Езонекса

Склад

діюча речовина: езомепразол;

1 флакон містить езомепразолу натрію 42,5 мг, що еквівалентно езомепразолу 40 мг

Допоміжні речовини: натрію едетат, натрію гідроксид.

Форма випуску

Ліофілізат порошок для приготування розчину для ін'єкцій та інфузій (по 10 мл у флаконі. По 1, 5 або 10 флаконів в пачці).

Таблетки кишковорозчинні по 20 мг та 40 мг.

Фармакодинаміка

Місце і механізм дії

Езомепразол є слабку основу, концентрується і перетворюється в активну форму в сильно кислому середовищі секреторних канальців парієтальних клітин, де інгібує фермент Н ⁺ К ⁺ АТФ-азу - кислотну помпу - і пригнічує як базальну, так і стимульовану секрецію кислоти.

Підвищення кількості ентерохромафіноподібніх клітин, можливо пов'язано зі збільшенням рівня гастрину, спостерігалося у деяких пацієнтів в період тривалого лікування пероральним езомепразол.

На тлі тривалого лікування оральними антисекреторними препаратами відзначалося деяке збільшення частоти освіти шлункових гландулярних кіст. Ці зміни є фізіологічним наслідком вираженого пригнічення секреції шлункового соку, мають якісну і зворотний природу.

Зменшення кислотності шлункового соку з яких-небудь причин, в тому числі внаслідок застосування інгібіторів протонної помпи, призводить до збільшення в шлунку кількості бактерій, зазвичай присутні в шлунково-кишковому тракті. Лікування інгібіторами протонної помпи може дещо збільшувати ризик шлунково-кишкових інфекцій, обумовлених, наприклад, Salmonella і Campylobacter, а у госпіталізованих пацієнтів, - можливо, також Clostridium difficile.

діти

Результати, отримані в ході досліджень за участю пацієнтів дитячого віку, показують, що дози езомепразолу 05 мг/кг і 1,0 мг/кг у немовлят у віці <1 місяця і 1 - 11 місяців відповідно знижують середній відсоток часу, коли внутріпіщеводного рівень рН <4. Профіль безпеки застосування ампули препарату виявився подібним до того, який спостерігався у дорослих.

Фармакокінетика

розподіл

Обсяг розподілу в стаціонарному стані у здорових добровольців становить приблизно 0,22 л/кг маси тіла. Езомепразол на 97% зв'язується з білками плазми крові.

Метаболізм і виведення

Езомепразол повністю метаболізується системою цитохрому Р450 (CYP). Основна частина метаболізму езомепразолу залежить від поліморфного CYP2C19, що відповідає за освіту гідрокси та десметилметаболіт езомепразола. Решта метаболізму забезпечується іншою специфічною изоформой, CYP3A4, що відповідає за освіту езомепразола сульфону, основного метаболіту в плазмі крові.

Наступні параметри відображають переважно фармакокінетику в осіб з функціональними CYP2C19 ферментом, тобто швидких метаболізаторов.

Загальний кліренс становить близько 17 л / год після разової дози та приблизно 9 л / годину після повторного застосування. Період напіввиведення препарату з плазми становить приблизно 1,3 години при повторному застосуванні один раз на добу. Загальна експозиція (AUC) зростає при повторному застосуванні езомепразолу. Це зростання залежить від дози та призводить освіти нелінійної залежності між дозою та AUC після повторного застосування. Така залежність від часу і дози обумовлена ​​зниженням пресистемного метаболізму і системного кліренсу, викликаного, ймовірно, пригніченням ферменту CYP2C19 езомепразол і / або його сульфоновой метаболіт.

Езомепразол повністю виводиться із плазми між прийомами та тенденції до його накопичення в організмі при застосуванні один раз на добу не спостерігається.

При повторному застосуванні препарату в дозах 40 мг у вигляді внутрішньовенних ін'єкцій середня максимальна концентрація в плазмі становить приблизно 13,6 мкмоль/л. Середня максимальна плазмова концентрація після відповідних пероральних доз становить приблизно 4,6 мкмоль/л. Менше зростання (приблизно на 30%) загальної експозиції відзначається при внутрішньовенному застосуванні в порівнянні з пероральним прийомом. Відзначено лінійне дозозалежне збільшення експозиції при введенні езомепразолу у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю 30 хвилин (в дозі 40 мг, 80 мг або 120 мг) з подальшим його введенням у вигляді тривалої інфузії (зі швидкістю 4 мг / год або 8 мг / год) протягом 23, 5:00.

Основні метаболіти езомепразолу не впливають на секрецію шлункового соку. Майже 80% пероральної дози езомепразолу виводиться у вигляді метаболітів з сечею, решта - з калом. Менше 1% вихідної сполуки виводиться з сечею.

дорослі

Антисекреторна терапія, в разі, коли неможливо застосовувати пероральний шлях введення, наприклад:

• гастроезофагеальна рефлюксна хвороба у пацієнтів з езофагітом та / або тяжкими симптомами рефлюксу;
• лікування виразок шлунка, пов'язаних з терапією нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ);
• попередження виразок шлунка і дванадцятипалої кишки, пов'язаних з терапією НПЗП у пацієнтів, які входять до групи ризику.
• Короткочасне підтримку гемостазу і профілактика повторної кровотечі у пацієнтів після ендоскопічного лікування гострої кровотечі внаслідок виразки шлунка або дванадцятипалої кишки.

Діти у віці від 1 до 18 років

Антисекреторна терапія, в разі якщо неможливо застосовувати пероральний шлях введення, наприклад гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ) у пацієнтів з ерозивні рефлюксної езофагітом і / або важкими симптомами рефлюксу.

Підвищена чутливість до діючої речовини езомепразола, інших заміщених бензімідазолу або будь-якої з допоміжних речовин цього лікарського засобу.

Езомепразол не слід застосовувати одночасно з атазанавиром, нелфінавіром.

дозування

Дорослі

Прийом їжі уповільнює та зменшує абсорбцію Езонекса таблетки.

Антисекреторна терапія в разі неможливості перорального застосування.

Пацієнтам, які не можуть приймати препарат перорально, можна вводити препарат парентерально в дозі 20 - 40 мг один раз на добу. Доза для пацієнтів з рефлюксной езофагітом складає 40 мг один раз на добу. Доза для пацієнтів, які отримують симптоматичне лікування рефлюксної хвороби, становить 20 мг один раз на добу.

При лікуванні виразок шлунка, зумовлених прийомом НПЗЗ, звичайна доза становить 20 мг один раз на добу. Для запобігання виразок шлунка і дванадцятипалої кишки, обумовленим терапією НПЗП пацієнтам групи ризику призначають препарат в дозі 20 мг один раз на добу.

Зазвичай лікування за допомогою лікарського засобу для внутрішньовенного введення є короткочасним, пацієнтів слід переводити на пероральне застосування лікарського засобу як можна швидше.

Короткочасне підтримку гемостазу і профілактика повторної кровотечі у пацієнтів після ендоскопічного лікування гострої кровотечі внаслідок виразки шлунка або дванадцятипалої кишки

Після терапевтичної ендоскопії гострої кровотечі виразки шлунка або дванадцятипалої кишки вводять 80 мг лікарського засобу у вигляді болюсної інфузії тривалістю 30 хвилин, після чого продовжують введення препарату шляхом тривалої інфузії зі швидкістю 8 мг / год протягом 3 днів (72 годин).

Після парентерального лікування терапію слід продовжити за допомогою пероральних засобів, що пригнічують кислотну секрецію.

Спосіб застосування

Інструкція з приготування відновленого розчину наведені в даному розділі нижче.

ін'єкції

Доза 40 мг

5 мл відновленого розчину (8 мг/мл) вводять у вигляді внутрішньовенної ін'єкції тривалістю не менше 3 хвилини.

Доза 20 мг

2,5 мл або половину відновленого розчину (8 мг/мл) вводять у вигляді внутрішньовенної ін'єкції тривалістю не менше 3 хвилини. Невикористаний розчин утилізують.

інфузії

Доза 40 мг

Відновлений розчин вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю 10 - 30 хвилин.

Доза 20 мг

Половину відновленого розчину вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю 10 - 30 хвилин. Невикористаний розчин утилізують.

Доза 80 мг

Відновлений розчин вводять у вигляді тривалої інфузії протягом 30 хвилин.

Доза 8 мг / год

Відновлений розчин вводять у вигляді тривалої інфузії протягом 71,5 години (розрахована швидкість інфузії 8 мг / год, термін придатності відновленого розчину зазначений в розділі «Термін придатності»).

Діти

дозування

Діти 1-18 років

Як засіб для придушення шлункової секреції в разі, якщо пероральний прийом препарату неможливий

Пацієнтам, які не можуть приймати препарат перорально, в рамках періоду повного лікування ГЕРБ можна вводити препарат парентерально один раз на добу (дози вказані в таблиці нижче).

Зазвичай лікування за допомогою препарату для введення повинно тривати недовго, і пацієнтів слід переводити на пероральний прийом лікарського засобу як можна швидше.

Рекомендовані дози езомепразолу для внутрішньовенного введення

спосіб застосування

Приготування відновленого розчину наведені в даному розділі нижче ( «інструкції із застосування, використання та утилізації (у відповідних випадках)»).

ін'єкції

Доза 40 мг

5 мл відновленого розчину (8 мг/мл) вводять у вигляді внутрішньовенної ін'єкції тривалістю не менше 3 хвилини.

Доза 20 мг

2,5 мл або половину відновленого розчину (8 мг/мл) вводять у вигляді внутрішньовенної ін'єкції тривалістю не менше 3 хвилини. Невикористаний розчин утилізують.

Доза 10 мг

1,25 мл відновленого розчину (8 мг/мл) вводять у вигляді внутрішньовенної ін'єкції тривалістю не менше 3 хвилини. Невикористаний розчин утилізують.

інфузії

Доза 40 мг

Відновлений розчин вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю 10 - 30 хвилин.

Доза 20 мг

Половину відновленого розчину вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю 10 - 30 хвилин. Невикористаний розчин утилізують.

Доза 10 мг

Чверть відновленого розчину вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю 10 - 30 хвилин. Невикористаний розчин утилізують.

Інструкції із застосування, використання та утилізації (у відповідних випадках)

Перед застосуванням відновлений розчин слід візуально оглянути на наявність частинок і зміни забарвлення. Слід використовувати тільки прозорий розчин. Суміш призначена тільки для одноразового застосування.

Якщо все відновлено вміст флакона не потрібен, невикористаний розчин слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Розчин для ін'єкцій 40 мг

Готують розчин для ін'єкції (8 мг/мл), додаючи 5 мл 0,9% натрію хлориду для застосування у флакон езомепразола 40 мг.

Відновлений розчин для ін'єкцій прозорий і безбарвний або трохи жовтуватого кольору.

Розчин для інфузій 40 мг

Готують розчин для інфузій, розчиняючи вміст флакона езомепразола 40 мг в 100 мл 0,9% хлориду натрію для внутрішньовенного застосування.

Розчин для інфузій 80 мг

Готують розчин для інфузій, розчиняючи вміст двох флаконів езомепразола 40 мг в 100 мл 0,9% хлориду натрію для внутрішньовенного застосування.

Відновлений розчин для інфузій прозорий і безбарвний або трохи жовтуватого кольору.

Досвід навмисного передозування нині дуже обмежений. Симптомами, які виникали в результаті пероральному прийомі дози 280 мг, були прояви з боку шлунково-кишкового тракту і слабкість. Разовий пероральний прийом 80 мг езомепразолу та введення 308 мг езомепразолу протягом 24 годин наслідків не викликали. Специфічний антидот не відомий. Езомепразол значною мірою зв'язується з білками плазми крові та тому погано виводиться за допомогою діалізу. Як і в разі будь-якого передозування, слід надати симптоматичне лікування і прийняти загальних підтримуючих заходів.

Наступні побічні реакції на препарат були виявлені або підозрюваних в програмі клінічних досліджень езомепразола при його пероральному або внутрішньовенному застосуванні, а також під час постмаркетингового спостереження за пероральним застосуванням препарату.

• З боку крові та лімфатичної системи: лейкопенія, тромбоцитопенія агранулоцитоз, панцитопенія.
• З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, наприклад лихоманка, ангіоневротичний набряк і анафілактична реакція / шок.
• З боку метаболізму та харчування: периферичні набряки, гіпонатріємія, гіпомагніємія; важка гіпомагніємія може корелювати з гипокальциемией.
• З боку психіки: безсоння, ажитація, сплутаність свідомості, депресія, агресія, галюцинації.
• З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, парестезії, сонливість, порушення смакових відчуттів.
• З боку органу зору: нечіткість зору.
• З боку органів слуху та рівноваги: ​​вертиго.
• З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: бронхоспазм.
• З боку травної системи: біль у животі, запор, діарея, метеоризм, нудота / блювання, сухість у роті, стоматит, шлунково-кишковий кандидоз, мікроскопічний коліт.
• З боку травної системи: підвищення рівня печінкових ферментів, гепатит з жовтяницею або без неї, печінкова недостатність, енцефалопатія у пацієнтів з попередньо наявною хворобою печінки.
• З боку шкіри та підшкірної клітковини: реакції в місці введення, дерматит, свербіж, висип, кропив'янка, алопеція, фотосенсибілізація, поліморфна еритема, синдром Стівенса - Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.
• З боку скелетної мускулатури та сполучної тканини: переломи стегна, зап'ястя або хребта, артралгія, міалгія, м'язова слабкість.
• З боку нирок та сечовидільної системи: інтерстиціальний нефрит у деяких пацієнтів повідомлялося про ниркову недостатність.
• З боку репродуктивної системи та молочних залоз: гінекомастія.

Загальні порушення і реакції в місці введення: нездужання, посилене потовиділення.

Необоротні порушення зору відзначалися рідко у критично хворих пацієнтів, які отримували омепразол (рацемат) у вигляді ін'єкції, особливо у високих дозах, однак причинно-наслідковий зв'язок не встановлений.

педіатрична популяція

Рандомізоване відкрите міжнародне дослідження було проведено з метою оцінки фармакокінетики багаторазового внутрішньовенного застосування езомепразолу протягом 4 днів при введенні один раз на добу у віці від 0 до 18 років. Всього до оцінки безпеки кошти були залучені 57 пацієнтів (8 дітей у віці 1 - 5 років). Дані щодо безпеки препарату узгоджуються з відомим профілем безпеки езомепразола і нових загроз безпеці пацієнтів виявлено не було.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Дані щодо застосування езомепразолу в період вагітності обмежені. Дослідження на тваринах не виявили прямого або непрямого шкідливого впливу на ембріофетальної розвиток. Дані досліджень рацемической суміші у тваринах не свідчать про безпосередній або непрямий шкідливий вплив на вагітність, пологи або післяпологовий розвиток, тому призначати Езонексу вагітним жінкам слід з обережністю.

Невідомо, чи проникає езомепразол з грудним молоком. Досліджень за участю жінок, які годують груддю, не проводилось, тому Езонексу не слід застосовувати в період годування груддю.

Діти

Застосовують дітям віком від 1 року в якості засобу для антисекреторних терапії в разі, коли пероральний прийом препарату неможливий.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Малоймовірно, щоб Езонекса впливала на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами. Під час лікування можуть спостерігатися побічні реакції з боку нервової системи або органів зору.

Дослідження взаємодії проводилися тільки за участю дорослих.

Вплив езомепразолу на фармакокінетику інших лікарських засобів

Лікарські засоби, всмоктування яких залежить від рН

Пригнічення шлункової секреції на тлі терапії езомепразол і іншими ІПП (інгібітор протонної помпи) може призводити до ослаблення або посилення всмоктування лікарських засобів, абсорбція яких залежить від рівня рН шлункового соку. Як і при застосуванні інших лікарських засобів, що зменшують кислотність шлункового соку, всмоктування препаратів, як кетоконазол, ітраконазол і ерлотиніб, може послаблюватися, а всмоктування дигоксину - посилюватися в період застосування езомепразолу. При одночасному застосуванні омепразолу (20 мг на добу) та дигоксину у здорових добровольців біодоступність дигоксину зростала на 10% (до 30% в двох з десяти учасників). Токсичні ефекти дигоксину відзначалися рідко. Однак слід дотримуватися обережності при застосуванні високих доз езомепразолу у пацієнтів похилого віку. Слід посилити моніторинг концентрації дигоксину в крові пацієнта.

Відзначено взаємодія омепразолу з деякими інгібіторами протеази. Клінічна значимість і механізми цих взаємодій не завжди відомі. Підвищення рівня рН шлункового соку в період терапії омепразолом може змінювати всмоктування інгібіторів протеази. Інші механізми взаємодії можливі через придушення CYP2C19. Зниження сироваткових рівнів атазанавіру та нелфінавіру зазначалося при одночасному застосуванні омепразолу, тому одночасно застосовувати ці препарати не рекомендується. Одночасне застосування омепразолу (40 мг один раз на добу) з атазанавіром 300 мг / ритонавіром 100 мг у здорових добровольців призводило значне зниження експозиції атазанавіру (зниження AUC, C _max і C _min приблизно на 75%). Підвищення дози атазанавіру до 400 мг не компенсувало впливу омепразолу на експозицію атазанавіру. Одночасне застосування омепразолу (20 мг на добу) з атазанавіром 400 мг / ритонавіром 100 мг у здорових добровольців знижувало експозицію атазанавіру приблизно на 30% в порівнянні з експозицією, зазначеної при застосуванні атазанавіру 300 мг / ритонавіру 100 мг один раз на добу без застосування цих ліків в дозі 20 мг на добу. Одночасне застосування омепразолу (40 мг на добу) зменшувало середні значення AUC, C _max і C _min нелфінавіру на 36 - 39%, а середні значення AUC, C _max і C _min фармакологічно активного метаболіту М8 на 75 - 92%.

Підвищення концентрації саквінавіру (що застосовувався одночасно з ритонавіром) в сироватці (80 - 100%) спостерігалося при одночасному застосуванні омепразолу (в дозі 40 мг на добу). Омепразол в дозі 20 мг на добу не впливав на експозицію дарунавіру (застосовувався одночасно з ритонавіром) і ампренавіру (в поєднанні з ритонавіром). Езомепразол в дозі 20 мг на добу не впливав на експозицію ампренавіру (в поєднанні з ритонавіром або окремо). Застосування омепразолу в дозі 40 мг/добу не змінювало експозицію лопінавіру (в поєднанні з ритонавіром). Через подібність фармакодинамічних ефектів і фармакокінетичних властивостей омепразолу і езомепразол супутнє застосовувати езомепразол і атазанавір не рекомендується, а одночасне застосування езомепразолу та нелфінавіру протипоказано.

Лікарські засоби, які метаболізуються CYP2C19

Езомепразол пригнічує CYP2C19 - основний фермент, метаболізується езомепразол. Тому при поєднанні езомепразола з лікарськими засобами, які метаболізуються CYP2C19, такими як діазепам, циталопрам, іміпрамін, кломіпрамін, фенітоїн і т.п., концентрації цих препаратів в плазмі можуть рости та може знадобитися зменшення їх доз. Супутній пероральний прийом 30 мг езомепразолу призводив до зниження кліренсу субстрату CYP2C19 діазепаму на 45%. При одночасному пероральному застосуванні 40 мг езомепразолу та фенітоїну мінімальна концентрація фенітоїну в плазмі крові хворих на епілепсію росла на 13%. Рекомендується контролювати концентрацію фенітоїну в плазмі на початку терапії езомепразол і при її припинення. Застосування омепразолу (40 мг один раз на добу) викликало зростання C _max і AUC _τ вориконазолу (субстрату CYP2C19) на 15% і 41% відповідно.

При одночасному пероральному застосуванні 40 мг езомепразолу пацієнтами, які приймали варфарин в рамках клінічного дослідження, час згортання крові залишався в межах інтервалу допустимих значень. Однак в постмаркетинговий період на тлі застосування перорального езомепразол були відзначені кілька окремих випадків клінічно значущого підвищення МНС при одночасному застосуванні цих препаратів. Рекомендується проводити моніторинг на початку і в кінці супутнього застосування езомепразолу та варфарину або інших кумаринового похідних.

При одночасному застосуванні езомепразолу повідомлялося про підвищення рівня такролімусу в сироватці.

Омепразол, як і езомепразол, є інгібітором CYP2C19. У здорових добровольців в ході перехресного дослідження застосування цих ліків в дозі 40 мг призводило до зростання C _max і AUC цілостазолу відповідно на 18% і 26%, а одного з його активних метаболітів - на 29% і 69%.

Супутній пероральний прийом 40 мг езомепразолу та цизаприду у здорових добровольців призводило до збільшення площі під кривою залежності концентрації від часу (AUC) на 32%, а період напіввиведення (t _1/2) - на 31%, але підвищення максимальної концентрації цизаприду в плазмі крові відзначено не було. Невелике подовження інтервалу QТс, що відзначалося при застосуванні цизаприду окремо, не збільшувалася при застосуванні цизаприду в комбінації з езомепразолом.

Було показано, що езомепразол клінічно значуще не впливав на фармакокінетику амоксициліну або хінідину.

Дослідження взаємодії in vivo із застосуванням форми препарату для введення в великих дозах (80 мг + 8 мг / год) не проводилися. Вплив езомепразолу на лікарські засоби, які метаболізуються CYP2C19, на тлі такого режиму лікування може бути більш вираженим, і пацієнтів протягом 3-денного періоду введення препарату слід уважно стежити за розвитку небажаних явищ.

Під час перехресного клінічного дослідження клопідогрель (в навантажувальної дозі 300 мг з подальшим застосуванням 75 мг/добу) застосовували окремо і в поєднанні з омепразолом (по 80 мг одночасно з клопідогрелем) протягом 5 днів. Експозиція активного метаболіту клопідогрелю знизилася на 46% (день 1) і 42% (день 5) при одночасному застосуванні клопідогрелю та омепразолу. Середня величина придушення агрегації тромбоцитів при одночасному застосуванні клопідогрелю та омепразолу зменшилася на 47% (через 24 години) і 30% (день 5). Інше дослідження показало, що застосування клопідогрелю та омепразолу в різний час НЕ усували їх взаємодії, що, ймовірно, обумовлено пригнічуючий вплив омепразолу на CYP2C19. В ході досліджень обсервацій і клінічних досліджень отримані суперечливі дані про клінічних проявів цієї ФК / ФД взаємодії з точки зору значних серцево-судинних подій.

невідомий механізм

При застосуванні метотрексату разом з ІПП його рівні підвищувалися у деяких пацієнтів. Може знадобитися тимчасове припинення прийому езомепразолу при застосуванні метотрексату в великих дозах.

Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику езомепразолу

Езомепразол метаболізується CYP2C19 і CYРЗА4. Супутнє пероральне застосування езомепразолу та інгібітору CYРЗА4 кларитроміцину (500 мг двічі на добу) призводило до подвоєння експозиції (AUC) езомепразолу. Одночасне застосування езомепразолу та комбінованого інгібітору CYP2C19 і CYРЗА4 може призводити до зростання експозиції езомепразолу більш ніж удвічі. Інгібітор CYP2C19 і CYРЗА4 вориконазол збільшував AUCτ омепразолу на 280%. Корекція дози езомепразолу не завжди потрібна в таких ситуаціях. Однак вона може бути необхідною для пацієнтів з важкими порушеннями функції печінки та у випадках, коли показано тривале лікування.

Препарати, здатні стимулювати CYP2C19 або CYРЗА4 або обидва ці ферменти (такі як рифампіцин і звіробій), можуть знижувати концентрації езомепразолу в плазмі крові внаслідок посилення його метаболізму.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °C.

Флакони можуть зберігатися без вторинної упаковки під дією звичайного кімнатного освітлення до 24 годин.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 2 роки.

Термін зберігання після приготування розчину: була продемонстрована хімічна і фізична стабільність в умовах застосування протягом 12:00 за 30 °C. З точки зору мікробіології, продукт слід використовувати негайно.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.