіапіну з інгібіторами CYP 3A4 протипоказано. Також не рекомендується приймати кветіапін одночасно з грейпфрутовим соком.

У дослідженні багаторазового застосування дози у пацієнтів з метою оцінки фармакокінетики кветіапіну, який призначали до та під час лікування карбамазепіном (індуктором печінкового ферменту), поєднане застосування карбамазепіну суттєво підвищувало кліренс кветіапіну. Це підвищення кліренсу знижувало системну експозицію кветіапіну (вимірюється по AUC) до рівня, який становив в середньому 13% від експозиції під час застосування самого кветіапіну, хоча у деяких пацієнтів відзначали бо`льшій ефект. Внаслідок цієї взаємодії можуть створюватися нижчі концентрації в плазмі крові, що може вплинути на ефективність терапії Сероквелем XR.

Сумісне застосування кветіапіну і фенітоїну (ще одного індуктора мікросомального ферменту) викликало підвищення кліренсу кветіапіну приблизно на 450%. У пацієнтів, які отримують індуктор печінкового ферменту, починати терапію Сероквелем XR можна лише в тому випадку, якщо лікар вважає, що користь від застосування Сероквель XR переважає ризик, пов'язаний зі скасуванням препарату індуктора печінкового ферменту. Важливо, щоб будь-які зміни в прийомі індуктора були поступовими, і, якщо необхідно, його слід замінити неіндуктором (наприклад натрію вальпроатом).

Фармакокінетика кветіапіну істотно не змінюється при супутньому застосуванні таких антидепресантів, як іміпрамін (відомий інгібітор CYP 2D6) або флуоксетин (відомий інгібітор CYP 3A4 і CYP 2D6).

Одночасне застосування таких антипсихотиків, як рисперидон або галоперидол, не викликало істотних змін у фармакокінетиці кветіапіну. Сумісне застосування кветіапіну і тиоридазина викликало підвищення кліренсу кветіапіну приблизно на 70%.

При одночасному застосуванні циметидину фармакокінетика кветіапіну не змінювалася.

Фармакокінетика літію не змінювалася при його одночасному застосуванні з кветіапіном.

Фармакокінетика натрію вальпроату та кветіапіну при їх одночасному застосуванні в клінічно значущого ступеня не змінювалася.

Досліджень взаємодії з препаратами, що впливають на серцево-судинну систему, не проводили.

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні кветіапіну з лікарськими засобами, такими, що порушують електролітний баланс або подовжують інтервал Q-T.

У пацієнтів, які застосовували кветіапін, спостерігалися випадки помилкових позитивних результатів ферментного імуноаналізу на визначення метадону та трициклічних антидепресантів. Рекомендується перевіряти сумнівні результати скринінгового імуноаналізу за допомогою відповідного хроматографічного методу.

У клінічних дослідженнях повідомлялося про виживання при гострому передозуванні до 30 г кветіапіну. більшість пацієнтів з передозуванням не повідомляли про побічні явища, або вони повністю одужували при наявності таких явищ. повідомлялося про летальні випадки в клінічному дослідженні після передозування 13,6 г кветіапіну. згідно з досвідом постмаркетингового застосування, повідомлення про передозування кветіапіну, що призводять до летального результату, комі або подовження інтервалу q-t, були дуже рідкісними.

У пацієнтів з наявним тяжким серцево-судинним захворюванням існує підвищений ризик ефекту передозування (див. Особливості застосування).

В цілому ознаки та симптоми, про які повідомлялося, були наслідком посилення відомих фармакологічних ефектів препарату, таких як сонливість і седація, тахікардія та артеріальна гіпотензія.

Специфічного антидоту кветиапина немає. При ознаках тяжкого передозування необхідно проведення інтенсивної терапії, включаючи відновлення і підтримання прохідності дихальних шляхів, забезпечення адекватної оксигенації і вентиляції легенів, моніторинг та підтримку діяльності серцево-судинної системи. Оскільки профілактику абсорбції при передозуванні не вивчалася, необхідно промивання шлунка (після інтубації, якщо пацієнт знаходиться без свідомості), а також застосування активованого вугілля та проносний засіб.

Ретельний медичний контроль і моніторинг повинні тривати до повного одужання пацієнта.

При температурі не вище 30 °C.

діюча речовина:

таблетки по 50 мг: 1 таблетка містить 57,56 мг кветіапіну фумарату, що відповідає 50 мг кветіапіну;

таблетки по 200 мг: 1 таблетка містить 230,26 мг кветіапіну фумарату, що відповідає 200 мг кветіапіну;

таблетки по 300 мг: 1 таблетка містить 345,38 мг кветіапіну фумарату, що відповідає 300 мг кветіапіну;

таблетки по 400 мг: 1 таблетка містить 460,50 мг кветіапіну фумарату, що відповідає 400 мг кветіапіну;

допоміжні речовини:

лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; натрію цитрат; магнію стеарат; гіпромелоза 2208; гіпромелоза 2910; поліетиленгліколь 400; титану діоксид (Е 171);

для таблеток по 50, 200 та 300 мг – заліза оксид жовтий (Е 172);

для таблеток по 50 мг – заліза оксид червоний (E 172).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості:

50 мг:

капсулоподібна двоопукла таблетка персикового кольору, вкрита плівковою оболонкою, з гравіруванням ‘ХR 50’ з одного боку та гладка з іншого;

200 мг:

капсулоподібна двоопукла таблетка жовтого кольору, вкрита плівковою оболонкою, з гравіруванням ‘ХR 200’ з одного боку та гладка з іншого;

300 мг:

капсулоподібна двоопукла таблетка світло-жовтого кольору, вкрита плівковою оболонкою,

з гравіруванням ‘XR 300’ з одного боку та гладка з іншого;

400 мг:

капсулоподібна двоопукла таблетка білого кольору, вкрита плівковою оболонкою, з гравіруванням ‘ХR 400’ з одного боку та гладка з іншого.

Засоби, що діють на нервову систему. Антипсихотичні засоби. Кветіапін. Код АТХ N05A H04.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Кветіапін є атиповим антипсихотичним лікарським засобом. Кветіапін та його активний плазмовий метаболіт норкветіапін взаємодіють з багатьма нейротрансмітерними рецепторами. Кветіапін та норкветіапін проявляють спорідненість із серотоніновими (5НТ2) та допаміновими D1- та D2-рецепторами головного мозку. Саме ця комбінація рецепторного антагонізму з більшою селективністю до 5НТ2, ніж до рецепторів D2, вважається такою, що сприяє клінічним антипсихотичним ефектам та низькій схильності до екстрапірамідних побічних симптомів препарату Сероквель XR порівняно з типовими антипсихотичними препаратами.

Кветіапін не має спорідненості із переносником норадреналіну і має низьку спорідненість із серотоніновими 5НТ1А-рецепторами, тоді як норкветіапін має високу спорідненість із обома субстанціями. Інгібування норкветіапіном, а також часткова агоністична дія на 5HT1A-рецептори може сприяти терапевтичній ефективності Сероквелю XR як антидепресанта. Кветіапін і норкветіапін мають високу спорідненість з гістамінергічними рецепторами та альфа1-адренорецепторами і помірну спорідненість з альфа2-адренорецепторами. Кветіапін також має низьку спорідненість або не має спорідненості з мускариновими рецепторами, тоді як норкветіапін має помірну або високу спорідненість із декількома підтипами мускаринових рецепторів.

Фармакодинамічні ефекти

Кветіапін активний у тестах на антипсихотичну активність, таку як умовно-рефлекторне уникнення. Він також блокує дію допамінових агоністів, які вимірюються або поведінково або електрофізіологічно, та підвищує концентрації допамінових метаболітів, нейрохімічний індекс пригнічення D2-рецепторів.

Фармакокінетика

Абсорбція

Кветіапін добре абсорбується після перорального застосування. Найвища концентрація (Tmax) кветіапіну та норкветіапіну у плазмі крові досягається приблизно через 6 годин після прийому Сероквелю XR. Пікові молярні концентрації у рівноважному стані активного метаболіту норкветіапіну становлять 35 % від таких для кветіапіну.

Фармакокінетика кветіапіну та норкветіапіну є лінійною та пропорційна дозам 800 мг включно при застосуванні 1 раз на добу. При порівнянні однакових загальних добових доз Сероквелю XR, який приймали 1 раз на добу, з Сероквелем негайного вивільнення (кветіапіну фумарат негайного вивільнення), який приймали двічі на добу, площа під кривою «концентрація-час» (AUC) однакова, але максимальна концентрація у плазмі крові (Cmax) була на 13 % нижчою у стані рівноваги. При порівнянні Сероквелю XR з Сероквелем негайного вивільнення AUC метаболіту норкветіапіну була нижчою на 18 % для Сероквелю XR.

У ході дослідження, в якому вивчали вплив їжі на біодоступність кветіапіну, було встановлено, що продукти з високим вмістом жирів спричиняють статистично значуще підвищення Cmax та AUC Сероквелю XR приблизно на 50 % та 20% відповідно. Не можна виключити, що ефект препарату, що містить кветіапін, може бути вищим під впливом їжі з високим вмістом жирів. Легка їжа не має значного впливу на Cmax та AUC кветіапіну. Сероквель XR рекомендовано приймати один раз на добу натще.

Розподіл

Приблизно 83 % кветіапіну зв’язується з білками плазми крові.

Метаболізм

Кветіапін активно метаболізується у печінці, використання радіоактивно міченого кветіапіну виявило, що менше 5 % кветіапіну не метаболізується і виводиться у незміненому вигляді з сечею або калом.

Виведення

Періоди напіввиведення кветіапіну та норкветіапіну становлять приблизно 7 та 12 годин відповідно. Приблизно 73 % радіоактивної мітки виводиться з сечею та 21 % – з калом. З сечею виводиться менше 5 % загальної радіоактивності середньої молярної фракції дози вільного кветіапіну та активного метаболіту норкветіапіну у людини.

Особливі популяції

Стать

Фармакокінетика кветіапіну у жінок та чоловіків не відрізняється.

Особи літнього віку

Середній кліренс кветіапіну в осіб літнього віку приблизно на 30 – 50 % нижчий, ніж у дорослих людей віком 18 – 65 років.

Порушення ниркової функції

Середній плазмовий кліренс кветіапіну був зниженим приблизно на 25 % у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв/1,73м²), проте індивідуальні величини кліренсу знаходяться в межах, характерних для здорових осіб.

Порушення печінкової функції

Середній плазмовий кліренс кветіапіну знижується приблизно на 25 % у пацієнтів з відомим порушенням функції печінки (стабільний алкогольний цироз). Оскільки кветіапін значною мірою метаболізується у печінці, у пацієнтів з порушенням функції печінки очікується підвищеня його рівня у плазмі крові. Для таких пацієнтів може бути потрібне коригування дози.

Сероквель XR показаний для лікування:

• Шизофренії, включаючи профілактику виникнення рецидиву у пацієнтів зі стабільним перебігом шизофренії, які отримували підтримуючу терапію Сероквелем XR.

• Біполярного розладу, зокрема:

o для лікування помірних і тяжких маніакальних епізодів при біполярному розладі;

o для лікування тяжких депресивних епізодів при біполярному розладі;

o для профілактики рецидиву захворювання у пацієнтів з біполярним розладом, у пацієнтів з маніакальними або депресивними епізодами, при яких лікування Сероквелем XR є ефективним.

• Як додаткова терапія при тяжких депресивних епізодах у пацієнтів з тяжким депресивним розладом (ТДР), у яких зафіксовано субоптимальну відповідь на монотерапію антидепресантами. До початку терапії лікарю необхідно ретельно вивчити профіль безпеки Сероквелю XR.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента препарату.

Протипоказане одночасне застосування інгібіторів цитохрому P450 3A4, таких як інгібітори ВІЛ-протеази, азольні протигрибкові препарати, еритроміцин, кларитроміцин і нефазодон.

Зважаючи на першочерговий вплив кветіапіну на центральну нервову систему, кветіапін слід з обережністю застосовувати в поєднанні з іншими лікарськими препаратами центральної дії та алкоголем.

Необхідно проявляти обережність при лікуванні пацієнтів, що застосовують інші препарати з антихолінергічними (мускариновими) ефектами.

Цитохром Р450 (CYP) ЗА4 – це фермент, що переважно відповідає за цитохром Р450-опосередкований метаболізм кветіапіну. При дослідженні взаємодії у здорових добровольців супутнє застосування кветіапіну (доза 25 мг) з кетоконазолом, інгібітором CYP ЗА4, спричиняло підвищення AUC кветіапіну у 5 – 8 разів. З огляду на це, супутнє застосування кветіапіну з інгібіторами CYPЗА4 протипоказане. Також не рекомендується вживати грейпфрутовий сік під час лікування кветіапіном.

Під час дослідження багаторазового застосування дози з метою оцінки фармакокінетики кветіапіну, який призначали до та під час лікування карбамазепіном (який, як відомо, є індуктором печінкового ферменту), супутнє застосування карбамазепіну суттєво підвищувало кліренс кветіапіну. Це підвищення кліренсу знижувало системну експозицію кветіапіну (що вимірювалося за площею AUC) до рівня, що в середньому становив 13 % експозиції під час застосування тільки кветіапіну, хоча у деяких пацієнтів спостерігався більший ефект. Внаслідок цієї взаємодії можуть утворюватися нижчі концентрації кветіапіну у плазмі крові, що може впливати на ефективність терапії Сероквель XR.

Супутнє застосування кветіапіну та фенітоїну (ще одного індуктора печінкового ферменту) спричиняло значне підвищення кліренсу кветіапіну приблизно на 450 %. Розпочинати терапію кветіапіном пацієнтам, які застосовують індуктор печінкового ферменту, можна лише за умови, що, на думку лікаря, користь від застосування кветіапіну переважає ризики, пов’язані з відміною індуктора печінкового ферменту. Важливо проводити будь-яку заміну індуктора поступово та у разі потреби замінити його неіндуктором (наприклад натрію вальпроатом) див. розділ «Особливості застосування».

Фармакокінетика кветіапіну суттєво не змінюється при супутньому застосуванні таких антидепресантів, як іміпрамін (відомий інгібітор CYP 2D6) або флуоксетин (відомий інгібітор CYP 3А4 та CYP 2D6).

Супутнє застосування таких антипсихотиків, як рисперидон або галоперидол, не спричиняло суттєвих змін у фармакокінетиці кветіапіну. Одночасне застосування кветіапіну та тіоридазину спричиняло підвищення кліренсу кветіапіну приблизно на 70 %.

Фармакокінетика кветіапіну не змінювалася після одночасного призначення з циметидином.

Фармакокінетика літію не змінювалася при одночасному призначенні з кветіапіном.

У 6-тижневому рандомізованому дослідженні при порівнянні застосування комбінації літій і Сероквель XR та комбінації плацебо й Сероквель XR у дорослих пацієнтів, що страждають на гостру манію, у групі з додаванням літію порівняно з групою з додаванням плацебо спостерігали підвищення частоти випадків виникнення екстрапірамідних явищ (особливо тремору), сонливості та збільшення маси тіла (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).

Були відсутні клінічно значущі зміни фармакокінетики натрію вальпроату та кветіапіну при одночасному їх призначенні. Ретроспективне дослідження за участю дітей і підлітків, що одержували вальпроат, кветіапін або обидва препарати, виявило вищу частоту виникнення лейкопенії та нейтропенії в групі комбінованого лікування, ніж у групах монотерапії.

Офіційні дослідження взаємодії з найрозповсюдженішими серцево-судинними препаратами не проводилися. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні кветіапіну з лікарськими засобами, що порушують електролітний баланс або подовжують інтервал QT. У пацієнтів, які застосовували кветіапін, відзначалися випадки помилкових позитивних результатів ферментного імуноаналізу на наявність метадону та трициклічних антидепресантів. Рекомендується перевіряти сумнівні результати скринінгового імуноаналізу за допомогою відповідного хроматографічного методу.

Оскільки Сероквель XR показаний для лікування шизофренії, біполярного розладу та супутнього лікування депресивних епізодів у пацієнтів з ТДР, слід ретельно розглянути профіль безпеки препарату з огляду на встановлений конкретному пацієнту діагноз та дозу, яку він приймає.

Довготривала ефективність та безпека супутньої терапії для пацієнтів з ТДР не оцінювались, проте вивчались довготривала ефективність і безпека монотерапії препаратом для дорослих пацієнтів.

Діти

Сероквель XR не рекомендується для застосування дітям через відсутність даних, що свідчили б на користь його застосування цій віковій групі. Клінічні дослідження кветіапіну показали, що, окрім відомого профілю безпеки, визначеного для дорослих, частота деяких небажаних явищ є вищою у дітей, ніж у дорослих (підвищений апетит, зростання рівня пролактину в сироватці крові та екстрапірамідні симптоми), а також виявлено одне явище, що раніше не спостерігалось у ході досліджень з участю дорослих пацієнтів (підвищення артеріального тиску). Крім цього, у дітей і підлітків спостерігалися зміни показників функції щитовидної залози.

Слід також зазначити, що відстрочений вплив лікування Сероквелем XR на ріст та статеве дозрівання не вивчався протягом періоду понад 26 тижнів. Довготривалий вплив на когнітивний та поведінковий розвиток невідомий.

Під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень Сероквелю XR з участю пацієнтів дитячого та підліткового віку лікування кветіапіном супроводжувалося підвищеною порівняно з плацебо частотою екстрапірамідних симптомів (ЕПС) у пацієнтів, яких лікували з приводу шизофренії та біполярної манії (див. розділ «Побічні реакції»).

Суїцид /суїцидальні думки або клінічне погіршення

Депресія пов’язана з підвищеним ризиком суїцидальних думок, самоушкоджень і суїциду (суїцидальних подій і проявів). Цей ризик зберігається до настання значущої/достовірної ремісії. Оскільки покращення може не спостерігатися протягом перших кількох або більше тижнів лікування, за пацієнтами слід ретельно спостерігати до настання такого покращення. Відповідно до загального клінічного досвіду ризик суїциду може зростати на ранніх стадіях одужання.

Крім того, лікарям необхідно враховувати потенційний ризик суїцидальних подій і проявів після різкого припинення лікування кветіапіном через наявність відомих факторів ризику при захворюванні, яке лікується.

Інші психічні захворювання, з приводу яких призначається кветіапін, також можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком суїцидальних подій и проявів. Разом з цим, такі стани можуть протікати одночасно з тяжкими депресивними епізодами. Таким чином, при лікуванні пацієнтів з іншими психічним розладами слід вживати таких самих запобіжних заходів, як і при лікуванні пацієнтів з тяжкими депресивними епізодами.

Відомо, що пацієнти з суїцидальними подіями та проявами в анамнезі або ті, хто демонструє значний рівень суїцидального мислення до початку терапії, мають вищий ризик суїцидальних думок або спроб суїциду та повинні знаходитися під ретельним наглядом під час лікування. Метааналіз плацебо-контрольованих клінічних досліджень антидепресантів у дорослих пацієнтів із психічними розладами показав підвищення ризику виникнення суїцидальної поведінки при застосуванні антидепресантів порівняно з плацебо у пацієнтів віком до 25 років.

Ретельне спостереження за пацієнтами, зокрема з групи високого ризику, повинне доповнювати медикаментозне лікування, особливо на ранніх етапах лікування та в подальшому після змін дози. Пацієнтів (та осіб, що доглядають за пацієнтами) потрібно попередити про необхідність відстеження будь-якого клінічного погіршення, суїцидальної поведінки або думок і незвичайних змін у поведінці та негайного звернення за медичною допомогою за наявності цих симптомів.

У короткотривалих плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з тяжкими депресивними епізодами при біполярному розладі спостерігався підвищений ризик суїцидальних подій і проявів у молодих пацієнтів (віком до 25 років), яких лікували кветіапіном, порівняно з тими, хто отримував плацебо (3,0% проти 0% відповідно). У клінічних дослідженнях серед пацієнтів з ВДР частота суїцидальних подій і проявів у молодих пацієнтів (віком до 25 років) складала 2,1% (3/144) у групі, що приймала кветіапін, та 1,3% (1/75) у групі плацебо. Популяційний ретроспективний аналіз застосування кветіапіну при лікуванні пацієнтів з великим депресивним розладом виявив підвищення ризику самоушкоджень і суїциду у пацієнтів віком від 24 до 64 років без самоушкоджень в анамнезі під час застосування кветіапіну з іншими антидепресантами.

Метаболічний ризик

З огляду на виявлений ризик погіршення метаболічного профілю, у т. ч. зі змінами маси тіла, рівня глюкози (див. «Гіперглікемія») та ліпідів у крові, що спостерігалися під час клінічних досліджень, необхідно оцінювати метаболічні показники пацієнта на початку лікування, а зміни цих показників слід регулярно контролювати протягом курсу лікування. Погіршення цих показників слід коригувати з огляду на клінічну доцільність.

Екстрапірамідні симптоми

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях за участю дорослих пацієнтів застосування кветіапіну було пов’язане з підвищенням частоти екстрапірамідних симптомів порівняно з плацебо у пацієнтів, які отримували лікування при тяжких депресивних епізодах на фоні біполярного розладу та тяжкого депресивного розладу.

Застосування кветіапіну було пов’язане з розвитком акатизії, що характеризувалася суб’єктивно неприємним або таким, що спричиняє стрес, неспокоєм та потребою рухатися, що часто супроводжувалася нездатністю нерухомо сидіти або стояти. Виникнення цих явищ найбільш імовірне протягом перших кількох тижнів лікування. Для пацієнтів, у яких розвиваються ці симптоми, збільшення дози може бути шкідливим.

Тардивна дискінезія

За умови виникнення ознак та симптомів тардивної дискінезії слід розглянути питання про зниження дози або відміну кветіапіну. Симптоми тардивної дискінезії можуть погіршуватися або навіть з’являтися після відміни лікування (див. розділ «Побічні дії»).

Сонливість та запаморочення

Лікування кветіапіном було пов’язане із сонливістю та подібними симптомами, такими як седація. У клінічних дослідженнях лікування пацієнтів з біполярною депресією та великим депресивним розладом такі симптоми зазвичай виникали протягом перших 3 днів лікування та переважно були від легкої до помірної інтенсивності. Пацієнтам, у яких виникає тяжка сонливість, можуть бути потрібні більш часті спостереження щонайменше протягом 2 тижнів після виникнення сонливості або до зникнення симптомів, а також може виникнути потреба розглянути питання про припинення лікування.

Ортостатична гіпотензія

Лікування кветіапіном було асоційоване з ортостатичною гіпотензією та супутнім запамороченням які, як і сонливість, зазвичай виникають у період титрування початкової дози. Це може спричинити зростання частоти випадкових травм (падіння), особливо у людей літнього віку. У зв’язку з цим пацієнтам слід радити бути обережними, доки вони не звикнуть до можливих ефектів лікарського засобу.

Кветіапін слід с обережністю застосовувати пацієнтам зі встановленими серцево-судинними захворюваннями, цереброваскулярними захворюваннями або іншими станами, що можуть призвести до гіпотензії. Слід розглянути питання про зниження дози або більш тривале її титрування у разі виникнення ортостатичної гіпотензії, особливо у пацієнтів із фоновим серцево-судинним захворюванням.

Синдром апное уві сні

Повідомлялося про наявність синдрому апное уві сні у пацієнтів, що застосовують кветіапін. Кветіапін слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які паралельно одержують препарати, що пригнічують центральну нервову систему, та які мають випадки апное уві сні в анамнезі або знаходяться в групі ризику. Це, зокрема, пацієнти, що мають надмірну вагу/ожиріння, або пацієнти чоловічої статі.

Судоми

Контрольовані клінічні дослідження не виявили різниці в частоті виникнення судом у пацієнтів, що приймали кветіапін або плацебо. Відсутні дані про частоту виникнення судом у пацієнтів з епілепсією в анамнезі. Як і при лікуванні іншими антипсихотичними препаратами, рекомендується з обережністю призначати препарат для лікування пацієнтів з нападами епілепсії в анамнезі (див. «Побічні реакції»).

Злоякісний нейролептичний синдром

Злоякісний нейролептичний синдром був асоційований з лікуванням антипсихотичними препаратами, включаючи кветіапін. Клінічні прояви включають гіпертермію, зміни психічного статусу, м’язову ригідність, вегетативну нестабільність та підвищення рівня креатинфосфокінази. У цьому випадку слід припинити застосування кветіапіну та провести відповідне медикаментозне лікування.

Тяжка нейтропенія та агранулоцитоз

Тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів 9/л) спостерігалася в клінічних дослідженнях кветіапіну. Більшість випадків тяжкої нейтропенії виникали протягом двох місяців після початку лікування кветіапіном. Явного зв’язку з дозою не було встановлено. Протягом постмаркетингового періоду деякі випадки були смертельними. Можливі фактори ризику виникнення нейтропенії включають попередньо існуюче зниження кількості лейкоцитів (Л) та нейтропенію, викликану лікарськими засобами, в анамнезі. Проте деякі випадки спостерігалися у пацієнтів без попередньо існуючих факторів ризику. Кветіапін слід відмінити у пацієнтів з кількістю нейтрофілів 9/л. Слід спостерігати за ознаками та симптомами інфекції та кількістю нейтрофілів у пацієнтів (до перевищення рівня 1,5 × 10⁹/л).

Слід розглянути можливість виникнення нейтропенії у пацієнтів з наявною інфекцією та лихоманкою, особливо за відсутності очевидного сприяючого фактора (-ів), та проводити її корекцію з огляду на клінічну доцільність.

Необхідно порадити пацієнтам негайно повідомляти про появу ознак/симптомів, що вказують на агранулоцитоз або інфекцію (таких як лихоманка, слабкість, загальмованість або біль у горлі) в будь-який час під час лікування препаратом Сероквель XR. Таким пацієнтам необхідно своєчасно проводити визначення кількості лейкоцитів та абсолютної кількості нейтрофілів (АКН), особливо за відсутності сприяючих факторів.

Антихолінергічні (мускаринові) ефекти

Норкветіапін, активний метаболіт кветіапіну, має спорідненість з кількома підтипами мускаринових рецепторів від помірного до сильного ступеня. Це впливає на ПРЛЗ, відображаючи антихолінергічні ефекти за умови застосування кветіапіну в рекомендованих дозах, при одночасному застосуванні з іншими антихолінергічними препаратами та у разі передозування. Кветіапін слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які отримують препарати з антихолінергічним (мускариновим) ефектом. Кветіапін слід з обережністю застосовувати пацієнтам з наявним діагнозом або анамнезом затримки сечовипускання, клінічно значущою гіпертрофією простати, кишковою непрохідністю або пов’язаними з цим станами, підвищеним внутрішньоочним тиском або закритокутовою глаукомою.

Взаємодії

Див. також розділ «Взаємодії з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Одночасне застосування кветіапіну та сильного індуктора печінкового ферменту, такого як карбамазепін або фенітоїн, суттєво знижує концентрацію кветіапіну в плазмі крові, що може впливати на ефективність терапії кветіапіном. У пацієнтів, що отримують індуктор печінкового ферменту, лікування кветіапіном слід розпочинати лише за умови, що, на думку лікаря, користь від призначення кветіапіну переважає ризики відміни індуктора печінкового ферменту. Важливо проводити будь-яку заміну індуктора поступово і у разі потреби замінити його неіндуктором (наприклад натрію вальпроатом).

Маса тіла

Повідомлялося про збільшення маси тіла у пацієнтів, які лікувалися кветіапіном, що слід контролювати та коригувати з огляду на клінічну доцільність відповідно до рекомендацій щодо застосування антипсихотичних препаратів.

Гіперглікемія

Гіперглікемія та/або розвиток або загострення цукрового діабету, в окремих випадках пов’язані з кетоацидозом або комою, траплялися рідко, включаючи декілька випадків з летальним наслідком. У деяких випадках повідомлялося про попереднє збільшення маси тіла, що може бути сприятливим фактором гіперглікемії та/або розвитку або загострення цукрового діабету. Бажано проводити відповідний клінічний моніторинг відповідно до рекомендацій щодо застосування антипсихотичних препаратів. Пацієнти, які лікуються будь-якими антипсихотичними лікарськими засобами, включаючи кветіапін, повинні знаходитися під спостереженням для виявлення ознак і симптомів гіперглікемії (таких як полідипсія, поліурія, поліфагія та слабкість), а пацієнти, хворі на цукровий діабет, або з наявними факторами ризику виникнення цукрового діабету повинні регулярно обстежуватися стосовно погіршення контролю глюкози. Слід регулярно контролювати масу тіла.

Ліпіди

Підвищення рівнів тригліцеридів, ЛПНЩ та загального холестерину, а також зниження рівня холестерину ЛПВЩ спостерігалися в клінічних дослідженнях кветіапіну. Зміни рівня ліпідів слід коригувати з огляду на клінічну доцільність.

Подовження інтервалу QT

У ході клінічних досліджень та за умови використання згідно з інструкцією для медичного застосування прийом кветіапіну не був пов’язаний зі стійким абсолютним збільшенням інтервалів QT. У постмаркетинговий період спостерігалося подовження інтервалу QT при застосуванні кветіапіну в терапевтичних дозах та при передозуванні. Як і інші антипсихотичні препарати, кветіапін слід з обережністю призначати пацієнтам з серцево-судинними захворюваннями або подовженням інтервалу QT в сімейному анамнезі. Також слід проявляти обережність при призначенні кветіапіну з препаратами, що подовжують інтервал QT, з нейролептиками, особливо пацієнтам літнього віку, пацієнтам із вродженим синдромом подовження інтервалу QT, застійною серцевою недостатністю, гіпертрофією серця, гіпокаліємією або гіпомагніємією (див. розділ «Взаємодії з іншими лікарськими засобами та інші взаємодії»).

Кардіоміопатія та міокардит

У ході клінічних досліджень постмаркетингового застосування відзначалися випадки розвитку кардіоміопатії і міокардиту (див. розділ «Побічні реакції»). Слід розглянути відміну кветіапіну пацієнтам з підозрою на кардіоміопатію або міокардит.

Тяжкі небажані шкірні реакції

При застосуванні кветіапіну повідомлялося про дуже рідкісні випадки тяжких шкірних побічних реакцій з боку шкіри (SCAR), в тому числі синдром Стівенса-Джонсона (ССД), токсичний епідермальний некроліз (ТЕН), гострий генералізований екзентематозний пустульоз, мультиформна еритема та шкірні реакції на лікарський засіб, що супроводжуються еозинофілією та системними проявами (DRESS), які можуть нести загрозу життю або мати летальний наслідок.

SCAR зазвичай проявляються у вигляді одного або більше наступних симптомів: обширний шкірний висип, який може супроводжуватись свербінням або утворенням пустул, ексфоліативний дерматит, лихоманка, лімфаденопатія та еозинофілія чи нейтрофілія. Більшість з цих реакцій виникали протягом 4 тижнів після початку терапії кветіапіном, а деякі випадки DRESS-синдрому відзначалися протягом 6 тижнів після початку терапії кветіапіном. Якщо з’являються ознаки та симптоми, що вказують на такі важкі шкірні реакції, слід негайно скасувати прийом кветіапіну та розглянути альтернативне лікування.

Відміна прийому препарату

Гострі симптоми відміни прийому препарату, такі як безсоння, нудота, головний біль, діарея, блювання, запаморочення та роздратованість були описані після раптової відміни кветіапіну. Тому рекомендована поступова відміна прийому препарату протягом періоду щонайменше від одного до двох тижнів (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти літнього віку з психозом, пов’язаним з деменцією

Кветіапін не рекомендується для лікування психозу, пов’язаного з деменцією.

У ході рандомізованих плацебоконтрольованих досліджень у хворих на деменцію при застосуванні деяких атипових антипсихотичних препаратів спостерігався приблизно в 3 рази вищий ризик виникнення серцево-судинних небажаних явищ. Механізм такого підвищення ризику невідомий. Підвищений ризик не може бути виключений для інших антипсихотиків або для інших категорій пацієнтів. Кветіапін слід з обережністю застосовувати пацієнтам з факторами ризику виникнення інсульту.

За даними метааналізу атипових антипсихотиків відомо, що пацієнти літнього віку, які страждають на психоз, пов’язаний з деменцією, становлять групу підвищеного ризику летального наслідку порівняно з групою плацебо. За даними двох 10-тижневих плацебо-контрольованих досліджень кветіапіну у тієї ж категорії пацієнтів (n=710; середній вік 83 роки; діапазон 56 – 99 років) частота смертності серед пацієнтів, що лікувалися кветіапіном, складала 5,5 % проти 3,2 % у групі плацебо. У цих дослідженнях пацієнти вмирали з різних причин, що були очікуваними для цієї категорії.

Пацієнти літнього віку з хворобою Паркінсона (ХП)/паркінсонізмом

Популяційний ретроспективний аналіз застосування кветіапіну для лікування пацієнтів з ВДР показав підвищений ризик смерті під час застосування кветіапіну у пацієнтів віком > 65 років. Ці дані не підтвердились, коли дані пацієнтів з хворобою Паркінсона не враховували у результатах аналізу. Слід проявляти обережність, якщо кветіапін призначається пацієнтам літнього віку з ХП.

Дисфагія

Повідомлялося про випадки дисфагії при застосуванні кветіапіну. Кветіапін слід з обережністю застосовувати пацієнтам з ризиком аспіраційної пневмонії.

Запори та кишкова непрохідність

Запори є фактором ризику розвитку кишкової непрохідності. Були зареєстровані випадки запорів та непрохідності при застосуванні кветіапіну, у т. ч. летальні випадки у пацієнтів з більш високим ризиком розвитку кишкової непрохідності, включаючи тих пацієнтів, які отримують одночасно декілька лікарських засобів, що знижують перистальтику кишечнику, та/або лікарських засобів, стосовно яких могли бути не зареєстровані повідомлення про те, що вони спричиняють симптоми запору. Лікування пацієнтів з кишковою непрохідністю/заворотом кишок слід проводити під ретельним наглядом та з наданням невідкладної медичної допомоги.

Венозна тромбоемболія

Були зареєстровані випадки венозної тромбоемболії на фоні застосування антипсихотичних препаратів. Оскільки у пацієнтів, що лікуються антипсихотиками, часто наявні набуті фактори ризику розвитку ВТЕ, слід визначити всі можливі фактори ризику розвитку венозної тромбоемболії до та під час лікування кветіапіном та вжити запобіжних заходів.

Вплив на печінку

Лікування Сероквелем XR слід припинити при розвитку жовтяниці.

Панкреатит

Спостерігалися випадки панкреатиту під час клінічних досліджень і постмаркетингового застосування. У повідомленнях, отриманих протягом постмаркетингового застосування, хоча й не всі випадки були ускладнені наявністю факторів ризику, багато пацієнтів мали фактори, відомі як такі, що пов’язані з панкреатитом, наприклад підвищення рівня тригліцеридів, жовчні камені та вживання алкоголем.

Серцево-судинні захворювання

Сероквель XR слід з обережністю застосовувати пацієнтам з відомими серцево-судинними та цереброваскулярними захворюваннями або іншими станами, що можуть призвести до артеріальної гіпотензії. Кветіапін може спричиняти ортостатичну гіпотензію, особливо на початку титрування дози, тому у таких випадках необхідне зниження дози або більш тривале її титрування.

Додаткова інформація

Дані щодо застосування кветіапіну в поєднанні з дивалпроексом або літієм при гострих маніакальних епізодах помірного та тяжкого ступеня обмежені; однак комбінована терапія переносилася добре. (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинамічні властивості»). Ці дані показали адитивний ефект на третьому тижні лікування.

Лактоза

Таблетки Сероквель XR містять лактозу. Пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, загальним дефіцитом лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід приймати цей препарат.

Сероквель XR 50 мг містить 119 мг лактози (безводної) в 1 таблетці.

Сероквель XR 150 мг містить 71 мг лактози (безводної) в 1 таблетці.

Сероквель XR 200 мг містить 50 мг лактози (безводної) в 1 таблетці.

Сероквель XR 300 мг містить 47 мг лактози (безводної) в 1 таблетці.

Сероквель XR 400 мг містить 15 мг лактози (безводної) в 1 таблетці.

Натрій

Сероквель XR 50 мг, 150 мг та 200 мг таблетки пролонгованої дії містять менш ніж 1 ммоль натрію (23 мг на таблетку), тому можна вважати, що вони практично не містять натрію.

Сероквель XR 300 мг таблетки пролонгованої дії та Сероквель XR 400 мг таблетки пролонгованої дії містять 27 мг натрію в одній таблетці, що еквівалентно 1,35% рекомендованої ВООЗ добової дози, що становить 2 г натрію для дорослого.

Сероквель XR 300 мг містить 27 мг натрію в 1 таблетці.

Сероквель XR 400 мг містить 27 мг натрію в 1 таблетці.

Нераціональне застосування та зловживання

Були зафіксовані випадки нераціонального застосування та зловживання препаратом. Слід з обережністю призначати кветіапін пацієнтам зі зловживанням алкоголем або наркотичними речовинами в анамнезі.

Безпека та ефективність застосування кветіапіну для лікування вагітних жінок не встановлені. На сьогодні немає доказів негативного впливу, отриманих у ході досліджень на тваринах. Можливий вплив на органи зору плода не вивчався. Згідно з інформацією щодо декількох вагітностей, протягом яких застосовувався кветіапін, повідомлялося про розвиток симптомів неонатальної абстиненції у новонароджених. Тому у період вагітності Сероквель XR можна призначати, лише якщо очікувана користь виправдовує потенційний ризик. У новонароджених, матері яких приймали кветіапін у період вагітності, спостерігалися симптоми відміни препарату.

Існують опубліковані повідомлення, що кветіапін проникає у грудне молоко людини, хоча ступінь проникнення препарату у молоко невідомий. Жінкам, які годують груддю, бажано припинити годування протягом лікування кветіапіном.

Новонароджені, матері яких у ІІІ триместрі приймали антипсихотичні препарати (у тому числі кветіапін), мають ризик виникнення побічних реакцій, включаючи екстрапірамідні симптоми та/або симптоми відміни, що можуть змінюватися за рівнем тяжкості та тривалістю після пологів. Спостерігалися такі наступні побічні реакції: збудження, артеріальна гіпертензія, гіпотензія, тремор, сонливість, розлади дихання або розлади харчування. Таким чином, новонароджені повинні знаходитись під ретельним наглядом.

З огляду на те, що препарат переважно діє на центральну нервову систему, кветіапін може несприятливо впливати на види діяльності, що вимагають концентрації уваги. Отже, пацієнтам слід рекомендувати уникати керування автомобілем або іншими механізмами, поки не буде визначена індивідуальна чутливість до цього впливу.

Для кожного показання існують різні схеми дозування. Слід переконатися, що пацієнту призначено дозування, що відповідає його стану.

Сероквель XR слід застосовувати 1 раз на добу, натще. Таблетки слід ковтати цілими, не розламуючи, не розжовуючи та не подрібнюючи їх.

Для лікування шизофренії та маніакальних епізодів від помірного до тяжкого ступеня при біполярному розладі

Препарат Сероквель XR слід застосовувати принаймні за 1 годину до прийому їжі. Добова доза на початку терапії становить 300 мг у перший день і 600 мг на другий день. Рекомендована добова доза – 600 мг, однак якщо клінічно обґрунтовано, дозу можна підвищити до 800 мг на добу. Дозу слід коригувати у рамках діапазону ефективних доз – від 400 мг до 800 мг на добу – залежно від клінічної відповіді і переносимості. Для підтримуючої терапії при шизофренії немає необхідності у коригуванні дози.

Для лікування депресивних епізодів при біполярному розладі

Препарат Сероквель XR слід застосовувати перед сном. Загальна добова доза для перших чотирьох днів лікування становить 50 мг (в 1-й день), 100 мг (на 2-й день), 200 мг (на 3-й день) і 300 мг (на 4-й день). Рекомендована добова доза – 300 мг. У клінічних дослідженнях не спостерігалось додаткової переваги в групі застосування 600 мг порівняно з групою 300 мг (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Доза 600 мг може бути ефективною для окремих пацієнтів. Дози вище 300 мг повинен призначати лікар з досвідом лікування біполярного розладу. Клінічні дослідження показують, що для окремих пацієнтів у разі виникнення проблем, пов’язаних з непереносимістю препарату, слід розглянути питання про зниження дози до мінімальної – 200 мг.

Для профілактики рецидиву захворювання при біполярному розладі

Для попередження наступних маніакальних, змішаних або депресивних епізодів при біполярному розладі пацієнти, у яких була відповідь на застосування Сероквелю XR при невідкладному лікуванні біполярного розладу, повинні продовжувати лікування препаратом Сероквель XR у тій самій призначеній дозі перед сном. Дозу Сероквелю XR можна коригувати у межах діапазону доз від 300 мг до 800 мг/добу, залежно від клінічної відповіді і переносимості кожного окремого пацієнта. Важливо, щоб для підтримуючої терапії застосовувалися найнижчі ефективні дози.

Для супутнього лікування тяжких депресивних епізодів при ТДР

Сероквель XR слід приймати перед сном. Добова доза на початку терапії становить 50 мг у 1-й та на 2-й день та 150 мг – на 3-й і 4-й день. У ході короткотривалих досліджень супутньої терапії (з амітриптиліном, бупропіоном, циталопрамом, дулоксетином, есциталопрамом, флуоксетином, пароксетином, сертраліном та венлафаксином) антидепресивний ефект спостерігався при дозах 150 та 300 мг/добу та при дозі 50 мг/добу – у ході короткочасного дослідження монотерапії. При застосуванні вищих доз препарату ризик розвитку побічних реакцій збільшується. Тому лікарю слід переконатись, що для лікування застосовується найнижча ефективна доза, починаючи з 50 мг/добу. Потреба у збільшенні дози зі 150 до 300 мг/добу повинна ґрунтуватись на оцінці стану окремого пацієнта.

Переведення з препарату Сероквель, таблетки з негайним вивільненням діючої речовини

Для зручнішого підбору дозування для пацієнтів, яких лікують окремими дозами препарату Сероквель (таблетки з негайним вивільненням діючої речовини), можна перевести на застосування препарату Сероквель XR в еквівалентній загальній добовій дозі 1 раз на добу. Може виникнути необхідність в індивідуальній корекції дози.

Пацієнти літнього віку

Як і інші антипсихотики та антидепресанти, препарат Сероквель XR слід з обережністю застосовувати пацієнтам літнього віку, особливо в період підбору початкової дози. Може бути потрібне більш повільне титрування дози препарату Сероквель XR, а добова терапевтична доза може бути нижчою, ніж та, що застосовується молодшим пацієнтам. Середній плазмовий кліренс кветіапіну був на 30 – 50% нижчим у пацієнтів літнього віку порівняно з більш молодими пацієнтами. Лікування пацієнтів літнього віку слід розпочинати з 50 мг/добу. Дозу можна збільшувати на 50 мг/добу до ефективної дози залежно від клінічної відповіді та переносимості у конкретного пацієнта.

У пацієнтів літнього віку з тяжкими депресивним епізодами при ВДР лікування слід розпочати з дози 50 мг/добу в дні 1 – 3, підвищуючи до 100 мг/добу в день 4 і 150 мг/добу на день 8. Слід застосовувати найнижчу ефективну дозу, починаючи з 50 мг/добу. За умови необхідності підвищення дози до 300 мг/добу на основі оцінки стану конкретного пацієнта це можливо не раніше ніж на день 22.

Безпека та ефективність застосування пацієнтам віком понад 65 років з депресивними епізодами на фоні біполярного розладу не досліджувалися.

Діти

Не рекомендується застосовувати препарат Сероквель XR дітям через відсутність даних на користь його застосування цій віковій групі.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Немає необхідності в коригуванні дози для пацієнтів з порушенням функції нирок.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Кветіапін активно метаболізується печінкою. Отже, препарат Сероквель XR слід з обережністю застосовувати пацієнтам з відомими порушеннями функції печінки, особливо в період підбору початкової дози. Лікування пацієнтів з порушенням функції печінки слід розпочинати з 50 мг/добу. Дозу можна збільшувати на 50 мг/добу до ефективної дози залежно від клінічної відповіді та переносимості у конкретного пацієнта.

Симптоми

Загалом ознаки та симптоми, про які повідомлялося, були наслідком підсилення відомих фармакологічних ефектів діючої речовини, таких як сонливість та седація, тахікардія, артеріальна гіпотензія та антихолінергічні ефекти. Передозування могло призводити до подовження інтервалу QT, судом, епілептичного статусу, рабдоміолізу, пригнічення дихання, затримки сечовипускання, дезорієнтації, марення та/або збудження, коми та смерті. Пацієнти з раніше наявним тяжким серцево-судинним захворюванням можуть знаходитися в групі підвищеного ризику появи ефектів передозування (див. розділ «Особливості застосування»).

Корекція передозування

Під час клінічних досліджень повідомлялося про виживання при гострому передозуванні до 30 г кветіапіну. Більшість пацієнтів з передозуванням не повідомляли про побічні явища, або вони повністю одужували від таких явищ. Повідомлялося про летальний наслідок у ході клінічного дослідження після передозування 13,6 г кветіапіну. З досвіду постмаркетингового застосування повідомлення про передозування кветіапіну, що призводили до летального наслідку або коми, або подовження інтервалу QT, були дуже рідкісними після прийому 6 г кветіапіну у монотерапії. Крім того, такі події були зареєстровані в умовах передозування кветіапіну у монотерапії: QT-подовження, судомні напади, епілептичний статус, рабдоміоліз, пригнічення дихання, затримка сечі, сплутаність свідомості, марення та/або ажитація.

У пацієнтів з наявним тяжким серцево-судинним захворюванням існує підвищений ризик ефектів передозування (див. розділ «Особливості застосування»).

Загалом ознаки та симптоми, про які повідомлялося, були наслідком підсилення відомих фармакологічних ефектів препарату, таких як сонливість та седація, тахікардія та артеріальна гіпотензія.

Специфічного антидоту до кветіапіну немає. У разі тяжких ознак передозування слід розглянути необхідність застосування різноспрямованих заходів та інтенсивної терапії, включаючи відновлення та підтримання прохідності дихальних шляхів, забезпечення адекватної оксигенації та вентиляції легень, моніторинг та підтримку діяльності серцево-судинної системи.

На основі опублікованих літературних даних, пацієнти з маренням і збудженням, а також чіткими проявами антихолінергічного синдрому можуть лікуватися фізостигміном у дозі 1-2 мг (під постійним ЕКГ-моніторингом). Це не є рекомендацією для стандартного лікування через можливий негативний вплив фізостигміну на серцеву провідність. Фізостигмін може застосовуватися за відсутності ЕКГ-порушень. Не слід застосовувати фізостигмін при порушеннях ритму, блокадах будь-якого ступеня або розширенні комплексу QRS.

У разі стійкої артеріальної гіпотензії при передозуванні кветіапіну слід застосовувати відповідні заходи, такі як внутрішньовенне введення рідини та/або симпатоміметики (слід уникати застосування адреналіну і допаміну, оскільки стимуляція бета-адренореціпторів може поглибити гіпотонію в умовах блокування альфа-адренорецепторів, викликаного кветіапіном).

Оскільки профілактика абсорбції при передозуванні не вивчалася, слід враховувати необхідність промивання шлунка, яке за можливості слід провести протягом 1 години після застосування препарату (після інтубації, якщо пацієнт знепритомнів), а також застосування активованого вугілля разом з проносним засобом.

У випадках передозування кветіапіну стійку артеріальну гіпотензію слід лікувати із застосуванням відповідних заходів, таких як внутрішньовенне введення рідини та/або симпатоміметиків. Слід уникати застосування адреналіну та допаміну, оскільки стимуляція бета-адренорецепторів може посилити гіпотензію в умовах блокування альфа-адренорецепторів кветіапіном.

Повідомлялося про формування сторонніх тіл шлунку при передозуванні кветіапіну пролонгованої дії, та рекомендована відповідна діагностична візуалізація для визначення тактики подальшого ведення пацієнта. Звичайне промивання шлунка може виявитися неефективним у видаленні сторонніх тіл шлунку через липку консистенцію маси, що нагадує гумку.

У деяких випадках успішно проводилося ендоскопічне видалення фармакобезоару.

Ретельний медичний контроль та моніторинг повинні тривати до повного одужання пацієнта.

Найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції на лікарський засіб (ПРЛЗ) при застосуванні кветіапіну (≥10%), як сонливість, запаморочення, головний біль, сухість у роті, симптоми відміни (припинення застосування), підвищення рівнів тригліцеридів у сироватці крові, підвищення рівня загального холестерину (переважно холестерину ЛПНЩ), зниження рівня холестерину ЛПВЩ, набір маси тіла, зниження рівня гемоглобіну та екстрапірамідні симптоми.

Як і стосовно інших антипсихотичних засобів, застосування кветіапіну супроводжувалося збільшенням маси тіла, синкопе, злоякісним нейролептичним синдромом, лейкопенією і периферичними набряками.

ПРЛЗ, пов’язані з лікуванням кветіапіном, наведені нижче у таблиці 1.

Таблиця 1. ПРЛЗ, пов’язані з терапією кветіапіном.

Частота виникнення небажаних явищ при лікуванні кветіапіном визначена за такою класифікацією: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,

⁽¹⁾ Див. розділ «Особливості застосування».

⁽²⁾ Сонливість може виникати, як правило, протягом перших 2-х тижнів лікування і зазвичай зникає при продовженні застосування кветіапіну.

⁽³⁾ Безсимптомне підвищення (зсув від норми до > 3 × ВМН у будь-який час) рівнів трансаміназ у сироватці крові (АЛТ, АСТ) або рівнів гамма-ГТ спостерігалося у деяких пацієнтів при застосуванні кветіапіну. Ці підвищення зазвичай були оборотними при продовженні лікування кветіапіном.

⁽⁴⁾ Як і інші антипсихотичні лікарські засоби, що блокують альфа1-адренорецептори, кветіапін часто може спричиняти ортостатичну гіпотензію, що супроводжується запамороченням, тахікардією та, у деяких пацієнтів непритомністю, особливо в період підбору початкової дози (див. розділ «Особливості застосування»).

⁽⁵⁾ Підрахунок частоти цих ПРЛЗ проводився з урахуванням лише постмаркетингових даних застосування кветіапіну в лікарській формі зі швидким вивільненням.

⁽⁶⁾ Рівень глюкози у крові натще ≥126 мг/дл (≥7,0 ммоль/л) або рівень глюкози у крові після їди ≥200 мг/дл (≥11,1 ммоль/л) щонайменше в одному випадку.

⁽⁷⁾ Зростання частоти виникнення дисфагії при застосуванні кветіапіну порівняно з плацебо спостерігалося тільки в ході клінічних досліджень біполярної депресії.

⁽⁸⁾ Базується на >7 % збільшенні маси тіла порівняно з початковою. Виникає переважно протягом перших тижнів терапії у дорослих.

⁽⁹⁾ У ході короткочасних плацебо-контрольованих клінічних досліджень монотерапії, в яких оцінювали симптоми припинення лікування, найчастіше спостерігалися такі симптоми відміни: безсоння, нудота, головний біль, діарея, блювання, запаморочення та дратівливість. Частота цих реакцій суттєво знижувалася через 1 тиждень після припинення лікування.

⁽¹⁰⁾ Рівень тригліцеридів ≥200 мг/дл (≥2,258 ммоль/л) (пацієнти віком ≥18 років) або ≥150 мг/дл (≥1,694 ммоль/л) (пацієнти віком

⁽¹¹⁾ Рівень холестерину ≥240 мг/дл (≥6,2064 ммоль/л) (пацієнти віком ≥18 років) або ≥200 мг/дл (≥5,172 ммоль/л) (пацієнти віком

⁽¹²⁾ Див. текст нижче.

⁽¹³⁾ Кількість тромбоцитів ≤100 × 10⁹/л щонайменше в одному випадку.

⁽¹⁴⁾ Згідно з повідомленнями клінічних досліджень про небажані явища, підвищення рівня креатинфосфокінази в крові не асоційоване зі злоякісним нейролептичним синдромом.

⁽¹⁵⁾ Рівні пролактину (пацієнти віком >18 років): >20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) для чоловіків; >30 мкг/л (>1304,34 пкмоль/л) для жінок у будь-який час.

⁽¹⁶⁾ Може призвести до падіння.

⁽¹⁷⁾ Рівень холестерину ЛПВЩ:

⁽¹⁸⁾ Кількість пацієнтів, у яких змінювалася тривалість інтервалу QTC від

⁽¹⁹⁾ Зсув від >132 ммоль/л до ≤132 ммоль/л щонайменше в одному випадку.

⁽²⁰⁾ Повідомлялося про випадки суїцидальних думок та суїцидальної поведінки під час терапії кветіапіном або в ранній період після відміни лікування.

⁽²¹⁾ Див. розділ «Фармакодинаміка».

⁽²²⁾ Зниження рівня гемоглобіну до ≤13 г/дл (8,07 ммоль/л) для чоловіків, ≤12 г/дл (7,45 ммоль/л) для жінок щонайменше в одному випадку траплялося в 11% пацієнтів, що лікувалися кветіапіном, в усіх дослідженнях, включаючи відкриті додаткові дослідження. Для цих пацієнтів середнє максимальне зниження гемоглобіну в будь-який час становило -1,50 г/дл.

⁽²³⁾ Ці повідомлення часто траплялися на фоні тахікардії, запаморочення, ортостатичної гіпотензії та/або супутніх серцевих/респіраторних захворювань.

⁽²⁴⁾ На основі відхилень від нормального початкового рівня до потенційно клінічно значущого значення у будь-який час після початку всіх досліджень. Відхилення загального Т4, вільного Т4, загального Т3 та вільного Т3 становило 5 мМО/л у будь-який час.

⁽²⁵⁾ Відповідно до підвищення частоти блювання у пацієнтів літнього віку (віком ≥65 років).

⁽²⁶⁾ На основі відхилень у кількості нейтрофілів від ≥1,5 ×10⁹/л спочатку до 9/л у будь-який час протягом лікування та на основі наявності пацієнтів із тяжкою нейтропенією (9/л) та інфекцією протягом усіх клінічних досліджень кветіапіну.

⁽²⁷⁾ На основі відхилень від нормального початкового рівня до потенційно клінічно значущого значення в будь-який час після початку всіх досліджень. Відхилення кількості еозинофілів становило >1 × 10⁹ клітин/л у будь-який час.

⁽²⁸⁾ На основі відхилень від нормального початкового рівня до потенційно клінічно значущого значення в будь-який час після початку всіх досліджень. Відхилення кількості лейкоцитів становило ≤ 3 × 10⁹ клітин/л у будь-який час.

⁽²⁹⁾ На основі повідомлень про небажані явища щодо метаболічного синдрому в усіх клінічних дослідження кветіапіну.

⁽³⁰⁾ Під час клінічних досліджень у деяких пацієнтів спостерігалося погіршення більше ніж одного з метаболічних факторів маси тіла, рівня глюкози та ліпідів у крові.

⁽³¹⁾ Див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю».

⁽³²⁾ Може виникнути під час або невдозі після початку терапії та асоціюватися з гіпотензією та/або непритомністю. Частота виникнення ґрунтується на повідомленнях щодо побічних реакцій брадикардії та пов’язаних з цим явищ у всіх клінічних дослідженнях кветіапіну.

⁽³³⁾ На основі одного ретроспективного нерандомізованого епідеміологічного дослідження.

Повідомлялося про випадки подовження інтервалу QT, шлуночкових аритмій, раптового нез’ясованого летального наслідку, зупинки серця та аритмії типу «torsades de pointes» на фоні застосування нейролептиків, що вважаються специфічними для цього класу препаратів.

Повідомлялося про тяжкі шкірні небажані реакції (SCAR), включаючи синдром Стівенса–Джонсоса (SJS), токсичний епідермальний некроліз (TEN), шкірні реакції, що супроводжуються еозинофілією та системними проявами (DRESS), у зв’язку з лікуванням кветіапіном.

Пацієнти дитячого віку

Ті ж ПРЛЗ, що були описані вище у дорослих, слід розглядати і у серед дітей та підлітків. Таблиця 2 узагальнює ПРЛЗ, що виникають з вищою частотою у пацієнтів дитячого та підліткового віку (10 – 17 років), ніж у дорослих, або ПРЛЗ, що не спостерігалися в групі дорослих хворих.

Таблиця 2. ПРЛЗ серед дітей та підлітків, асоційовані з лікуванням кветіапіном, що трапляються частіше, ніж у дорослих, або не спостерігаються в групі дорослих пацієнтів

Частота виникнення небажаних явищ визначена за такою класифікацією: дуже часто

(> 1/10), часто (> 1/100, 1/1000, 1/10000,

¹ Рівні пролактину (пацієнти 20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) для чоловіків; >26 мкг/ (>1130,428 пкмоль/л) для жінок у будь-який час. Менше ніж 1% пацієнтів мали зростання рівня пролактину >100 мкг/л.

² На основі відхилень вище клінічно значущих значень (на основі критеріїв Національного інституту охорони здоров’я) або підвищення >20 мм рт. ст. для систолічного або >10 мм рт. ст. для діастолічного кров’яного тиску в будь-який час у двох короткотривалих (3 – 6 тижнів) плацебо-контрольованих дослідження у дітей та підлітків.

³ Примітка: частота відповідає такій, що спостерігалася в дорослих, проте може бути пов’язана з іншими клінічними проявами у дітей та підлітків порівняно з дорослими.

⁴ Див. розділ «Фармакодинаміка».

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Це забезпечує продовження моніторингу співвідношення користі/ризику застосування лікарського засобу. Фахівців у галузі охорони здоров’я просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

3 роки.

Зберігати при температурі не вище 30 °C. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 10 таблеток у блістері. По 6 блістерів у картонній коробці.

За рецептом.

АстраЗенека ЮК Лімітед.

Сілк Роад Бізнес Парк, Макклсфілд, SK10 2NA, Велика Британія.