Сіофор 850 таблетки вкриті плівковою оболонкою по 850 мг 4 блістера по 15 шт

Фармакодинаміка

Механізм дії. Дія метформіну обумовлено трьома механізмами:

• зменшенням вироблення глюкози в печінці за рахунок пригнічення глюконеогенезу і глікогенолізу;
• підвищенням чутливості м'язів до інсуліну, поліпшенням захоплення глюкози периферичними тканинами та її утилізації;
• уповільненням всмоктування глюкози в кишечнику.

Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену за рахунок впливу на гликогенсинтетазу. Метформін підвищує функціональну активність всіх відомих нині видів транспортерів глюкози (GLUT).

Метформін відноситься до групи бігуанідів, що володіють цукрознижувальними властивостями та сприяють зниженню рівня глюкози в крові як натще, так і після їжі. Препарат не стимулює секрецію інсуліну і тому не обумовлює гіперглікемію.

Метформін надає сприятливу дію на обмін жирів, а саме: його застосування в терапевтичних дозах знижує рівень загального холестерину, ЛПНЩ і ТГ.

В ході клінічних досліджень при застосуванні метоформіна маса тіла пацієнтів залишалася стабільною або помірно знижувалася.

Клінічна ефективність і безпеку. В ході проспективного рандомізованого дослідження (UKPDS) встановлена тривала користь регулярного контролю рівня глюкози в крові у дорослих пацієнтів з цукровим діабетом II типу.

Аналіз даних, отриманих у пацієнтів з надмірною масою тіла, яким метформіну гідрохлорид був призначений після встановлення неефективності дієтотерапії, показав:

• статистично значуще зниження абсолютного ризику розвитку діабетичних ускладнень у пацієнтів, які отримували метформіну гідрохлорид (29,8 випадка / 1000 пацієнтів-років), в порівнянні з окремо взятої дієтою (43,3 випадка / 1000 пацієнтів-років, р = 0,0023), і в порівнянні з сумарними показниками у пацієнтів, які отримували монотерапію похідними сульфонілсечовини та інсуліном (40,1 випадка / 1000 пацієнтів-років, р = 0,0034);
• статистично значуще зниження абсолютного ризику летальності, пов'язаної з цукровим діабетом: метформіну гідрохлорид - 7,5 випадку / 1000 пацієнтів-років; тільки дієтотерапія -12,7 випадку / 1000 пацієнтів-років (р = 0,017);
• статистично значуще зменшення абсолютного ризику летальності по всіх причин: у пацієнтів, які приймали метформіну гідрохлорид (13,5 випадка / 1000 пацієнтів-років), в порівнянні з окремо взятої дієтою (20,6 випадка / 1000 пацієнтів-років, р = 0,011), і в порівнянні з сумарними показниками пацієнтів, які отримували монотерапію похідними сульфонілсечовини та інсуліном (18,9 випадка / 1000 пацієнтів-років, р = 0,021);
• статистично значуще зниження абсолютного ризику розвитку інфаркту міокарда: метформіну гідрохлорид - 11 випадків / 1000 пацієнтів-років; тільки дієтотерапія - 18 випадків / 1000 пацієнтів-років (р = 0,01).

Перевага метформіну гідрохлориду, застосовуваного як препарат другого вибору в комбінації з сульфонілсечовиною, з точки зору клінічного результату не підтверджено.

У деяких пацієнтів з цукровим діабетом I типу метформіну гідрохлорид застосовували в комбінації з інсуліном, однак клінічне перевага такої комбінованої терапії офіційно не встановлено.

Діти та підлітки. За даними контрольованих клінічних випробувань, в ході яких препарат протягом 1 року застосовували у обмеженої кількості дітей і підлітків у віці 10-16 років, ефективність препарату по контролю рівня глюкози в крові була приблизно такою ж, як і у дорослих.

Фармакокінетика

Всмоктування. Після перорального прийому метформіну його C _max в плазмі крові досягається через 2,5 год, абсолютна біодоступність метформіну гідрохлориду в формі таблеток по 500 мг і 850 мг становить 50-60%. Після перорального застосування неабсорбованими фракція, яка виділяється з калом, становить 20-30%.

Всмоктування метформіну неповне і має характер насичення; вважається, що метформін має нелінійну фармакокінетику. При застосуванні препарату у звичайній дозі та зі звичайними інтервалами стан рівноважної концентрації в плазмі крові досягається через 24-48 год і, як правило, не перевищує 1 мкг/мл. У проведених дослідженнях C _max в плазмі крові не перевищувала 4 мкг/мл навіть при застосуванні в максимальних дозах. Їжа знижує ступінь і швидкість всмоктування метформіну.

Після прийому таблетки метформіну гідрохлориду 850 мг C _max в плазмі крові знижувалася на 40%, AUC зменшувалася на 25%, а час досягнення C _max в плазмі крові збільшувалася на 35 хв. Клінічне значення подібних ефектів не встановлено.

Розподіл. Зв'язування з білками плазми крові незначне. Метформіну гідрохлорид проникає в еритроцити. C _max препарату в крові нижче його C _max в плазмі крові, однак досягається водночас.

Ймовірно, еритроцити є II фазу розподілу.

Середній обсяг розподілу (Vd) варіює від 63 до 276 л.

Біотрансформація. Метформін виводиться в незміненому вигляді з сечею. Його метаболіти в організмі людини не виявлено.

Екскреція. Нирковий кліренс метформіну становить 400 мл/хв, що свідчить про його виведенні за рахунок клубочкової фільтрації і канальцевої секреції. Після прийому всередину T _½ становить приблизно 6,5 год.

При порушенні функції нирок нирковий кліренс скорочується пропорційно кліренсу креатиніну, що збільшує його T _½ і, відповідно, призводить до підвищення рівня метформіну в плазмі крові.

Діти та підлітки. Випробування з разовими дозами: у дітей і підлітків, у яких одноразово застосовували метформіну гідрохлорид в дозі 500 мг фармакокінетичні параметри були подібні до таких у здорових дорослих.

Випробування з багаторазовим застосуванням: дані обмежені тільки одним випробуванням. Після застосування гідрохлориду у дітей і підлітків повторно в дозі 500 мг 2 рази на добу протягом 7 днів відзначали скорочення C _max в плазмі крові та зниження загального впливу AUC _{0- T} приблизно на 33 і 40% відповідно в порівнянні з дорослими хворими на діабет, отримували препарат повторно в дозі 500 мг 2 рази на добу протягом 14 днів. Оскільки доза підбирається індивідуально на підставі вмісту глюкози в крові, клінічна значущість наведених даних обмежена.

Лікування цукрового діабету ii типу у дорослих і дітей віком старше 10 років, особливо у осіб з надлишковою масою тіла, при неефективності дієтотерапії та фізичного навантаження. у дітей у віці старше 10 років сиофор 500, 850, 1000 можна застосовувати в якості монотерапії або в комбінації з інсуліном.

дорослі

Монотерапія і комбінація з іншими пероральними протидіабетичними засобами. Початкова доза становить зазвичай 500 або 850 мг метформіну гідрохлориду 2-3 рази на добу під час або після прийому їжі. Через 10-15 діб дозу необхідно коригувати залежно від показників рівня глюкози в крові. Поступове підвищення дози позитивно впливає на переносимість препарату з боку шлунково-кишкового тракту. Максимальна добова доза метформіну гідрохлориду становить 3 г, яку застосовують в 3 прийоми. При переведенні з іншого перорального протидіабетичного засобу на метформіну гідрохлорид необхідно скасувати попереднє засіб, а потім почати терапію в вищезазначених дозах. Для досягнення кращого контролю рівня глюкози в крові метформін та інсулін можна застосовувати у вигляді комбінованої терапії.

Комбінація з інсуліном. Метформіну гідрохлорид застосовують у стандартній початковій дозі 500-850 мг 2-3 рази на добу, а дозу інсуліну визначають на підставі концентрації глюкози в крові.

Пацієнти похилого віку. З огляду на можливого порушення функції нирок у пацієнтів похилого віку дозу препарату визначають на підставі контролю функції нирок. Необхідний регулярний контроль функції нирок (див. Особливості застосування).

Діти у віці старше 10 років

Монотерапія та комбінована терапія з інсуліном. Стандартна початкова доза становить 500 або 850 мг метформіну гідрохлориду 1 раз на добу, яку приймають під час або після прийому їжі. Через 10-15 діб дозу необхідно коригувати на підставі даних про рівень глюкози в крові. Поступове підвищення дози покращує переносимість препарату з боку шлунково-кишкового тракту. Максимальна добова доза метформіну гідрохлориду становить 2 г, яку застосовують в 2-3 прийоми.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Метформін можна застосовувати у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю, стадія ІІІа (кліренс креатиніну 45-59 мл/хв або швидкість клубочкової фільтрації (СКФ) 45-59 мл/хв / 1,73 м ²⁾ тільки в разі відсутності інших умов, які можуть підвищити ризик розвитку лактоацидозу, з подальшим коригуванням дози: початкова доза становить 500 або 850 мг метформіну гідрохлориду 1 раз на добу. Максимальна доза становить 1000 мг/добу і повинна бути розділена на 2 прийоми. Слід проводити ретельний моніторинг функції нирок (кожні 3-6 міс).

Якщо кліренс креатиніну або СКФ знижується до 45 мл/хв або 45 мл/хв / 1,73 м ² відповідно, необхідно негайно припинити застосування метформіну.

Інструкція по застосуванню. Таблетку, вкриту оболонкою, можна розділити навпіл двома руками або поклавши її на плоску поверхню широким клиновидним поглибленням вниз і натиснувши великим пальцем.

Підвищена чутливість до діючої речовини або інших компонентів препарату. діабетичний кетоацидоз, діабетична прекома і кома; ниркова недостатність помірною (стадія іііb) і важкого ступеня або порушення функції нирок (кліренс креатиніну 45 мл/хв або СКФ 45 мл/хв / 1,73 м2). гострі стани, здатні негативно вплинути на функцію нирок, наприклад дегідратація, важке інфекційне захворювання, шок.

Гострі або хронічні захворювання, які можуть спричинити гіпоксію тканин, наприклад декомпенсована серцева недостатність або дихальна недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок.

Печінкова недостатність, гостра алкогольна інтоксикація, алкоголізм.

При аналізі побічних ефектів за основу прийняті такі значення частоти виникнення: дуже часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 до 1/10), іноді (≥1 / 1000 до 1/100), рідко (≥1 / 10 000 до 1/1000), дуже рідко (1/10 000), невідомо (доступна інформація не дозволяє оцінити даний ефект).

З боку нервової системи: часто - порушення смаку.

З боку травної системи: дуже часто - нудота, блювота, діарея, біль в животі, втрата апетиту. Ці явища виникають на початку лікування і в більшості випадків проходять самостійно. З метою їх профілактики дозу метформіну необхідно розподіляти на 2-3 прийоми та застосовувати під час або після їди. Повільне збільшення дози покращує переносимість препарату з боку шлунково-кишкового тракту.

З боку шкіри та підшкірно-жирової тканини: дуже рідко - шкірні реакції, наприклад гіперемія, свербіж, кропив'янка.

З боку обміну речовин: дуже рідко - зменшення всмоктування вітаміну В ₁₂ і зниження його рівня в плазмі крові при тривалому застосуванні метформіну гідрохлориду. У пацієнтів з мегалобластной анемією це слід розглядати як можливу причину порушень з боку обміну речовин. Лактоацидоз.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: дуже рідко - порушення функції печінки або гепатит, які мають оборотний характер після припинення застосування метформіну гідрохлориду.

Діти та підлітки. Згідно з опублікованими даними, досвіду післяреєстраційного застосування і результатами контрольованих клінічних досліджень, в ході яких препарат протягом 1 року застосовували у обмеженої кількості дітей і підлітків у віці 10-16 років, побічні дії у цій групи за характером і ступеня тяжкості були подібні відзначається у дорослих .

Повідомлення про можливі побічні реакції. Повідомлення про можливі побічні дії після реєстрації лікарського засобу грає важливу роль. Це дозволяє вести спостереження за співвідношенням «користь / ризик» щодо застосування даного лікарського засобу.

Лактоацидоз. лактоацидоз - це рідкісне, але небезпечне (з високою смертністю без своєчасного лікування) порушення обміну речовин, причиною якого може бути кумуляція метформіну. повідомлення про випадки лактоацидозу, що відзначалися у пацієнтів, які отримували метформін, стосувалися в першу чергу хворих на цукровий діабет, пацієнтів з нирковою недостатністю або різким погіршенням функції нирок. необхідно проявляти обережність в тих випадках, коли може порушуватися функція нирок, наприклад, в разі зневоднення (сильна діарея або блювота), або на початку лікування гіпотензивними засобами, діуретиками та на початку терапії нестероїдними протизапальними засобами. в разі виникнення зазначених загострень необхідно тимчасово припинити застосування метформіну.

Діагноз. Лактоацидоз може проявлятися у вигляді м'язових судом, порушення травлення, болі в животі та важкої астенії. Пацієнтам слід негайно повідомити лікаря про виникнення таких реакцій, особливо, якщо раніше добре переносили застосування метформіну. У таких випадках необхідно тимчасово припинити застосування метформіну до з'ясування ситуації. Терапію метформіном слід відновлювати після оцінки співвідношення користь / ризик у індивідуальних випадках і оцінки функції нирок.

Лактоацидоз характеризується ацідозной задишкою, болем в шлунку і гіпотермією, які переходять в кому. Діагноз підтверджується змінами лабораторних показників, такими як зменшення pH крові, підвищення вмісту лактату в плазмі крові до рівня 5 ммоль / л, збільшення вмісту анионного інтервалу і співвідношення лактату і пірувату. При підозрі на метаболічний ацидоз прийом метформіну слід зупинити, а пацієнта негайно госпіталізувати.

Лікарі повинні попередити пацієнтів про ризик розвитку лактоацидозу і його симптомах.

Слід враховувати інші фактори ризику, щоб уникнути розвитку лактоацидозу: погано регульований цукровий діабет, кетоз, тривале голодування, надмірне вживання алкоголю, печінкова недостатність або будь-який стан, пов'язаний з гіпоксією (некомпенсированная серцева недостатність, гострий інфаркт міокарда) (див. Побічна дія).

Функція нирок. Оскільки метформін виводиться нирками, слід визначити рівень сироватковогокреатиніну (його можна розрахувати, виходячи з рівня креатиніну в сироватці крові за формулою Кокрофта - Голта) або СКФ перед початком лікування і в подальшому регулярно його контролювати, а саме:

• не рідше 1 разу на рік пацієнтам з нормальною функцією нирок;
• не рідше ніж 2-4 разів на рік пацієнтам з кліренсом креатиніну на нижній межі норми, а також пацієнтам похилого віку.

У разі, якщо кліренс креатиніну 45 мл/хв (СКФ 45 мл/хв / 1,73 м ^2), застосовувати метформін протипоказано (див. Побічна дія).

Застосування метформіну у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (СКФ 45-60 мл/хв / 1,73 м ²⁾ має супроводжуватися суворим контролем.

Порушення функції нирок у пацієнтів похилого віку розвивається часто і протікає безсимптомно. Слід бути особливо обережним у випадках, коли виникає ризик порушення функції нирок, наприклад, при застосуванні антигіпертензивних або сечогінних засобів і на початку застосування НПЗП. У таких випадках також рекомендується контролювати функцію нирок перед початком лікування метформіном.

Серцева функція. Пацієнти з серцевою недостатністю мають більш високий ризик розвитку гіпоксії і ниркової недостатності. У пацієнтів зі стабільною хронічною серцевою недостатністю метформин можна застосовувати при регулярному моніторингу серцевої і ниркової функції. Метформін протипоказаний пацієнтам з гострою і нестабільної серцевою недостатністю (див. Побічна дія).

Введення йодовмісних контрастних речовин. В / в застосування рентгеноконтрастних засобів для радіологічних досліджень може привести до ниркової недостатності та, як наслідок, акумуляції метформіну, а також підвищення ризику розвитку лактоацидозу. Пацієнтам з СКФ 60 мл/хв / 1,73 м ² прийом метформіну слід припинити до або під час проведення дослідження і не поновлювати раніше ніж через 48 годин після дослідження і тільки після повторної оцінки функції нирок і підтвердження відсутності подальшого погіршення стану нирок (див. Взаємодія з іншими лікарськими). Пацієнтам з помірною нирковою недостатністю (СКФ 45-60 мл/хв / 1,73 м ²⁾ застосування метформіну слід припинити за 48 годин до введення йодовмісних рентгеноконтрастних речовин і не відновлювати раніше ніж через 48 годин після проведення дослідження та тільки після повторної оцінки функції нирок і підтвердження відсутності подальшого погіршення стану нирок (див. ВЗАЄМОДІЯ).

Хірургічні втручання. Застосування метформіну гідрохлориду слід припинити за 48 годин до планової операції під загальним наркозом або зі спінальної або епідуральної анестезією. Продовжити терапію слід не раніше ніж через 48 годин після хірургічного втручання або після відновлення перорального харчування та за умови підтвердження нормальної функції нирок.

Інші запобіжні заходи. Всім пацієнтам слід дотримуватися дієтичного харчування з рівномірним розподілом вуглеводів протягом доби. Пацієнти з надмірною масою тіла необхідно дотримуватися низькокалорійну дієту. Стандартні для пацієнтів з цукровим діабетом лабораторні дослідження слід проводити регулярно. Монотерапія метформіну гідрохлоридом не викликає гіпоглікемії, однак рекомендується дотримуватися обережності при комбінованому застосуванні з інсуліном та іншими гіпоглікемічними препаратами для прийому всередину (наприклад препаратами сульфонілсечовини або меглітідіна).

Педіатрична популяція. Перед застосуванням метформіну гідрохлориду слід підтвердити діагноз цукрового діабету II типу. Метформіну гідрохлорид не замінює дієту і щоденні фізичні вправи, які потрібно виконувати відповідно до рекомендацій. Під час однорічних контрольованих клінічних досліджень впливу метформіну на ріст і розвиток, а також на статеве дозрівання не відзначено, але дані за цими показниками при тривалому застосуванні відсутні, через що рекомендується їх ретельний контроль у дітей, які отримують метформіну гідрохлорид, особливо в пубертатний період .

У контрольованих клінічних дослідженнях за участю дітей було всього 15 пацієнтів у віці 10-12 років. Незважаючи на те що застосування метформіну гідрохлориду у дітей не відрізнялося за паливною ефективністю і безпеки від застосування у осіб старшого віку, призначати метформіну гідрохлорид дітям в возрата 10-12 років слід з особливою обережністю.

Період вагітності та годування груддю

Вагітність. Неконтрольований цукровий діабет під час вагітності (гестаційний або постійний) підвищує ризик розвитку вроджених аномалій та перинатальної летальності. Є обмежені дані застосування метформіну у вагітних, що свідчать про підвищений ризик вроджених аномалій. У дослідженнях на тваринах не виявлено негативного впливу на вагітність, ембріональний розвиток, пологи та післяпологовий розвиток. У разі планування вагітності, а також її настання слід скасувати терапію метформіном, повідомити лікаря і почати застосовувати інсулінотерапію для підтримки рівня глюкози в крові якомога ближче до нормального, наскільки це можливо, щоб знизити ризик вад розвитку плоду.

Період годування груддю. Метформін проникає в грудне молоко. У новонароджених / дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні, матері яких застосовують препарат, ніяких ефектів метформіну не виявлено.

Однак, оскільки даних щодо застосування препарату в подібних випадках недостатньо, жінкам, які застосовують метформін, не рекомендується годувати груддю. Рішення про доцільність відмови від грудного вигодовування слід приймати, враховуючи як користь грудного вигодовування, так і потенційний ризик небажаного впливу препарату на дитину.

Фертильність. Метформін не впливав на фертильність тварин при застосуванні в дозах 600 мг/кг/добу, що майже в 3 рази перевищує максимальну рекомендовану добову дозу для людини з розрахунку на площу поверхні тіла.

Діти. Метформіну гідрохлорид застосовують для лікування дітей віком старше 10 років.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Монотерапія метформіну гідрохлоридом не викликає гіпоглікемії, тому не впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Але хворий повинен бути поінформований про те, що стану гіпоглікемії можуть виникати при комбінованому застосуванні метформіну гідрохлориду з іншими протидіабетичними засобами (інсулін, препарати сульфонілсечовини, меглітідін).

Одночасне застосування не рекомендують

Етанол. У разі гострої алкогольної інтоксикації підвищується ризик лактоацидозу, особливо в разі:

• прийому натщесерце або недостатнього харчування;
• печінкової недостатності.

Вживання алкоголю та застосування етанолвмісних лікарських засобів слід уникати.

Йодовмісні контрастні речовини. В / в застосування йодовмісних рентгеноконтрастних речовин може викликати ниркову недостатність і, як наслідок, акумуляцію метформіну і підвищення ризику розвитку лактоацидозу. Пацієнтам з СКФ 60 мл/хв / 1,73 м ² застосування метформіну слід припинити до або під час проведення дослідження і не поновлювати раніше ніж через 48 годин після дослідження і тільки після повторної оцінки функції нирок і підтвердження відсутності подальшого погіршення стану нирок (див. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ). Пацієнтам з помірною нирковою недостатністю (СКФ 45-60 мл/хв / 1,73 м ²⁾ застосування метформіну слід припинити за 48 годин до введення йодовмісних рентгеноконтрастних речовин і не відновлювати раніше ніж через 48 годин після проведення дослідження та тільки після повторної оцінки функції нирок і підтвердження відсутності подальшого погіршення стану нирок.

Одночасне застосування, що вимагає особливої обережності

Лікарські засоби, які можуть спричинити гіперглікемію (наприклад ГКС для системного і місцевого застосування і симпатоміметики). Може виникнути необхідність у частому контролі рівня глюкози в крові, особливо на початку лікування. При необхідності дозу протидіабетичного засобу слід відкоригувати на період застосування і після відміни цих препаратів.

Діуретики, особливо петльові діуретики, можуть підвищувати ризик розвитку лактоацидозу у зв'язку зі своєю потенційною здатністю знижувати функцію нирок.

Лікарські засоби, які переносяться транспортером органічних катіонів 2, наприклад ранолазин або циметидин. При призначенні ранолазин в дозі 500 мг і 1000 мг 2 рази на добу у пацієнтів з цукровим діабетом II типу концентрація метформіну (1000 мг 2 рази на добу) в плазмі крові підвищувалася відповідно в 1,4 і 1,8 рази.

За участю 7 здорових добровольців провели дослідження, в якому показано, що при прийомі 400 мг циметидину 2 рази на добу системна експозиція метформіну (AUC) збільшилася на 50% і C _max - на 81%.

Тому необхідний ретельний контроль глікемії, корекції дози в межах рекомендованих доз, а також слід врахувати можливі зміни лікування при цукровому діабеті при одночасному застосуванні катіонних лікарських засобів, які виводяться шляхом канальцевої секреції.

При дозі 85 г метформіну гіпоглікемія не розвивалася, навіть якщо в цих же умовах виникав лактоацидоз, який також може бути викликаний передозуванням метформіну гідрохлориду або супутніми чинниками ризику. пацієнтам з ознаками лактоацидоза потрібна негайна медична допомога в стаціонарних умовах. найбільш ефективним методом для виведення лактату і метформіну є гемодіаліз.

Не потребує спеціальних умов зберігання.