Конвулекс розчин для ін'єкцій 100 мг/мл в ампулах по 5 мл 5 шт

Фармакодинаміка. фармакологічні ефекти вальпроату спрямовані переважно на ЦНС. препарат має протисудомну дію при різних типах епілепсії у людини.

Дані експериментальних та клінічних досліджень вальпроату вказують на існування двох механізмів протисудомної дії препарату.

Перший механізм - це прямий фармакологічний ефект, пов'язаний з концентрацією вальпроату в плазмі крові та головному мозку.

Другий механізм є непрямим. Він пов'язаний з метаболітами вальпроату, які залишаються в головному мозку, або з модифікаціями нейромедіаторів, або з прямою дією на мембрану. Ймовірною є гіпотеза про те, що після введення вальпроату підвищується рівень ГАМК.

Вальпроат знижує тривалість проміжної фази сну та одночасно збільшує фазу повільно-хвильового сну.

Конвулекс сироп. Вальпроат максимально на 80-95% зв'язується з білками плазми крові. При рівні в плазмі крові більше 100 мг/л вільна фракція збільшується. Концентрація вальпроату в цереброспінальній рідині зрівнюється з концентрацією вільного вальпроату в плазмі крові.

Вальпроат проникає через плаценту і в грудне молоко (1-10% від загальної концентрації в плазмі крові).

Вальпроат метаболізується в печінці, в основному глюкуронізіруются.

Екскретується переважно з сечею у формі глюкуронідів.

Фармакокінетика. При різних фармакокінетичних дослідженнях вальпроата було доведено, що:

• біодоступність вальпроата в крові при пероральному застосуванні близько 100%. Речовина в основному розподіляється в крові та позаклітинної рідини, швидко оновлюється. При різних фармакокінетичних дослідженнях вальпроата доведено, що препарат в основному розподіляється в крові та міжклітинної рідини, яка швидко оновлюється. Вальпроат проникає в спинномозкову рідину і головний мозок. Концентрація вальпроату в цереброспінальній рідині близька до концентрації його вільної фракції в плазмі крові;
• T _½ - 15-17 год;
• C _min в плазмі крові, необхідна для досягнення терапевтичного ефекту, становить 40-50 мг/л. Ця концентрація може коливатися від 40 до 100 мг/л. Якщо необхідно досягти високих концентрацій препарату в плазмі крові, то слід зважити очікувану користь і ризик появи небажаних явищ, зокрема дозозалежних. Однак якщо концентрація в плазмі крові залишається вище 150 мг/л, слід знизити дозу;
• рівноважна концентрація в плазмі крові досягається через кілька хвилин при в / в застосуванні та через 3-4 дні при прийомі всередину;
• зв'язування вальпроата з білками плазми крові досить значне, дозозалежне і насичує;
• препарат виводиться переважно з сечею після його метаболізму шляхом зв'язування з глюкуроновою кислотою і β-окислення;
• молекулу вальпроата можна диализированном, однак під час гемодіалізу виводиться тільки вільна фракція вальпроату (≈10%).

Вальпроат не індуцируется ферменти, що входять до складу метаболічної системи цитохрому Р450. На відміну від інших протиепілептичних препаратів вальпроат не прискорює ні власну біотрансформацію, ні биотрансформацию інших речовин, таких як естропрогестагени та пероральніантикоагулянти.

Конвулекс р-р. Якщо вальпроєва кислота комбінується з іншими препаратами (примідон, фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін), T _½ зменшується до 4-9 ч залежно від ступеня індукції ферментів. T _½ у новонароджених і немовлят у віці до 18 міс становить 10-67 год. Найдовший T _½ відзначали у 2-місячної дитини, приблизно як у дорослих.

T _½ збільшується у пацієнтів із захворюваннями печінки. У разі передозування T _½ - 30 год.

У III триместр вагітності час розподілу препарату збільшується, печінковий і нирковий кліренс підвищується. Концентрація в плазмі крові може знизитися, навіть якщо доза залишалася незмінною.

Конвулекс 300/500 мг ретард, Конвулекс 150/300/500 мг капсули. У порівнянні з формою вальпроату, вкритою кишковорозчинною оболонкою, форма з уповільненим вивільненням в еквівалентних дозах має такі характеристики:

• відсутність часу затримки всмоктування після прийому;
• подовжена абсорбція;
• ідентична біодоступність;
• нижче C _max в плазмі крові (зниження C _max становить ≈25%, але з відносно стабільною фазою плато, яка досягається через 4-14 годин після прийому), в результаті після застосування 2 рази на добу однакової дози коливання концентрацій у плазмі крові зменшується наполовину ;
• більш лінійна кореляція між дозою і концентрацією в плазмі крові (загального і вільного речовини).

Конвулекс сироп. дорослі та діти. у вигляді монотерапії або в комбінації з іншими протиепілептичними препаратами для:

• лікування генералізованої епілепсії при таких типах нападів: клонічні, тонічні, тоніко-клонічні, абсанси, міоклонічні, атонічні та синдром Леннокса - Гасто;
• лікування фокальної епілепсії, фокальних нападів з / без вторинної генералізації.

Діти. Профілактика повторних нападів після однієї або більше фебрильних судом відповідно до критеріїв ускладнених фебрильних судом, коли переривчаста профілактика бензодіазепінами неефективна.

Конвулекс р-р. Для тимчасового лікування епілепсії у дорослих і дітей в якості заміни пероральної форми у разі тимчасової неможливості приймати препарат перорально.

Конвулекс 300/500 мг ретард. У дорослих: як монотерапія або в комбінації з іншими протиепілептичними препаратами:

• для лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічних, тонічних, тоніко-клонічних нападів, абсансов, міоклонічних та атонічних нападів), синдрому Леннокса - Гасто;
• для лікування парціальних епілептичних нападів (парціальних нападів із / без вторинної генералізації).

У дітей: як монотерапія або в комбінації з іншими протиепілептичними препаратами:

• для лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічних, тонічних, тоніко-клонічних нападів, абсансов, міоклонічних та атонічних нападів), синдрому Леннокса - Гасто;
• для лікування парціальних епілептичних нападів (парціальних нападів із / без вторинної генералізації).

Лікування маніакального синдрому при біполярних розладах.

Конвулекс сироп. слід враховувати, що добова доза підбирається індивідуально в залежності від віку, маси тіла і чутливості до препарату.

Конвулекс сироп спеціально розроблений для лікування дітей, має приємний смак, що полегшує прийом препарату. Містить замінник цукру лікасін і не викликає карієсу.

Для індивідуальних груп пацієнтів існують інші лікарські форми, що містять натрію вальпроат.

Оптимальної дози для пацієнта, вже застосовує протиепілептичні засоби, які замінюються препаратом Конвулекс, слід досягати поступово, приблизно протягом 2 тижнів. Потім, в залежності від ефективності лікування, знижувати дозу іншого протиепілептичного засобу.

Для пацієнта, які не застосовує інші протиепілептичні препарати, дозу підвищувати поступово кожні 2-3 дні, щоб досягти оптимальної дози приблизно протягом 1 тижня.

У разі необхідності комбінованого лікування з іншими протиепілептичними препаратами їх слід додавати поступово.

При лікуванні епілепсії, як правило, добову дозу слід застосовувати за кілька прийомів.

Препарат бажано приймати під час їжі, розподіливши добову дозу на 2 прийоми - для дітей до 1 року, на 3 прийоми - для дітей від 1 року.

Для дозування сиропу Конвулекс надається спеціальний шприц-дозатор.

Середня добова доза становить:

• немовлята і діти у віці до 12 років: 30 мг/кг маси тіла;
• діти у віці 12-18 років і дорослі: 20-30 мг/кг маси тіла (перевага при застосуванні слід надавати таблеткам).

Дітям до 3 років застосовувати вальпроат натрію рекомендується тільки у вигляді монотерапії і тільки у випадках, коли очікувана користь від лікування перевищує ризик розвитку ускладнень у вигляді ураження функції печінки та панкреатиту у пацієнтів цієї вікової групи.

Конвулекс р-р. Як простий замісної терапії:

• через 4-6 години після останнього прийому таблетованої форми препарату рекомендовано введення натрію вальпроату в 0,9% розчині натрію хлориду для ін'єкцій,
• або у вигляді постійної інфузії протягом 24 год,
• або розподіливши на 4 інфузії на добу, протягом 1 год кожна, в попередній дозі (середня звичайна доза 20-30 мг/кг / добу).

При необхідності швидкого досягнення і підтримки ефективної концентрації в плазмі крові:

в / в ін'єкція протягом 5 хв в дозі 15 мг/кг болюсно, потім - постійна інфузія зі швидкістю потоку 1 мг/кг / год, поступово коригуючи швидкість введення для забезпечення рівня вальпроату в плазмі крові ≈75 мг/л. Після чого швидкість введення змінюється в залежності від діагнозу і стану пацієнта.

Після закінчення інфузії відновлення лікування в пероральної формі відразу компенсує кількість виведеного препарату. При цьому або використовується попереднє дозування або спочатку вводиться відкоригована доза.

Для дітей у віці старше 2 міс рекомендується починати введення або інфузійну терапію з розрахунку 0,8-1,35 мг/кг / год.

Рекомендовані середні добові дози:

• 20 мг натрію вальпроату / кг для осіб середнього і літнього віку;
• 25 мг натрію вальпроату / кг для підлітків;
• 30 мг натрію вальпроату / кг для дітей.

Ввести препарат слід протягом 24 годин після приготування розчину.

Слід використовувати такі розчини для приготування інфузійного розчину Конвулекс: ізотонічний розчин натрію хлориду, розчин глюкози 5%, розчин Рінгера лактатний.

Конвулекс 300/500 мг ретард. Приймати всередину. Таблетки / капсули приймають не розжовуючи, запиваючи невеликою кількістю рідини, під час або після прийому їжі.

• При переході на Конвулекс рекомендується зберігати дозу у пацієнтів, належний контроль над захворюванням у яких було досягнуто при застосуванні форм Конвулекс з негайним вивільненням діючої речовини.
• Якщо пацієнт вже отримує терапію та приймає інші протиепілептичні препарати, лікування препаратом Конвулекс слід починати поступово, досягаючи оптимальної дози приблизно через 2 тижні, після чого, в залежності від ефективності лікування, знизити дози препаратів, що приймаються одночасно.
• Якщо пацієнт не приймає будь-які інші протиепілептичні препарати, дозу слід підвищувати поступово з інтервалом в 2-3 доби, щоб досягти оптимальної дози приблизно через тиждень.
• Якщо необхідно, комбіноване лікування із застосуванням інших протиепілептичних препаратів слід починати поступово (див. ВЗАЄМОДІЯ).

Добову дозу слід приймати в 1 або 2 рази, бажано під час їжі.

Одноразове застосування можливе у випадку добре контрольованої епілепсії.

Таблетку ковтають цілими, не подрібнюючи та не розжовуючи її.

Лікування епілепсії. Початкова добова доза зазвичай становить 10-15 мг/кг, потім її слід підвищити до досягнення оптимальної дози.

Середня добова доза становить 20-30 мг/кг. Однак, якщо епілепсія є неконтрольованою при таких дозах, їх можна підвищити при ретельному спостереженні за станом пацієнта.

Для дітей звичайна доза становить 30 мг/кг/добу.

Для дорослих звичайна доза становить 20-30 мг/кг/добу.

Для осіб похилого віку дозу слід встановлювати в залежності від рівня контролю над епілепсією.

Добова доза визначається залежно від віку та маси тіла пацієнта, однак слід також враховувати широкий спектр індивідуальної чутливості до препарату.

Не встановлено чіткої кореляції між добовою дозою, концентрацією препарату в плазмі крові та терапевтичним ефектом: дозу рекомендується встановлювати на основі клінічної відповіді. Визначення концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі крові може стати доповненням до клінічного спостереження у випадках, коли епілепсію не вдається адекватно контролювати або коли є підозра на розвиток побічних ефектів. Діапазон терапевтично ефективних концентрацій вальпроату в плазмі крові зазвичай становить 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л).

Лікування маніакального синдрому при біполярних розладах. Рекомендована початкова доза - 20 мг/кг/добу. Дозу можна коригувати в залежності від індивідуального клінічного відповіді. Максимальна доза не повинна перевищувати 3000 мг/добу. Рекомендована підтримуюча доза для лікування біполярних розладів - 1000-2000 мг/добу.

- підвищена чутливість до препарату, дивальпроат, вальпромід або будь-якого компонента препарату в анамнезі.

• Гострий гепатит.
• Хронічний гепатит.
• Випадки тяжкого гепатиту в індивідуальному або сімейному анамнезі пацієнта, особливо лікарський гепатит.
• Печінкова порфірія.
• Комбінація з мефлохіном і екстрактом звіробою (див. ВЗАЄМОДІЯ).

Конвулекс сироп

• Непереносимість фруктози, синдром мальтосорбціі глюкози та галактози, дефіцит сахарозо-ізомальтази через наявність у складі препарату сахарози.
• Тяжкі порушення функції підшлункової залози.

Конвулекс 150/300/500 мг капсули, Конвулекс 300/500 мг ретард,

• Діти з масою тіла 17 кг.
• Діти у віці до 6 років (у зв'язку з ризиком потрапляння в дихальні шляхи при ковтанні).
• Тяжкі порушення функції підшлункової залози.

Конвулекс р-р. для оцінки рівня побічних ефектів застосовувалися такі критерії частоти: дуже часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100, 1/10), іноді (≥1 / 1000, 1/100), рідко (≥1 / 10 000 , 1/1000), дуже рідко (1/10 000).

Ізольована і помірна гипераммониемия без змін з боку показників функції печінки або без клінічних проявів, особливо при терапії кількома лікарськими засобами, не повинна призводити до припинення лікування.

З боку системи кровотворення і лімфатичної системи: збільшення кількості кровотеч. Рідко виявляються тромбоцитопенія (особливо у дітей) або лейкопенія, часто зникають навіть при продовженні терапії, але повністю проходять, коли застосування вальпроєвої кислоти припиняється. У деяких випадках пошкодження кісткового мозку може привести до лимфопении, нейтропенії, панцитопенії або анемії.

Препарат знижує концентрацію фібриногену і фактора коагуляції VIII і пригнічує другу фазу агрегації тромбоцитів, збільшує тривалість кровотеч.

Відзначалися поодинокі повідомлення про випадки зниження концентрації фібриногену без клінічних ознак, такі порушення з'являлися на тлі застосування препарату у високих дозах.

Зміни лабораторних показників: АЛТ, АСТ, ЛДГ, ЛФ, амілази. Ці зміни можуть бути дозозалежними та транзиторними, вимагають здійснення контролю і корекції лікування (зменшення дози або відміна препарату) в залежності від їх характеру і ступеня інтенсивності (наприклад припинення лікування, якщо рівні печінкових трансаміназ більш ніж втричі перевищують верхню межу норми).

Аплазія червоного кісткового мозку, в тому числі справжня еритроцитарна аплазія, макроцитоз.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: зниження мінеральної щільності кісткової тканини, остеопенія, остеопороз, переломи.

З боку нервової системи: можливе виникнення головного болю, сонливості, тремору, парестезії; іноді проявляються спастичность і атаксія, дратівливість і гіперактивність, галюцинації, дзвін у вухах. Повідомлялося про часткову і повну втрату слуху, але зв'язок із застосуванням препаратів, що містять вальпроєву кислоту, не доведена; рідко - атаксія.

Порушення свідомості та ступор розвиваються через підвищення частоти нападів і можуть призводити до енцефалопатії. Ці порушення проявляються в разі швидкого підвищення дози препарату або застосування множинної протиепілептичної терапії (особливо фенобарбітуратом), порушення зазвичай проходять, коли терапія припиняється або знижується доза.

Якщо застосування вальпроату в комбінації з іншими протиепілептичними засобами (особливо фенітоном) триває довгий час, відзначаються порушення діяльності головного мозку (енцефалопатія): збільшення кількості нападів, ступор, міастенія (м'язова гіпотонія), порушення рухової діяльності (хорееподобнимі дискінезія), зміни в електроенцефалограмі.

Іноді виявляють деменцію з церебральної атрофією, зникаючу при припиненні терапії вальпроатом. Повідомлялося про тимчасові прояви хвороби Паркінсона під впливом препарату.

Вертиго, екстрапірамідні розлади, психічний і емоційний збудження, на початку лікування у виняткових випадках - порушення мови; повідомлялося про випадки гіперамоніємії, яка супроводжувалася неврологічними симптомами (які навіть можуть прогресувати до розвитку коми), які потребують додаткових аналізів.

У дітей, у чиїх матерів відзначають епілепсію, виявляли затримку психомоторного розвитку. Однак не можна чітко вказати на причинно-наслідковий зв'язок між генетичними, соціальними, екологічними факторами, захворюваннями матері та протиепілептичної терапією.

З боку шлунково-кишкового тракту: панкреатит. Залежно від дози можлива зміна маси тіла, підвищення апетиту або виникнення анорексії, порушення відчуття смаку. Іноді виявляли підвищення салівації, діарею, блювоту, гикавку. На початку терапії вальпроатом можуть проявлятися нудота, біль в епігастральній ділянці, але це не є показником для припинення терапії.

З боку нирок та сечовидільної системи: нетримання сечі, ураження нирок, особливо у дітей. Після застосування конвулекс описані випадки виникнення дефіциту карнітину. Проявами цього дефіциту є переважно стомлюваність, астенія та біль у м'язах. У разі виникнення подібних симптомів слід запідозрити виникнення дефіциту карнітину, викликаного вальпроєвої кислотою. Отримано поодинокі повідомлення про синдром Фанконі (метаболічний ацидоз, фосфатурія, аминоацидурия, глюкозурія), який зникає після відміни терапії вальпроатом.

З боку печінки: ізольована і помірна гипераммониемия без змін з боку показників функції печінки або без клінічних проявів, особливо при терапії кількома лікарськими засобами, не повинна призводити до припинення лікування.

З боку шкірних покривів: втрата волосся і набряки. Мультиформна еритема, висип на шкірі, несистемна або системний червоний вовчак.

Випадкове потрапляння в артерію або непряме венозний застосування може призвести до пошкодження тканин. Застосування терапії вальпроатом іноді викликає такі шкірні реакції, як еритема. Також повідомлялося про зміни в механізмах імунологічної захисту (васкуліт). Можливо прояв алергічних реакцій. Відзначалися поодинокі повідомлення про серйозні пошкодження шкіри (синдром Стівенса - Джонсона, токсичний епідермальний некроліз або синдром Лайєлла).

З боку ендокринної системи: рідко повідомлялося про можливе підвищення тестостерону. Крім того, можливий розвиток аменореї і порушення менструального циклу.

Загальні порушення: рідко виявляються місцеві реакції, запалення в місці введення розчину, неспецифічний біль, скороминуща нудота і сонливість через кілька хвилин після введення препарату. Ангіоневротичний набряк, реакція на препарат, яка супроводжується еозинофілією та системними симптомами (DRESS).

З боку гепатобіліарної системи: залежно від дози можуть відзначати порушення діяльності печінки (іноді з летальним результатом). Високий ступінь ризику уражень печінки у дітей, особливо якщо їм призначена множинна протиепілептична терапія.

З метою попередження уражень печінки та підшлункової залози у пацієнтів слід контролювати появу таких симптомів: зменшення вираженості протиепілептичного ефекту, збільшення кількості нападів, постійні скарги на слабкість, апатію, анорексію, летаргію, нудоту, блювоту, біль в животі, набряки окремих частин або всього тіла , порушення свідомості та рухової діяльності.

Відзначено поодинокі випадки ураження підшлункової залози з летальним результатом.

Особливо слід контролювати стан дітей. У разі прояву цих симптомів детальне медичне обстеження повинно супроводжуватися лабораторними аналізами.

З боку репродуктивної системи: ризик тератогенних ефектів. Відзначалися поодинокі повідомлення про можливість виникнення полікістозу яєчників. Безпліддя чоловіків. Гипонатриемия, синдром недостатньої секреції антидіуретичного гормону. Повідомлялося про виникнення аменореї і порушення регулярності менструального циклу.

Конвулекс сироп, Конвулекс 300/500 мг ретард. Вроджені, сімейні та генетичні розлади: ризик тератогенних ефектів (див. Застосування в період вагітності та годування груддю).

З боку крові та лімфатичної системи: повідомлялося про випадки дозозависимой тромбоцитопенії, яка, як правило, проявляється систематично і без клінічних наслідків. У пацієнтів з асимптомной тромбоцитопенией по можливості показано просте зниження дози препарату з урахуванням рівнів тромбоцитів і ступеня контролю захворювання, що, як правило, призводить до зникнення тромбоцитопенії. Повідомлялося про випадки зниження рівнів фібриногену або збільшення тривалості часу кровотечі (особливо при застосуванні високих доз препарату) - як правило, без клінічних наслідків. Вальпроат інгібує другу фазу агрегації тромбоцитів. Рідше повідомлялося про випадки виникнення анемії, макроцитоза, лейкопенії і у виняткових випадках - панцитопенії. Аплазія червоного кісткового мозку або істинна еритроцитарна аплазія. Агранулоцитоз. Зниження концентрації VIII фактора коагуляції, лімфоцитоз.

Гіперамоніємія (клінічні прояви: нудота, атаксія, неврологічні симптоми, набряки). Транзиторне підвищення рівня трансаміназ, ЛДГ, ЛФ, амілази.

З боку нервової системи: повідомлялося про такі тимчасових і / або дозозалежних побічні ефекти, як мелкоамплітудних постуральний тремор і сонливість. Повідомлялося про випадки атаксії, що виявлялися рідко. Повідомлялося про випадки оборотних екстрапірамідних розладів, включаючи паркінсонізм. Дуже рідко - порушення когнітивної функції з поступовим виникненням і прогресуючим розвитком, які можуть прогресувати до повної деменції та є оборотними, зникаючи після припинення лікування за період тривалістю від декількох тижнів до декількох місяців. Сплутаність свідомості або судоми: при застосуванні вальпроату зазначалося кілька випадків ступору або летаргії, які в окремих випадках призводили до тимчасової комі (енцефалопатії), ізольованої або в поєднанні з парадоксальним посиленням судом, які зникали після припинення лікування або відміни препарату. Ці стани частіше розвиваються при терапії кількома лікарськими засобами (зокрема фенобарбіталом або топіраматом) або після різкого підвищення дози вальпроату. Часто виявляють випадки ізольованою і помірної гіперамоніємії без змін з боку показників функції печінки, особливо при терапії кількома лікарськими засобами, і це не повинно призводити до припинення лікування. Повідомлялося про випадки гіперамоніємії, яка супроводжувалася неврологічними симптомами (які навіть можуть прогресувати до розвитку коми), які потребують проведення додаткових аналізів (див. Особливості застосування). Повідомлялося про головний біль, ангіоневротичний набряк, васкуліт.

З боку органів слуху та рівноваги: у виняткових випадках повідомлялося про оборотної або незворотної втрати слуху.

З боку шлунково-кишкового тракту: на початку лікування у деяких осіб можуть виникати нудота, блювання, біль в області шлунка, діарея, які, як правило, зникають через кілька днів без припинення лікування. Дуже рідко - розвиток панкреатиту, при якому вимагається скасування препарату. Наслідки іноді можуть бути летальними (див. Особливості застосування). Анорексія, запори, гіперсалівація.

З боку нирок та сечовидільної системи: у виняткових випадках повідомлялося про поразку нирок. Дуже рідко - енурез і нетримання сечі, оборотний синдром Фанконі, але механізм виникнення досі невідомий.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: повідомлялося про тимчасове і / або дозозалежне випаданні волосся. Відзначали такі шкірні реакції, як екзантематозні висипання, в окремих випадках - розвиток синдрому Лайєлла, синдрому Стівенса - Джонсона і многоформной еритеми. Можливі алергічні реакції, включаючи висип, реакції гіперчутливості. Медикаментозні висипання з еозинофілією і системними проявами (DRESS синдром).

Судинні розлади: васкуліт.

Метаболічні та аліментарні розлади: дуже рідко - гіпонатріємія, синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНСАГ); порфірія, гірсутизм, акне, парестезії, дефіцит карнітину (прояви - стомлюваність, астенія, біль у м'язах).

Загальні порушення і реакції в місці введення: спостерігалися випадки збільшення маси тіла, яке є фактором ризику розвитку синдрому полікістозу яєчників, тому масу тіла пацієнтів слід ретельно контролювати (див. Особливості застосування). Дуже рідко - поява набряків (неважких).

З боку імунної системи: ангіоневротичний набряк, синдром DRESS (медикаментозна висипка з еозинофілією і системними проявами) або синдром підвищеної чутливості до лікарського засобу. Системна червона вовчанка.

З боку гепатобіліарної системи: захворювання печінки (див. Особливості застосування).

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: повідомлялося також про випадки аменореї і порушення менструального циклу. Безпліддя у чоловіків. Гінекомастія, дисменорея, підвищення рівня тестостерону, СНСАГ.

Психічні розлади: дезорієнтація; депресія, вертиго, екстрапірамідні розлади, включаючи паркінсонізм, седативний ефект, психічне та емоційне збудження, зокрема у дітей до початку лікування, розлади мови, деменція з церебральної атрофією, проходить після припинення лікування, гіперактивність, ністагм, дзвін у вухах, зміни апетиту, які переважно полягали в посиленні апетиту і збільшення маси тіла.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: зниження мінеральної щільності кісткової тканини, остеопенія, остеопороз, переломи.

Початок застосування протиепілептичного препарату іноді може супроводжуватися поновленням епілептичних припадків або виникненням важких нападів або розвитком у хворого нових типів нападів незалежно від спонтанних флуктуацій, що відзначаються при деяких епілептичних станах. в разі застосування вальпроату це насамперед стосується внесення змін в схему комбінованої терапії протиепілептичними препаратами або препаратами фармакокінетичної взаємодії (див. взаємодію), токсичності (захворювань печінки або енцефалопатії - взаємодія) або передозування.

В організмі людини діюча речовина препарату перетворюється в вальпроєву кислоту, тому не слід застосовувати одночасно інші препарати, які піддаються такій же трансформації, щоб уникнути передозування вальпроєвої кислоти (наприклад дивальпроат, вальпромід).

Конвулекс слід застосовувати з великою обережністю в наступних випадках: лікування новонароджених, яким необхідно додаткове застосування протиепілептичних засобів, лікування дітей і підлітків з супутніми захворюваннями та важкою формою нападів, пошкодження кісткового мозку, вроджений дефіцит ферментів, гіпопротеїнемія, системний червоний вовчак.

Ризик розвитку локального некрозу тканин. Препарат слід вводити тільки в / в. В / м ін'єкції цього лікарського засобу робити не можна.

Порушення функції печінки. Умови виникнення. Отримано поодинокі повідомлення про тяжкі, а іноді та летальні випадки ураження печінки. Групу підвищеного ризику становлять немовлята та діти віком до 3 років з тяжкою епілепсією, особливо епілепсією, пов'язаною з ушкодженням головного мозку, затримкою психічного розвитку та / або вродженим метаболічним чи дегенеративним захворюванням нервової системи. У дітей у віці старше 3 років частота таких ускладнень значно зменшується і поступово знижується з віком. У переважній більшості випадків таке ушкодження печінки відзначали протягом перших 6 місяців лікування, як правило, протягом 2-12 тижнів, найчастіше при комплексній протиепілептичний терапії.

Можливі ознаки. Рання діагностика ґрунтується переважно на клінічних симптомах. Перш за все необхідно враховувати 2 типу симптомів, які можуть передувати появі жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику:

• загальні неспецифічні симптоми, такі як астенія, анорексія, втомлюваність, сонливість, які зазвичай виникають раптово і іноді супроводжуються блювотою і болем в животі;
• рецидив епілептичних нападів, незважаючи на належне дотримання курсу лікування.

Рекомендується поінформувати пацієнта (а якщо це дитина, то його батьків) про те, що при появі таких клінічних симптомів слід негайно звернутися до лікаря. Крім клінічного обстеження, слід невідкладно провести функціональні печінкові проби.

Виявлення. Протягом перших 6 місяців лікування слід періодично перевіряти функцію печінки. Серед традиційних аналізів найважливішими вважаються тести, що відображають білково-синтетичну функцію печінки, зокрема рівень протромбіну. При виявленні занадто низького рівня протромбіну, особливо якщо це супроводжується змінами інших лабораторних показників (значне зниження рівня фібриногену та факторів згортання крові, підвищення рівня білірубіну і активності трансаміназ - див. Особливості застосування) лікування вальпроатом слід припинити. Необхідно припинити застосування похідних саліцилатів, якщо ці препарати приймають одночасно, оскільки вони використовують ті ж шляхи метаболізму.

Панкреатит. Вкрай рідко виявляли випадки панкреатиту, які іноді закінчувалися летально. Ці випадки не залежали від віку хворого та тривалості лікування. Групу особливого ризику становлять діти молодшого віку.

Панкреатит, що супроводжується негативними наслідками, частіше відзначають у дітей молодшого віку або у пацієнтів з тяжкою епілепсією, ушкодженням головного мозку або приймають комплексну протиепілептичну терапію.

Якщо панкреатит супроводжується печінковою недостатністю, ризик виникнення летальних випадків значно підвищується.

Запобіжні заходи при застосуванні. Лабораторне дослідження функції печінки слід проводити перед початком (див. Побічна дія) і періодично протягом перших 6 місяців лікування, особливо у пацієнтів, які належать до групи ризику (див. Особливості застосування). При прийомі цього препарату, особливо на початку, як і при лікуванні іншими протиепілептичними засобами, можливо ізольоване і тимчасове помірне підвищення рівня трансаміназ без будь-яких клінічних проявів.

В цьому випадку рекомендується провести повне лабораторне обстеження (зокрема визначити рівень протромбіну) і, можливо, провести корекцію дози препарату і повторні аналізи в залежності від рівня змін показників.

У пацієнтів з нирковою недостатністю слід враховувати можливість підвищення концентрації вільної форми вальпроєвої кислоти в плазмі крові та відповідно знизити дозу препарату.

У пацієнтів з гострою абдомінальної болем або такими шлунково-кишковими симптомами, як нудота, блювота і / або анорексія, слід провести диференціальну діагностику з панкреатитом і при підвищенні рівня трансаміназ негайно відмінити препарат і провести альтернативну терапевтичну терапію.

Цей лікарський засіб не рекомендується застосовувати у пацієнтів з дефіцитом ферментів. У таких хворих описані випадки гіперамоніємії, які супроводжувалися ступором або комою.

У дітей з нез'ясованими симптомами з боку печінки та шлунково-кишкового тракту (анорексія, блювання, випадки цитолізу), летаргією або комою в анамнезі, із затримкою розумового розвитку, в разі летального результату немовляти або дитини в сімейному анамнезі до початку лікування вальпроатом необхідно провести дослідження метаболізму, особливо тест на амоніємії натщесерце і після прийому їжі.

Хоча при лікуванні вальпроатом порушення функції імунної системи відзначали вкрай рідко, слід ретельно зважити потенційну користь від застосування вальпроату і потенційний ризик при призначенні препарату хворим на системний червоний вовчак.

Перед початком лікування пацієнтів слід попередити про ризик збільшення маси тіла, а також вжити відповідних заходів, переважно дієтичного характеру, щоб звести це явище до мінімуму.

Починаючи лікування, слід переконатися у відсутності вагітності у жінок репродуктивного віку, а також у тому, що вони користувалися ефективними засобами контрацепції до початку лікування (див. Застосування в період вагітності та годування груддю).

Негайно припинити застосування препарату необхідно в таких випадках: загальне нездужання невідомого генезу; клінічні ознаки розладів печінки або підшлункової залози або збільшення кількості кровотеч, підвищення рівня печінкових трансаміназ в 2-3 рази навіть при відсутності клінічних ознак, слід пам'ятати про можливість ферментативної індукції, викликаної супутніми препаратами, незначне (в 1½-2 рази) підвищення рівня печінкових трансаміназ , що супроводжується ознаками грипу з високою температурою тіла, порушення згортання крові (зменшення рівня фібриногену і коагуляційних факторів). Якщо виникла підозра на серйозне порушення функції печінки, застосування інших препаратів, які можуть привести до подібних ефектів (наприклад саліцилати), також необхідно припинити.

Суїцид, суїцидальні думки: в деяких випадках застосування протиепілептичних препаратів повідомлялося про суїцидальної поведінки пацієнтів. Результати метааналізу рандомізованого дослідження протиепілептичних препаратів із застосуванням плацебо також доводять наявність невеликого ризику суїцидальної поведінки. Механізм цього ризику невідомий, і наявні дані не виключають можливість суїцидальної поведінки у пацієнтів, що приймають Конвулекс. Саме тому хворі повинні бути під постійним наглядом щодо проявів суїцидальної поведінки.

Інші застереження. При застосуванні препарату може підвищитися рівень аміаку в плазмі крові (гипераммониемия). Якщо з'являються такі симптоми, як апатія, сонливість, нудота або гіпотонія, підвищення частоти нападів, то слід контролювати рівень аміаку і вальпроєвоїкислоти, якщо рівень підвищений, необхідно знизити дозу. При ферментативної недостатності циклу формування сечовини в анамнезі у пацієнта клінічне обстеження порушень обміну речовин необхідно провести до призначення вальпроата.

Слід зазначити, що, як і при застосуванні інших протиепілептичних препаратів, підвищення рівня трансаміназ без клінічних ознак можуть відзначати та на початку терапії вальпроатом. У деяких випадках можливі незначна нудота, іноді з блювотою і анорексією, зникаючі мимовільно. Якщо побічні ефекти не пов'язані з передозуванням препарату, застосування конвулекс слід припинити. Перед початком хірургічних втручань або при спонтанних кровотечах і гематомах параметри коагуляції необхідно перевірити.

Рекомендується контролювати рівень протромбіну, якщо антагоніст вітаміну К призначають разом з вальпроатом. Особливу увагу слід приділити пацієнтам із захворюваннями кісткового мозку.

Карбапенеми: не рекомендується одночасне застосування натрію вальпроату або препаратів, що містять вальпроєву кислоту, з карбапенемами.

Застосування при маніакальних епізодах біполярних розладів: якщо препарати літію протипоказані, то застосовують Конвулекс.

Дітям у віці до 3 років рекомендується застосовувати вальпроат тільки у вигляді монотерапії, попередньо ретельно зваживши терапевтичну користь від лікування і ризик пошкодження печінки та виникнення панкреатиту у пацієнтів, що відносяться до цієї вікової групи.

Перед початком терапії або хірургічним втручанням, а також в разі появи спонтанних гематом або кровотеч рекомендується провести аналіз крові (визначити формулу крові, включаючи визначення кількості тромбоцитів, час кровотечі та коагуляційні тести) (див. Побічна дія).

Дітям слід уникати одночасного призначення похідних саліцилатів, оскільки при цьому підвищується ризик виникнення гепатотоксичних явищ та кровотечі (див. Особливості застосування).

Під час лікування вальпроатом вживати алкогольні напої не рекомендується.

При тривалому застосуванні можливий розвиток гематом і кровотеч. У таких випадках слід негайно відмінити застосування препарату Конвулекс.

Збільшення маси тіла: Конвулекс нерідко викликає помітне збільшення маси тіла. На початку терапії лікар повинен попередити пацієнта про ризик і визначити відповідні стратегії для мінімізації цього ефекту.

Цукровий діабет: Конвулекс виділяється з організму переважно нирками у формі кетонів, що може дати хибнопозитивний діагноз при аналізі сечі на можливий діабет.

Системний червоний вовчак: Конвулекс може, хоча і рідко, індукувати розвиток системного вовчака або збільшувати вираженість вже існуючого захворювання.

Гіперамоніємія: при підозрі на ферментативну недостатність циклу сечовини перед застосуванням препарату слід провести ряд метаболічних тестів для запобігання гипераммониемии, викликаної вальпроатом.

Тиреоїдні гормони: в залежності від концентрації в плазмі крові вальпроат може заміщати тиреоїднігормони з сайтів зв'язування плазматичних білків і підвищувати метаболізм цих гормонів, що може привести до хибнопозитивного діагнозу гіпотиреозу.

Гематологічні застереження: перед початком терапії, а також перед хірургічними операціями слід провести необхідні гематологічні тести (коагулограма, тромбіновий час і т.д.) для запобігання потенційних ускладнень при кровотечах. Пацієнтам з ушкодженнями кісткового мозку слід перебувати під наглядом.

Симптоматика гепатотоксичности: на ранніх стадіях печінкової недостатності для встановлення точного діагнозу слід більше звертати увагу на клінічні симптоми, ніж на лабораторні тести. Важких захворювань печінки можуть передувати неспецифічні симптоми, наприклад раптові напади, втрата контролю над судомами, нездужання, слабкість, летаргія, анорексія, набряки, блювота, біль у животі, сонливість, жовтяниця. При таких симптомах необхідно повне припинення прийому препарату. Пацієнтам слід відразу повідомляти лікаря про появу будь-якого з цих симптомів. До сих пір не встановлено конкретний метод дослідження, але точні результати дають тести, що відображають катаболізм білків, наприклад такі як тест на протромбіновий час. При порушеннях роботи печінки паралельний прийом препаратів на основі саліцилатів необхідно припинити, оскільки вони беруть участь в тому ж метаболічному шляху, що і вальпроат, і тому підвищують ризик печінкової недостатності.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або працювати зі складними механізмами. На початку терапії вальпроатом, в високих дозах або в комбінації з іншими препаратами, що впливають на діяльність нервової системи, можуть з'являтися такі ознаки порушення ЦНС, як сонливість або порушення свідомості. Конвулекс впливає на здатність керувати транспортним засобом, тому пацієнтам слід утриматися від керування автомобілем та роботи з механізмами на період лікування.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Вагітність. За наявними даними не рекомендується застосовувати вальпроат натрію в період вагітності, а також жінкам репродуктивного віку, що не застосовують ефективні методи контрацепції.

Ризик виникнення вроджених вад розвитку плоду, викликаних вальпроатом натрію, у вагітних, які приймають цей препарат, в 3-4 рази вище, ніж серед загальної групи, в якій він становить 3%. Найчастіше відзначають дефекти, пов'язані з порушенням закриття ембріональної нервової трубки (близько 2-3%), лицьову дисморфия, розщеплення губи та неба, краніостеноз, пороки розвитку серця, нирок і органів сечостатевої системи, а також деформації кінцівок.

Найважливішими факторами ризику виникнення подібних вроджених вад розвитку є застосування препарату в дозах, що перевищують 1000 мг/добу, і комбіноване застосування з іншими протиепілептичними засобами.

Отримані епідеміологічні дані не вказують на зниження загального коефіцієнта розумового розвитку у дітей, матері яких застосовували вальпроат натрію в період вагітності. Однак у цих дітей зафіксовано незначне уповільнення розвитку мови та / або значно частіше відвідування логопеда чи застосування коригувальних заходів. Крім цього, описано декілька випадків аутизму та пов'язаних з цим розладів у дітей, матері яких під час вагітності приймали вальпроат натрію in utero. Необхідно проводити додаткові дослідження для того, щоб підтвердити або спростувати всі ці дані.

Маніакальні епізоди біполярних розладів. Препарат не слід застосовувати під час вагітності та жінкам репродуктивного віку (застосовувати, якщо необхідно, наприклад в ситуаціях, коли інші методи лікування неефективні або не переносяться). Жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування.

При плануванні жінкою вагітності. Якщо жінка планує вагітність, необхідно розглянути можливість застосування інших методів лікування. Якщо не можна запобігти використанню вальпроату (або немає альтернативи), рекомендується приймати препарат у мінімальній ефективній дозі та надавати перевагу застосуванню форм пролонгованої дії, а якщо це неможливо, то розподілити дозу на декілька прийомів, щоб уникнути досягнення C _max вальпроєвої кислоти в плазмі крові.

До сих пір не отримано доказів, що підтверджують ефективність додаткового застосування фолієвої кислоти у жінок, які в період вагітності приймали вальпроат натрію. Однак з огляду на позитивний вплив фолієвої кислоти в інших клінічних ситуаціях, її можна призначати в дозі 5 мг/добу за місяць до та протягом 2 місяців після зачаття. Незалежно від того, приймає пацієнтка фолієву кислоту чи ні, спеціальне обстеження на наявність вад розвитку плода буде однаковим.

Період вагітності. Якщо немає іншої можливості, крім продовження лікування вальпроатом натрію (або немає альтернативи), рекомендується застосовувати препарат у мінімальній ефективній дозі та, по можливості, уникати доз, що перевищують 1000 мг/добу.

Незалежно від того, приймає пацієнтка фолієву кислоту чи ні, спеціальне обстеження на наявність вад розвитку плода буде однаковим.

Передпологовий період. У матерів перед пологами слід провести коагуляційні тести, зокрема, визначити кількість тромбоцитів, рівень фібриногену в плазмі крові та час згортання крові (активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ)).

У новонароджених. У новонароджених, матері яких приймали цей препарат в період вагітності, може виникати геморагічний синдром, не пов'язаний з дефіцитом вітаміну К.

Нормальні показники гемостазу у матері не виключають можливості порушення гемостазу у новонародженого. Тому у новонародженого обов'язково визначають кількість тромбоцитів, рівень фібриногену в плазмі крові та аЧТЧ.

Крім цього, повідомлялося про випадки гіпоглікемії у новонароджених протягом першого тижня життя.

Період годування груддю. Екскреція вальпроату натрію в грудне молоко є досить низькою. Однак, з огляду на питання, які виникають у зв'язку з наявними даними про уповільнення розвитку мови у немовлят, матері яких в період вагітності приймали цей препарат in utero, пацієнткам краще відмовитися від годування грудьми.

Діти. У віці до 3 років рекомендується застосовувати вальпроат тільки у вигляді монотерапії, попередньо ретельно зваживши терапевтичну користь від лікування і ризик пошкодження печінки та виникнення панкреатиту у пацієнтів, що відносяться до цієї вікової групи. У дітей слід уникати одночасного призначення похідних саліцилатів, оскільки при цьому підвищується ризик виникнення гепатотоксичних явищ та кровотечі.

Одночасне застосування з препаратами, які можуть викликати судоми або знижувати судомний поріг, не рекомендується або взагалі протипоказано, в залежності від можливого ризику. до таких препаратів відноситься більшість антидепресантів (іміпрамін, селективні інгібітори захоплення серотоніну), нейролептики (фенотіазини та бутирофенони) мефлохин, бупропріон, трамадол.

Протипоказані комбінації з:

• мефлохіном: ризик виникнення епілептичних нападів у хворих на епілепсію, посилення метаболізму вальпроєвої кислоти та конвульсантним ефект мефлохіну;
• препаратами звіробою: ризик зниження концентрації протиепілептичного препарату в плазмі крові та зниження його ефективності.

Комбінації, які не рекомендуються:

• з ламотриджином: підвищений ризик виникнення серйозних реакцій з боку шкіри (синдром токсичного епідермального некролізу). Крім того, підвищення концентрації ламотриджину в плазмі крові (його метаболізм в печінці сповільнюється під дією вальпроату).

Якщо така комбінація неминуча, необхідний ретельний нагляд за станом пацієнта.

Вплив інших препаратів на натрію вальпроат. Фермент-індукційні протиепілептичні засоби, такі як фенобарбітал, примідон, фенітоїн і карбамазепін при одночасному застосуванні прискорюють виведення вальпроєвої кислоти з організму, зменшують її рівень в плазмі крові, тим самим знижуючи ефективність препарату.

Фелбамат при одночасному застосуванні призводить до підвищення концентрації вільного вальпроату (до 18%).

Мефлохин при одночасному застосуванні прискорює метаболізм натрію вальпроату, проявляє судомний ефект і стимулює виникнення епілептичних припадків.

Через придушення метаболізму концентрація вальпроату в плазмі крові може підвищуватися при одночасному застосуванні з циметидином та еритроміцином.

Одночасне застосування з флуоксетином також призводить до підвищення рівня вальпроєвої кислоти, однак відомі випадки її зниження.

Зниження вальпроєвоїкислоти на 60-100% за 2 дня відзначають при одночасному застосуванні з карбапенемами. Слід уникати одночасного застосування цих препаратів.

У разі одночасного застосування вальпроату і препаратів, які зв'язуються з білками плазми крові (ацетилсаліцилова кислота), концентрація вільного вальпроату в плазмі крові підвищується (кислота витісняє вальпроат зі зв'язку з білками крові). Застосування вальпроату і ацетилсаліцилової кислоти в знеболюючих дозах також слід уникати, особливо дітям і немовлятам.

З топіраматом: ризик виникнення гіперамоніємії або енцефалопатії, які зазвичай пояснюються дією вальпроєвої кислоти, при одночасному застосуванні з топіраматом.

Рекомендується посилений клінічний та лабораторний контроль на початку лікування і в разі появи будь-яких симптомів, які можуть вказувати на виникнення цих явищ.

З рифампіцином: ризик судом у зв'язку з прискоренням метаболізму вальпроата рифампіцином. Показані клінічний і лабораторний моніторинг, а також, можливо, корекція дози протисудомної кошти під час лікування рифампіцином і після його припинення.

З зидовудином: ризик посилення побічних дій зидовудину, зокрема гематологічних ефектів, у зв'язку з уповільненням його метаболізму вальпроєвої кислотою. Регулярний клінічний і лабораторний моніторинг. Для перевірки на предмет анемії протягом перших 2 місяці застосування цієї комбінації слід проводити аналіз крові.

Комбінації, які слід брати до уваги

З німодипіном (перорально та як екстраполяція, парентерально): посилення гіпотензивного ефекту німодипіну через підвищення його концентрації в плазмі крові (зниження його метаболізму під дією вальпроату).

З літієм: не впливає на рівень літію в плазмі крові.

З пероральними контрацептивами: Конвулекс не викликає індукції ферментів, тому він не знижує ефективності естроген-прогестагенів у жінок, які застосовують гормональні засоби контрацепції.

Вплив натрію вальпроату на інші препарати. Підвищення концентрації фенобарбіталу, викликане одночасним застосуванням з вальпроатом, має важливе клінічне значення, оскільки підвищується ризик седативного ефекту, особливо у дітей. В такому випадку слід знизити дозу фенобарбіталу або примідону. Необхідно проводити обстеження протягом перших 15 днів застосування препаратів.

Концентрація вільного фенітоніна (концентрація активного, пов'язаного з білками крові) також підвищується під впливом вальпроату, однак загальний рівень фенітоніна в плазмі крові може залишатися незмінним. В результаті підвищується ризик седативного ефекту (майже пошкодження мозку).

При одночасному застосуванні з карбамазепіном вальпроат потенціює токсичний ефект карбамазепіну. Слід проводити клінічні та лабораторні дослідження показників перед початком терапії, при необхідності дози можуть бути змінені.

З азтреонамом є ризик виникнення судом через зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі крові.

Натрію вальпроат послаблює метаболізм ламотриджину і прискорює його Т _½. Дозу ламотриджину слід коригувати в разі потреби. Одночасне застосування препаратів може призводити до розвитку шкірних реакцій, особливо в перші 6 тижнів поєднаного застосування. Рекомендується припинення одночасного застосування до зникнення цих симптомів.

Вальпроєва кислота підвищує рівень фелбамату в плазмі крові майже на 50%.

При одночасному застосуванні вальпроату з бензодіазепінами, барбітуратами та нейролептиками, інгібіторами МАО і антидепресантами посилюється психотропний ефект препаратів. У таких випадках слід провести клінічні тести та визначити відповідну дозу індивідуально.

Вальпроат також впливає на метаболізм таких засобів, як кодеїн.

Вальпроат підвищує концентрацію зидовудину в плазмі крові та його токсичність.

Одночасне застосування натрію вальпроату з антикоагулянтами або ацетилсаліциловою кислотою призводить до розвитку ускладнень, пов`язаних з кровотечами. При одночасному застосуванні препаратів слід контролювати параметри коагуляції.

Інші взаємодії. Вальпроєва кислота частково метаболізується в кетонові тіла, слід мати на увазі, що можливі хибнопозитивні результати виділення кетонів у хворих на цукровий діабет, у яких підозрюють кетоацидоз.

Вальпроат не проявляє ферментного ефекту, дія гормональних контрацептивів не знижує рівень вальпроату.

Не виключено, що потенційно гепатотоксический препарат або алкоголь можуть посилювати токсичний ефект вальпроєвої кислоти на печінку.

Клінічним проявом гострої масивної передозування є кома, більш або менш глибока, яка супроводжується гіпотонією м'язів, гіпорефлексія, міозит, пригніченням дихання і явищами метаболічного ацидозу.

Описано також кілька випадків підвищення внутрішньочерепного тиску, пов'язані з набряком головного мозку.

Невідкладна допомога в умовах стаціонару повинна включати підтримку ефективного діурезу, ретельне спостереження за станом серцево-судинної і дихальної систем. У дуже серйозних випадках проводять діаліз. Для відновлення свідомості ефективним є застосування в / в налоксону.

Прогноз при передозуванні зазвичай сприятливий. Однак описані декілька випадків передозування, які закінчилися летально.

У сухому захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °C.

діюча речовина: valproic acid;

1 ампула (5 мл) містить натрію вальпроату 500 мг (еквівалентно вальпроєвої кислоти 433,9 мг); 1 мл розчину містить натрію вальпроату 100 мг;

допоміжні речовини: натрію гідрофосфат, додекагідрат; натрію гідроксид; вода для ін’єкцій.

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин.

Протиепілептичні засоби. Кислота вальпроєва. Код АТX N03А G 1.

Фармакодинаміка

Фармакологічні ефекти вальпроату спрямовані переважно на центральну нервову систему. Препарат чинить протисудомну дію при різних типах епілепсії у людини.

Дані експериментальних та клінічних досліджень вальпроату вказують на існування двох механізмів протисудомної дії препарату.

Перший механізм – це прямий фармакологічний ефект, пов’язаний з концентрацією вальпроату у плазмі крові та головному мозку.

Другий механізм, очевидно, є непрямим. Він, найімовірніше, пов’язаний з метаболітами вальпроату, які залишаються у мозку, або з модифікаціями нейромедіаторів, або з прямою дією на мембрану. Найімовірнішою є гіпотеза про те, що після введення вальпроату підвищується рівень гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК).

Вальпроат знижує тривалість проміжної фази сну та одночасно збільшує фазу повільно-хвильового сну.

Фармакокінетика

Біодоступність вальпроату в крові при пероральному або внутрішньовенному застосуванні наближається до 100 %.

Під час різних фармакокінетичних досліджень вальпроату було доведено, що вальпроат в основному розподіляється у крові та позаклітинній рідині, яка швидко оновлюється. Вальпроат проникає у цереброспінальну рідину та головний мозок. Концентрація вальпроату у цереброспінальній рідині близька до концентрації його вільної фракції у плазмі крові.

Період напіввиведення становить від 15 до 17 годин.

Мінімальна концентрація препарату у плазмі крові, необхідна для досягнення терапевтичного ефекту, становить 40-50 мг/л. Ця концентрація може коливатися від 40 до 100 мг/л. Якщо необхідно досягти вищих концентрацій препарату у плазмі крові, то необхідно зважити очікувану користь та ризик появи небажаних явищ, зокрема дозозалежних. Однак, якщо концентрації у плазмі залишаються вище 150 мг/л, необхідно зменшити дозу.

Рівноважна концентрація у плазмі досягається через кілька хвилин.

Зв’язування вальпроату з білками плазми крові є досить значним, дозозалежним та насичуваним.

Препарат виводиться переважно з сечею після його метаболізму шляхом зв’язування з глюкуроновою кислотою та бета-окиснення.

Молекулу вальпроату можна діалізувати, однак під час гемодіалізу виводиться тільки вільна фракція вальпроату (приблизно 10 %).

Вальпроат не спричиняє індукції ферментів, що входять до складу метаболічної системи цитохрому Р 450. На відміну від інших протиепілептичних препаратів, вальпроат не прискорює ані власну біотрансформацію, ані біотрансформацію інших речовин, таких як естропрогестагени та пероральні антикоагулянти.

Якщо вальпроєва кислота комбінується з іншими препаратами (примідон, фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін), період напіввиведення знижується до 4-9 годин, залежно від ступеня індукції ферментів. Період напіввиведення у новонароджених та немовлят віком до

18 місяців складає від 10 до 67 годин. Найдовший період напіввиведення спостерігали у двомісячної новонародженої дитини, приблизно як у дорослих.

Період напіввиведення збільшується у пацієнтів із захворюваннями печінки. У випадку передозування період напіввиведення становив 30 годин.

Протягом ІІІ триместру вагітності час розподілення препарату збільшується, печінковий та нирковий кліренс також збільшується. Концентрація у плазмі крові може зменшитися, навіть якщо доза залишалась незмінною.

Для тимчасового лікування епілепсії у дорослих і дітей як заміна пероральної форми у разі тимчасової неможливості приймати лікарський засіб перорально.

Підвищена чутливість до вальпроату, дивальпроату, вальпроміду або до будь-якого з компонентів лікарського засобу в анамнезі.

Гострий гепатит.

Хронічний гепатит.

Випадки тяжкого гепатиту в індивідуальному або сімейному анамнезі пацієнта, особливо спричинені лікарськими препаратами.

Печінкова порфірія.

Комбінація з мефлохіном і препаратами звіробою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вальпроат протипоказаний пацієнтам з відомими мітохондріальними розладами, спричиненими мутаціями в ядерному гені, що кодує мітохондріальний фермент полімеразу гамма, наприклад із синдромом Альперса - Гуттенлохера, дітям віком до 2 років, у яких підозрюється наявність розладу, пов’язаного з полімеразою гамма, а також пацієнтам з порушенням орнітинового циклу в анамнезі (див. розділ «Особливості застосування»).

Протипоказані комбінації (див. розділ «Протипоказання»)

З мефлохіном: ризик виникнення епілептичних нападів у хворих на епілепсію через посилення метаболізму вальпроєвої кислоти та судомний ефект мефлохіну.

З препаратами звіробою: ризик зниження концентрації протисудомного препарату у плазмі крові та зменшення його ефективності.

Комбінації, що не рекомендуються

З ламотриджином: підвищений ризик посилення токсичності ламотриджину, особливо виникнення серйозних реакцій з боку шкіри (синдром токсичного епідермального некролізу). Крім того, можливе підвищення концентрації ламотриджину в плазмі (його метаболізм у печінці уповільнюється під дією вальпроату натрію).

Якщо така комбінація необхідна, потрібно ретельно спостерігати за станом пацієнта.

З препаратами групи карбапенемів: повідомлялося про зниження рівня вальпроєвої кислоти в крові при одночасному застосуванні з препаратами групи карбапенемів (паніпенем/меропенем/іміпенем и т. п.), що призводять до 60-100 % зниження рівнів вальпроєвої кислоти протягом двох днів, іноді пов’язаного з судомами. У зв’язку зі швидким зниженням рівня вальпроєвої кислоти слід уникати одночасного застосування препаратів групи карбапенемів пацієнтам, які застосовують вальпроєву кислоту (див. «Побічні реакції»). Якщо лікування цими антибіотиками не можна уникнути, слід проводити ретельний моніторинг рівня вальпроєвої кислоти в крові.

Комбінації, які вимагають запобіжних заходів при застосуванні

З азтреонамом: ризик виникнення судом через зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові. Необхідне клінічне спостереження за станом хворого, визначення концентрацій препаратів у плазмі крові та, можливо, корекція дози протисудомного препарату під час лікування антибактеріальним препаратом та після його відміни.

З карбамазепіном: збільшення концентрації активного метаболіту карбамазепіну в плазмі, поява ознак його передозування. Крім цього, зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі через посилення її метаболізму в печінці під дією карбамазепіну. При застосуванні обох протисудомних препаратів рекомендується клінічне спостереження за станом пацієнта, визначення концентрацій вальпроєвої кислоти та карбамазепіну в плазмі крові та корекція їхнього дозування.

З фелбаматом: збільшення концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі внаслідок зменшення на 22-50 % кліренсу вальпроєвої кислоти та ризик передозування.

Рекомендується клінічний контроль і контроль результатів лабораторних аналізів та, можливо, корекція дози вальпроату під час лікування фелбаматом та після його відміни. Крім того, вальпроєва кислота може зменшувати середній кліренс фелбамату на величину до 16 %.

З фенобарбіталом та як екстраполяція − з примідоном: збільшення концентрації фенобарбіталу або примідону в плазмі з ознаками передозування внаслідок інгібування печінкового метаболізму, яке найбільш часто виникає у дітей. Крім того, зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі через збільшення її метаболізму в печінці під дією фенобарбіталу.

Рекомендується клінічне спостереження за станом пацієнта протягом перших 15 днів комбінованого лікування та негайне зменшення дози фенобарбіталу при появі будь-яких ознак седативного ефекту. Особливо ретельно слід контролювати концентрації обох протисудомних засобів у плазмі крові.

З фенітоїном та як екстраполяція − з фосфентоїном: зміна концентрації фенітоїну в плазмі крові. Крім того, існує ризик зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові через посилення її метаболізму у печінці під дією фенітоїну.

Рекомендується клінічне спостереження за станом хворого, визначення концентрацій обох протиепілептичних препаратів у плазмі крові та, можливо, корекція їхнього дозування.

З холестираміном: може знижувати абсорбцію препарату Конвулекс.

З рифампіцином: ризик виникнення судом внаслідок посилення печінкового метаболізму вальпроату під дією рифампіцину.

Рекомендується клінічне спостереження за станом хворого, проведення лабораторних досліджень та, можливо, корекція дози протисудомного засобу під час лікування рифампіцином та після його відміни.

З топіраматом: ризик виникнення гіперамоніємії або енцефалопатії, які зазвичай пояснюються дією вальпроєвої кислоти, при одночасному застосуванні з топіраматом.

Рекомендований посилений клінічний та лабораторний контроль на початку лікування та у разі появи будь-яких симптомів, які можуть вказувати на виникнення цих явищ.

Із зидовудином: ризик посилення побічних реакцій зидовудину, особливо з боку крові, внаслідок зменшення його метаболізму під дією вальпроєвої кислоти.

Рекомендується регулярне клінічне спостереження та контроль результатів лабораторних аналізів. Протягом перших двох місяців одночасного застосування слід виконувати аналіз крові для виявлення анемії.

Комбінації, які слід брати до уваги

З німодипіном (перорально та як екстраполяція – парентерально): ризик посилення гіпотензивного ефекту німодипіну через підвищення його концентрації у плазмі крові (зниження його метаболізму під дією вальпроєвої кислоти).

Інші види взаємодії

Пероральні контрацептиви. Вальпроат не спричиняє індукції ферментів, тому він не знижує ефективності естроген-прогестагенів у жінок, які застосовують гормональні засоби контрацепції.

Нейролептики, інгібітори моноаміноксидази (ІМАО), антидепресанти та бензодіазепіни. Конвулекс може потенціювати ефекти інших нейропсихотропних засобів, таких як нейролептики, ІМАО, антидепресанти і бензодіазепіни. У зв’язку з цим необхідне клінічне спостереження і, можливо, коригування терапії.

Літій. Вальпроат не впливає на рівні літію в сироватці.

Дані клінічного дослідження показали, що додавання оланзапіну до терапії вальпроатом або літієм може значно підвищити ризик виникнення побічних реакцій пов’язаних з оланзапіном, а саме нейтропенію, тремор, сухість у роті, підвищення апетиту, підвищення маси тіла, розлади мовлення та сонливість.

Одночасне застосування з циметидином або еритроміцином з високою ймовірністю буде призводити до збільшення сироваткових концентрацій вальпроєвої кислоти (через зниження печінкового метаболізму вальпроєвої кислоти).

Застосування препарату Конвулекс одночасно з лікарськими засобами, які мають високий ступінь зв’язування з білками плазми крові (такими як ацетилсаліцилова кислота), може призводити до підвищення концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти в плазмі крові.

Конвулекс може збільшувати концентрацію вільної фракції варфарину через конкурування за місця зв’язування з альбуміном. Тому у пацієнтів, які отримують антагоністи вітаміну К, слід більш ретельно контролювати протромбіновий час.

Темозоломід. Одночасне застосування темозоломіду та вальпроату може спричинити невелике зниження кліренсу темозоломіду, але немає даних щодо клінічного значення цієї взаємодії.

Кветіапін. Одночасне застосування вальпроату і кветіапіну підвищує ризик розвитку нейтропенії/лейкопенії.

Оланзапін. Вальпроєва кислота може знижувати концентрації оланзапіну у плазмі крові.

Руфанамід. Вальпроєва кислота може зумовлювати підвищення концентрацій руфанаміду у плазмі крові. Це підвищення єзалежним від концентрацій вальпроєвої кислоти. Необхідно дотримуватися обережності, особливо у разі застосування дітям, оскільки цей ефект більш виражений у цій популяції пацієнтів.

Одночасне застосування з інгібіторами протеаз, такими як лопінавір та ритонавір, збільшує концентрації вальпроату у плазмі крові.

Початок застосування протиепілептичного препарату іноді може супроводжуватися поновленням епілептичних нападів або виникненням тяжчих нападів чи розвитком у хворого нових типів нападів, незалежно від спонтанних флуктуацій, що спостерігаються при деяких епілептичних станах. У разі застосування вальпроату це, насамперед, стосується внесення змін до схеми комбінованої терапії протиепілептичними препаратами або фармакокінетичної взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), токсичності (захворювань печінки або енцефалопатії – див. розділ «Побічні реакції») або передозування.

В організмі людини діюча речовина препарату перетворюється на вальпроєву кислоту, тому не слід застосовувати одночасно інші препарати, які піддаються такій же трансформації (наприклад дивальпроат, вальпромід), щоб уникнути передозування вальпроєвої кислоти.

Діти жіночої статі / підлітки жіночої статі / жінки репродуктивного віку / вагітні жінки. Через високий тератогенний потенціал та ризик порушень розвитку в немовлят, які піддавались внутрішньоутробному впливу вальпроату, препарат Конвулекс не слід застосовувати дітям жіночої статі, підліткам жіночої статі, жінкам репродуктивного віку та вагітним жінкам, за винятком випадків, коли альтернативні методи лікування є неефективними або не переносяться пацієнтами. Користь та ризик застосування цього препарату повинні ретельно переглядатись при регулярному оцінюванні лікування, при статевому дозріванні та в негайному порядку, коли жінка репродуктивного віку, яка приймає препарат Конвулекс, планує вагітність або завагітніла.

Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування цим лікарським засобом та повинні бути повідомлені про ризики, пов’язані із застосуванням препарату Конвулекс під час вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Лікар, який призначає препарат, повинен пересвідчитись, що пацієнтка забезпечена вичерпною інформацією щодо ризиків у вигляді відповідних матеріалів, таких як буклет з інформацією для пацієнтів, для кращого розуміння нею ризиків застосування даного препарату.

Зокрема, лікар, який призначає препарат, повинен впевнитись, що пацієнтка розуміє:

- суть та важливість ризиків, пов’язаних із впливом препарату під час вагітності, зокрема тератогенних ризиків та ризиків порушень розвитку;

- необхідність використання ефективних засобів контрацепції;

- необхідність регулярного оцінювання лікування;

- необхідність негайного звернення до лікаря у разі планування або ймовірного настання вагітності.

По можливості потрібно вжити всіх заходів щодо заміни препарату жінкам, які планують завагітніти, відповідним альтернативним методом лікування перед заплідненням (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Лікування вальпроатом можна продовжувати тільки після переоцінки лікарем, який має досвід лікування епілепсії, користі та ризиків такої терапії для пацієнтки.

Початок застосування протиепілептичного препарату іноді може супроводжуватися поновленням епілептичних нападів або виникненням тяжчих нападів чи розвитком у хворого нових типів нападів, незалежно від спонтанних флуктуацій, що спостерігаються при деяких епілептичних станах. У разі застосування вальпроату це насамперед стосується внесення змін до схеми комбінованої терапії протиепілептичними препаратами або фармакокінетичної взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), токсичності (захворювань печінки або енцефалопатії – див. розділ «Побічні реакції») або передозування. Препарат слід вводити виключно внутрішньовенним шляхом. Внутрішньом’язові ін’єкції цього лікарського засобу робити не можна оскільки існує ризик розвитку локального некрозу тканин.

Порушення функції печінки. Існують поодинокі повідомлення про тяжкі, а іноді й летальні випадки ураження печінки.

Групу підвищеного ризику становлять немовлята та діти віком до 3 років із тяжкою епілепсією, особливо епілепсією, пов’язаною з ушкодженням головного мозку, затримкою психічного розвитку та/або вродженим метаболічним чи дегенеративним захворюванням нервової системи. У дітей віком від 3 років частота таких ускладнень значно зменшується та поступово знижується з віком.

У переважній більшості випадків таке ушкодження печінки спостерігалося протягом перших 6 місяців лікування, зазвичай протягом 2−12 тижнів, та найчастіше − при комплексній протиепілептичній терапії.

Рання діагностика ґрунтується переважно на клінічних симптомах. Насамперед, слід брати до уваги два типи симптомів, які можуть передувати появі жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику:

· загальні неспецифічні симптоми, такі як загальна слабкість, відсутність апетиту, втомлюваність, сонливість, які зазвичай виникають раптово та іноді супроводжуються багаторазовим блюванням і болем у животі;

· рецидив епілептичних нападів, незважаючи на належне дотримання курсу лікування.

Рекомендується поінформувати пацієнта (а якщо це дитина, то її батьків) про те, що при появі таких клінічних симптомів слід негайно звернутися до лікаря. Крім клінічного обстеження, необхідно невідкладно провести функціональні печінкові проби.

Протягом перших 6 місяців лікування необхідно періодично перевіряти функцію печінки. Серед традиційних аналізів найважливішими є тести, що відображають білково-синтетичну функцію печінки, особливо протромбіновий час. При виявленні занадто низького значення протромбінового часу, особливо якщо це супроводжується змінами інших лабораторних показників (значне зниження рівня фібриногену та факторів зсідання крові, підвищення рівня білірубіну та рівнів трансаміназ − див. розділ «Особливості застосування»), лікування вальпроатом слід припинити. Слід припинити застосування похідних саліцилатів, якщо ці препарати призначені одночасно, оскільки вони використовують ті ж самі шляхи метаболізму.

Панкреатит. Вкрай рідко спостерігалися випадки панкреатиту, які іноді закінчувалися летально. Ці випадки не залежали від віку хворого та тривалості лікування. Групу особливого ризику становлять діти молодшого віку. Панкреатит, який супроводжується негативними наслідками, найчастіше спостерігається у дітей молодшого віку або у пацієнтів з тяжкою епілепсією, ушкодженням головного мозку або у пацієнтів, які приймають комплексну протиепілептичну терапію.

Якщо панкреатит супроводжується печінковою недостатністю, ризик летального наслідку значно зростає. У разі виникнення гострого болю в животі або симптомів з боку шлунково-кишкового тракту, таких як нудота, блювання та/або відсутність апетиту, слід розглянути діагноз панкреатиту (включаючи вимірювання рівня амілази крові). Пацієнтам з підвищеним рівнем ферментів підшлункової залози слід припинити терапію і вжити необхідних альтернативних терапевтичних заходів.

Жінки репродуктивного віку. Не слід застосовувати цей лікарський засіб жінкам репродуктивного віку, за винятком випадків, коли це є абсолютно необхідним, наприклад, у разі неефективності або непереносимості інших лікарських засобів. Це слід з’ясувати перед призначенням препарату Конвулекс вперше або якщо жінка репродуктивного віку, яка отримує терапію препаратом Конвулекс, планує вагітність. Під час лікування цим препаратом жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні методи контрацепції.

Ризик суїциду. Надходили повідомлення про виникнення суїцидальних думок та поведінки у пацієнтів, які отримували протиепілептичні засоби за деякими показаннями. Метааналіз даних, отриманих в ході рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень з вивчення протиепілептичних засобів, також показав невелике підвищення ризику виникнення суїцидальних думок та поведінки. Причини цього підвищення ризику не з’ясовані, і доступні дані не дають підстав виключати підвищення цього ризику і при лікуванні вальпроатом. У зв’язку з цим потрібно ретельно контролювати стан пацієнта з метою виявлення будь-яких ознак суїцидальних думок і поведінки, а також призначити відповідне лікування. Пацієнтів (та осіб, які за ними доглядають) слід попереджати, що при появі суїцидальних думок або поведінки слід звернутися по медичну допомогу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Не рекомендується одночасне застосування цього лікарського засобу з ламотриджином та пенемами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Не слід застосовувати препарат разом з саліцилатами у дітей до 16 років (див. довідкову інформацію аспірину/саліцилатів щодо синдрому Рея).

Запобіжні заходи при застосуванні. Лабораторне дослідження функції печінки слід проводити перед початком лікування (див. розділ «Протипоказання») та періодично протягом перших 6 місяців лікування, особливо у пацієнтів, які належать до групи ризику (див. розділ «Особливості застосування»).

При лікуванні цим препаратом, особливо на початку, як і при лікуванні іншими протиепілептичними засобами, може спостерігатися ізольоване та тимчасове помірне підвищення рівнів трансаміназ без будь-яких клінічних проявів. У такому разі рекомендується провести повне лабораторне обстеження (зокрема визначити протромбіновий час) і, можливо, переглянути дозування препарату та провести повторні аналізи залежно від змін показників.

Перед початком терапії, перед проведенням будь-якого хірургічного втручання, а також у разі появи гематом чи спонтанних кровотеч рекомендується виконати аналізи крові (загальний аналіз крові, в тому числі з визначенням вмісту тромбоцитів, оцінка часу кровотечі та показників зсідання крові) (див. розділ «Побічні реакції»).

Для пацієнтів з нирковою недостатністю слід враховувати можливість підвищення концентрації вільної форми вальпроєвої кислоти у плазмі крові та відповідно зменшити дозу препарату. Оскільки іноді дуже складно інтерпретувати дані щодо концентрації препарату у плазмі крові, дозу необхідно коригувати залежно від отриманого клінічного ефекту.

Цей лікарський засіб не рекомендується застосовувати пацієнтам із недостатністю ферментів циклу сечовини. У таких хворих були описані випадки гіперамоніємії, які супроводжувалися ступором чи комою.

Хоча при лікуванні вальпроатом порушення функції імунної системи спостерігалося вкрай рідко, слід ретельно зважити потенційну користь від застосування вальпроату та потенційний ризик при призначенні препарату хворим на системний червоний вовчак.

Перед початком лікування пацієнтів слід попередити про ризик збільшення маси тіла, а також вжити відповідних заходів, переважно дієтичного характеру, щоб звести це явище до мінімуму.

Пацієнтів із супутнім дефіцитом карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) ІІ типу слід попередити про підвищений ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроату.

Вплив на лабораторні та діагностичні тести. Оскільки вальпроат виводиться в основному нирками, частково у формі кетонових тіл, аналіз сечі на кетонові тіла може дати хибно- позитивний результат у пацієнтів з цукровим діабетом.

В період терапії препаратом Конвулекс рекомендується уникати вживання алкоголю.

Вальпроат натрію може стимулювати реплікацію ВІЛ у різних інфікованих клітинних лініях in vitro. Хоча клінічне значення цих даних поки що не встановлене, слід проявляти особливу обережність, призначаючи цей препарат пацієнтам, хворим на СНІД.

Пацієнти з відомим або підозрюваним мітохондріальним захворюванням. Вальпроат може провокувати або погіршувати клінічні ознаки існуючих мітохондріальних захворювань, викликаних мутаціями мітохондріальної ДНК, а також ядерного гену, що кодує мітохондріальний фермент полімеразу γ (POLG).

Зокрема, у пацієнтів зі спадковими нейрометаболічними синдромами, викликаними мутаціями у гені POLG (наприклад із синдромом Альперса-Гуттенлохера), повідомлялося про випадки спричиненої вальпроатом гострої печінкової недостатності та випадки смерті через порушення функції печінки. Пов'язані з POLG порушення слід підозрювати у пацієнтів, які мають випадки пов'язаних з POLG порушень у родинному анамнезі або у яких є симптоми, що вказують на існування такого порушення, в тому числі (але не обмежуючись нижченаведеним) енцефалопатію нез’ясованого походження, рефрактерну епілепсію (вогнищева, міоклонічна), епілептичний статус, відставання у розвитку, регресію психомоторних функцій, аксональну сенсомоторну нейропатіюя, міопатію, мозочкову атаксію, офтальмоплегію або ускладнену мігрень з потиличною аурою. Дослідження на наявність мутації POLG слід виконувати відповідно до поточної клінічної практики діагностичної оцінки таких порушень;

Конвулекс не слід застосовувати дітям жіночої статі, підліткам жіночої статі, жінкам репродуктивного віку та вагітним жінкам, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними або не переносяться пацієнтами. Жінки репродуктивного віку під час лікування цим препаратом повинні використовувати ефективні засоби контрацепції. По можливості потрібно вжити всіх заходів щодо заміни препарату жінкам, які планують завагітніти, відповідним альтернативним методом лікування перед заплідненням.

Ризик, пов’язаний із впливом вальпроату під час вагітності.

Як монотерапія вальпроатом, так і політерапія, що містить вальпроат, асоційовані з негативними наслідками вагітності. Наявні дані свідчать про те, що протиепілептична політерапія, одним із препаратів якої є вальпроат, асоціюється з більш високим ризиком вроджених вад розвитку, ніж монотерапія вальпроатом.

Вроджені вади розвитку.

Дані, отримані при метааналізі, в який було включено дослідження-реєстри та когортні дослідження, показали, що у 10,73 % дітей, народжених жінками з епілепсією, які отримували монотерапію вальпроатом під час вагітності, були вроджені вади розвитку (95 % ДІ: 8,16–13,29). Такий ризик найбільш частих вад розвитку є вищим, ніж в загальній популяції, де ризик становить приблизно 2−3 %. Цей ризик є дозозалежним, проте встановити граничне значення дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається.

Наявні дані свідчать про збільшену частоту рідкісних та частих вад розвитку. Найбільш часті вади розвитку включають дефекти розвитку нервової трубки, лицевий дизморфізм, незрощення верхньої губи та піднебіння, краніостеноз, дефекти розвитку серця, нирок та сечостатевої системи (особливо гіпоспадія), дефекти кінцівок (в тому числі білатеральну аплазію променевої кістки) та множинні аномалії різних систем організму.

Порушення розвитку.

Наявні дані свідчать про те, що внутрішньоутробна експозиція вальпроату може спричинити небажані ефекти щодо розумового та фізичного розвитку дітей, які піддавались його впливу. Цей ризик, ймовірно, є дозозалежним, проте встановити на підставі наявних даних граничне значення дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається. Точний період вагітності, під час якого існує ризик даних ефектів, не визначений, і можливість ризику впродовж усього періоду вагітності не може бути виключена.

Дослідження з участю дітей дошкільного віку, які при внутрішньоутробному розвитку піддавались впливу вальпроату, показали, що приблизно в 30−40 % випадків відзначались затримки їх розвитку, такі як затримка розвитку мовлення та ходьби, зниження інтелектуальних функцій, недостатні мовні навики (розмовна мова та розуміння мови) та порушення пам’яті.

Коефіцієнт інтелекту (IQ), що визначався у дітей шкільного віку (віком 6 років), які при внутрішньоутробному розвитку піддавались впливу вальпроату, був у середньому на 7−10 балів нижчим, ніж у дітей, які піддавались впливу інших протиепілептичних засобів. Хоча роль інших факторів не може бути виключена, є доказові дані про те, що ризик зниження інтелектуальних функцій у дітей, які піддавались впливу вальпроату, може не залежати від материнського рівня IQ.

Дані щодо довгострокових наслідків є обмеженими.

Наявні дані свідчать, що у дітей, які при внутрішньоутробному розвитку піддавались впливу вальпроату, існує підвищений ризик розладів аутистичного спектра (приблизно в 3 рази) та дитячого аутизму (приблизно в 5 разів) у порівнянні із загальною досліджуваною популяцією.

Обмежені дані свідчать, що у дітей, які при внутрішньоутробному розвитку піддавались впливу вальпроату, з більшою ймовірністю можуть розвинутись симптоми синдрому порушення уваги з гіперактивністю.

Діти жіночої статі, підлітки жіночої статі та жінки репродуктивного віку (див. інформацію вище та розділ «Особливості застосування»).

Якщо жінка планує вагітність. Тоніко-клонічні судоми у матері і епелептичний стан з гіпоксією під час вагітності можуть нести ризик смерті для матері та ненародженої дитини; необхідно провести повторний аналіз терапії, якщо жінка планує завагітніти або вагітна; якщо жінка планує вагітність, необхідно докласти максимальних зусиль для переходу на альтернативні методи лікування до запліднення, якщо це можливо.

Лікування вальпроатом жінок, які планують завагітніти або які є вагітними, необхідно переоцінити.

По можливості потрібно вжити всіх заходів щодо заміни препарату жінкам, які планують завагітніти, відповідним альтернативним методом лікування перед заплідненням.

Лікування вальпроатом не слід припиняти без переоцінки лікарем, який має досвід лікування епілепсії, користі та ризиків такої терапії для пацієнтки. Якщо на підставі ретельної оцінки ризиків та користі вирішено продовжувати лікування вальпроатом під час вагітності, рекомендується нижчезазначене.

Слід застосовувати найнижчу ефективну дозу та розділити добову дозу вальпроату на кілька доз для прийому впродовж дня. Застосування лікарської форми з пролонгованим вивільненням може бути більш прийнятним у порівнянні з іншими лікарськими формами для уникнення високих пікових концентрацій в плазмі крові.

Застосування добавок, які містять фолати, перед вагітністю може знизити ризик дефектів розвитку нервової трубки плода, що є характерним для будь-якої вагітності. Проте наявні доказові дані не підтверджують, що це запобігає пологовим дефектам чи вадам розвитку через експозицію вальпроату.

Необхідно проводити спеціалізований пренатальний моніторинг з метою виявлення можливих дефектів розвитку нервової трубки плода чи інших вад розвитку.

Ризик у неонатальний період.

Дуже рідко повідомлялося про випадки геморагічного синдрому в новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час вагітності. Даний геморагічний синдром пов’язаний з тромбоцитопенією, гіпофібриногенемією та/або зниженням рівня інших факторів згортання крові. Також повідомлялось про афібриногенемію, що може призвести до летального наслідку. Проте потрібно відрізняти цей синдром від зниження рівня вітаміну К, спричиненого фенобарбіталом та індукторами ферментів. У зв’язку з цим у новонароджених потрібно визначити кількість тромбоцитів, рівень фібриногену в плазмі крові, провести коагуляційні проби та визначити фактори згортання крові.

Повідомлялося про випадки гіпоглікемії в новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час третього триместру вагітності.

Повідомлялося про випадки гіпотиреозу в новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час вагітності.

У новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час останнього триместру вагітності, може розвинутися синдром відміни (зокрема, у вигляді нервового збудження, роздратованості, підвищеної збудливості, підвищеної нервово-рефлекторної збудливості, гіперкінезії, тонічних розладів, тремору, судом та розладів смоктання).

Годування груддю.

Вальпроат екскретується в грудне молоко людини в концентрації, що становить від 1 до 10 % його рівня у плазмі крові матері. У новонароджених/немовлят, чиї матері отримували лікування цим препаратом, спостерігались розлади з боку крові (див. розділ «Побічні реакції»).

Рішення щодо того, припинити годування груддю чи припинити/утриматись від прийому препарату Конвулекс, слід приймати з огляду на користь грудного вигодовування для дитини та користь лікування для жінки.

Фертильність.

Були повідомлення про випадки аменореї, полікістозу яєчників та підвищення рівнів тестостерону в жінок, які приймали вальпроат (див. розділ «Побічні реакції»). Застосування вальпроату може також призвести до порушення фертильної функції в чоловіків (див. розділ «Побічні реакції»). У випадках, про які було повідомлено, зазначається, що фертильна дисфункція є оборотною та зникає після припинення лікування препаратом.

Пацієнтів, які керують транспортними засобами та працюють з механізмами, слід попередити про небезпеку виникнення сонливості, особливо у разі комплексної протисудомної терапії або одночасного застосування інших медичних препаратів, які можуть посилювати сонливість.

У разі неможливості прийому препарату перорально через 4−6 годин після останнього прийому таблетованої форми препарату рекомендоване внутрішньовенне введення натрію вальпроату, розведеного 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій:

- або у вигляді безперервної інфузії добової дози препарату протягом 24 годин;

- або розділити добову дозу на 4 інфузії тривалістю 1 година кожна (доза зазвичай становить 20−30 мг/кг/добу).

При необхідності швидкого досягнення і підтримання ефективної концентрації у плазмі:

внутрішньовенна ін’єкція протягом 5 хв у дозі 15 мг/кг болюсно; потім – постійна інфузія зі швидкістю 1 мг/кг/год з поступовим коригуванням швидкості введення для забезпечення рівня вальпроату в крові приблизно 75 мг/л. Після чого швидкість введення змінюють залежно від клінічного перебігу.

Після закінчення інфузії відновлення лікування пероральною формою компенсує кількість виведеного засобу. При цьому або використовується призначене раніше дозування, або спочатку вводиться відкоригована доза.

Ввести препарат необхідно протягом 24 години після приготування розчину.

Слід використовувати такі розчини для приготування інфузійного розчину Конвулексу: ізотонічний розчин натрію хлориду; розчин глюкози 5 %; розчин Рінгера лактатний.

Діти жіночої статі, підлітки жіночої статі, жінки репродуктивного віку та вагітні жінки. Лікування препаратом потрібно розпочинати та проводити під наглядом спеціаліста, який має досвід лікування епілепсії. Лікування цим препаратом слід призначати тільки в тому випадку, коли інші види терапії є неефективними або не переносяться пацієнтами (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»); користь та ризик застосування цього препарату необхідно ретельно переглядати при регулярному оцінюванні лікування. Як правило, препарат Конвулекс призначають як монотерапію в найнижчій дозі, при якій спостерігається ефект лікування, та, якщо можливо, у вигляді лікарської форми з пролонгованим вивільненням для уникнення високих пікових концентрацій в плазмі крові. Добову дозу потрібно розділяти принаймні на два прийоми.

Діти.

Дітям віком до 3 років рекомендується застосовувати вальпроат виключно у вигляді монотерапії, попередньо ретельно зваживши терапевтичну користь від лікування та ризик ушкодження печінки і виникнення панкреатиту у пацієнтів, які належать до цієї вікової групи.

Перед початком терапії або хірургічного втручання, а також у разі появи спонтанних гематом чи кровотеч рекомендується провести аналіз крові (визначити формулу крові, включаючи кількість тромбоцитів, час кровотечі та коагуляційні тести) (див. розділ «Побічні реакції»).

Слід уникати одночасного призначення похідних саліцилатів дітям віком до 16 років, оскільки при цьому зростає ризик виникнення гепатотоксичних явищ та кровотечі.

У дітей з нез’ясованими симптомами з боку печінки та шлунково-кишкового тракту (відсутність апетиту, блювання, випадки цитолізу), епізодами летаргії або коми в анамнезі, із затримкою розумового розвитку, у разі смерті немовляти або дитини в сімейному анамнезі до початку лікування вальпроатом необхідно провести дослідження метаболізму, особливо тест на амоніємію натще та після прийому їжі.

Клінічним проявом гострого масивного передозування є кома, більш або менш глибока, яка супроводжується гіпотонією м’язів, зниженням рефлексів, міозом, пригніченням активності дихальних центрів та явищами метаболічного ацидозу, артеріальної гіпотензії та судинного колапсу/шоку.

Описані також декілька випадків підвищення внутрішньочерепного тиску, пов’язані з набряком головного мозку.

Невідкладна допомога в умовах стаціонару повинна включати підтримання ефективного діурезу, ретельне спостереження за станом серцево-судинної та дихальної системи. У дуже серйозних випадках проводять діаліз.

Прогноз при передозуванні зазвичай сприятливий. Однак описано декілька випадків передозування, які закінчилися смертю хворого.

Наявність вмісту натрію у складі вальпроату може призвести до гіпернатрієміі при передозуванні.

Стаціонарні медичні заходи мають бути наступними: промивання шлунка може бути корисним протягом періоду до 10-12 годин після прийому препарату; необхідний контроль серцевої діяльності та дихальної функції.

В декількох окремих випадках успішно застосовувався налоксон. У разі масивного передозування успішно застосовувалися гемодіаліз та гемоперфузія.

При плазмових концентраціях, вищих у 5-6 разів від терапевтичного максимуму, можливе виникнення нудоти, блювання та запаморочення.

Вроджені, родинні та генетичні розлади (див. розділ «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Тератогенний ризик (див. розділ «Особливості застосування).

Розлади з боку крові та лімфатичної системи.

Повідомлялося про випадки дозозалежної тромбоцитопенії, які, як правило, виявлялися систематично, але не мали жодних клінічних наслідків.

Пацієнтам з безсимптомною тромбоцитопенією, якщо це можливо, враховуючи дані про рівень тромбоцитів у крові та контроль захворювання, зменшують дозу цього лікарського засобу, після чого тромбоцитопенія зазвичай зникає.

Повідомлялося про окремі випадки зниження рівня фібриногену або збільшення часу зсідання крові, особливо при застосуванні високих доз, але, як правило, без клінічних наслідків. Вальпроат пригнічує другу фазу агрегації тромбоцитів. Рідше спостерігалися випадки анемії, макроцитозу, макроцитарної анемії, лейкопенії та у виняткових випадках – панцитопенії.

Аплазія кісткового мозку або істинна еритроцитарна аплазія.

Агранулоцитоз.

Зниження рівня факторів коагуляції (щонайменше одного), патологічні результати тестів на коагуляцію (наприклад подовження протромбінового часу, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, подовження тромбінового часу, підвищення показника міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС)) (див. розділ «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»), дефіцит біотину/дефіцит біотинідази.

Розлади з боку нервової системи.

Повідомлялося про транзиторні та/або дозозалежні небажані ефекти: дрібноамплітудний постуральний тремор та сонливість.

Нечасто виникають випадки атаксії та парестезії.

Іноді виникали необоротні екстрапірамідні розлади, серед яких, однак, можливі випадки оборотного синдрому Паркінсона.

Дуже рідко спостерігалася поява когнітивних розладів із поступовим початком та прогресуючим перебігом (які могли прогресувати до повної деменції), які зникали через декілька тижнів чи місяців після відміни препарату.

Сплутаність свідомості або судоми: при лікуванні вальпроатом було декілька випадків виникнення ступору або летаргії, які іноді призводили до транзиторної коми (енцефалопатії). Ці випадки були ізольованими або супроводжувалися парадоксальним збільшенням частоти епілептичних нападів; їхня частота зменшувалася при призупиненні лікування або зменшенні дози препарату. Такі випадки найчастіше спостерігалися при політерапії (особливо в комбінації з фенобарбіталом або топіраматом) чи після різкого збільшення доз вальпроату.

Також повідомлялося про виникнення головного болю, погіршення пам’яті, ністагму, запаморочення, що може спостерігатися через кілька хвилин після внутрішньовенної ін’єкції; спонтанно зникає протягом декількох хвилин.

Може виникати підвищення настороженості; взагалі це є корисним ефектом, але повідомлялося про випадки раптової агресії, гіперактивності та погіршення поведінки.

Шум/дзвін у вухах.

Розлади з боку психіки.

Порушення інтелектуального розвитку.

Стан сплутаності свідомості, галюцинації, агресія*, збудження*, порушення уваги*, анормальна поведінка*, психомоторна гіперактивність*, труднощі з навчанням*.

* Ці побічні реакції, головним чином, спостерігаються у дітей.

Розлади з боку органів слуху та рівноваги.

У виняткових випадках спостерігалася втрата слуху, як оборотна, так і необоротна.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту.

У деяких пацієнтів на початку лікування можуть виникати шлунково-кишкові розлади (нудота, блювання, захворювання ясен (в основному гіперплазія ясен), стоматит, біль у шлунку, діарея), які звичайно минають через декілька днів без відміни терапії препаратом.

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки панкреатиту, які вимагали відміни препарату на ранніх етапах лікування і іноді закінчувалися летально (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку нирок та сечовивідних шляхів.

Повідомлялося про виняткові випадки порушення функції нирок.

Описані дуже рідкісні випадки енурезу та нетримання сечі.

Оборотний синдром Фанконі, але механізм дії неясний.

Тубулоінтерстиціальний нефрит.

Повідомлялося про випадки ниркової недостатності.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини.

Ураження нігтів та нігтьового ложа.

Гіперчутливість, висип, ангіоневротичний набряк.

Повідомлялося про транзиторне та/або дозозалежне випадіння волосся.

Спостерігалися шкірні реакції, такі як екзантематозні висипання. У виняткових випадках також відмічався токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса−Джонсона та поліморфна еритема.

Синдром медикаментозного висипання з еозинофілією та системними проявами (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) або синдром гіперчутливості до препарату.

Метаболічні та аліментарні розлади.

Дуже рідкісні випадки гіпонатріємії.

Часто спостерігається ізольована та помірна гіперамоніємія без змін з боку показників функції печінки, особливо при політерапії. Відміняти препарат у цьому випадку не потрібно.

Однак описані також випадки гіперамоніємії з неврологічними симптомами (навіть із можливим прогресуванням до коми). В такому разі необхідно провести додаткові обстеження (див. розділ «Особливості застосування»).

Загальні розлади та реакції в місці введення.

Спостерігалися випадки збільшення маси тіла. Оскільки збільшення маси тіла є фактором ризику розвитку полікістозного синдрому яєчників, слід ретельно контролювати масу тіла пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки виникнення нетяжких периферичних набряків.

Через декілька хвилин після ін’єкції може виникати відчуття нудоти або запаморочення, яке минає самостійно через декілька хвилин.

Ризик місцевого некрозу тканин у разі багатократних ін’єкцій.

Повідомлялося про випадки гіпотермії.

Судинні порушення.

Кровотеча (див. розділ «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Васкуліт.

Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів.

Часто: ураження печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про випадки тяжкого ураження печінки, включаючи печінкову недостатність, іноді летальну.

Часто спостерігається підвищення рівня печінкових ферментів, особливо на початкових термінах лікування, які звичайно минають.

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз.

Аменорея та порушення менструального циклу.

Можливий негативний вплив на сперматогенез (зокрема зниження рухомості сперматозоїдів) (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Чоловіче безпліддя, полікістоз яєчників.

Дуже рідко повідомлялося про виникнення гінекомастії.

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Повідомлялося, що у пацієнтів, які отримували тривалу терапію препаратом Конвулекс, спостерігалося зменшення мінеральної щільності кісткової тканини, остеопенія, остеопороз та переломи. Механізм впливу препарату Конвулекс на обмін речовин у кістковій тканині невідомий.

Системний червоний вовчак (див. розділ «Особливості застосування»).

Рабдоміоліз (див. розділ «Особливості застосування»)

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Плевральний випіт.

Ендокринні порушення.

Синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону.

Гіпотиреоз (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Гіперандрогенія (гірсутизм, вірилізм, акне, облисіння у чоловіків та/або збільшення рівня андрогена).

Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворення (в тому числі кісти та поліпи).

Мієлодисплатичний синдром.

5 років.

Зберігати у сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °C. Зберігати у недоступному для дітей місці

Конвулекс не слід змішувати з іншими лікарськими засобами в одному інфузійному флаконі або в одному шприці.

Для приготування та розведення інфузійного розчину Конвулексу слід використовувати такі розчини: ізотонічний розчин натрію хлориду; розчин глюкози 5 %; розчин Рінгера лактатний.

По 5 мл в ампулі, по 5 ампул у контурній чарунковій упаковці.

За рецептом.

Г. Л. Фарма ГмбХ.

Адреса

Шлоссплац 1, 8502 Ланах, Австрія.