Ліквестія

Склад

діюча речовина: фебуксостат;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить фебуксостата 80 мг або 120 мг

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактоза, гідроксипропілцелюлоза, натрію лаурилсульфат, натрію кроскармелоза, лактоза безводна, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

плівкова оболонка: спирт полівініловий (Е 1203), титану діоксид (Е 171), макрогол 3350 (Е тисяча п'ятсот двадцять одна), тальк (Е 553b), заліза оксид жовтий (Е 172).

Форма випуску

По 14 таблеток у блістері. За 2 або 4 блістери в пачці.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Сечова кислота є кінцевим продуктом метаболізму пуринів у людини та утворюється під час такої реакції: гипоксантин → ксантин → сечова кислота. Ксантиноксидаза є каталізатором обох етапів цієї реакції. Фебуксостат є похідним 2-арілтіазола, терапевтична дія якого пов'язане зі зменшенням концентрації сечової кислоти в сироватці крові шляхом селективного пригнічення ксантиноксидази. Фебуксостат - це потужний і селективний непуріновий інгібітор ксантиноксидази (NP-SIXO), його Кі (константа гноблення) in vitro становить менше 1 наномоль. Було показано, що фебуксостат в значній мірі пригнічує активність як окисленої, так і відновленої форми ксантиноксидази. У терапевтичних концентраціях фебуксостат не впливає на інші ферменти, що беруть участь у метаболізмі пуринів або піримідинів, таких як гуаніндезаміназа, гіпоксантінгуанінфосфорібозілтрансфераза, оротатфосфорібозілтрансфераза, оротідінмонофосфатдекарбоксілаза, або пуріннуклеозідфосфорілаза.

Первинна кінцева точка у підгрупі пацієнтів із порушенням функції нирок

У дослідженні APEX оцінювали ефективність препарату за участю 40 пацієнтів із порушенням функції нирок (тобто з початковою сироватковою концентрацією креатиніну > 1,5 мг/дл і ≤ 2,0 мг/дл). Таким пацієнтам, рандомізованих у групу алопуринолу, дозу препарату зменшували до 100 мг 1 раз на добу. Первинна кінцева точка ефективності була досягнута у групах прийому фебуксостату у 44 % пацієнтів (80 мг 1 раз на добу), у 45 % (120 мг 1 раз на добу) та у 60 % (240 мг 1 раз на добу) порівняно з 0 % у групах алопуринолу 100 мг 1 раз на добу та плацебо.

При цьому клінічно значущих відмінностей у зниженні сироваткової концентрації сечової кислоти у відсотках у здорових добровольців відзначено не було незалежно від функціонального стану нирок (58 % у групі з нормальною функцією нирок і 55 % у групі з тяжким порушенням функції нирок).

Проспективний аналіз, проведений за участю пацієнтів із подагрою та порушеннями функції нирок за допомогою дослідження CONFIRMS, показав, що фебуксостат був значно ефективнішим: рівень сечової кислоти в сироватці знижувався

Фармакокінетика

У здорових добровольців максимальна концентрація в плазмі (С max) і площа під кривою (AUC) збільшувалися пропорційно дозі після однократного і багаторазового застосування фебуксостата в дозах від 10 мг до 120 мг. При дозах від 120 мг до 300 мг збільшення AUC було більше, ніж пропорційно дозі. При застосуванні доз 10-240 мг кожні 24 години накопичення фебуксостата не відзначалося. Передбачуваний середній термінальний період напіввиведення (t1 / 2) фебуксостата становив приблизно 5-8 годин. Було проведено популяційний аналіз фармакокінетики / фармакодинаміки за даними, отриманим за участю 211 пацієнтів з гіперурикемією і подагрою, які застосовували фебуксостат в дозах 40-240 мг 1 раз на добу. В цілому отримані значення фармакокінетичних параметрів були схожі з такими у здорових добровольців, що є гарною моделлю для оцінки фармакокінетики / фармакодинаміки препарату у пацієнтів з подагрою.

Всмоктування. Фебуксостат швидко (tmax (час досягнення максимальної концентрації) - 1,0-1,5 години) і добре (принаймні 84%) всмоктується. При одноразовому і багаторазовому застосуванні фебуксостата перорально в дозах 80 мг або 120 мг 1 раз на добу Сmax відповідно становить 2,8-3,2 мкг/мл і 5,0-5,3 мкг/мл. Абсолютну біодоступність таблеток фебуксостата не аналізували. При багаторазовому застосуванні в дозі 80 мг 1 раз на добу або при одноразовому застосуванні в дозі 120 мг в поєднанні з жирною їжею Сmax зменшувалася на 49% і 38%, а AUC - на 18% і 16% відповідно. Однак, це не супроводжувалося клінічно значимими змінами ступеня зменшення рівня сечової кислоти в плазмі крові (при багаторазовому застосуванні в дозі 80 мг). Таким чином фебуксостат можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Передбачуваний обсяг розподілу в рівноважному стані (Vss / F) для фебуксостата змінюється від 29 до 75 л після перорального застосування в дозі 10-300 мг. Ступінь зв'язування з білками плазми крові (головним чином з альбуміном) становить 99,2% і не змінюється при збільшенні дози від 80 мг до 120 мг. Для активних метаболітів фебуксостата ступінь зв'язування з білками плазми крові коливається від 82 до 91%.

Метаболізм. Фебуксостат активно метаболізується шляхом кон'югації з участю урідіндіфосфатглюкуронілтрансферази (УДФ-глюкуронілтрансферази) і окислення за участю ферментів системи цитохрому Р450 (CYP). Всього описано 4 фармакологічно активних гідроксильних метаболітів фебуксостату, 3 з них були виявлені у людини в плазмі крові. Дослідження in vitro на мікросомах печінки людини показали, що ці окислені метаболіти утворюються переважно під дією CYP1А1, CYP1А2, CYP2С8 і CYP2С9, тоді як фебуксостата глюкуронід утворюється головним чином під дією УДФ-глюкуронілтрансферази 1А1, 1А8, 1А9.

Виведення. Фебуксостат виводиться з організму через печінку і нирки. Після перорального застосування 14 С-фебуксостата в дозі 80 мг приблизно 49% виводилося з сечею у вигляді незміненого фебуксостата (3%), ацилглюкуроніду діючої речовини (30%), відомих окислених метаболітів і їх кон'югатів (13%) та інших невідомих метаболітів (3% ). Крім ниркової екскреції, приблизно 45% виводилося з калом у вигляді незмінного фебуксостата (12%), ацилглюкуроніду діючої речовини (1%), відомих окислених метаболітів і їх кон'югатів (25%) та інших невідомих метаболітів (7%).

Пігулки Ліквестія 80 мг та Ліквестія 120 мг

Лікування хронічної гіперурикемії при захворюваннях, що супроводжуються відкладенням кристалів уратів, в тому числі при наявності тофусів і / або подагричного артриту нині або в анамнезі.

Ліквестія 120 мг

Лікування і профілактика гіперурикемії у дорослих пацієнтів, що піддаються хіміотерапії з приводу гематологічних злоякісних новоутворень з помірним або високим ризиком синдрому лізису пухлини (Сло).

Препарат Ліквестія показаний дорослим пацієнтам.

Ниркова недостатність

У пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну

Гіперчутливість до активної речовини або будь-якого іншого допоміжної речовини препарату.

дозування

Подагра.

Рекомендована доза препарату Ліквестія становить 80 мг 1 раз на добу перорально, незалежно від прийому їжі. Якщо концентрація сечової кислоти в сироватці крові перевищує 6 мг/дл (357 мкмоль/л) після 2-4 тижнів лікування, слід розглянути підвищення дози препарату Ліквестія до 120 мг 1 раз на добу. Ефект лікарського засобу визначається досить швидко, що робить можливим повторне визначення концентрації сечової кислоти через 2 тижні. Метою лікування є зменшення концентрації сечової кислоти та підтримання її на рівні менше 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Тривалість профілактики нападів подагри становить не менше 6 місяців.

Синдром лізису пухлини (Сло).

Рекомендована доза препарату Ліквестія становить 120 мг 1 раз на добу перорально, незалежно від прийому їжі.

Застосування препарату Ліквестія слід починати за два дні до початку цитотоксичної терапії і продовжувати не менше 7 діб; проте тривалість терапії можна продовжити до 9 діб відповідно до тривалості хіміотерапії та клінічної оцінкою.

У разі передозування показана симптоматична і підтримуюча терапія.

Найбільш частими побічними реакціями у клінічних дослідженнях (4072 хворих, які отримують дозу від 10 до 300 мг) і в процесі постмаркетингового нагляду у пацієнтів з подагрою були загострення (приступи) подагри, порушення функції печінки, пронос, нудота, головний біль, висип і набряки. Ці реакції були, в більшості випадків, легкого та середнього ступеня тяжкості. Під час постмаркетингового нагляду були повідомлення про поодинокі випадки серйозних реакцій гіперчутливості на фебуксостат, деякі з них супроводжувалися системними реакціями.

Загострення (напади) подагри зазвичай спостерігалися невдовзі після початку лікування та протягом перших місяців лікування. Частота нападів подагри знижувалася з часом. При застосуванні фебуксостату рекомендується профілактика гострих нападів подагри.

З боку судинної системи: Нечасто: кровотечі.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Фебуксостат не слід застосовувати під час вагітності.

Період годування грудьми

Невідомо, чи проникає фебуксостат в грудне молоко людини. Дослідження на тваринах показали, що фебуксостат проникає в грудне молоко і робить негативний вплив на розвиток новонароджених, яких годують цим молоком. Ризик потрапляння препарату в грудне молоко не може бути виключений. Фебуксостат не слід застосовувати в період годування груддю.

Діти

Безпека і ефективність застосування препарату Ліквестія дітям до 18 років не встановлені. Дані щодо застосування відсутні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Були повідомлення про розвиток сонливості, запаморочення, парестезії та порушення чіткості зору на тлі застосування фебуксостата. Тому пацієнтам, які застосовують препарат Ліквестія, рекомендується дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом і роботі з іншими механізмами доти, поки вони не будуть впевнені у відсутності вищезазначених побічних явищ препарату.

Серцево-судинні захворювання.

Лікування хронічної гіперурикемії

Фебуксостат не рекомендується застосовувати пацієнтам з ішемічною хворобою серця або застійною серцевою недостатністю.

У дослідженнях APEX та FACT у загальній групі фебуксостату порівняно з групою алопуринолу повідомлялося про збільшення кількості порушень з боку серцево-судинної системи (Anti-Platelet Trialists' Collaboration (APTC)) (визначення кінцевих точок у групі спільного аналізу антитромбоцитарної терапії (APTC), в т. ч. з летальним результатом, у т. ч. з летальним результатом, у т. ч. з летальним результатом, у т. ч. з летальним результатом. ч. з летальним наслідком у зв'язку із серцево-судинним захворюванням, інфаркту міокарда без летального наслідку, інсульту без летального наслідку) (1,3 порівняно з 0,3 випадків на 100 пацієнто-років), на відміну від дослідження CONFIRMS. Частота порушень з боку серцево-судинної системи (APTC), про які повідомлялося в дослідженнях, у комбінованих дослідженнях фази ІІІ (дослідження APEX, FACT та CONFIRMS) становила 0,7 порівняно з 0,6 випадків на 100 пацієнто-років. У рамках довгострокових широкомасштабних досліджень частота серцево-судинних порушень, про які повідомлялося, становила 1,2 і 0,6 випадків на 100 пацієнто-років для фебуксостату та алопуринолу відповідно. Відмінності не були статистично достовірними, і причинно-наслідковий зв'язок між зазначеними порушеннями та застосуванням фебуксостату був відсутній. Факторами ідентифікованого ризику у таких пацієнтів були виявлені захворювання, що виникли внаслідок атеросклерозу та/або інфаркту міокарда чи застійної серцевої недостатності в анамнезі.

Меркаптопурин / азатіоприн.

Відповідно до механізму своєї дії фебуксостат пригнічує ксантиноксидазу, тому одночасне застосування не рекомендується. Пригнічення ксантиноксидази може призводити до підвищення концентрації обох препаратів в плазмі крові, що може викликати токсичну реакцію. Дослідження взаємодії фебуксостата з препаратами, які метаболізуються ксантиноксидазу не проводилося.

Дослідження взаємодії фебуксостата при цитотоксичної хіміотерапії не проводилося. В ході дослідження у пацієнтів з Сло з декількома режимами хіміотерапії призначався фебуксостат в дозі 120 мг, включаючи моноклональні антитіла. Однак під час цього дослідження взаємодії лікарський препарат-лікарський препарат і лікарський препарат-захворювання не досліджувалися. Тому можливі взаємодії з будь-якими цитотоксичними препаратами, які спільно призначаються, виключати не можна.

Розиглітазон / субстрати CYP2C8.

Фебуксостат є слабким інгібітором CYP2C8 in vitro. В ході дослідження у здорових добровольців, паралельне введення 120 мг фебуксостата 1 раз на добу і одноразової дози розиглітазону 4 мг не впливало на фармакокінетику розиглітазону і його метаболіти N-дезметілрозіглітазону, що демонструє, що фебуксостат не пригнічує CYP2C8 фермент in vivo. Таким чином, одночасне введення фебуксостата і розиглітазону або інших CYP2C8 субстратів не вимагає корекції дози цих препаратів.

Теофілін.

Проведено дослідження взаємодії фебуксостата за участю здорових добровольців для оцінки впливу гноблення ксантиноксидази на збільшення рівня теофіліну в циркулюючої крові, що спостерігалося з іншими інгібіторами ксантиноксидази. Результати показали, що одночасне застосування фебуксостата в дозі 80 мг і теофіліну в дозі 400 мг не показало ніяких фармакокінетичних взаємодій або впливу на безпеку теофіліну. Таким чином, фебуксостат в дозі 80 мг може застосовуватися одночасно з теофіліном без особливих пересторог. Даних щодо дози фебуксостата 120 мг немає.

Напроксен та інші інгібітори глюкуронізації.

Метаболізм фебуксостата залежить від активності ферменту УДФ-глюкуронілтрансферази. Лікарські засоби, що пригнічують процес глюкуронізації, наприклад нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) і пробенецид, теоретично можуть змінювати виведення фебуксостата. У здорових добровольців при одночасному застосуванні фебуксостата і напроксен по 250 мг 2 рази на добу спостерігалося посилення дії фебуксостата (Cmax) становить 28%, AUC - 41%, t1 / 2 (період напіввиведення) - 26%). В ході клінічних досліджень застосування напроксену та інших НПЗЗ / інгібіторів ЦОГ-2 не супроводжувалося клінічно значущим збільшенням побічних реакцій.

Фебуксостат можна застосовувати одночасно з напроксеном без зміни їх дози.

Індуктори глюкуронізації.

Потужні індуктори УДФ-глюкуронілтрансферази можуть посилювати метаболізм і знижувати ефективність фебуксостата. У пацієнтів, що приймають потужні індуктори глюкуронізації, рекомендується контролювати рівень сечової кислоти в плазмі крові через 1-2 тижні одночасної терапії. При скасуванні індуктора глюкуронізації можливе підвищення рівня фебуксотата в плазмі крові.

Колхицин / індометацин / гідрохлоротіазид / варфарин.

Фебуксостат можна застосовувати одночасно з колхіцином або індометацином без зміни дози препаратів.

Також не потрібно міняти дозу фебуксостата при одночасному застосуванні з гідрохлортіазидом.

Одночасне застосування фебуксостата з варфарином не вимагає зміни дози останнього. Застосування фебуксостата (80 мг або 120 мг один раз на добу) з варфарином не впливає на фармакокінетику останнього. Одночасне застосування з фебуксостатом також не впливало на МНО і активність фактора VII.

Дезипрамін / субстрати CYP2D6.

За даними, отриманим in vitro, фебуксостат є слабким інгібітором CYP2D6. В ході досліджень за участю здорових добровольців, які отримували 120 мг фебуксостата 1 раз на добу, спостерігалося збільшення AUC дезипраміну (субстрат CYP2D6) на 22%, що свідчить про слабкий угнетающем дії фебуксостата на фермент CYP2D6 in vivo.

Таким чином, при одночасному застосуванні фебуксостата і субстратів CYP2D6 немає необхідності міняти їх дози.

Антацидні засоби.

При одночасному застосуванні з антацидами, що містять магнію гідроксид та алюмінію гідроксид, відзначається затримка всмоктування фебуксостата (приблизно на 1 годину) і зменшення Сmax на 32%, проте AUC фебуксостата істотно не змінюється, тому фебуксостат можна поєднувати із застосуванням антацидних засобів.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C в недоступному для дітей місці. Термін придатності - 3 роки.

Актуальна ціна на Ліквестія вказана в нашому каталозі. Купити Ліквестія можна онлайн на сайті або відвідавши одну з аптек партнерської мережі. Вартість препарату може бути оплачена онлайн на сайті МІС Аптека 9-1-1.