Гефітиніб

Склад

діюча речовина: гефітиніб;

1 таблетка містить гефітинібу 250 мг

Допоміжні речовини: натрію лаурилсульфат; лактоза моногідрат, целюлоза мікрокрісталіч-ну; повідон, натрію кроскармелоза; магнію стеарат плівкова оболонка: спирт полівініловий, макрогол 4000, тальк, оксид заліза червоний (Е172), оксид заліза жовтий (Е 172), оксид заліза чорний (Е 172).

Форма випуску

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

По 10 таблеток в блістері, по 3 блістери в картонній коробці.

Фармакодинаміка

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти

Епідермальний фактор росту (ЕФР) і його рецептор (РЕФР [HER I; ErbB I]) є ключовими факторами в процесі росту і проліферації як здорових, так і ракових клітин. Активуюча мутація РЕФР в ракової клітки - це важливий фактор, що сприяє зростанню пухлинних клітин, блокування апоптозу, збільшення вироблення ангіогенних факторів і прискорення процесів метастазування.

Гефітиніб є селективним низькомолекулярних інгібітором тирозинкінази рецепторів епідермального фактора росту і ефективним засобом лікування пацієнтів з пухлинами з активують мутаціями доменів тирозинкінази РЕФР незалежно від лінії терапії. Клінічно значуща активність у пацієнтів з пухлинами з встановленої відсутністю мутацій РЕФР не відзначено.

Чутливість до гефітинібу при наявності частих активують мутацій РЕФР (делеций в екзоні 19; L858R) була переконливо підтверджена результатами клінічних досліджень; наприклад, відносний ризик (ВР) для виживання без прогресування захворювання (95% ДІ) склав 0,489 (0,036; 0,0710) при застосуванні гефітинібу в порівнянні з подвійною хіміотерапією [WJTOG3405]. Дані про чутливості до гефітинібу у пацієнтів з пухлинами, які мають менше мутацій, більш варіабельні; наявні дані свідчать про те, що мутації G719X, L861 Q і S7681 є сенсибилизирующими; а окрема мутація T790M або окремі инсерции в екзоні 20 - це механізми резистентності.

Циркулює пухлинна ДНК (цпДНК)

У клінічному дослідженні IFUM оцінювали статус мутації в пухлини та зразках цпДНК, отриманих з плазми крові, за допомогою Therascreen EGFR RGQ PCR kit (Qiagen). І цпДНК, і пухлинні зразки були проаналізовані в 652 пацієнтів з 1060 обстежених. Частота об'єктивної відповіді (ЧОО) у пацієнтів з мутаціями та в пухлини, і в цпДНК, склала 77% (95% ДІ: 66-86%), а у пацієнтів з мутацією тільки в пухлини - 60% (95% ДІ: 44- 74%). У цьому дослідженні чутливість склала 65,7%, специфічність - 99,8%.

Ці дані відповідають даним запланованого пошукового аналізу в японській підгрупі в дослідженні IPASS (Goto 2012). У цьому дослідженні цпДНК, отриману з сироватки крові, а не плазми, застосовували для аналізу мутацій РЕФР з використанням EGFR Mutation Test Kit (DxS) (N = 86). У цьому дослідженні чутливість склала 43,1%, специфічність - 100%.

Фармакокінетика

всмоктування

Після прийому гефітинібу всмоктування відбувається досить повільно, а максимальна концентрація гефітинібу в плазмі крові зазвичай досягається через 3-7 години після застосування. Середня біодоступність у онкологічних хворих становить 59%. Прийом їжі істотно не впливає на експозицію гефітинібу. В ході дослідження за участю здорових добровольців, шлункова рН яких підтримувалася на рівні вище 5, експозиція гефітинібу зменшувалася на 47%, що, ймовірно, пов'язано з погіршенням шлункової розчинності гефітинібу.

розподіл

Середній обсяг розподілу гефітинібу після досягнення рівноважного стану становить 1400 л, що вказує на значний його розподіл в тканинах. Зв'язування з білками плазми становить близько 90%. Гефітиніб зв'язується з альбуміном і альфа-1 кислим глікопротеїном.

Дані досліджень in vitro свідчать, що гефітиніб є субстратом для мембранного транспортного білка Pgp.

метаболізм

Дані досліджень in vitro свідчать, що CYP3A4 і CYP2D6 є основними ізоферментами 450, які забезпечують окислювальний метаболізм гефітинібу.

В ході досліджень in vitro було встановлено, що гефітиніб має обмежену здатність пригнічувати CYP2D6. Гефітиніб не проявляв здібності індукувати ферменти в експериментах на тваринах і значно пригнічувати (in vitro) будь-які інші ферменти цитохрому Р450.

У людини гефітиніб підлягає значному метаболізму. У виділеннях були повністю визначені 5 метаболітів, в плазмі - 8 метаболітів. Основним певним метаболіт був О-десметілгефітініб, який характеризується в 14 разів менше потужністю пригнічення РЕФР-стимульованого росту клітин але не пригнічує ріст пухлинних клітин у мишей. Тому вважається, що його внесок в клінічну активність гефітинібу малоймовірний.

Було встановлено, що освіта О-десметілгефітінібу in vitro відбувається за участю CYP2D6. Роль CYP2D6 в метаболічному кліренсі гефітинібу оцінювалася в ході клінічного дослідження за участю здорових добровольців, генотіпованіх по статусу CYP2D6. У повільних метаболізаторов не було відзначено утворення О-десметілгефітінібу в концентраціях, які можна було б виміряти. Рівні експозиції гефітинібу в обох групах (і повільних, і швидких метаболізаторов) були широкими та частково збігалися, але середня експозиція гефітинібу була в 2 рази вище в групі повільних метаболізаторов. Збільшення в окремих пацієнтів середньої експозиції без активного CYP2D6 може бути важливим з клінічної точки зору, оскільки розвиток побічних ефектів залежить від дози та експозиції.

висновок

Гефітиніб виводиться переважно у вигляді метаболітів з калом, менше 4% прийнятої дози виводиться нирками у вигляді гефітинібу і його метаболітів.

Загальний кліренс гефітинібу у онкологічних хворих становить близько 500 мл/хв, а середній кінцевий період напіввиведення - 41 год. Застосування гефітинібу 1 раз на добу призводить до збільшення його акумуляції в 2-8 разів, а рівноважна експозиція досягається після 7-10 доз. У рівноважної фазі концентрація в плазмі крові зазвичай в 2-3 рази вище, ніж після його застосування з інтервалом 24 години.

Лікування дорослих пацієнтів з местнораспространенного або метастатичним недрібноклітинний рак легенів (НДКРЛ) з активують мутаціями РЕФР-ТК (тирозинкінази рецепторів епідермального фактора росту).

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якого з допоміжних речовин.

Годування грудьми.

Лікування препаратом Гефітиніб повинен призначати та контролювати лікар з досвідом застосування протипухлинних лікарських засобів.

дозування

Рекомендована доза Гефітиніб-Вісти становить 250 мг 1 раз на добу. У разі пропуску дози її слід прийняти, як тільки пацієнт про це згадає. Якщо до наступної дози залишилося менше 12:00, не слід приймати пропущену дозу. Не слід приймати подвійну дозу (дві дози одночасно), щоб компенсувати пропущену.

Порушення функції печінки. У пацієнтів з помірним та тяжким порушенням функції печінки (клас В або С за шкалою Чайлд-П'ю), зумовленим цирозом, плазмова концентрація гефітинібу підвищувалася. Такі пацієнти слід ретельно спостерігати у разі виникнення побічних явищ.

Лікарський препарат можна купити за допомогою сайту МІС Аптека 9-1-1 за привабливою вартістю. Актуальна ціна на медикамент вказана у каталозі сайту МІС Аптека 9-1-1.

Специфічного лікування при передозуванні гефітинібом немає. Однак в I фазі клінічних досліджень обмежена кількість пацієнтів лікували денними дозами до 1000 мг. Спостерігали збільшення частоти та тяжкості деяких побічних реакцій, переважно діареї і шкірних висипань. У разі побічних реакцій, обумовлених передозуванням, слід застосовувати симптоматичну терапію; зокрема важку діарею слід лікувати за клінічними рекомендаціями. В ході одного дослідження обмежена кількість пацієнтів лікували щотижня дозами від 1500 мг до 3500 мг. У цьому дослідженні при підвищенні дози експозиція гефітинібу не збільшувалася, а побічні явища переважно були легкого та середнього ступеня тяжкості та відповідали відомому профілю безпеки гефітинібу.

Згідно з даними, отриманими з об'єднаної бази даних клінічних досліджень III фази ISEL, INTEREST і IPASS (за участю 2462 пацієнтів, які лікувалися гефітинібом), частими побічними реакціями (ПР), про розвиток яких повідомляли в понад 20% пацієнтів, є діарея та реакції з боку шкіри (включаючи висип, акне, сухість шкіри та свербіж). ПР зазвичай розвиваються протягом першого місяця лікування і, як правило, оборотні. Приблизно у 8% пацієнтів виникали важкі ПР (критерій загальної токсичності (КОТ) 3 або 4 ступеня). Приблизно у 3% пацієнтів лікування було припинено через ПР.

Інтерстиціальне захворювання легенів (ІЗЛ) спостерігалося в 1,3% пацієнтів і часто було важким (КОТ 3-4 ступеня). Повідомлялося про випадки з летальним результатом.

У таблиці представлені профіль безпеки, заснований на програмі клінічної розробки гефітинібу і даних постмаркетингових досліджень. У таблиці побічні реакції представлені за частотою на основі повідомлень про порівнювані побічні явища, отриманих з об'єднаної бази даних клінічних досліджень III фази ISEL, INTEREST і IPASS (за участю 2462 пацієнтів, які лікувалися гефітинібом).

Частота виникнення побічних ефектів визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); рідкісні (≥ 1/1000 до ≤1 / 100); рідкісні (≥ 1/10000 до ≤1 / 1000); дуже рідкісні (≤ 1/10000) частота невідома (на основі доступних даних неможливо визначити частоту виникнення).

У кожній групі за частотою побічні ефекти представлені в порядку зменшення їх проявів.

Побічні реакції по класу систем органів і частотою

Частота побічних реакцій, пов'язаних зі змінами лабораторних показників, базується на даних, отриманих від пацієнтів, у яких зміни відповідних лабораторних показників у порівнянні з вихідним значенням були на рівні 2 або більшою мірою КОТ.

* Така побічна реакція може виникати в поєднанні з іншими станами сухості (переважно шкірними реакціями), зазначеними при застосуванні гефітинібу.

** Загальна частота побічних реакцій як алергічні реакції, згідно об'єднаними даними аналізу клінічних досліджень ISEL, INTEREST і IPASS, склала 1,5% (36 пацієнтів). Дані 14 з 36 пацієнтів були виключені при визначенні частоти, оскільки були ознаки неаллергенной етіології реакцій або алергія була викликана лікуванням іншими лікарськими засобами.

*** Включаючи поодинокі повідомлення про печінкову недостатність, яка іноді призводила до летального результату.

Інтерстиціальне захворювання легенів (ІЗЛ)

В ході клінічного дослідження INTEREST було встановлено, що частота ІЗЛ-подібних явищ становила 1,4% (10) в групі пацієнтів, які отримували гефітиніб в порівнянні з 1,1% (8) в групі пацієнтів, які отримували доцетаксел. Один випадок ІЗЛ у пацієнта, який одержував гефітиніб, був летальним.

В ході клінічного дослідження ISEL частота виникнення ІЗЛ-подібних явищ у більшості пацієнтів становила приблизно 1% в обох групах лікування. У більшості випадків розвиток ІЗЛ-подібних явищ спостерігали у пацієнтів азіатського походження. Частота ІЗЛ серед пацієнтів азіатського походження, які брали гефітиніб і плацебо, становила приблизно 3% і 4% відповідно. Один випадок ІЗЛ у пацієнта, отримував плацебо, був летальним.

У постмаркетинговомуу моніторинговому дослідженні в Японії (за участю 3350 пацієнтів) частота ІЗЛ-подібних явищ у пацієнтів, які отримували гефітиніб, становила 5,8%. Частка ІЗЛ-подібних явищ з летальним результатом склала 38,6%.

В ході III фази відкритого клінічного дослідження (IPASS) за участю 1 217 пацієнтів, в якому порівнювали гефітиніб з подвійною хіміотерапією карбоплатином / паклитакселом як лікуванням першої лінії у окремих пацієнтів з поширеним НДКРЛ в Азії, частота ІЗЛ-подібних явищ становила 2,6% в групі лікування гефітинібом в порівнянні з 1,4% в групі лікування карбоплатином / паклитакселом.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності під час лікування.

вагітність

Дані щодо застосування гефітинібу вагітним жінкам відсутні. В експериментах на тваринах було відзначено репродуктивної токсичності. Потенційний ризик для людини невідомий. Не слід застосовувати Гефітиніб в період вагітності, крім випадків очевидної необхідності.

годування грудьми

Невідомо, чи проникає гефітиніб в грудне молоко. Гефітиніб і його метаболіти накопичувалися в молоці лактуючих щурів. Гефітиніб протипоказаний жінкам, які годують груддю, тому під час лікування гефітинібом слід припинити годування груддю.

Діти

Безпека і ефективність препарату Гефітиніб для дітей і підлітків (у віці до 18 років) не встановлені. При НДКРЛ у дітей застосування гефітинібу не є доцільним.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Під час лікування гефітинібом спостерігалися астенія. Тому пацієнти, у яких спостерігаються симптоми астенії, повинні бути обережними при керуванні автомобілем або роботі з механізмами.

Метаболізм гефітинібу забезпечується ферментом цитохрому Р450 CYРЗА4 (переважно) і CYP2D6.

Діючі речовини, які можуть підвищувати плазмові концентрації гефітинібу

Дослідження in vitro встановили, що гефітиніб є субстратом Р-глікопротеїну (Рgp). Наявні дані не свідчать про будь-які клінічні наслідки таких результатів in vitro досліджень.

Речовини, які інгібують CYРЗА4, можуть знижувати кліренс гефітинібу. Одночасне застосування потужних інгібіторів активності CYРЗА4 (наприклад, кетоконазолу, Посаконазол, вориконазолу, інгібіторів протеази, кларитроміцину, телітроміцину) може збільшувати концентрацію гефітинібу в плазмі крові. Підвищення концентрації може бути важливим з клінічної точки зору, оскільки випадки побічних реакцій пов'язані з дозою і експозицією. Підвищення концентрації може бути більше в деяких пацієнтів з генотипом повільних метаболізаторов CYP2D6. Попереднє лікування ітраконазолом (потужним інгібітором CYРЗА4) призводило до зростання середньої AUC гефітинібу у здорових добровольців на 80%. У разі одночасного лікування потужними інгібіторами CYРЗА4 слід ретельно спостерігати за пацієнтом з розвитку побічних реакцій на гефітиніб.

Даних щодо одночасного застосування інгібіторів CYP2D6 немає, але потужні інгібітори цього ферменту можуть викликати підвищення плазмових концентрацій гефітинібу в швидких метаболізаторов CYP2D6 приблизно в 2 рази. Якщо одночасне лікування потужним інгібітором CYP2D6 вже розпочато, слід ретельно спостерігати за пацієнтом на випадок розвитку побічних реакцій.

Діючі речовини, які можуть зменшувати плазмові концентрації гефітинібу

Речовини, індукують активність CYРЗА4, можуть посилювати метаболізм і знижувати концентрацію у плазмі гефітинібу, а отже, зменшувати його ефективність. Слід уникати одночасного застосування лікарських засобів, індукують CYРЗА4 (наприклад, фенітоїну, карбамазепіну, рифампіцину, барбітуратів або звіробою). Попереднє лікування рифампіцином (потужним індуктором CYРЗА4) призводило до зменшення середньої AUC гефітинібу у здорових добровольців на 83%.

Речовини, що викликають значне стійке підвищення шлункового рН, можуть знижувати концентрацію у плазмі гефітинібу, а отже, зменшувати його ефективність. Подібний ефект можуть надавати швидкодіючі антациди в високих дозах при регулярному їх застосуванні приблизно водночас, що і прийом гефітинібу. Одночасне застосування гефітинібу і ранітидину в дозах, призводять до стійкого збільшення шлункового рН≥5, викликало зниження середньої AUC гефітинібу у здорових добровольців на 47%.

Діючі речовини, плазмові концентрації яких може міняти гефітиніб

В ході досліджень in vitro було встановлено, що гефітиніб може кілька пригнічувати CYP2D6. При клінічному дослідженні за участю пацієнтів гефітиніб застосовували одночасно з метопрололом (субстратом CYP2D6). В результаті експозиція метопрололу збільшилася на 35%. Для субстратів CYP2D6 мають вузький терапевтичний індексом таке збільшення може мати важливе значення. При застосуванні субстратів CYP2D6 в поєднанні з гефітинібом слід відкоригувати дозу субстрату CYP2D6, особливо для препаратів з вузьким терапевтичним вікном.

Гефітиніб пригнічує транспортний білок BCRP in vitrо, але клінічне значення цього явища невідоме.

Інші можливі взаємодії

Повідомлялося, що у деяких пацієнтів при одночасному застосуванні варфарину спостерігалося збільшення МНС і / або випадки кровотечі.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C в недоступному для дітей місці. Термін придатності - 3 роки.