Топірамін

Склад:

діюча речовина: топірамат;

• 1 таблетка містить топірамату 25 мг або 100 мг, або 200 мг
• допоміжні речовини: кополівідон, лактоза, натрію крохмалю (тип А), магнію стеарат, кремнію діоксид;
• склад оболонки Опадрі ІІ:
  • біла (для дозування 25 мг): гідроксипропілметилцелюлоза, титану діоксид (Е 171), полідекстроза, триетилцитрат, поліетиленгліколь;
  • жовта (для дозування 100 мг): спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол, тальк, заліза оксид жовтий (Е172)
  • рожева (для дозування 200 мг): спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол, тальк, заліза оксид червоний (Е172).

Лікарська форма:

Пігулки покриті оболонкою:

• таблетки по 25 мг по 60 таблеток у флаконах.
• таблетки по 100 мг і по 200 мг по 100 таблеток у флаконах.

Основні фізико-хімічні властивості:

• таблетки 25 мг: білого кольору, круглі, вкриті оболонкою, з відбитком «Т» з одного боку і з відображенням «25» з іншого;
• таблетки 100 мг жовтого кольору, круглі, вкриті оболонкою, з відбитком «Т» з одного боку і з відображенням «100» з іншого;
• таблетки 200 мг темно-рожевого кольору, круглі, вкриті оболонкою, з відбитком «Т» з одного боку і з відображенням «200» з іншого.

Фармакодинаміка

Топірамат належить до класу сульфаматзаміщеніх моносахаридів. Точний механізм, за яким топирамат викликає протисудомну і профілактичну дію проти мігрені, невідомо. Електрофізіологічні та біохімічні дослідження на культурах нейронів виявили три властивості, які можуть бути пов'язані з протиепілептичною ефективністю топирамата.

Топірамат блокує натрієві канали та пригнічує виникнення повторних потенціалів дії на фоні тривалої деполяризації мембрани нейрона. Топірамат підвищує частоту активації Габа А рецепторів γ-аминобутират (Габа), а також збільшує здатність Габа індукувати потік іонів хлору в нейрони, що свідчить про властивість топирамата посилювати активність цього ингибиторного нейротрансмітера. Ця дія не блокується флумазенілом, антагоністом бензодіазепіну. До того ж, топірамат не збільшує тривалості часу, коли іонні канали відкриті, що відрізняє топірамат від барбітуратів, які модулюють Габа А рецептори. Топірамат може модулювати бензодиазепин-нечутливий підтип Габа А рецепторів внаслідок суттєвої різниці в протиепілептичних властивості топірамату і бензодіазепінів. Топірамат перешкоджає здатності каїнатом активувати підтип каїнат / АМПК (α-аміно-3-гідрокси-5-метилізоксазол-4-пропіонова кислота) глутаматних рецепторів, але не має явного впливу на активність N-метил-D-аспартату (NMDA) серед підтипу NMDA рецепторів. Ці ефекти топірамату є залежними від концентрації в плазмі крові в межах від 1 мкмоль до 200 мкмоль, з мінімальною активністю в межах від 1 мкмоль до 10 мкмоль.

Крім того, топірамат пригнічує активність деяких ізоферментів карбоангідрази. За вираженості цей фармакологічний ефект топірамату значно поступається відповідному показнику ацетазоламіду - відомому інгібітору карбоангідрази, тому ця активність топірамату не можна вважати основним компонентом його протиепілептичної активності.

Фармакокінетика

Фармакокінетичний профіль топірамату в порівнянні з іншими протиепілептичними лікарськими засобами, характеризується тривалим періодом напіввиведення крові, лінійністю фармакокінетики, переважно нирковим кліренсом, відсутністю істотного зв'язування з білками крові та відсутністю клінічно значущих активних метаболітів.

Топірамат не є потужним індуктором ферментів, які метаболізуються лікарські засоби, його можна застосовувати незалежно від прийому їжі, рутинний моніторинг концентрацій топірамату в плазмі крові не потрібен. Клінічні дослідження не показали достовірного зв'язку між концентраціями в плазмі крові та ефективністю або побічними реакціями.

Всмоктування.

Топірамат швидко всмоктується і ефективно. При пероральному застосуванні 100 мг топірамату здоровим добровольцям середня пікова концентрація в плазмі крові (С m ах)

1,5 мкг/мл досягалася протягом 2-3 годин (Т m ах). Після перорального застосування топірамату з радіоактивною міткою і оцінки радіоактивності сечі було встановлено, що середній рівень всмоктування пероральної дози 100 мг 14 С-топирамата становить не менше 81%. Їжа не має клінічно важливого впливу на біодоступність топірамату.

Розподіл.

З білками плазми крові зв'язується 13-17% топірамату. Показано, що ділянку зі слабкою здатністю зв'язуватися з топіраматом в / на еритроцитах досягає порогу насичення при концентраціях в плазмі крові більше 4 мкг/мл. Обсяг розподілу змінюється обернено пропорційно дозі. Після одноразового прийому дози від 100 до 1200 мг значення середнього уявного об'єму розподілу становить 0,80-0,55 л/кг. Величина об'єму розподілу залежить від статі: у жінок вона становить приблизно 50% від значень, які спостерігаються у чоловіків, що пов'язують з більш високим вмістом жирової тканини в організмі жінок; дана різниця не є клінічно важливою.

Метаболізм.

У здорових добровольців топирамат зазвичай не піддається метаболізму (~ 20%). Але у пацієнтів, які отримують терапію протиепілептичними препаратами з відомими властивостями індукувати ферменти, що відповідають за метаболізм лікарських засобів, метаболізм топірамату підвищувався до 50%. З плазми крові, сечі та фекалій людини були виділені та ідентифіковані 6 метаболітів, утворених шляхом гідроксилювання, гідролізу і глюкуронізації. Кожен з цих метаболітів склав менше 3% від загальної радіоактивності сечі після застосування 14 С-топирамата. Дослідження двох метаболітів, зберегли більшість структури топирамата, виявили, що вони мають невелику або зовсім не мають протисудомну дію.

Висновок.

Основним шляхом виведення незміненого топірамату (не менше 81% від дози) і його метаболітів у людини є нирки. Близько 66% дози 14 С-топирамата виводиться в незміненому вигляді з сечею протягом 4 днів. При застосуванні 50 мг та 100 мг топірамату 2 рази на добу середній нирковий кліренс становить близько 18 мл/хв і 17 мл/хв відповідно, що свідчить про канальцевую реабсорбцію топірамату в нирках. Ці дані узгоджуються з результатами досліджень на щурах, яким топирамат застосовували одночасно з пробенецидом і спостерігали суттєве підвищення ниркового кліренсу топірамату. Після перорального застосування плазмовий кліренс становить 20-30 мл/хв.

Топірамат має низьку межсуб'ектних варіабельність концентрацій в плазмі крові, тому його фармакокінетичнівластивості є передбачуваними. Фармакокінетика топірамату є лінійної, кліренс залишається постійним, а площа під кривою «концентрація-час» збільшується дозопропорційно після застосування доз в діапазоні від 100 мг до 400 мг здоровим добровольцям. У пацієнтів з нормальною функцією нирок рівноважна концентрація в плазмі крові досягається протягом 4-8 днів. Значення З _max після багаторазового перорального застосування 100 мг топірамату 2 рази на добу здоровим добровольцям становить 6,76 мкг/мл. Після багаторазового прийому доз по 50 і 100 мг 2 рази на добу середній період напіввиведення топірамату з плазми крові становить приблизно 21 год.

Багаторазове застосування топірамату в дозах від 100 до 400 мг 2 рази на добу одночасно з фенітоїном або карбамазепіном демонструє дозопропорційне зростання концентрації топірамату в плазмі крові.

У хворих з помірними та тяжкими порушеннями функції нирок плазмовий і нирковий кліренс топірамату знижується (СL CR ≤ 70 мл/хв). Як наслідок, для заданої дози препарату у пацієнтів з порушенням функції нирок очікуються вище рівноважні концентрації топірамату в плазмі крові у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Пацієнтам з відомими порушеннями функції нирок може знадобитися більше часу для досягнення рівноважної концентрації після прийому кожної дози. Пацієнтам з помірними та тяжкими порушеннями функції нирок рекомендується половина від звичайної початкової і підтримуючої доз.

Топірамат ефективно виводиться з плазми крові шляхом гемодіалізу. Збільшений час гемодіалізу може викликати зниження концентрації топірамату нижче рівня, необхідного для підтримки противосудорожного ефекту. Щоб уникнути швидких знижень концентрації топірамату в плазмі крові під час гемодіалізу може знадобитися додаткова доза. При підборі слід враховувати: 1) тривалість діалізного періоду; 2) швидкість кліренсу діалізної системи, використовується; 3) значення ниркового кліренсу топірамату у пацієнта, який перебуває на діалізі.

У пацієнтів з порушеннями функції печінки середнього та тяжкого ступеня кліренс топірамату знижується в середньому до 26%. Тому пацієнтам з порушеннями функції печінки топірамат слід застосовувати з обережністю.

У пацієнтів похилого віку, які не мають захворювань нирок, плазмовий кліренс топірамату не змінюється.

Діти до 12 років).

Фармакокінетика топірамату у дітей, як і у дорослих, яким застосовують Топірамін в якості додаткової терапії, є лінійної, з кліренсом, незалежним від дози та з рівноважними концентраціями в плазмі крові, підвищується пропорційно дозі. Однак діти мають більш високий рівень кліренсу та більш короткий період напіввиведення. Отже, концентрації топірамату в плазмі крові для одних і тих же доз в розрахунку на кілограм маси тіла можуть бути нижче для дітей у порівнянні з такими у дорослих. Як і у дорослих, протиепілептичні лікарські засоби, які індукують печінкові ферменти, зменшують рівноважні концентрації топірамату в плазмі крові.

В якості монотерапії для лікування дорослих і дітей старше 6 років з парціальними нападами з або без вторинно генералізованих нападів і первинно генералізованих тоніко-клонічних нападів.

Як додаткова терапія для лікування дорослих і дітей у віці від 2 років з парціальними нападами з або без вторинно генералізованих нападів і первинно генералізованих тоніко-клонічних нападів і лікування нападів, асоційованих з синдромом Леннокса-Гасто.

Для профілактики нападів мігрені у дорослих після ретельної оцінки можливостей альтернативного лікування. Топірамат не рекомендується для лікування гострих станів.

Підвищена чутливість до компонентів препарату.

Профілактика мігрені у вагітних і жінок репродуктивного віку, якщо тільки вони не застосовують ефективні методи контрацепції.

Лікування рекомендується починати з низької дози з подальшим поступовим добором ефективної дози. Дозу і рівень ії підвищення слід підбирати в залежності від клінічної відповіді. Препарат можна приймати незалежно від прийому їжі.

Контроль концентрацій топірамату в плазмі крові не є необхідним для оптимізації лікування. У рідкісних випадках призначення топірамату в якості додаткової терапії при лікуванні фенітоїном може зажадати коригування дози фенітоїну для досягнення оптимального клінічного ефекту. Додавання або відміна фенітоїну або карбамазепіну в якості додаткової терапії при лікуванні топіраматом може вимагати коригування дози препарату.

Відмінність протиепілептичних препаратів, включаючи топираматом, слід здійснювати поступово з метою мінімізації можливості виникнення нападів або збільшення їх частоти незалежно від того, чи мали пацієнти випадки нападів епілепсії в анамнезі. Під час клінічних досліджень добові дози зменшували на 50-100 мг з щотижневим інтервалом у дорослих, хворих на епілепсію, і на 25-50 мг у дорослих, які брали топірамат в дозі до 100 мг на добу для профілактики мігрені. В ході клінічних досліджень за участю дітей відміну топірамату проводили поступово, 2-8 тижнів.

Монотерапія епілепсії

При скасуванні супутніх протиепілептичних препаратів з метою монотерапії топіраматом необхідно враховувати можливий вплив цього кроку на частоту нападів. Якщо міркування безпеки не вимагають термінової відміни супутнього протиепілептичного препарату, рекомендується поступове зниження його дози на ⅓ кожні 2 тижні. При відміні препаратів, які є індукторами печінкових ферментів, концентрації топірамату в крові будуть рости. У таких ситуаціях при наявності клінічних показань дозу можна зменшити.

Дорослі.

Дозу титрувати залежно від клінічної відповіді. Лікування слід починати з прийому 25 мг на ніч протягом 1 тижня з подальшим збільшенням з тижневим або двотижневим інтервалом в 25 або 50 мг на добу (добову дозу застосовувати в 2 прийоми). Якщо пацієнт не переносить такий режим титрування дози, можна збільшити інтервали між підвищеннями дози або застосувати незначне збільшення дози.

Рекомендований рівень початкової цільової дози топірамату при монотерапії у дорослих - від 100 до 200 мг на добу, в 2 прийоми. Максимальна рекомендована доза - 500 мг на добу, в 2 прийоми. Деякі пацієнти з рефрактерними формами епілепсії добре переносять монотерапію топіраматом в дозі 1000 мг на добу. Зазначені рекомендації щодо дозування стосуються всіх дорослих пацієнтів, включаючи людей похилого віку при відсутності в них захворювань нирок.

Діти (віком від 6 років).

Дозу для дітей слід титрувати залежно від клінічної відповіді. Лікування дітей від 6 років слід починати з прийому 0,5-1 мг/кг на ніч протягом 1 тижня з подальшим збільшенням з тижневим або двотижневим інтервалом в 0,5-1 мг/кг на добу (добову дозу застосовувати по 2 прийоми) . Якщо дитина не переносить такий режим титрування дози, можна збільшити інтервали між підвищеннями дози або застосувати менш значне збільшення дози.

Рекомендований рівень початкової цільової дози топірамату при монотерапії у дітей віком від 6 років становить 100 мг на добу в залежності від клінічної відповіді (це близько 2 мг/кг маси тіла на добу для дітей від 6 до 16 років).

Додаткова терапія епілепсії (парціальні напади з наявністю або відсутністю вторинної генералізації, первинні генералізовані тоніко-клонічні напади або напади, асоційовані з синдромом Леннокса-Гасто).

Дорослі.

Лікування починати з прийому 25-50 мг на ніч протягом 1 тижня. Були повідомлення про застосування нижчих початкових доз, однак їх вивчали систематично. Надалі дозу збільшувати з тижневим або двотижневим інтервалом в 25-50 мг на добу (добову дозу застосовувати в 2 прийоми). У деяких пацієнтів ефект може бути досягнутий при прийомі препарату 1 раз на добу.

Під час клінічних досліджень застосування топірамату як додаткової терапії мінімальна ефективна доза становила 200 мг. Рекомендована доза становить 200-400 мг на добу в 2 прийоми.

Зазначені рекомендації щодо дозування стосуються всіх дорослих пацієнтів, включаючи людей похилого віку при відсутності в них захворювань нирок.

Діти (від 2 років).

Рекомендована загальна добова доза топірамату як додаткової терапії становить приблизно 5-9 мг/кг маси тіла на добу в 2 прийоми. Лікування слід починати з прийому 25 мг (або менше з розрахунку 1-3 мг/кг маси тіла на добу) на ніч протягом 1 тижня з подальшим збільшенням з тижневим або двотижневим інтервалом в 1-3 мг/кг маси тіла на добу (добову дозу застосовувати в 2 прийоми) до досягнення терапевтичного ефекту. В ході клінічних досліджень вивчали дози до 30 мг/кг маси тіла на добу, які в цілому добре переносилися.

Мігрень.

Дорослі.

Рекомендована загальна добова доза топірамату для профілактики нападів мігрені становить 100 мг, в 2 прийоми. Лікування слід починати з прийому 25 мг ввечері протягом 1 тижня з подальшим збільшенням на 25 мг на добу з інтервалом 1 місяць після кожного підвищення дози. Якщо пацієнт не переносить такий режим титрування дози, можна збільшити інтервали між підвищеннями дози.

У деяких пацієнтів клінічний відповідь досягається при застосуванні 50 мг топірамату на добу. Під час клінічних досліджень пацієнти отримували до 200 мг топірамату на добу. Таке дозування може бути ефективним для деяких пацієнтів, однак рекомендується призначати з обережністю з метою попередження підвищення частоти виникнення побічних реакцій.

Особливі групи пацієнтів.

Порушення функції нирок.

З огляду на те, що плазмовий і нирковий кліренс топірамату знижені у пацієнтів з порушеною функцією нирок (CL CR ≤70 мл/хв), таким пацієнтам топирамат слід призначати з обережністю. Пацієнтам з відомим порушенням функції нирок може знадобитися більше часу для досягнення стійкого стану після прийому кожної дози. Рекомендується половина звичайної початкової і підтримуючої дози.

Топірамат видаляється з плазми крові під час гемодіалізу, тому пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності в дні проведення гемодіалізу рекомендується призначати додаткову дозу препарату, становить приблизно половину звичайної добової дози. Додаткову дозу слід розділити на 2 прийоми та застосовувати на початку і після завершення процедури гемодіалізу. Додаткова доза може відрізнятися в залежності від характеристик діалізної системи, використовується.

Порушення функції печінки.

Пацієнтам з порушеннями функції печінки від помірного до тяжкого ступеня топирамат слід призначати з обережністю, враховуючи знижений кліренс топірамату.

Пацієнти похилого віку.

Для лікування пацієнтів похилого віку корекція дози не потрібна, якщо вони не мають порушень функції нирок.

Діти

Монотерапія епілепсії.

Застосовувати дітям віком від 6 років.

Додаткова терапія (парціальні напади з або без вторинної генералізації, первинні генералізовані тоніко-клонічні напади або напади, асоційовані з синдромом Леннокса-Гасто). Застосовувати дітям у віці від 2 років.

Симптоми.

Повідомлялося про випадки передозування топираматом. Ознаки та симптоми передозування топираматом включали судоми, сонливість, порушення мови, нечіткість зору, диплопію, порушення мислення, порушення координації, летаргію, ступор, артеріальна гіпотензія, біль у животі, ажитації, запаморочення і депресію. У більшості випадків не було важких клінічних наслідків, але були зареєстровані летальні випадки після передозування із застосуванням комбінації декількох лікарських засобів, в тому числі топирамата.

Передозування топірамату може викликати важкий метаболічний ацидоз.

Лікування.

При гострому передозуванні топірамату, якщо з моменту прийняття пройшло трохи часу, необхідно відразу промити шлунок або спровокувати блювоту. В ході дослідження in vitro було встановлено, що активоване вугілля адсорбує топірамат. При необхідності симптоматичної терапії пацієнтам рекомендується вживати багато рідини. Ефективним заходом виведення топірамату з організму є гемодіаліз.

Профіль безпеки топирамата оцінювали за даними бази даних клінічних досліджень застосування топірамату як додаткової терапії для лікування первинно генералізованих тоніко-клонічних нападів, парціальних нападів, нападів, асоційованих із синдромом Леннокса-Гасто, і в якості монотерапії для лікування вперше або недавно діагностованою епілепсії або профілактики мігрені . Більшість побічних реакцій були легкого та середнього ступеня тяжкості. У наведеній нижче таблиці перераховані побічні реакції, які спостерігалися в ході клінічних досліджень і в постмаркетинговомуу періоді. За частотою побічні реакції класифіковані в такий спосіб: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥1 / 1000 до <1/100), рідко (≥ 1/10000 до <1/1000) та невідомо (не може бути встановлено з доступних даних).

Найбільш частими побічними реакціями з частотою появи> 5% і більшою частотою, ніж в групі плацебо, були: анорексія, зниження апетиту, брадіфренія, депресія, порушення експресивної мови, безсоння, порушення координації рухів, порушення концентрації уваги, запаморочення, дизартрія, перекручення смаку , гіпестезія, летаргія, порушення пам'яті, ністагм, парестезії, сонливість, тремор, диплопія, нечіткість зору, діарея, нудота, втома, роздратованість і зменшення маси тіла.

* Побічні реакції, відмічені в постмаркетинговомуу періоді (спонтанні повідомлення). Їх частоту було вирахувано, грунтуючись дані клінічних досліджень

Особливості профілю безпеки у дітей.

Побічні реакції, які спостерігалися у дітей в ≥ 2 рази частіше, ніж у дорослих: зниження апетиту, підвищення апетиту, гіперхлоремічний ацидоз, гіпокаліємія, порушення поведінки, агресія, апатія, первинне безсоння, суїцидальні думки, порушення концентрації уваги, летаргія, порушення циркадного ритму сну, погана якість сну, посилення сльозовиділення, синусова брадикардія, незвичайні відчуття, порушення ходи.

Небажані реакції, які спостерігалися лише у дітей еозинофілія, психомоторна гіперактивність, вертиго, блювання, гіпертермія, пірексія і нездатність до навчання.

Опис окремих побічних реакцій.

Збільшення ризику кровотеч.

Лікування із застосуванням топірамату пов'язано з підвищеним ризиком кровотеч. Повідомлення про випадки кровотеч були частими в групі застосування топірамату, ніж в групі плацебо. Частота серйозних кровотеч для груп топірамату і плацебо склала 0,3% проти 0,2% у дорослих пацієнтів, і 0,4% в порівнянні з 0% у дітей.

Випадки кровотеч в групі застосування топірамату варіювали від реакцій середньої тяжкості (носова кровотеча, екхімози та збільшення менструальної кровотечі) до небезпечних для життя кровотеч. Пацієнти, у яких розвивалися важкі кровотечі, часто мали супутні стану, можуть збільшувати ризик кровотечі, або брали лікарські засоби, що викликають тромбоцитопенія (інші протиепілептичні препарати) або впливають на функцію тромбоцитів або коагуляції (наприклад, аспірин, нестероїдні протизапальні препарати, інгібітори зворотного захоплення серотоніну, варфарин та інші антикоагулянти).

При необхідності швидкої відміни топірамату рекомендується клінічне спостереження за станом пацієнта.

Як і при застосуванні інших протиепілептичних препаратів, у деяких пацієнтів може спостерігатися зростання частоти нападів або поява нових типів нападів при застосуванні топірамату. Ці явища можуть бути наслідком передозування, зниження концентрації в плазмі крові протиепілептичних препаратів, що застосовуються одночасно, прогресуванням захворювання або парадоксальним ефектом.

Достатня гідратація дуже важлива при застосуванні топірамату для зниження ризику розвитку нефролітіазу. Вживання достатньої кількості рідини до і під час фізичних навантажень або впливу високих температур може зменшити ризик температурозалежніх побічних реакцій.

Олігогідроз.

Повідомлялося про випадки олігогідроз (зменшення потовиділення) і ангідрозу, асоційовані із застосуванням топірамату. Зменшення потовиділення і гіпертермія (підвищення температури тіла) можуть виникати головним чином у маленьких дітей, які піддаються впливу високих температур навколишнього середовища.

Розлади настрою / депресія.

Повідомлялося про підвищення частоти випадків розладів настрою і депресії під час лікування топіраматом.

Суїцид / суїцидальні думки.

Повідомлялося про випадки появи суїцидальних думок і суїцидальної поведінки у пацієнтів, які лікувалися протиепілептичними препаратами за кількома показниками. Метааналіз плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних препаратів показав невелике підвищення ризику суїцидальних думок і поведінки. Механізм розвитку цього явища невідомий, наявні дані не виключають можливості підвищення ризику у зв'язку із застосуванням топірамату.

Під час подвійних сліпих контрольованих досліджень суїцидальні побічні реакції (суїцидальні думки, спроби самогубства і випадки самогубства) відзначалися у 0,5% пацієнтів, які отримували топірамат (46 з 8652 пацієнтів), і з приблизно в 3 рази вище частотою, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо (0,2%, 8 з 4045 пацієнтів).

Тому рекомендується відстежувати ознаки суїцидальних думок і поведінки пацієнтів з призначенням відповідного лікування. Пацієнтам (і особам, за ними доглядають) слід звертатися за консультацією до лікаря при першій появі суїцидальних думок і поведінки.

Нефролітіаз.

Деякі пацієнти, особливо зі схильністю до нефролітіазу, можуть мати підвищений ризик утворення каменів в нирках і появи пов'язаних з цим симптомів, таких як ниркова колька, нирковий біль або біль у боці. Факторами ризику розвитку нефролітіазу є утворення каменів в нирках в минулому, нефролітіаз у сімейному анамнезі, гіперкальціурія. Жоден з цих факторів ризику не може в достатній мірі передбачити виникнення каменів під час прийому топірамату. Крім того, ризик додатково підвищується у пацієнтів, які приймають супутні препарати, що сприяють розвитку нефролітіазу.

Порушення функції нирок.

Пацієнтам з порушенням функції нирок (CL CR ≤ 70 мл/хв) топирамат слід призначати з обережністю з огляду на те, що плазмовий і нирковий кліренс топірамату знижені у таких пацієнтів. Пацієнтам з відомим порушенням функції нирок може знадобитися більше часу для досягнення стану рівноважних концентрацій після прийому кожної дози.

Порушення функцій печінки.

Пацієнтам з порушенням функції печінки топірамат слід призначати з обережністю через можливість зниження кліренсу топірамату.

Гостра міопія та вторинна глаукома.

При застосуванні топірамату повідомлялося про випадки синдрому гострої міопії, асоційованої із вторинною закритокутовою глаукомою Симптоми включають різке зниження гостроти зору та / або біль в оці. Офтальмологічний огляд може виявити міопією, зменшення глибини передньої камери ока, гіперемія (почервоніння очей) та підвищений внутрішньоочний тиск. Також може спостерігатися мідріаз. Описаний синдром може бути пов'язаний з супрацилиарного випотом, що викликає зміщення кришталика і райдужної оболонки та розвиток вторинної глаукоми Як правило, симптоми виникали протягом першого місяця лікування топіраматом. На відміну від первинної відкритокутової глаукоми, що рідко спостерігається у пацієнтів у віці до 40 років, вторинна глаукома, пов'язана із застосуванням топірамату, спостерігалась як у дітей, так і у дорослих. Лікування передбачає швидше відміну топірамату і прийняття відповідних заходів для зниження внутрішньоочного тиску.

Підвищений внутрішньоочний тиск будь-якої етіології при відсутності відповідного лікування може призвести до серйозних ускладнень, включаючи постійну втрату зору.

Слід визначати, чи можна призначати топірамат пацієнтам з порушеннями зору в анамнезі.

Дефекти поля зору.

У пацієнтів, які отримували лікування топіраматом, спостерігалися дефекти поля зору, не залежних від підвищеного внутрішньоочного тиску. Під час клінічних досліджень більшість таких випадків мали оборотний характер і зникали після припинення лікування. При появі візуальних дефектів в будь-який час протягом терапії слід розглянути необхідність відміни препарату.

Метаболічний ацидоз.

При застосуванні топірамату може виникати гіперхлоремічний, не пов'язаний з дефіцитом аніонів метаболічний ацидоз (тобто зниження концентрації бікарбонатів у плазмі крові нижче норми при відсутності респіраторного алкалозу). Зниження концентрації бікарбонатів у сироватці крові є наслідком пригнічення топираматом карбоангідрази в нирках. У більшості випадків зниження концентрації бікарбонатів відбувається на початку прийому препарату, хоча даний ефект може проявитися в будь-який час протягом лікування топіраматом. Рівень зниження концентрації, як правило, невеликий або помірний (в середньому на 4 ммоль / л при застосуванні дорослим пацієнтам в дозі 100 мг на добу і близько 6 мг/кг маси тіла на добу при застосуванні дітям). У деяких випадках у пацієнтів відзначалося зниження концентрації нижче рівня

10 ммоль / л. Деякі захворювання або заходи лікування, що призводять до розвитку ацидозу (наприклад захворювання нирок, тяжкі респіраторні захворювання, епілептичний статус, діарея, хірургічні втручання, кетогенная дієта, прийом деяких лікарських засобів), можуть бути додатковими факторами, що підсилюють вплив топірамату на зниження бікарбонатів.

Хронічний метаболічний ацидоз підвищує ризик утворення ниркових каменів і потенційно може призвести до виникнення остеопенії.

У дітей хронічний метаболічний ацидоз може призвести до уповільнення росту. Вплив топірамату на ускладнення, пов'язані з кістковою тканиною, систематично не досліджувався ні у дітей, ні у дорослих пацієнтів.

Залежно від основного захворювання, при лікуванні топіраматом рекомендується здійснювати відповідні дослідження, включаючи рівень бікарбонатів у сироватці крові. При наявності симптомів або ознак (наприклад дихання Куссмауля, задишка, анорексія, нудота, блювання, підвищена стомлюваність, тахікардія або аритмія), що вказують на метаболічний ацидоз, рекомендується дослідження рівня бікарбонатів у сироватці крові. При виникненні та прогресуванні метаболічного ацидозу рекомендується зменшити дозу або припинити застосування топірамату (шляхом зниження дози).

Пацієнтам з факторами ризику розвитку метаболічного ацидозу топирамат слід призначати з обережністю.

Порушення когнітивних функцій.

Когнітивні порушення при епілепсії обумовлені багатьма факторами та можуть бути пов'язані з основною причиною захворювання, безпосередньо на епілепсію або протиепілептичною лікуванням. У літературних джерелах є повідомлення про випадки погіршення когнітівнх функцій у дорослих, які отримували лікування топіраматом, що вимагали зниження дози або припинення лікування. Однак існуючі дані досліджень впливу топірамату на когнітивні функції у дітей недостатні, зв'язок вимагає подальшого вивчення.

Особливості дієти.

Під час лікування топіраматом деякі пацієнти можуть втрачати масу тіла, тому рекомендується контроль маси тіла. При зменшенні маси тіла при прийомі топірамату слід розглянути доцільність підтримуючої дієти або посиленого харчування.

Допоміжні речовини.

Таблетки, вкриті оболонкою, містять лактозу. Пацієнтам зі спадковою непереносимістю галактози, лактазной недостатністю або синдромом мальабсорбції глюкози-галактози застосовувати препарат.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Дані реєстру вагітностей Великобританії і Північноамериканського реєстру вагітностей і протиепілептичних лікарських засобів (NAAED) вказують на підвищений ризик вроджених вад розвитку (черепно-лицьові дефекти, зокрема вроджене розщеплення губи / піднебіння, гіпоспадія та аномалії різних систем організму) у немовлят при монотерапії топіраматом при І триместру вагітності. Дані реєстру вагітностей NAAED вказують на майже в 3 рази вищу частоту випадків виникнення вад розвитку і збільшення частоти випадків народження дітей з малою масою (<2500 грамів) при монотерапії топіраматом в порівнянні з контрольною групою, яка не брала протиепілептичні препарати.

Крім того, дані цих реєстрів та інших досліджень вказують на підвищення ризику тератогенних ефектів при комбінованій терапії протиепілептичними препаратами в порівнянні із застосуванням топірамату в якості монотерапії.

Жінкам репродуктивного віку рекомендується використовувати адекватні методи контрацепції і розглянути альтернативні методи лікування.

Екскреція топирамата в грудне молоко не вивчалося. Обмежені спостереження припускають, що топірамат проникає в грудне молоко у великих кількостях. Оскільки більшість лікарських засобів проникає в грудне молоко, необхідно вирішити питання про доцільність припинення годування груддю або припинення застосування препарату, враховуючи ступінь його важливості для матері.

Призначення при епілепсії.

У період вагітності топірамат слід призначати тільки після ретельного інформування жінки про відомих ризики неконтрольованої епілепсії для вагітності та можливий вплив лікарського засобу на плід.

Призначення для профілактики мігрені.

Топірамат протипоказаний для профілактики мігрені у жінок в період вагітності та у жінок репродуктивного віку, якщо вони не застосовують ефективні методи контрацепції.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Топірамат має незначний або помірний вплив на здатність керувати автотранспортом і працювати з механізмами.

Топірамат діє на центральну нервову систему і може викликати сонливість, запаморочення та інші симптоми. Він також може викликати зорові порушення та / або нечіткість зору. Зазначені побічні реакції можуть бути потенційно небезпечними для пацієнтів, які керують автомобілем або працюють з технікою, особливо в тому випадку, коли пацієнт ще немає особистого досвіду застосування препарату.

Вплив топірамату на інші протиепілептичні препарати.

Поєднання прийому топірамату з лікуванням іншими протиепілептичними препаратами (фенітоїн, карбамазепін, вальпроєвої кислотою, фенобарбіталом, примидоном) не впливає на значення їх рівноважних концентрацій в плазмі крові, за винятком окремих пацієнтів, у яких одночасне застосування топірамату і фенітоїну може спричинити підвищення концентрації фенітоїну в плазмі крові. Це може бути пов'язано з пригніченням специфічної поліморфної ізоформи ферменту (CYP2C19). Таким чином, у кожного пацієнта, який приймає фенітоїн і має клінічні ознаки або симптоми інтоксикації, необхідно контролювати рівень фенітоїну в плазмі крові.

Дослідження фармакокінетичних взаємодій у пацієнтів, хворих на епілепсію, показало, що одночасне застосування топірамату в дозах від 100 до 400 мг на добу з ламотриджином не впливає на рівноважні концентрації ламотриджину в плазмі крові. Крім того, не було виявлено змін в рівноважних концентраціях топирамата в плазмі крові під час або після відміни лікування ламотриджином (середня доза - 327 мг на добу).

Топірамат пригнічує фермент CYP2C19 і може взаємодіяти з іншими речовинами, які метаболізуються цим ферментом (наприклад з диазепамом, имипрамином, моклобемідом, прогуанілом, омепразолом).

Вплив інших протиепілептичних препаратів на топірамат.

Фенітоїн і карбамазепін знижують концентрації топірамату в плазмі крові. Додавання або відміна фенітоїну або карбамазепіну при лікуванні топіраматом може вимагати зміни доз останнього. Дозу титрувати до досягнення необхідного терапевтичного ефекту.

Додавання або відміна вальпроєвої кислоти не викликає терапевтично значущих змін концентрації топірамату в плазмі крові та відповідно не вимагає зміни доз препарату.

Взаємодії з іншими лікарськими засобами.

Дигоксин.

Під час досліджень із застосуванням одноразової дози площа під кривою «концентрація - час» дигоксину в плазмі крові (AUC) при одночасному прийомі топірамату зменшувалася на 12%. Клінічне значення цього спостереження не з'ясовано. При призначенні або відміні Топіраміну пацієнтам, які приймають дигоксин, особливу увагу необхідно приділяти регулярному моніторингу концентрації дигоксину в сироватці крові.

Засоби, що пригнічують функції ЦНС.

В рамках клінічних досліджень одночасне застосування топірамату з алкоголем або іншими речовинами, які пригнічують функції ЦНС, не вивчались. Не рекомендується приймати Топірамін разом з алкоголем або іншими препаратами, що пригнічують функції ЦНС.

Звіробій продірявлений (Hypericum perforatum).

При одночасному застосуванні топірамату і звіробою звичайного існує ризик зниження концентрації топірамату в плазмі крові та зменшення його ефективності. Клінічні дослідження з оцінки цієї взаємодії не проводилися.

Оральні контрацептиви.

У фармакокінетичних дослідженнях взаємодії лікарських засобів на здорових добровольцях, застосування топірамату в якості монотерапії в дозах 50-200 мг на добу одночасно з комбінованим пероральним контрацептивом (норетіндрон 1 мг + етинілестрадіол 35 мг) не було асоційоване зі статистично значущими змінами середніх концентрацій (AUC) будь Якого з компонентів перорального контрацептиву. В іншому дослідженні застосування топірамату в дозах 200, 400 або 800 мг на добу в якості додаткової терапії до лікування вальпроєвої кислотою у пацієнтів з епілепсією спостерігалося істотне дозозалежне зниження ефективності етинілестрадіолу (18%, 21% і 30% відповідно). В обох дослідженнях топірамат (при застосуванні в дозах 50-200 мг на добу здоровим добровольцям і 200-800 мг на добу хворим на епілепсію) не мав істотного впливу на концентрацію норетіндрону. Хоча при застосуванні доз 200-800 мг на добу пацієнтам з епілепсією спостерігалося дозозалежне зниження концентрації етинілестрадіолу, при застосуванні доз 50-200 мг на добу здоровим добровольцям суттєвої дозозависимой зміни концентрації етинілестрадіолу виявлено не було. Клінічне значення виявлених змін невідомо. Слід враховувати ризик зниження ефективності контрацептивів і посилення проривних кровотеч у жінок, які приймають комбіновані пероральні контрацептиви одночасно з Топіраміном. Слід попередити пацієнток про необхідність повідомляти про будь-які зміни в тривалості та характері кровотеч. Навіть при відсутності проривних кровотеч ефективність контрацептивів може бути знижена.

Препарати літію.

У здорових добровольців спостерігалося зниження (до 18%) AUC літію при одночасному застосуванні топірамату в дозі 200 мг на добу. У пацієнтів з біполярними розладами фармакокінетика літію залишалась незмінною при одночасному лікуванні топіраматом в дозах 200 мг на добу, тоді як при застосуванні топірамату в дозах 600 мг на добу спостерігалося збільшення AUC літію до 26%. Рекомендується контролювати концентрацію літію в плазмі крові при одночасному застосуванні з топіраматом.

Рисперидон.

Дослідження взаємодії, проводили із застосуванням разових доз за участю здорових добровольців і багаторазових доз за участю пацієнтів з біполярними розладами, показали схожі результати. При одночасному застосуванні рисперидону в дозах 1-6 мг на добу з топіраматом в дозах 100, 250 і 400 мг на добу спостерігалося зниження концентрацій рисперидону на 16% і 33% AUC для дозувань 250 і 400 мг на добу відповідно. Однак відмінності в AUC активного речовини при лікуванні рисперидоном в якості монотерапії та комбінованої лікуванням з топіраматом не були статистично значущими.

Спостерігалися мінімальні відхилення фармакокінетики діючої речовини та активних метаболітів (рисперидон і 9-гідрокси) і не спостерігалося змін фармакокінетики 9-гідрокси. Також не спостерігалося клінічно значущих змін в системній експозиції активних метаболітів як рисперидону, так і топірамату. Після додання топирамата в дозах 250-400 мг на добу до лікування рисперидоном в дозах 1-6 мг на добу спостерігалося підвищення частоти побічних реакцій (90% і 54% відповідно). Найбільш частими побічними реакціями після додавання топірамату до лікування рисперидоном були: сонливість (27% і 12%), парестезії (22% і 0%) і нудота (18% і 9% відповідно).

Гідрохлортіазид.

У дослідженні взаємодії у здорових добровольців оцінювали фармакокінетику рівноважних концентрацій гідрохлоротіазиду (25 мг кожні 24 години) і топірамату (96 мг кожні 12:00) при монотерапії і одночасному застосуванні. Результати дослідження показали, що при одночасному прийомі топірамату та гідрохлортіазиду відбувається збільшення C _max і AUC топірамату на 27% і 29% відповідно. Клінічне значення цих змін невідоме. Призначення гідрохлортіазиду пацієнтам, які приймають топірамат, може вимагати коригування дози топірамату. Фармакокінетичніпараметри гідрохлортіазиду не змінювалися істотно при супутній терапії топіраматом. Клінічні лабораторні дослідження показали зниження рівня калію в сироватці крові при застосуванні топірамату або гідрохлортіазиду, яке було більш суттєвим при застосуванні топірамату та гідрохлортіазиду в комбінації.

Метформін.

У дослідженні взаємодії у здорових добровольців оцінювали фармакокінетику рівноважних концентрацій метформіну і топірамату в плазмі крові при монотерапії метформіном і одночасному застосуванні метформіну і топірамату. Результати дослідження показали, що середні значення C _max і AUC 0-12 h метформіну збільшувалися на 18% і 25% відповідно, тоді як середнє значення CL / F зменшувалася на 20% при застосуванні метформіну одночасно з топіраматом. Топірамат не впливав на t _max метформіну. Клінічне значення впливу топірамату на фармакокінетику метформіну невідомо. При пероральному застосуванні кліренс топірамату з плазми крові знижується при одночасному застосуванні з метформіном. Рівень зміни кліренсу невідомий. Клінічне значення впливу метформіну на фармакокінетику топірамату невідомо.

У випадках призначення або скасування топирамата пацієнтам, які лікуються метформіном, слід регулярно контролювати їх діабетичний статус.

Піоглітазон.

У дослідженні взаємодії у здорових добровольців оцінювали фармакокінетику рівноважних концентрацій топірамату і піоглітазону в плазмі крові при монотерапії піоглітазоном і одночасному застосуванні піоглітазону і топірамату. Спостерігалося зниження AUC τ, ss піоглітазону на 15% без змін C _max, ss. Результат не є статистично значущим. Крім того, спостерігалося зниження C _max, ss і AUC τ, ss активного гідроксиметаболіту на 13% і 16% відповідно і зниження C _max, ss і AUC τ, ss активного кетометаболіта на 60%. Клінічне значення цих результатів не встановлено. При одночасному призначенні пацієнтам топірамату та піоглітазону необхідно регулярно контролювати їх діабетичний статус.

Глібурид.

У дослідженні взаємодії у пацієнтів з цукровим діабетом II типу оцінювали фармакокінетику рівноважних концентрацій глібенкламіду в дозі 5 мг на добу при монотерапії і одночасному застосуванні з топіраматом в дозі 150 мг на добу. Спостерігалося зниження AUC 24 глибенкламида на 25% при одночасному застосуванні з топіраматом. Системний вплив активних метаболітів 4-транс-гідроксіглібуріда (М1) і 3-цис-гідроксіглібуріда (М2) знижувався на 13% і 15% відповідно. Одночасне лікування глібуридом не впливало на рівноважні концентрації топірамату.

При одночасному призначенні топірамату і глібенкламіду необхідно регулярно контролювати діабетичний статус пацієнтів.

Лікарські засоби, що сприяють розвитку нефролітіазу.

Одночасне застосування топірамату та інших препаратів, що сприяють розвитку нефролітіазу, може підвищувати ризик утворення каменів у нирках. Під час лікування топіраматом слід уникати застосування таких препаратів, оскільки вони можуть викликати фізіологічні зміни, які призводять до нефролітіазу.

Вальпроєва кислота.

Одночасне застосування топірамату разом з вальпроєвої кислотою асоційоване з гипераммониемия з або без енцефалопатії у пацієнтів, які добре переносили терапію зазначеними препаратами окремо. У більшості випадків симптоми та ознаки зникали після припинення прийому одного з препаратів. Зазначена побічна реакція не пов'язана з фармакокінетичною взаємодією. Зв'язок розвитку гіперамоніємії монотерапії топіраматом або з одночасним застосуванням інших протиепілептичних препаратів не встановлений.

Повідомлялося про випадки гіпотермії (зниження температури тіла до <35 °C) при одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та топірамату як одночасно з гіперамоніємією, так і без неї. Ця побічна реакція у пацієнтів, які застосовують топирамат і вальпроєвоїкислоти одночасно, може виникнути як на початку лікування топіраматом, так і після збільшення добової дози.

Додаткові дослідження фармакокінетичної взаємодії лікарських засобів.

Для оцінки можливих варіантів фармакокінетичної взаємодії топірамату з іншими лікарськими засобами були проведені додаткові клінічні дослідження. Зміни в C _max і AUC в результаті взаємодії наведені в таблиці. У першій колонці лікарський засіб, що застосовується при супровідній терапії. У другій колонці описані зміни в концентрації лікарського засобу, що застосовується при супровідній терапії, при додаванні топирамата. У третій колонці (концентрація топірамату) зазначено вплив одночасного застосування лікарського засобу на концентрацію топірамату.

Резюме результатів додаткових клінічних досліджень фармакокінетичних взаємодій лікарських засобів.

^а виражена у відсотках зміна значення C _max в плазмі крові або AUC в порівнянні з монотерапією;

«- Відсутність впливу C _max і AUC (не більше 15% від вихідних даних);

ВС - не досліджувалася;

* DEA - дезацетілділтіазем, * DEM - N-діметілділтіазем;

^b AUC флунаризином зросла на 14% у пацієнтів, які приймали тільки флунаризин. Зростання впливу може бути пов'язано з його накопиченням при досягненні стану рівноважних концентрацій.

Зберігати при температурі не вище 25 °C в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 5 років.