Іпрадуал

Склад

діючі речовини: іпратропію бромід, фенотеролу гідробромід;

1 доза містить іпратропію броміду 21 мкг, що еквівалентно іпратропію броміду безводного 20 мкг фенотеролу гідроброміду 50 мкг

допоміжні речовини: кислота лимонна моногідрат, етанол 96%; пропеллент HFC-134а.

Форма випуску

Аерозоль дозований. По 200 доз в алюмінієвих балонах, герметично закритих дозуючим клапаном і забезпечених насадкою-інгалятором з захисним ковпачком.

Фармакодинаміка

Іпрадуал містить два активних бронхолитические інгредієнти: іпратропію бромід, який має антихолінергічний ефект, і фенотеролу гідробромід, який є бета-адреноміметик.

Іпратропію бромід є четвертинною амонієвою сполукою з антихолінергічними (парасимпатолитический) властивостями. Він пригнічує вагусні рефлекси за рахунок антагоністичної взаємодії з ацетилхоліном, медіатором, який забезпечує передачу імпульсу блукаючого нерва. Антихолінергічні засоби запобігають підвищенню внутрішньоклітинної концентрації Ca ++, що виникає в результаті взаємодії ацетилхоліну з мускариновими рецепторами гладкої мускулатури. Вивільненню Ca ++ сприяє друга система медіаторів, яка складається з IP3 (трифосфат инозитола) і DAG (Диацилглицерол).

Розширення бронхів після інгаляційного введення іпратропію броміду зумовлено переважно місцевою, специфічною дією препарату, не є системною.

Фенотеролу гідробромід являє собою прямий симпатомиметик, в терапевтичному діапазоні селективно стимулює бета2-адренорецептори. При застосуванні високих доз відбувається стимуляція бета 1 -адренорецепторів (наприклад, для зниження родової діяльності). Зв'язування бета 2 -адренорецепторів призводить, за допомогою активуючого Gs-протеїну, до активації аденілатциклази. При підвищенні рівня циклічної АМФ відбувається активація протеїнкінази А та фосфорилювання відповідних білків в клітинах гладеньких м'язів, що призводить до фосфорилювання кінази легкого ланцюга міозину, блокування гідролізу фосфоінозитиду і відкриття кальціезалежніх калієвих каналів.

Фенотеролу гідробромід викликає релаксацію бронхіальних і судинних гладких м'язів і захищає від стимуляторів бронхоконстрикції, таких як гістамін, метахоліну, холодне повітря і алергенів (реакції негайного типу). Після одноразового прийому фенотерол блокує вивільнення бронхоконстрікторних і прозапальних медіаторів із стовбурових клітин. Надалі після прийому фенотеролу в дозі 0,6 мкг відзначено поліпшення мукоциліарногокліренсу.

При більш високій концентрації фенотеролу в плазмі, яка частіше досягається при пероральному застосуванні або навіть при внутрішньовенному введенні, відзначено зниження скоротності матки. Також при застосуванні високих доз можлива метаболічним дію препарату: ліполіз, глікогеноліз, гіперглікемія та гіпокаліємія остання викликається підвищенням К + захоплення, особливо в скелетної м'язі. Бета-адренергічні впливу фенотеролу на серце, в тому числі підвищення серцевого ритму та частоти серцевих скорочень, пов'язані з судинними ефектами фенотеролу, стимуляцією бета 2 -адренорецепторів серця, а при супратерапевтічніх дозах - стимуляцією бета1-адренорецепторів. Як і з іншими бета-адренорецепторами агентами спостерігається подовження QTc. Для фенотеролу в формі дозованого аерозолю ці показники є дискретними та спостерігаються при дозах, вище рекомендованих. Однак системний вплив фенотеролу після застосування за допомогою небулайзера (розчин для інгаляцій) може бути вище, ніж при застосуванні в рекомендованих дозах дозованого аерозолю. Клінічна значущість не встановлена. Небажаним ефектом, найчастіше спостерігається при застосуванні бета-адреноміметиків, є тремор. На відміну від впливу на гладку мускулатуру бронхів, системні ефекти бета-адреноміметиків є приводом до розвитку толерантності.

При одночасному застосуванні двох активних бронходилататорів розширення бронхів відбувається шляхом реалізації двох різних фармакологічних механізмів. Таким чином, дві активні речовини надають комбіноване спазмолітичну дію на бронхіальні м'язи, що дозволяє широко застосовувати їх при захворюваннях бронхо-легеневого апарату, пов'язаних з порушенням прохідності дихальних шляхів. Для ефективної комбінованої дії потрібна дуже невелика кількість бета-адреноміметиків, яка повинна забезпечити можливість індивідуального підбору дози та зменшення кількості побічних ефектів.

Фармакокінетика

Терапевтичний ефект комбінації ипратропия броміду і фенотеролу гідроброміду проявляється шляхом місцевого впливу на дихальні шляхи. Тому фармакокінетика бронходилатації не пов'язана з фармакокінетикою активних інгредієнтів препарату.

Після інгаляції приблизно 10-39% дози препарату в цілому осідає в легенях в залежності від форми випуску, методики інгаляції і пристрої, а решта залишаються на наконечнику інгалятора, в роті та верхньої частини дихальних шляхів (ротоглотке).

Немає доказів того, що фармакокінетика комбінації обох інгредієнтів відрізняється від такої моносубстанцій.

Фенотеролу гідробромід. Частина препарату, проковтує, головним чином метаболізується до сульфатних кон'югатів. Біодоступність після перорального прийому низька (приблизно 1,5%).

Після введення частки вільного фенотеролу і кон'югованого фенотеролу досягають відповідно 15% і 27% введеної дози в сечі. Після інгаляції з допомогою дозованого аерозолю Іпрадуал приблизно 1% інгальованоі виводиться в формі вільного фенотеролу в сечі. Відповідно до цього встановлено, що загальна системна біодоступність інгальованіх доз фенотеролу гідроброміду становить 7%.

Кінетичні параметри, що характеризують диспозицію фенотеролу, розраховували відповідно до концентрації фенотеролу в плазмі після внутрішньовенного введення. Після введення показники «концентрація в плазмі - час» можна описати з трехкамерной моделлю, де термінальний період напіввиведення становить приблизно 3:00. З цієї трехкамерной моделлю очікуваний обсяг розподілу фенотеролу в стабільному стані (Vdss) становить приблизно 189 л (≈ 2,7 л/кг).

Приблизно 40% препарату зв'язується з білками плазми крові. Доклінічні дослідження на тваринах показали, що фенотерол та його метаболіти проходять через гематоенцефалічний бар'єр. Загальний кліренс фенотеролу складає 1,8 л/хв, а нирковий кліренс - 0,27 л/хв.

У дослідженні балансу екскреції загальний нирковий кліренс (2 дні) радіоактивного препарату (в т.ч. материнської сполуки та всіх метаболітів) склав 65% дози після внутрішньовенного введення, а загальний рівень радіоактивності в калі становив 14,8% дози. Після прийому загальний рівень радіоактивності в сечі становив приблизно 39% дози, а загальний рівень радіоактивності в калі - 40,2% дози протягом 48 годин.

Іпратропію бромід. Кумулятивна ниркова екскреція (0-24 години) ипратропия (материнської сполуки) становила приблизно 46% дози після внутрішньовенного введення, менше 1% після прийому всередину і приблизно 3-13% після інгаляційного застосування за допомогою дозованого інгалятора Іпрадуал. З огляду на ці дані, можна стверджувати, що загальна системна біодоступність після перорального і інгаляційного прийому ипратропия броміду становить за підрахунками 2% і 7-28% відповідно. Отже, частина дози іпратропію броміду, проковтує, істотно не відіб'ється на системному впливі.

Кінетичні параметри, що характеризують диспозицію ипратропия, розраховані на основі його концентрації після внутрішньовенного введення. Спостерігається швидке двофазне зниження концентрації препарату в плазмі крові. Обсяг розподілу в стабільному стані (Vdss) становить приблизно 176 л (≈ 2,4 л/кг). Препарат в мінімальному ступені (менше 20%) зв'язується з білками плазми. Доклінічні дослідження на тваринах показують, що четвертинний амін іпратропій не проходить через гематоенцефалічний бар'єр.

Період напіввиведення кінцевої елімінаційної фази становить приблизно 1,6 години. Загальний кліренс ипратропия становить 2,3 л/хв, нирковий кліренс - 0,9 л/хв. Після внутрішньовенного застосування приблизно 60% метаболізується, ймовірно, переважно в печінці шляхом окислення.

В ході дослідження балансу екскреції загальний нирковий кліренс (6 днів) радіоактивного препарату (в т.ч. материнської сполуки та всіх метаболітів) склав 72,1% дози після внутрішньовенного введення, 9,3% - після прийому всередину і 3,2% - після інгаляційного застосування. Загальний рівень радіоактивності в калі становив 6,3% дози після внутрішньовенного введення, 88,5% - після прийому всередину і 69,4% - після інгаляційного застосування. Основним шляхом виведення радіоактивного препарату після введення є нирки. Період напіввиведення при елімінації радіоактивного препарату (материнської сполуки та всіх метаболітів) становить 3,6 години. Зв'язування основних метаболітів сечі з мускариновими рецепторами є незначним, і метаболіти слід вважати неефективними.

Профілактика та симптоматичне лікування хронічних обструктивних порушень прохідності дихальних шляхів: алергічна і неалергічна (ендогенна) бронхіальна астма, астма, викликана фізичним навантаженням, і хронічний обструктивний бронхіт з емфіземою або без емфіземи; підготовка до «відкриттю легких» і підтримка аерозольної терапії кортикостероїдами, муколітики, сольовим розчином, кромогліціевой кислотою і антибіотиками.

При тривалій терапії необхідно призначати супутню протизапальну терапію.

Підвищена чутливість до фенотеролу гідроброміду або до атропіноподобних речовин або будь-яких допоміжних речовин цього препарату.

Гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія і тахіаритмія.

Дозу слід підбирати індивідуально, залежно від етіології і тяжкості захворювання. Для дорослих і дітей старше 6 років рекомендують нижченаведені режими дозування.

Для купірування гострого нападу бронхіальної астми та нападу задишки рекомендується інгаляція дози 100 мкг фенотеролу гідроброміду і 40 мкг іпратропію броміду (2 інгаляції). Загалом при гострому нападі задишки досить 1 інгаляції для швидкого полегшення дихання. Якщо за 5 хвилин дихання значно не покращується після застосування 1-2 інгаляцій, можна зробити ще 1-2 додаткові інгаляції. Якщо немає ефекту після проведення 4 інгаляцій може виникнути необхідність в проведенні додаткових заходів. У таких випадках пацієнт повинен негайно звернутися до лікаря.

Якщо визнано за необхідне застосування Іпрадуалу для тривалого лікування, рекомендована доза становить 1-2 інгаляції 3-4 рази на добу. Для лікування астми дозований аерозоль Іпрадуал слід застосовувати тільки за призначенням лікаря. Загалом час і дозу кожної інгаляції слід визначати за симптомами. Між інгаляціями повинен бути інтервал не менше 3:00. Загальна добова доза не повинна перевищувати 12 інгаляцій, оскільки найвища доза не додає терапевтичних переваг в цілому, але може підвищити ймовірність потенційно важких побічних ефектів.

Для запобігання нападу астми в результаті фізичного навантаження або очікуваного контакту з алергеном, застосовують 2 інгаляції, якщо можливо, за 10-15 хвилин до інциденту.

Пацієнтів слід проінструктувати про правильне застосування дозованого аерозолю для забезпечення успішного лікування.

Симптоми.

Залежно від тривалості передозування можуть виникати побічні реакції, типові для бета2-адренергічних засобів: припливи, легке запаморочення, головний біль, тахікардія, прискорене серцебиття, аритмія, гіпотензія або навіть шок, артеріальна гіпертензія, занепокоєння, біль в грудній клітці, порушення, можлива екстрасистолія і сильний тремор в пальцях, а також у всьому тілі. Може розвинутися гіперглікемія.

Можливі порушення з боку шлунково-кишкового тракту, включаючи нудоту і блювоту, особливо після прийому передозування.

При передозуванні фенотеролом може виникнути гіпокаліємія. Слід контролювати рівень калію в сироватці.

При застосуванні фенотеролу в дозах, що перевищують рекомендовану за показаннями для Іпрадуалу, спостерігався метаболічний ацидоз.

Симптоми передозування іпратропію броміду (сухість у роті, порушення візуальної акомодації) є слабкими через дуже низьку системну доступність іпратропію, що вдихається.

Лікування. Введення седативних засобів, транквілізаторів, у тяжких випадках - інтенсивна терапія, що включає госпіталізацію. Як специфічні антидоти для фенотеролу можна застосовувати блокатори бета-блокатори (бажано бета 1 селективні) проте необхідно брати до уваги можливе підвищення бронхіальної обструкції під впливом бета-блокаторів і ретельно підбирати дозу для пацієнтів, які страждають на бронхіальну астму або ХОЗЛ через ризик розвитку гострого бронхоспазму , який може бути летальним.

Рекомендується контролювати серцеву діяльність, а саме ЕКГ.

Як і всі лікарські засоби, Іпрадуал може мати побічні реакції.

Більшість наведених нижче небажаних ефектів можна пояснити антихолінергічними та бета-адренорецепторами властивостями Іпрадуалу.

Побічні реакції на препарат виявлені на основі даних, отриманих в ході клінічних досліджень і фармнагляду в період застосування препарату після його реєстрації.

Частота випадків відповідно до MedDRA:

дуже часто ≥ 1/10;

часті ≥ 1/100, <1/10;

рідкісні ≥ 1/1000, <1/100;

поодинокі ≥ 1/10000, <1/1 000;

рідкісні <1/10000;

невідомо можна визначити за наявними даними.

З боку імунної системи:

поодинокі - анафілактичні реакції *, гіперчутливість *;

невідомо - пурпура.

З боку метаболізму та харчування:

поодинокі - гіпокаліємія *;

рідкісні - підвищення рівня глюкози в крові.

З боку психіки:

нечасто - нервозність;

поодинокі - збудження, психічні порушення.

Психічні порушення проявляються в підвищеній збудливості, гіперактивному поведінці, розладах сну і галюцинації. Це спостерігалося головним чином у дітей до 12 років.

З боку нервової системи:

нечасто - головний біль, тремор, запаморочення

невідомо - гіперактивність.

З боку органів зору:

поодинокі - глаукома * підвищення внутрішньоочного тиску *, порушення акомодації * мідріаз * нечіткість зору *, біль в очах * набряк рогівки * гіперемія кон'юнктиви * поява ореолу перед очима *.

З боку серцево-судинної системи:

нечасто - тахікардія, прискорене серцебиття;

поодинокі - аритмія, фібриляція передсердь, суправентрикулярна тахікардія * ішемія міокарда *

невідомо - ангінальний біль, шлуночкова екстрасистолія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння:

часто - кашель;

нечасто - фарингіт, дисфонія;

поодинокі - бронхоспазм, подразнення горла, набряк глотки, ларингоспазм * парадоксальний бронхоспазм (викликаний інгаляції) *, сухість в горлі; *

невідомо - місцеве подразнення.

З боку шлунково-кишкового тракту:

нечасто - нудота, блювання, сухість у роті

деякі - стоматит, глосит, порушення моторики шлунково-кишкового тракту **, діарея, запор * набряк порожнини рота * печія.

З боку шкіри та підшкірної тканини:

поодинокі - кропив'янка, висип, свербіж, ангіоневротичний набряк *, петехії, гіпергідроз *.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини:

поодинокі - слабкість м'язів, м'язові спазми, міалгія.

З боку нирок та сечовидільної системи:

поодинокі - затримання сечі.

дослідження:

нечасто - підвищення систолічного артеріального тиску

поодинокі - зниження діастолічного артеріального тиску, тромбоцитопенія.

* Побічні явища, які не спостерігалися під час одного клінічного дослідження. Частота вказана за верхньою межею 95% довірчого інтервалу, розрахованого від загальної кількості пацієнтів, які отримали лікування, згідно з інструкцією ЄС щодо складання короткої характеристики лікарського засобу (3/4968 = 0,00060, що означає «поодинокі явища»).

** Особливо хворі на муковісцидоз можуть бути більш схильними до розвитку порушень моторики шлунково-кишкового тракту при застосуванні інгаляційних антихолінергічних лікарських засобів (які містяться в Іпрадуалі).

Як і при іншої інгаляційної терапії, Іпрадуал може викликати місцеве подразнення. Найбільш поширеними побічними ефектами, виявленими в ході клінічних досліджень, були кашель, сухість у роті, головний біль, тремор, фарингіт, нудота, запаморочення, дисфонія, тахікардія, прискорене серцебиття, блювота, підвищення систолічного артеріального тиску і нервозність.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Вагітність. В ході доклінічних досліджень і клінічного застосування Іпрадуалу до сих пір не було виявлено негативного впливу фенотеролу та іпратропію на вагітність. Однак необхідно дотримуватися запобіжних заходів, пов'язані із застосуванням лікарських засобів в період вагітності.

Слід пам'ятати про інгібуючий вплив фенотеролу на скорочувальну функцію активності матки. Застосування бета 2 -сімпатоміметіків в кінці вагітності або у високих дозах можуть негативно вплинути на дитину (тремор, тахікардія, коливання рівня глюкози в крові, гіпокаліємія).

Годування грудьми. Доклінічні дослідження показали, що фенотерол проникає в грудне молоко. Немає даних про проникнення іпратропію у материнське молоко. Малоймовірно, особливо при використанні аерозольної форми препарату, іпратропій впливатиме на немовляти в значній мірі. Слід з обережністю призначати Іпрадуал в період годування груддю.

Діти

Застосовують дітям старше 6 років за призначенням лікаря і під наглядом дорослих.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Лікарський засіб містить етанол 96%.

Застосування Іпрадуалу може дати позитивні результати аналізу на допінг.

Досліджень впливу препарату на здатність керувати автомобілем і працювати з технічними засобами не проводили. Однак пацієнтів слід попереджати про можливість виникнення таких небажаних ефектів, як запаморочення, тремор, порушення акомодації, мідріаз і нечіткість зору при лікуванні Іпрадуалом. Отже, слід проявляти обережність при керуванні автотранспортом або роботі з іншою технікою. При появі вищевказаних ефектів пацієнтам слід уникати потенційно небезпечних видів діяльності, наприклад, управління автотранспортом або роботи з іншими технічними засобами.

Одночасне призначення нижчезазначених лікарських засобів / класів лікарських засобів може вплинути на ефект Іпрадуалу.

Посилення ефекту і / або підвищення ризику побічних реакцій:

• інші бета-адренергічні засоби (всі шляхи введення)
• інші антихолінергічні засоби (всі шляхи введення)
• ксантіновие похідні (наприклад, теофілін)
• протизапальні засоби (кортикостероїди)
• інгібітори МАО;
• трициклічніантидепресанти;
• галогеновані вуглеводні анестетики (наприклад галотан, тріхлороетілен і енфлуран). Особливо вони можуть посилювати вплив на серцево-судинну систему.

Зниження ефекту:

одночасне призначення бета-блокаторів.

Інші можливі взаємодії:

Гіпокаліємія, пов'язана із застосуванням бета-адреноміметиків, може бути посилена одночасним призначенням ксантинових похідних, кортикостероїдів і діуретиків. Цьому факту слід приділяти особливу увагу при лікуванні пацієнтів з тяжкими порушеннями прохідності дихальних шляхів.

Гіпокаліємія може призводити до підвищення ризику виникнення аритмій у пацієнтів, які отримують дигоксин. Крім того, гіпоксія може посилювати негативний вплив гіпокаліємії на серцевий ритм. У подібних випадках рекомендується проводити мониторная визначення рівня калію в крові.

Ризик гострого нападу глаукоми підвищується при попаданні в очі як розпорошеного ипратропия, так і комбінації з бета 2 -адренорецепторів.

Також лікування Іпрадуалом може знизити тривалість гіпоглікемічного ефекту протидіабетичних лікарських засобів. Однак це очікується тільки при високих дозах, які зазвичай застосовуються для системного введення (таблетки або ін'єкції / інфузії).

Якщо планується застосування інгаляційних анестетиків, слід взяти до уваги, що необхідно припинити застосування фенотеролу мінімум за 6:00 до початку анестезії.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C в недоступному для дітей місці. Чи не заморожувати. Захищати від дії прямих сонячних променів.

Термін придатності - 2 роки.